Schema tecnologico per l'ottenimento di farmaci. Realizzare uno schema tecnologico e strumentale per l'ottenimento di compresse mediante compressione diretta di una miscela di farmaci ed eccipienti

I più comuni sono tre schemi tecnologici per ottenere compresse: utilizzo della granulazione a umido o secco e compressione diretta.

Le fasi principali del processo di produzione dei tablet sono le seguenti:

- pesatura, dopodiché la materia prima viene inviata alla vagliatura con l'ausilio di setacci secondo il principio di funzionamento vibrazionale;
- granulazione;
- calibrazione;
- pressatura per ottenere compresse;
- confezionamento in blister.
- pacchetto.

La preparazione delle materie prime per la compressa si riduce alla loro dissoluzione e sospensione.

La pesatura delle materie prime viene effettuata in cappe chimiche con aspirazione. Dopo la pesatura, la materia prima viene avviata alla vagliatura con l'ausilio di vibrovagli.

Miscelazione. I medicinali e gli eccipienti che compongono la miscela delle compresse devono essere accuratamente miscelati per distribuirli uniformemente nella massa totale. Ottenere una miscela di compresse omogenea nella composizione è un'operazione tecnologica molto importante e piuttosto complessa. A causa del fatto che le polveri hanno proprietà fisiche e chimiche diverse: dispersione, densità apparente, contenuto di umidità, fluidità, ecc. In questa fase vengono utilizzati miscelatori batch a pale, la forma delle pale può essere diversa, ma molto spesso a vite senza fine o a forma di z. Spesso anche la miscelazione viene effettuata in un granulatore.

Granulazione. Si tratta del processo di conversione di un materiale in polvere in grani di una certa dimensione, necessario per migliorare la scorrevolezza della miscela delle compresse e prevenirne la delaminazione. La granulazione può essere "umida" e "secca". Il primo tipo di granulazione è associato all'uso di liquidi - soluzioni di eccipienti; nella granulazione a secco, i liquidi bagnanti non vengono utilizzati oppure vengono utilizzati solo in una fase specifica della preparazione del materiale per la compressa.

La granulazione ad umido consiste nelle seguenti operazioni:

- macinare le sostanze in polvere fine;
- inumidire la polvere con una soluzione di leganti;
- strofinare la massa risultante attraverso un setaccio;
- essiccazione e lavorazione del granulato.

Macinazione. Solitamente le operazioni di miscelazione e umidificazione uniforme di una miscela di polveri con varie soluzioni granulanti vengono combinate ed eseguite in un unico miscelatore. Talvolta le operazioni di miscelazione e granulazione sono combinate in un unico apparecchio (miscelatori ad alta velocità - granulatori). La miscelazione viene fornita mediante miscelazione circolare vigorosamente forzata delle particelle e spingendole l'una contro l'altra. Il processo di miscelazione per ottenere un impasto omogeneo dura 3 - 5 minuti. Quindi il liquido granulante viene alimentato con la polvere premiscelata nel mixer e la miscela viene agitata per altri 3-10 minuti. Una volta completato il processo di granulazione, la valvola di scarico viene aperta e, facendo ruotare lentamente il raschiatore, viene versato il prodotto finito. Viene utilizzato un altro design dell'apparato per combinare le operazioni di miscelazione e granulazione: un miscelatore centrifugo di abete rosso - granulatore.

Idratazione. Come leganti si consiglia di utilizzare acqua, alcool, sciroppo di zucchero, soluzione di gelatina e pasta di amido al 5%. La quantità richiesta di leganti viene determinata empiricamente per ciascuna massa di compressa. Affinché la polvere possa essere granulata, deve essere inumidita in una certa misura. L'adeguatezza dell'umidità viene giudicata come segue: una piccola quantità di massa (0,5 - 1 g) viene compressa tra il pollice e l'indice: la "torta" risultante non deve attaccarsi alle dita (umidità eccessiva) e sbriciolarsi quando cade dall'alto di 15 - 20 cm (umidità insufficiente). L'umidificazione viene effettuata in un mixer con pale a forma di S (sigma) che ruotano a diverse velocità: quella anteriore - ad una velocità di 17 - 24 giri al minuto, e quella posteriore - 8 - 11 giri al minuto, le pale possono ruotare in direzione opposta. Per svuotare il mixer si ribalta il corpo e si spinge fuori la massa con l'ausilio di pale.

Sfregamento (granulazione corretta). La granulazione viene effettuata strofinando la massa risultante attraverso un setaccio di 3 - 5 mm (n. 20, 40 e 50). Vengono utilizzati setacci punzonatori in acciaio inossidabile, ottone o bronzo. Non è consentito l'uso di setacci in filo metallico per evitare la caduta di frammenti di filo metallico nella massa della compressa. Lo sfregamento viene effettuato con l'ausilio di speciali macchine per sfregamento: granulatori. La massa granulata viene versata in un cilindro forato verticale e fatta passare attraverso i fori con l'ausilio di lame elastiche.

Essiccazione e lavorazione dei granuli. Le ranule risultanti vengono sparse in uno strato sottile su pallet e talvolta essiccate all'aria a temperatura ambiente, ma più spesso a una temperatura di 30 - 40 °C. C negli armadi o negli essiccatoi. L'umidità residua nei granuli non deve superare il 2%.

Rispetto all'essiccazione negli armadi di essiccazione, che sono inefficienti e in cui la durata dell'essiccazione raggiunge le 20 - 24 ore, l'essiccazione dei granuli in un letto fluido (fluidizzato) è considerata più promettente. I suoi principali vantaggi sono: elevata intensità del processo; riduzione dei costi energetici specifici; completa automazione del processo.

Ma l'apice della perfezione tecnica e il più promettente è l'apparato in cui si combinano le operazioni di miscelazione, granulazione, essiccazione e spolveratura. Questi sono i famosi dispositivi SG-30 e SG-60, sviluppati dalla NPO Progress di Leningrado.

Se le operazioni di granulazione ad umido vengono effettuate in apparecchiature separate, all'essiccazione dei granuli segue l'operazione di granulazione a secco. Dopo l'essiccazione, il granulato non è una massa uniforme e spesso contiene grumi di granuli appiccicosi. Pertanto il granulato viene reimmesso nel passaverdure. Successivamente, la polvere risultante viene setacciata dal granulato.

Poiché i granuli ottenuti dopo la granulazione a secco hanno una superficie ruvida, che ne rende difficile la fuoriuscita dalla tramoggia durante la comprimitura, e inoltre i granuli possono attaccarsi alla matrice e ai punzoni della comprimitrice, il che provoca, oltre a calo di peso, difetti nelle compresse, ricorso all'operazione di “spolvero” del granulato. Questa operazione viene effettuata mediante applicazione gratuita di sostanze finemente suddivise sulla superficie dei granuli. Gli agenti scivolanti e disgreganti vengono introdotti nella massa della compressa mediante spolveramento.

granulazione secca. In alcuni casi, se la sostanza farmaceutica si decompone in presenza di acqua, si ricorre alla granulazione a secco. Per fare questo, dalla polvere vengono pressate delle bricchette, che vengono poi macinate per ottenere graniglie. Dopo essere stati setacciati dalla polvere, i chicchi vengono compressi. Attualmente per granulazione a secco si intende un metodo in cui un materiale in polvere viene sottoposto ad una prima compattazione (compressione) e si ottiene un granulato, che viene poi compresso - una compattazione secondaria. Durante la compattazione iniziale, nella massa vengono introdotti adesivi secchi (MC, CMC, PEO), che forniscono l'adesione di particelle di sostanze sia idrofile che idrofobe sotto pressione. Idoneità comprovata per la granulazione a secco di PEO in combinazione con amido e talco. Quando si utilizza un PEO, la massa si attacca ai punzoni.

Pressatura (compressa vera e propria). Questo è il processo di formazione di compresse da materiale granulare o in polvere sotto pressione. Nella moderna produzione farmaceutica, la compressatura viene effettuata su presse speciali: compresse rotative (RTM). La pressatura sulle comprimitrici viene effettuata da uno strumento di pressatura costituito da una matrice e due punzoni.

Il ciclo tecnologico di comprimitura sulla RTM è costituito da una serie di operazioni successive: dosaggio del materiale, pressatura (formazione di una compressa), sua espulsione e caduta. Tutte le operazioni sopra indicate vengono eseguite automaticamente una dopo l'altra con l'ausilio di appositi attuatori.

Pressatura diretta. Questo è un processo di pressatura di polveri non granulari. La pressatura diretta elimina 3-4 passaggi tecnologici e quindi presenta un vantaggio rispetto alla compressa con pregranulazione delle polveri. Tuttavia, nonostante gli evidenti vantaggi, la compressione diretta viene lentamente introdotta nella produzione.

Ciò è dovuto al fatto che per il funzionamento produttivo delle comprimitrici, il materiale pressato deve avere caratteristiche tecnologiche ottimali (scorrevolezza, comprimibilità, contenuto di umidità, ecc.) Solo un piccolo numero di polveri non granulari ha tali caratteristiche: cloruro di sodio , ioduro di potassio, bromuro di sodio e ammonio, esometilentetrammina, bromafora e altre sostanze che hanno forme isometriche di particelle con approssimativamente la stessa distribuzione granulometrica, non contenenti una grande quantità di frazioni fini. Sono ben pressati.

Uno dei metodi per preparare le sostanze medicinali per la compressione diretta è la cristallizzazione direzionale: ottengono la produzione di una sostanza compresse in cristalli di una determinata fluidità, comprimibilità e contenuto di umidità mediante speciali condizioni di cristallizzazione. Con questo metodo si ottengono acido acetilsalicilico e acido ascorbico.

L'uso diffuso della pressatura diretta può essere garantito aumentando la scorrevolezza delle polveri non granulari, miscelando di alta qualità il medicinale secco e gli eccipienti e riducendo la tendenza delle sostanze a separarsi.

Depolverazione. Per rimuovere le frazioni di polvere dalla superficie delle compresse in uscita dalla pressa vengono utilizzati depolveratori. Le compresse passano attraverso un tamburo rotante forato e vengono pulite dalla polvere, che viene aspirata da un aspirapolvere.

Dopo la produzione delle compresse segue la fase del loro confezionamento in blister su macchine blisteratrici e confezionamento. Nelle grandi industrie le macchine blister e astucciatrici (queste ultime comprendono anche una falsa macchina e una marcatrice) sono riunite in un unico ciclo tecnologico. I produttori di blisteratrici completano le loro macchine con attrezzature aggiuntive e consegnano la linea finita al cliente. Nelle produzioni pilota e a bassa produttività è possibile eseguire manualmente una serie di operazioni, in relazione a ciò, questo documento fornisce esempi della possibilità di acquistare singole apparecchiature.

Il materiale per ottenere compresse mediante compressione diretta deve avere una buona comprimibilità, scorrevolezza, contenuto di umidità ottimale, avere approssimativamente la stessa composizione granulometrica e forma delle particelle isometrica.

Sistema tecnologico:

1) Pesatura: misurazione del materiale di partenza.

2) Rettifica.

Un requisito essenziale per il metodo di compressione diretta è la necessità di garantire un contenuto uniforme del principio attivo. Per ottenere un'elevata omogeneità della miscela, si cerca di ottenere la macinazione più fine del farmaco. A tale scopo vengono utilizzati mulini per la macinazione ultrafine, ad esempio mulini a getto: la macinazione del materiale avviene in un getto di un vettore energetico (aria, gas inerte) fornito al mulino ad una velocità fino a diverse centinaia di m/s .

3) Miscelazione. La pressatura diretta nelle condizioni moderne è la pressatura di una miscela composta da farmaci, riempitivi ed eccipienti => la miscelazione è necessaria per ottenere l'uniformità. Nei miscelatori centrifughi si ottiene un'elevata omogeneità della miscela.

4) Pressatura.

Su una comprimitrice rotativa (RTM). Per evitare la delaminazione e la rottura delle compresse, è necessario selezionare la pressione di pressatura ottimale. È stato stabilito che la forma dei punzoni influisce sull'uniformità della distribuzione delle forze di pressione lungo il diametro della compressa: i punzoni piatti senza smussi contribuiscono all'ottenimento delle compresse più durevoli.

Per la pressatura diretta, si consiglia RTM-3028, dotato di un dispositivo per l'alimentazione sotto vuoto delle polveri alla matrice. Al momento del caricamento del materiale attraverso il foro collegato alla linea del vuoto, l'aria viene aspirata dalla cavità della matrice. In questo caso, la polvere entra nella matrice sotto l'azione del vuoto, che garantisce un'elevata velocità e aumenta la precisione del dosaggio. Tuttavia, ci sono degli inconvenienti: la struttura del vuoto si ostruisce rapidamente con la polvere.

Schema di strumentazione per la produzione di compresse

TS-1 preparatorio

Setacci con una dimensione del foro di 0,2-0,5 im

TS-2 Miscelazione

Miscelatore a pale elicoidali

Compresse TS-3

TS-4 Controllo di qualità delle compresse

Micrometro

Bilancio analitico

Dispositivo "Erveka", per def. resistenza alla compressione

Friabillatore per la determinazione della resistenza all'abrasione

Dispositivo per cestello basculante

Dispositivo a cestello rotante

Spettrofotometro

TS-5 Imballaggio ed etichettatura

Macchina confezionatrice per compresse in confezione senza cellule

UN) Amido- riempitivo (necessario, perché i farmaci sono pochi - meno di 0,05 g); un disintegrante che migliora la bagnabilità della compressa e favorisce la formazione in essa di pori idrofili, cioè riduce i tempi di disintegrazione; la pasta di amido è un legante.

bagnatura: se è necessaria una piccola quantità di umettante, il legante viene introdotto nella miscela in forma secca, se la quantità di umettante è elevata, il legante viene iniettato nella miscela sotto forma di soluzione.

Gelatina– legante, per la forza di granuli e compresse

Acido stearico- agente scorrevole (lubrificante e antiaderente) - facilita l'espulsione delle compresse dalla matrice, prevenendo la formazione di graffi sulle loro facce; l'antiadesivo impedisce l'adesione della massa alle pareti dei punzoni e delle matrici, nonché l'adesione delle particelle tra loro.

Talco– sostanza scorrevole (così come l’acido stearico + fornisce scorrimento – questo è il suo effetto principale) – deflusso uniforme delle masse di compresse dalla tramoggia nella matrice, che garantisce l’accuratezza e la coerenza del dosaggio del farmaco. Il risultato è un funzionamento senza problemi della comprimitrice e compresse di alta qualità.

Aerosil, talco e acido stearico– rimuovono la carica elettrostatica dalle particelle del granulato, migliorandone la scorrevolezza.

Per aumentare la comprimibilità delle sostanze medicinali durante la compressione diretta, viene introdotta la composizione della miscela di polveri adesivi secchi - il più delle volte cellulosa microcristallina (MCC) o ossido di polietilene (PEO). Grazie alla sua capacità di assorbire acqua e idratare i singoli strati di compresse, MCC ha un effetto benefico sul processo di rilascio del farmaco. Con MCC è possibile realizzare compresse resistenti, ma non sempre ben disintegrabili. Per migliorare la disintegrazione delle compresse con MCC, si consiglia di aggiungere ultramilopectina.

Premendo direttamente viene visualizzata l'applicazione amidi modificati. Questi ultimi entrano in interazione chimica con le sostanze medicinali, influenzandone significativamente il rilascio e l'attività biologica.

Spesso usato zucchero del latte come agente che migliora la scorrevolezza delle polveri, così come il solfato di calcio granulare, che ha una buona fluidità e fornisce compresse con sufficiente resistenza meccanica. Viene utilizzata anche la ciclodestrina che aumenta la resistenza meccanica delle compresse e la loro disgregazione.

pressatura diretta nelle condizioni moderne, questa è la spremitura di una miscela composta da sostanze medicinali, riempitivi ed eccipienti. Un requisito essenziale per il metodo di compressione diretta è la necessità di garantire un contenuto uniforme del principio attivo. Per ottenere un'elevata omogeneità della miscela, necessaria per garantire l'effetto terapeutico di ciascuna compressa, si ricerca la macinazione più fine della sostanza medicinale.

Le difficoltà nella compressione diretta sono anche associate a difetti della compressa come delaminazione e crepe. Con la compressione diretta, la parte superiore e inferiore della compressa sono spesso separate sotto forma di coni. Uno dei motivi principali per la formazione di crepe e delaminazioni nelle compresse è l'eterogeneità delle loro proprietà fisiche, meccaniche e reologiche dovuta all'influenza dell'attrito esterno ed interno e della deformazione elastica delle pareti della matrice. L'attrito esterno è responsabile del trasferimento di massa della polvere in direzione radiale, che porta a una densità della compressa non uniforme. Quando la pressione di pressatura viene rimossa a causa della deformazione elastica delle pareti della matrice, la compressa subisce notevoli sollecitazioni di compressione, che portano a fessurazioni nelle sue sezioni indebolite a causa della densità disomogenea della compressa dovuta all'attrito esterno responsabile del trasferimento di massa della compressa. polvere in direzione radiale.

Influisce anche sull'attrito sulla superficie laterale della matrice durante l'espulsione della compressa. Inoltre, molto spesso, la delaminazione avviene nel momento in cui parte della compressa lascia la matrice, poiché in questo momento si manifesta l'effetto elastico della parte della compressa quando viene espulsa dalla matrice, mentre la sua parte situata nella matrice non ha ancora la capacità di deformarsi liberamente. È stato stabilito che la forma dei punzoni influisce sulla distribuzione non uniforme delle forze di pressione sul diametro della compressa. I punzoni piatti senza smussi contribuiscono ad ottenere le compresse più durevoli. Le compresse più deboli con scheggiature e delaminazioni sono state osservate quando pressate con punzoni a sfera profondi. I punzoni piatti con smusso e i punzoni sferici con sfera normale occupano una posizione intermedia. È stato inoltre notato che maggiore è la pressione di pressatura, maggiori sono i presupposti per la formazione di crepe e delaminazioni.

6 Svantaggi Bassa biodisponibilità (rispetto alle polveri e LLF) Insufficiente stabilità in determinate condizioni climatiche Il fenomeno della cementazione delle compresse Impossibilità di somministrare a un paziente incosciente Effetto irritante degli esplosivi Grave irritazione delle mucose nella zona di dissoluzione e assorbimento

7 Classificazione delle compresse 1. Secondo il metodo di produzione: - pressate (compresse vere e proprie) - 98%; - triturazione 2. Per composizione: - semplice - complessa 3. Per struttura: - omogenea - a telaio - multistrato - con o senza rivestimento - ritardato (da microcapsule), ecc.

8 4. Per la natura del rivestimento: - Asciugato - Pressato - Pellicola 5. Per area, metodo e luogo di applicazione: - Per uso interno (gastrico, sublinguale, buccale) - Per esterno (preparazione di soluzioni, vaginale, rettale, oftalmico ) - Impianto

14 Forma e dimensione delle particelle Anisodiametrico (asimmetrico, obliquo). Allungato: la lunghezza supera significativamente le dimensioni trasversali (bastoncini, aghi, ecc.) O lamellare, quando la lunghezza e la larghezza sono molto maggiori dello spessore (piatti, scaglie, piatti, volantini, ecc.).

18 Bagnabilità a) mediante bagnatura completa, il liquido si distribuisce completamente sulla superficie della polvere; b) l'acqua di bagnatura parziale si diffonde parzialmente sulla superficie; c) mediante completa non bagnabilità, una goccia d'acqua non si diffonde, mantenendo una forma prossima alla sferica.La bagnabilità influisce proporzionalmente sulla disintegrazione delle compresse.

20 Proprietà tecnologiche dei materiali in compresse Composizione frazionaria (granulometrica) o distribuzione granulometrica del materiale Determinata con il metodo dell'analisi al setaccio PS dipende da: - la forma e le dimensioni delle particelle di PS influenzano: - il grado di scorrevolezza della polvere - la stabilità di le compresse - l'accuratezza del dosaggio del farmaco - le caratteristiche qualitative delle compresse

21 Il peso apparente (densità) della massa per unità di volume del materiale NM colato in modo sfuso dipende da: - composizione frazionaria, - umidità, - densità della polvere Determinato mediante riempimento libero di polvere in un determinato volume, seguito da agitazione mediante pesatura con una precisione di 0,01 g La MN influisce: - sul flusso della polvere

23 Porosità - presenza di vuoti tra le particelle e all'interno delle singole particelle Maggiore è la porosità, meno sostanza viene inserita nello stampo Porosità aperta - tra e all'interno delle particelle c'è un'uscita verso l'esterno Determinazione della porosità: - premendo a zero porosità - mediante metodo di spostamento - sostituire i pori aperti con un liquido sotto vuoto (definire la differenza di volume prima e dopo l'evacuazione)

27 Casi di compressione diretta Compressione diretta semplice Forzando il materiale di pastigliatura dall'imbuto della comprimitrice nello stampo, che richiede dispositivi speciali Pressatura con precristallizzazione delle sostanze Pressatura con sostanze ausiliarie

28 Casi di pressatura diretta Pressatura con cristallizzazione preliminare di sostanze (acidi - acetilsalicilico e ascorbico). Pressatura con sostanze ausiliarie (bromocanfora, esametilentetrammina e PASK-sodio, agenti allentanti e antifrizione vengono introdotti nella composizione della massa per la pressatura)

29 SOSTANZE AUSILIARI NELLA TECNOLOGIA DELLE COMPRESSE Riempitivi utilizzati per conferire ad una compressa una determinata massa (il contenuto non è standardizzato) - Amido, glucosio, saccarosio, lattosio, carbonato basico di magnesio, ossido di magnesio, cloruro di sodio, bicarbonato di sodio, argilla bianca, gelatina, microcristallina cellulosa (MCC), metilcellulosa (MC), sodio carbossimetilcellulosa, carbonato di calcio, fosfato di calcio disostituito, glicina, destrina, amilopectina, ultraamil pectina, sorbitolo, mannitolo, pectina e altro saccarosio,

30 Nuovi eccipienti per la compressa: amido modificato - Starch-1500 (Colocron, USA), Tablettose (Meggle, Germania), sorbitolo e carbonato di calcio "coniugato" e sorbitolo - Formaxx® CaCO3 70 (Merck KGaA), Povidone 630-S ( BASF , Germania), saccarosio comprimibile - Compri Sugar® (Suedzucker AG), sorbitolo per compressione diretta - Parteck® SI (Merck KGaA), mannitolo per compressione diretta - Parteck® M (Merck KGaA), cellulosa microcristallina - Microcel® MC 102 ( Blanver Farmoquimica Ltda), una combinazione di lattosio monoidrato con due tipi di PVP - Ludipress (BASF, Germania) e altri. Come disintegranti vengono utilizzati: croscarmellosa sodica - Explocel e Solutab® (Blanver Farmoquimica Ltda), sodio amido glicolato (Avebe, Paesi Bassi) e sodio amido glicolato - Explosol® (Blanver Farmoquimica Ltda).

31 I leganti vengono introdotti in forma secca o in una soluzione granulante nella composizione delle masse per compresse durante la granulazione per garantire la forza di granuli e compresse (non norme, 1-5%) - Acqua purificata, alcool etilico, pasta di amido, sciroppo di zucchero , soluzioni: carbossimetilcellulosa CMC ), idrossietilcellulosa (OEC), idrossipropilmetilcellulosa (OPMC); alcool polivinilico (PVA), polivinilpirrolidone (PVP), acido alginico, alginato di sodio, gelatina, ecc.

32 Disintegratori Forniscono una rapida distruzione meccanica della compressa in un mezzo liquido 1) rigonfiamento - sostanze che rompono la compressa dopo il rigonfiamento al contatto con il liquido (non standard). - acido alginico e il suo sale sodico, - amilopectina, - ultra amilopectina, - metilcellulosa (MC), - carbossimetilcellulosa sale sodico (Na KMC), - cellulosa microcristallina, - agar-agar - polivinilpirrolidone (PVP).

39 Coloranti per migliorare l'aspetto e la designazione del gruppo terapeutico di farmaci - indaco (blu), - tartrazina (giallo), -e osina - una miscela di indaco e tartrazina (verde) - biossido di titanio (bianco). - coloranti naturali: clorofilla, carotenoidi, zuccheri grassi colorati

46 Granulazione secca 1) Granulazione macinata: i granuli sono ottenuti dalla massa della compressa essiccata, pre-inumidita. Utilizzo Excelsior, granulatori verticali 2) In caso di impossibilità di umidità - macinazione di bricchette 3) Granulazione per fusione - per sostanze che non si decompongono alla temperatura di fusione

57 Marmerizzatore Piastra marmerizzatore Velocità di rotazione giri/min Tempo di rodaggio 2 min

65 Scelta della forma e delle dimensioni delle compresse Il requisito principale è lo scopo delle compresse e la dose del farmaco (per i bambini - senza bordi e angoli taglienti, vaginale - a forma di siluro, anelli) La forma garantisce le proprietà strutturali e meccaniche delle compresse le compresse (forza) % del diametro OST "Pillole, tipi e dimensioni"

67 Comprimitrici a manovella e biella Traducono i movimenti rotatori in traslatori Bassa produttività M.b. slitta e scarpa (differiscono nel principio di movimento dell'imbuto di carico) Avere 1 set di strumenti di pressatura L'operaio è il punzone superiore, quello inferiore spinge il tavoletta

72 Fasi del processo di pastigliatura 1. Le particelle del materiale di compattazione-prepressatura si avvicinano e si compattano senza deformazioni dovute allo spostamento delle particelle l'una rispetto all'altra e riempiendo i vuoti. Inizia a basse pressioni, l'energia viene spesa per superare la resistenza interna

75 Espulsione Il punzone superiore inizia a salire, quello inferiore lo segue e si ferma esattamente in corrispondenza del taglio della matrice, spingendo la compressa sul piano del tavolo. La velocità di movimento del punzone superiore deve essere maggiore di quella inferiore, altrimenti la compressa verrà distrutta nel vassoio

81 Compresse di rivestimento con gusci. aspetto, densità meccanica, nascondere il gusto sgradevole, l'odore e le proprietà coloranti delle compresse, proteggere dagli influssi ambientali, localizzare o prolungare l'azione del farmaco, proteggere le mucose del tratto gastrointestinale dall'azione distruttiva dei farmaci

83 Il primer viene effettuato in modo da creare una superficie ruvida sulle compresse, uno strato di base, sul quale è facile costruire successivamente un altro strato, che aderirà bene. Bagnare con lo sciroppo di zucchero e cospargere uniformemente prima con la farina e dopo 3-4 minuti con il carbonato di magnesio basico. L'operazione viene ripetuta 2-3 volte.

85 Rettifica. La levigatura delle superfici, delle rugosità, delle piccole sporgenze e delle fessure sulla superficie dei gusci viene eseguita in un otturatore rotante con una piccola quantità di sciroppo di zucchero con l'aggiunta di gelatina all'1%. Le compresse vengono poi essiccate per 3040 min.

88 Rivestimenti solubili nel succo gastrico - dietilamminometilcellulosa, -benzilaminocellulosa, -paraaminobenzoati di zuccheri e acetilcellulosa, ecc. Le compresse sono rivestite con soluzioni di queste sostanze in solventi organici: etanolo, isopropanolo, acetone.

89 Rivestimenti solubili nell'intestino -acetilftalilcellulosa, -metaftalilcellulosa, -polivinilacetato ftalato, -destrina ftalati, -lattosio, -mannitolo, -copolimeri di acetato di vinile con acidi acrilici e metacrilici; - resine poliacriliche. I filmogeni vengono applicati alla compressa sotto forma di soluzioni in etanolo, isopropanolo, acetato di etile, acetone, toluene o in miscele di questi solventi.

90 I rivestimenti insolubili sono film con struttura microporosa. -derivati sintetici della cellulosa (etilcellulosa e acetilcellulosa) Si applicano alle compresse sotto forma di soluzioni in etanolo, isopropanolo, acetone, cloroformio, acetato di etile, toluene. 92 Rivestimento a letto fluido 95 Imballaggio e confezionamento di compresse Blister La pellicola termoformabile più comunemente utilizzata è il cloruro di polivinile rigido, non plastificato o leggermente plastificato, ben modellato e termosaldato con vari materiali (alluminio, carta, cartone, rivestito con uno strato di termolacca ).

PER LA PRATICA (SEMINARIO)

CLASSI

Corso 4

Disciplina: PROGETTAZIONE DI PRODUZIONI CHIMICO-FARMACEUTICHE

Compilato da:

Murzagalieva E.T.

Almaty, 2017

Esercizio n.10

Piano della lezione.

Sviluppo di una linea tecnologica per la produzione di prodotti farmaceutici.

Principali schemi tecnologici per la produzione di forme farmaceutiche solide e liquide.

Quando si redige un'impresa industriale, è necessario determinare i tipi e le dimensioni degli edifici, le aree richieste, il numero di lavoratori, il numero e i tipi di attrezzature, la quantità di materie prime, materiali, energia e carburante necessari per l'impresa. È inoltre necessario sviluppare un piano aziendale e la disposizione interna dei laboratori. Tutti questi compiti vengono risolti sulla base dei dati del processo tecnologico di produzione accettato.

Pertanto, quando si inizia a progettare un edificio industriale, è necessario prima di tutto studiare il processo tecnologico di questa produzione. La base per lo sviluppo architettonico e costruttivo del progetto è schema tecnologico di produzione, che è una rappresentazione grafica del rapporto funzionale tra i singoli processi produttivi svolti in questo laboratorio.

Uno studio attento dello schema tecnologico del collegamento funzionale dei locali consente di stabilire una sequenza razionale per l'ubicazione dei reparti e dei locali dell'officina, e questo schema costituisce la base iniziale per la progettazione del piano dell'edificio.

Principale schema tecnologico di produzione con descrizione del processo per fasi. Lo schema tecnologico dovrebbe includere tutti i processi principali e ausiliari, unità per la preparazione e rigenerazione di catalizzatori, materiali ausiliari, purificazione delle acque inquinate, neutralizzazione delle emissioni di gas e trattamento dei rifiuti. Lo schema tecnologico di base dovrebbe includere unità di meccanizzazione delle operazioni di carico e scarico e unità di dosaggio.

Forme farmaceutiche solide un tipo di forme di dosaggio caratterizzate dalla costanza di volume e forma geometrica dovuta alle proprietà di durezza ed elasticità. Le forme di dosaggio solide includono: bricchette, granuli, spugne mediche, confetti, caramelle, capsule, matite, microcapsule, microsfere, liposomi, pellet, pellicole medicinali, polveri, gomme da masticare, tasse, compresse.

Confetto- forma di dosaggio solida ottenuta mediante applicazione strato per strato di sostanze medicinali su microparticelle di eccipienti utilizzando sciroppi di zucchero

Bricchetta- una forma farmaceutica solida ottenuta dalla spremitura di sostanze medicinali o materiali di piante medicinali frantumate (o una miscela di vari tipi di materiali vegetali) senza l'aggiunta di eccipienti e destinata alla preparazione di soluzioni, infusi (bricchette per infusione) e decotti (bricchette per decotto).

Caramello- forma farmaceutica solida ad alto contenuto di zucchero invertito, destinata all'uso nella cavità orale. Il caramello omeopatico contiene un medicinale omeopatico.

impiantare- una forma di dosaggio solida sterile da iniettare nei tessuti corporei. Gli impianti includono: compresse impiantabili, compresse a deposito, capsule sottocutanee, bastoncini impiantabili.

Microcapsule- capsule costituite da un sottile involucro di polimero o altro materiale, di forma sferica o irregolare, di dimensioni variabili da 1 a 2000 micron, contenenti sostanze medicinali solide o liquide con o senza aggiunta di eccipienti. Le microcapsule fanno parte di altre forme di dosaggio finali: capsule, polvere, unguento, sospensione, compresse, emulsione.

Sistema terapeutico- una forma di dosaggio (sistema di somministrazione) con rilascio controllato (prolungato) di una sostanza medicinale ad una velocità prestabilita, dopo un certo tempo, in un certo luogo, in conformità con il reale bisogno dell'organismo. Secondo il principio di rilascio si distinguono sistemi terapeutici: fisici (diffusione, osmotici, idrostatici) e chimici immobilizzati, modificati chimicamente; nel sito d'azione: gastrointestinale (orale), oftalmico, intrauterino, cutaneo (transdermico), dentale.

Pillole- una forma farmaceutica solida ottenuta per pressatura di polveri e granuli contenenti una o più sostanze medicinali con o senza aggiunta di eccipienti.

Tra le compresse si distinguono:

compresse reali (compresse)

compresse di triturazione (modellate; microcompresse)

scoperto, coperto

effervescente

gastroresistente (entericosolubile)

con versione modificata

per uso orale

Per preparare una soluzione o sospensione, ecc.

La tecnologia per la preparazione delle compresse consiste nel mescolare i farmaci con la quantità richiesta di eccipienti e pressarli su comprimitrici..

La maggior parte dei farmaci non ha proprietà che ne garantiscano la pressatura diretta: forma isodiametrica dei cristalli, buona scorrevolezza (fluidità) e comprimibilità, bassa adesione allo strumento comprimitrice. La pressatura diretta viene effettuata: con l'aggiunta di sostanze ausiliarie che migliorano le proprietà tecnologiche delle sostanze attive; forzando il materiale di comprimitura dalla tramoggia della comprimitrice nella matrice; con cristallizzazione direzionale preliminare della sostanza pressata.

Macinazione

setacciando alcuni agglomerati molli di polveri vengono eliminati oppure mediante sfregamento attraverso piastre forate o setacci con fori di una certa dimensione. In altri casi la vagliatura è parte integrante della macinazione per ottenere una miscela con una determinata distribuzione granulometrica.

Macinazione utilizzato per ottenere uniformità di miscelazione, eliminare grandi aggregati nei materiali agglomeranti e appiccicosi, aumentare gli effetti tecnologici e biologici. La macinazione delle polveri porta ad un aumento della resistenza e del numero di contatti tra le particelle e, di conseguenza, alla formazione di conglomerati forti.

Granulazione- mirato a grossolanare le particelle - il processo di trasformazione delle sostanze in polvere in grani di una certa dimensione

Attualmente esistono tre metodi principali di granulazione:

- granulazione a secco o granulazione mediante macinazione: la compressione di un prodotto secco, la formazione di una piastra o bricchetta, che viene frantumata in granuli della dimensione desiderata. Utilizzato per i farmaci che si decompongono in presenza di acqua, entrano in reazioni chimiche di interazione;

- granulazione ad umido- inumidimento di polveri con scarsa scorrevolezza e insufficiente capacità di aderire tra le particelle, una soluzione di leganti e granulazione di una massa umida. Le sostanze più efficaci e fortemente leganti sono i derivati della cellulosa, l'alcol polivinilico, il polivinilpirrolidone; la gelatina e l'amido sono considerati meno efficaci.

Comprimitura (pressatura) consiste nella compressione bilaterale del materiale nella matrice con l'ausilio dei punzoni superiore e inferiore. La pressatura sulle comprimitrici viene effettuata con uno strumento di pressatura composto da una matrice e due punzoni. Attualmente vengono utilizzate le compresse rotanti (RTM). Le RTM hanno un gran numero di matrici integrate nella tavola a matrice e nei punzoni, il che garantisce un'elevata produttività delle comprimitrici. La pressione nell'RTM aumenta gradualmente, garantendo una pressatura morbida e uniforme delle compresse.

Forme di dosaggio liquide(ZhLF) - preparati ottenuti miscelando o sciogliendo sostanze attive in un solvente, nonché estraendo sostanze attive da materiale vegetale.

Solubilità- la proprietà delle sostanze di dissolversi in diversi solventi (quantità di solvente per 1,0 sostanza)

soluzioni concentrate- si tratta di un tipo di preparazione farmaceutica non dosata utilizzata per la preparazione di forme di dosaggio con un mezzo di dispersione liquido mediante diluizione o in miscela con altre sostanze medicinali.

SOLVENTI UTILIZZATI NELLA TECNOLOGIA DEI FARMACI LIQUIDI

Condizioni per ottenere acqua purificata

(Progetto del Ministero della Sanità dell'Ucraina n. 139 del 14.06.93)

stanza separata, le cui pareti e pavimento sono rivestiti con piastrelle faccia a vista;

È vietato svolgere lavori non legati all'ottenimento di acqua depurata;

Collettori per acqua in acciaio inossidabile o vetro (in via eccezionale);

I cilindri con acqua sono posti in scatole smaltate, dipinte con pittura ad olio bianca.

SCHEMA DELLA TECNOLOGIA E CONTROLLO DI QUALITÀ DELLE FORME DI DOSAGGIO LIQUIDE

PREPARARE POZIONI

pozioni- forme di dosaggio liquide per uso interno, che vengono dosate con cucchiai (cucchiai, dessert, cucchiaini).

Gocce- Si tratta di forme di dosaggio liquide per uso interno ed esterno, dosate in gocce.

Schema per la produzione di forme di dosaggio liquide

I più comuni sono tre schemi tecnologici per ottenere compresse: utilizzo della granulazione a umido o secco e compressione diretta.

La preparazione delle materie prime per la compressa si riduce alla loro dissoluzione e sospensione. La pesatura delle materie prime viene effettuata in cappe chimiche con aspirazione. Dopo la pesatura, la materia prima viene avviata alla vagliatura con l'ausilio di vibrovagli.

Miscelazione

I componenti della miscela di compresse di medicinale ed eccipiente devono essere accuratamente miscelati per distribuirli uniformemente nella massa totale. Ottenere una miscela di compresse omogenea nella composizione è un'operazione tecnologica molto importante e piuttosto complessa. A causa del fatto che le polveri hanno proprietà fisiche e chimiche diverse: dispersione, densità apparente, contenuto di umidità, fluidità, ecc. In questa fase vengono utilizzati miscelatori batch a pale, la forma delle pale può essere diversa, ma molto spesso a vite senza fine o a forma di z.

Granulazione

Si tratta del processo di conversione di un materiale in polvere in grani di una certa dimensione, necessario per migliorare la scorrevolezza della miscela delle compresse e prevenirne la delaminazione. La granulazione può essere "umida" e "secca". Il primo tipo di granulazione è associato all'uso di liquidi - soluzioni di eccipienti; nella granulazione a secco, i liquidi bagnanti non vengono utilizzati oppure vengono utilizzati solo in una fase specifica della preparazione del materiale per la compressa.

La granulazione ad umido consiste nelle seguenti operazioni:

macinare sostanze in polvere fine;
inumidire la polvere con una soluzione di leganti;
strofinando la massa risultante attraverso un setaccio;
essiccazione e lavorazione del granulato.

Macinazione. Questa operazione viene solitamente eseguita in mulini a palle.

Idratazione. Come leganti si consiglia di utilizzare acqua, alcool, sciroppo di zucchero, soluzione di gelatina e pasta di amido al 5%. La quantità richiesta di leganti viene determinata empiricamente per ciascuna massa di compressa. Affinché la polvere possa essere granulata, deve essere inumidita in una certa misura. L'adeguatezza dell'umidità viene giudicata come segue: una piccola quantità di massa (0,5 - 1 g) viene compressa tra il pollice e l'indice; la "torta" risultante non deve attaccarsi alle dita (umidità eccessiva) e sbriciolarsi cadendo da un'altezza di 15 - 20 cm (umidità insufficiente). L'umidificazione viene effettuata in un mixer con pale a forma di S (sigma) che ruotano a diverse velocità: quella anteriore - ad una velocità di 17 - 24 giri al minuto, e quella posteriore - 8 - 11 giri al minuto, le pale possono ruotare in direzione opposta. Per svuotare il mixer si ribalta il corpo e si spinge fuori la massa con l'ausilio di pale.

Sfregamento(granulazione effettiva). La granulazione viene effettuata sfregando la massa risultante attraverso un setaccio da 3 - 5 mm (n. 20, 40 e 50). Utilizzare setacci punzonatori in acciaio inossidabile, ottone o bronzo. Non è consentito l'uso di setacci in filo metallico per evitare la caduta di frammenti di filo metallico nella massa della compressa. La pulizia viene effettuata utilizzando speciali macchine per sfregamento: granulatori. La massa granulata viene versata in un cilindro forato verticale e fatta passare attraverso i fori con l'ausilio di lame elastiche.

Essiccazione e lavorazione dei granuli. Le ranule risultanti vengono sparse in uno strato sottile su pallet e talvolta essiccate all'aria a temperatura ambiente, ma più spesso ad una temperatura di 30-40 ° C in armadi o essiccatoi. L'umidità residua nei granuli non deve superare il 2%.

Solitamente le operazioni di miscelazione e umidificazione uniforme di una miscela di polveri con varie soluzioni granulanti vengono combinate ed eseguite in un unico miscelatore. Talvolta le operazioni di miscelazione e granulazione sono combinate in un unico apparecchio (miscelatori ad alta velocità - granulatori). La miscelazione viene fornita mediante miscelazione circolare vigorosamente forzata delle particelle e spingendole l'una contro l'altra. Il processo di miscelazione per ottenere un impasto omogeneo dura 3-5". Successivamente, alla polvere premiscelata viene alimentato il liquido granulante e l'impasto viene miscelato per altri 3-10". Una volta completato il processo di granulazione, la valvola di scarico viene aperta e, facendo ruotare lentamente il raschiatore, viene versato il prodotto finito. Un altro modello di apparecchio per combinare operazioni di miscelazione e granulazione è un miscelatore centrifugo - granulatore.

Rispetto all'essiccazione nei forni di essiccazione, che sono inefficienti e in cui il tempo di essiccazione raggiunge le 20-24 ore, l'essiccazione dei granuli in un letto fluido (fluidizzato) è considerata più promettente. I suoi principali vantaggi sono: elevata intensità del processo; riduzione dei costi energetici specifici; completa automazione del processo.

Poiché i granuli ottenuti dopo la granulazione a secco hanno una superficie ruvida, che ne rende difficile la fuoriuscita dalla tramoggia durante la comprimitura, e inoltre i granuli possono attaccarsi alla matrice e ai punzoni della comprimitrice, il che provoca, oltre a calo di peso, difetti nelle compresse, ricorso all'operazione di “spolvero” del granulato. Questa operazione viene effettuata mediante applicazione gratuita di sostanze finemente suddivise sulla superficie dei granuli. Gli agenti scivolanti e disintegranti vengono introdotti nella massa della compressa mediante spolveramento.

Granulazione a secco

In alcuni casi, se la sostanza farmaceutica si decompone in presenza di acqua, si ricorre alla granulazione a secco. Per fare questo, dalla polvere vengono pressate delle bricchette, che vengono poi macinate per ottenere graniglie. Dopo essere stati setacciati dalla polvere, i chicchi vengono compressi. Attualmente per granulazione a secco si intende un metodo in cui un materiale in polvere viene sottoposto ad una prima compattazione (compressione) e si ottiene un granulato, che viene poi compresso - una compattazione secondaria. Durante la compattazione iniziale, nella massa vengono introdotti adesivi secchi (MC, CMC, PEO), che forniscono l'adesione di particelle di sostanze sia idrofile che idrofobe sotto pressione. Idoneità comprovata per la granulazione a secco di PEO in combinazione con amido e talco. Quando si utilizza un PEO, la massa si attacca ai punzoni.

Premendo

Pressatura (compressa vera e propria). Questo è il processo di formazione di compresse da materiale granulare o in polvere sotto pressione. Nella moderna produzione farmaceutica, la compressatura viene effettuata su presse speciali: comprimitrici, un altro nome è una compressatrice rotativa (RTM).

La pressatura sulle comprimitrici viene effettuata con uno strumento di pressatura costituito da una matrice e due punzoni.

Il ciclo tecnologico di comprimitura sulle comprimitrici consiste in una serie di operazioni sequenziali: dosaggio del materiale, pressatura (formazione di una compressa), sua espulsione e caduta. Tutte le operazioni sopra indicate vengono eseguite automaticamente una dopo l'altra con l'ausilio di appositi attuatori.

Pressatura diretta. Questo è un processo di pressatura di polveri non granulari. La pressatura diretta consente di eliminare 3-4 passaggi tecnologici e quindi presenta un vantaggio rispetto alla compressa con granulazione preliminare delle polveri. Tuttavia, nonostante gli evidenti vantaggi, la compressione diretta viene lentamente introdotta nella produzione. Ciò è dovuto al fatto che per il funzionamento produttivo delle comprimitrici, il materiale pressato deve avere caratteristiche tecnologiche ottimali (scorrevolezza, comprimibilità, contenuto di umidità, ecc.) Solo un piccolo numero di polveri non granulari ha tali caratteristiche: cloruro di sodio , ioduro di potassio, bromuro di sodio e ammonio, esometilentetrammina, bromafora e altre sostanze che hanno forme isometriche di particelle con approssimativamente la stessa distribuzione granulometrica, non contenenti una grande quantità di frazioni fini. Sono ben pressati.

Depolverazione

Per rimuovere le frazioni di polvere dalla superficie delle compresse che escono dalla comprimitrice, vengono utilizzati depolveratori (depolveratore per compresse vibrante e depolveratore per compresse a vite). Le compresse passano attraverso un tamburo rotante forato e vengono pulite dalla polvere, che viene aspirata da un aspirapolvere.

Imballaggio e confezionamento

Le compresse sono disponibili in varie confezioni progettate per l'acquisto da parte di pazienti o istituzioni mediche. L'uso di un imballaggio ottimale è il modo principale per prevenire il deterioramento della qualità delle preparazioni in compresse durante la conservazione. Pertanto, la scelta del tipo di confezionamento e dei materiali di confezionamento delle compresse viene decisa individualmente in ciascun caso specifico, in base alle proprietà fisico-chimiche delle sostanze che compongono le compresse.

Uno dei requisiti più importanti per i materiali di imballaggio è la protezione delle compresse dall'esposizione alla luce, all'umidità atmosferica, all'ossigeno atmosferico e alla contaminazione microbica.

Per il confezionamento delle compresse vengono attualmente utilizzati materiali di imballaggio tradizionali come carta, cartone, metallo, vetro (contenitori di cartone, provette di vetro, astucci metallici, flaconi da 50, 100, 200 e 500 compresse, barattoli di ferro con chiusura a pressione coperchio per 100 - 500 compresse).

Insieme ai materiali tradizionali, sono ampiamente utilizzati imballaggi in film realizzati con cellophane, polietilene, polistirolo, polipropilene, cloruro di polivinile e vari film combinati basati su di essi. I più promettenti sono gli imballaggi sagomati in film ottenuti sulla base di materiali combinati mediante termosaldatura: senza cellule (nastro) e cellule (blister).

Per l'imballaggio dei nastri trovano largo impiego in varie combinazioni: nastro di cellophane laminato, foglio di alluminio, carta laminata, film polimerico laminato con poliestere o nylon. La confezione è realizzata termosaldando due materiali combinati.

Il confezionamento viene effettuato su macchine speciali (macchina confezionatrice per pillole). L'imballaggio cellulare è composto da due elementi principali: un film da cui si ottengono le cellule mediante termoformatura, e un film termosaldante o autoadesivo per sigillare le cellule delle confezioni dopo averle riempite di compresse. Come film termoformato, viene spesso utilizzato il polivinilcloruro (PVC) rigido (non plastificato) o leggermente plastificato con uno spessore di 0,2-0,35 mm o più. Il film in PVC è ben formato e termosaldato con vari materiali (lamina, carta, cartone, ricoperto da uno strato di termolacca). È il materiale più comune utilizzato per confezionare compresse non igroscopiche.

Il rivestimento di una pellicola di cloruro di polivinile con cloruro di polivinile o etilene alogenato riduce la permeabilità ai gas e al vapore: la laminazione del cloruro di polivinile con poliestere o nylon viene utilizzata per realizzare blister sicuri per i bambini.

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