FARMACODINAMICA
La farmacodinamica comprende i concetti di effetti farmacologici, localizzazione dell'azione e meccanismi d'azione delle sostanze medicinali (cioè l'idea di come, dove e come agiscono le sostanze medicinali nel corpo). La farmacodinamica comprende anche il concetto dei tipi di azione delle sostanze medicinali.
^ 2.1. EFFETTI FARMACOLOGICI, LOCALIZZAZIONE E MECCANISMI D'AZIONE DELLE SOSTANZE MEDICINALI
Effetti farmacologici: cambiamenti nella funzione degli organi e dei sistemi corporei causati da sostanze medicinali. Gli effetti farmacologici delle sostanze medicinali comprendono, ad esempio, un aumento della frequenza cardiaca, una diminuzione della pressione sanguigna, un aumento della soglia della sensibilità al dolore, una diminuzione della temperatura corporea, un aumento della durata del sonno, l'eliminazione di deliri e allucinazioni , eccetera. Ogni sostanza, di regola, provoca una serie di effetti farmacologici specifici che la caratterizzano. Allo stesso tempo, alcuni effetti farmacologici della sostanza farmaceutica sono benefici: a causa di questi effetti, la sostanza farmaceutica viene utilizzata nella pratica medica (effetti principali), mentre altri effetti causati dalla sostanza farmaceutica non vengono utilizzati e, inoltre, sono indesiderabili (effetti collaterali).
Per molte sostanze sono noti i luoghi della loro azione predominante nel corpo, ad es. localizzazione dell'azione. Alcune sostanze agiscono prevalentemente su alcune strutture del cervello (farmaci antiparkinsoniani, antipsicotici), sono note sostanze che agiscono principalmente sul cuore (glicosidi cardiaci).
Grazie alle moderne tecniche mediche è possibile determinare la localizzazione dell'azione delle sostanze non solo a livello sistemico e di organo, ma anche a livello cellulare e molecolare. Ad esempio, i glicosidi cardiaci agiscono sul cuore (a livello degli organi), sui cardiomiociti (a livello cellulare), sulla Na+, K+ -ATPasi delle membrane dei cardiomiociti (a livello molecolare).
Gli stessi effetti farmacologici possono essere prodotti in modi diversi. Esistono quindi sostanze che provocano una diminuzione della pressione sanguigna riducendo la sintesi dell'angiotensina II (inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina) o bloccando l'ingresso del Ca 2+ nelle cellule muscolari lisce (antagonisti dei canali del calcio voltaggio-dipendenti), oppure riducendo il rilascio del mediatore della norepinefrina dalle terminazioni delle fibre simpatiche (simpaticolitici). I modi in cui i farmaci provocano effetti farmacologici sono definiti come meccanismi di azione dei farmaci.
Gli effetti farmacologici della maggior parte delle sostanze medicinali sono causati dalla loro azione su alcuni substrati biochimici, i cosiddetti "bersagli".
I principali "bersagli" dei farmaci includono:
recettori;
canali ionici;
enzimi;
sistemi di trasporto.
A. Proprietà e tipi di recettori. Interazione dei recettori con enzimi e canali ionici
I recettori sono macromolecole funzionalmente attive o loro frammenti (principalmente molecole proteiche - lipoproteine, glicoproteine, nucleoproteine, ecc.). Quando le sostanze (ligandi) interagiscono con i recettori, si verifica una catena di reazioni biochimiche che porta ad un certo effetto farmacologico. I recettori sono bersagli per i ligandi endogeni (neurotrasmettitori, ormoni, altre sostanze endogene biologicamente attive), ma possono anche interagire con sostanze biologicamente attive esogene, compresi i farmaci. I recettori interagiscono solo con determinate sostanze (sostanze che hanno una determinata struttura chimica), ad es. hanno la proprietà della selettività, così vengono chiamati recettori specifici.
I recettori possono essere localizzati nella membrana cellulare (recettori di membrana) o all'interno della cellula, nel citoplasma o nel nucleo (recettori intracellulari).
I recettori di membrana hanno domini extracellulari e intracellulari. Il dominio extracellulare ha siti di legame per i ligandi (sostanze che interagiscono con i recettori).
Sono noti quattro tipi di recettori, i primi tre dei quali sono recettori di membrana:
^ Recettori direttamente accoppiati agli enzimi. Poiché il dominio intracellulare di questi recettori presenta attività enzimatica, sono anche chiamati recettori enzimatici o recettori catalitici. La maggior parte dei recettori di questo gruppo hanno attività tirosin-chinasica. Quando il recettore si lega a una sostanza, si attiva la tirosina chinasi, che fosforila le proteine intracellulari (sui residui di tirosina) e quindi ne modifica l'attività. Questi recettori includono recettori per l’insulina, alcuni fattori di crescita e citochine. Sono noti recettori direttamente associati alla guanilato ciclasi (quando il fattore natriuretico atriale agisce su questi recettori, la guanilato ciclasi viene attivata e il livello di cGMP nelle cellule aumenta).
^ Recettori direttamente accoppiati ai canali ionici sono costituiti da diverse subunità che penetrano nella membrana e formano (circondano) il canale ionico. Quando una sostanza si lega al dominio extracellulare del recettore, i canali ionici si aprono, a seguito dei quali cambia la permeabilità delle membrane cellulari per vari ioni. Questi recettori includono recettori H-colinergici, recettori GABA A, recettori della glicina e recettori del glutammato.
I recettori GABA A sono direttamente accoppiati ai canali del cloro. Quando il recettore interagisce con l'acido gamma-aminobutirrico, i canali del cloro si aprono e gli ioni C1~ entrano nella cellula, provocando l'iperpolarizzazione della membrana cellulare (questo porta ad un aumento dei processi inibitori nel sistema nervoso centrale). I recettori della glicina funzionano allo stesso modo.
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3) Recettori che interagiscono con
G-proteine. Questi recettori interagiscono
interagiscono con gli enzimi e i canali ionici delle cellule attraverso proteine intermedie, quindi
chiamate proteine G - proteine che legano il GTP (STR). Quando una sostanza agisce
il recettore della subunità α della proteina G si lega al GTP. Allo stesso tempo, il G-be-
lok-GTP interagisce con enzimi o canali ionici. Come
Di norma, un recettore è accoppiato a diverse proteine G e ciascuna proteina G
possono interagire con più molecole enzimatiche contemporaneamente
o più canali ionici. Il risultato di questa interazione è
c'è un'amplificazione (amplificazione) dell'effetto.
L'interazione delle proteine G con l'adenilato ciclasi e la fosfolipasi C è stata ben studiata.
L'adenilato ciclasi è un enzima legato alla membrana che idrolizza l'ATP. Come risultato dell'idrolisi dell'ATP, si forma cAMP, che attiva la proteina chinasi cAMP-dipendente, che fosforila le proteine cellulari. Ciò modifica l’attività delle proteine e i processi che regolano. In base all'effetto sull'attività dell'adenilato ciclasi, le proteine G si dividono in proteine G che stimolano l'adenilato ciclasi e proteine G che inibiscono l'adenilato ciclasi. Un esempio di recettori che interagiscono con le proteine G s sono i recettori β 1 -adrenergici (mediano l'effetto dell'innervazione simpatica), mentre un esempio di recettori che interagiscono con le proteine Gj sono i recettori M 2 -colinergici (mediano l'effetto inibitorio sul cuore dell'innervazione parasimpatica). ). Questi recettori sono localizzati sulla membrana dei cardiomiociti.
Quando i recettori β 1 -adrenergici vengono stimolati, l'attività dell'adenilato ciclasi aumenta e il livello di cAMP nei cardiomiociti aumenta - di conseguenza, viene attivata la proteina chinasi, che fosforila i canali del calcio delle membrane dei cardiomiociti, attraverso i quali gli ioni Ca 2+ entrano nel cellula. Allo stesso tempo aumenta l'ingresso di Ca 2+ nella cellula, il che porta ad un aumento dell'automatismo del nodo senoatriale e ad un aumento della frequenza cardiaca. Gli effetti intracellulari opposti si verificano durante la stimolazione dei recettori colinergici M2 dei cardiomiociti (diminuzione dell'automatismo del nodo senoatriale e della frequenza cardiaca).
Le proteine Gq interagiscono con la fosfolipasi C (attivano questo enzima). Un esempio di recettori accoppiati alle proteine Gq sono i recettori α1-adrenergici delle cellule muscolari lisce vascolari (mediano l'effetto dell'innervazione simpatica sui vasi). Quando questi recettori vengono stimolati, aumenta l'attività della fosfolipasi C. La fosfolipasi C idrolizza il fosfatidilinositolo-4,5-difosfato delle membrane cellulari con la formazione di una sostanza idrofila inositolo-1,4,5-trifosfato, che interagisce con il Ca 2+ canali del reticolo sarcoplasmatico della cellula e provoca il rilascio di Ca 2+ nel citoplasma. Con un aumento della concentrazione di Ca 2+ nel citoplasma delle cellule muscolari lisce, aumenta la velocità di formazione del complesso Ca 2+ -calmodulina, che attiva la chinasi della catena leggera della miosina (questo enzima fosforila le catene leggere della miosina). Di conseguenza, l'interazione dell'actina con la miosina è facilitata e si verifica la contrazione della muscolatura liscia vascolare.
Oltre ai recettori M-colinergici e agli adrenorecettori, i recettori che interagiscono con le proteine G includono i recettori della dopamina, alcuni sottotipi di recettori della serotonina, i recettori degli oppioidi, i recettori dell'istamina, ecc.
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4) Recettori che regolano la trascrizione del DNA,
sono intracellulari
recettori. Questi recettori sono citosolici solubili o
proteine nucleari. I ligandi dei recettori intracellulari sono sostanze lipofile: ormoni steroidei, vitamine A e D. Come risultato dell'interazione delle sostanze con i recettori intracellulari, la sintesi di molte proteine funzionalmente attive cambia (aumenta o diminuisce).
^ B. Legame di una sostanza a un recettore. Il concetto di affinità
Affinché una sostanza possa agire su un recettore, deve legarsi al recettore. Di conseguenza, si forma un complesso “sostanza-recettore”. La formazione del complesso "sostanza-recettore" viene effettuata a causa di legami intermolecolari. Esistono diversi tipi di tali connessioni.
I legami covalenti sono il tipo più forte di legami intermolecolari. Si formano tra due atomi a causa di una coppia comune di elettroni. I legami covalenti spesso forniscono legame irreversibile sostanze, ma non sono tipiche dell'interazione dei farmaci con i recettori (un esempio è il legame irreversibile della fenossibenzamina ai recettori a-adrenergici).
I legami ionici - meno forti - si formano tra gruppi portatori di cariche opposte (interazione elettrostatica).
I legami ione-dipolo e dipolo-dipolo hanno caratteristiche simili ai legami ionici. Nelle molecole elettricamente neutre di sostanze medicinali che entrano nel campo elettrico delle membrane cellulari o sono circondate da ioni, si verifica la formazione di dipoli indotti. I legami ionici e dipolari sono caratteristici dell'interazione dei farmaci con i recettori.
I legami idrogeno svolgono un ruolo molto significativo nell'interazione dei farmaci con i recettori. L'atomo di idrogeno è in grado di legare gli atomi di ossigeno, azoto, zolfo, alogeni. Si tratta di legami piuttosto deboli, per la loro formazione è necessario che le molecole si trovino ad una distanza non superiore a 0,3 nm l'una dall'altra.
I legami di Van der Waals sono i legami più deboli che si formano tra due atomi qualsiasi se si trovano a una distanza non superiore a 0,2 nm. All’aumentare della distanza questi legami si indeboliscono.
I legami idrofobici si formano durante l'interazione di molecole non polari in un mezzo acquoso.
Il termine usato per caratterizzare il legame di una sostanza a un recettore è affinità.
Affinità (dal lat. affinis - correlato) è definita come la capacità di una sostanza di legarsi ad un recettore, determinando la formazione di un complesso “sostanza-recettore”. Inoltre, il termine affinità viene utilizzato per caratterizzare la forza del legame di una sostanza con un recettore (cioè la durata dell'esistenza del complesso “sostanza-recettore”). Una misura quantitativa di affinità (forza di legame di una sostanza a un recettore) è Costante di dissociazione(Kd).
La costante di dissociazione è uguale alla concentrazione di una sostanza alla quale metà dei recettori in un dato sistema sono legati alla sostanza. Espresso in moli/L (M). Esiste una relazione inversa tra affinità e costante di dissociazione: minore è K d , maggiore è l'affinità. Ad esempio, se K, sostanza A = 10 -3 M, e K d della sostanza B = 10 -10 M, l'affinità della sostanza B è maggiore dell'affinità della sostanza A.
^ B. Attività interna delle sostanze medicinali. Il concetto di agonisti e antagonisti dei recettori
Le sostanze che hanno affinità possono averla attività interna.
Attività interna: la capacità di una sostanza, quando interagisce con un recettore, di stimolarlo e quindi causare determinati effetti.
A seconda della presenza di attività interna, le sostanze medicinali sono suddivise in: agonisti E antagonisti.
Agonisti (dal greco. agonisti - rivale agon - lotta) o mimetici - sostanze con affinità e attività intrinseca. Quando interagiscono con recettori specifici, li stimolano, ad es. causare cambiamenti nella conformazione dei recettori, provocando una catena di reazioni biochimiche e lo sviluppo di alcuni effetti farmacologici.
Gli agonisti completi, interagendo con i recettori, causano il massimo effetto possibile (hanno la massima attività interna).
Gli agonisti parziali, quando interagiscono con i recettori, causano un effetto inferiore al massimo (non hanno la massima attività interna).
Antagonisti (dal greco. antagonismo - rivalità, anti- contro, agon -lotta) - sostanze con affinità, ma prive di attività interna. Si legano ai recettori e impediscono l'azione degli agonisti endogeni (neurotrasmettitori, ormoni) sui recettori. Pertanto, sono anche chiamati bloccanti dei recettori. Gli effetti farmacologici degli antagonisti sono dovuti all'eliminazione o alla riduzione dell'azione degli agonisti endogeni di questi recettori. In questo caso gli effetti sono generalmente opposti a quelli degli agonisti. Quindi, l'acetilcolina provoca bradicardia e l'antagonista dei recettori M-colinergici atropina, eliminando l'effetto dell'acetilcolina sul cuore, aumenta la frequenza cardiaca.
Se gli antagonisti occupano gli stessi recettori degli agonisti, possono spostarsi a vicenda dal legame ai recettori. Tale antagonismo è chiamato competitivo e gli antagonisti sono chiamati antagonisti competitivi. L’antagonismo competitivo dipende dall’affinità comparativa delle sostanze concorrenti e dalla loro concentrazione. A concentrazioni sufficientemente elevate, anche una sostanza ad affinità inferiore può spostare una sostanza ad affinità più elevata dal legame con il recettore. Gli antagonisti competitivi vengono spesso utilizzati per eliminare gli effetti tossici dei farmaci.
Gli antagonisti parziali possono anche competere con gli agonisti completi per i siti di legame. Spostando gli agonisti completi dal legame ai recettori, gli agonisti parziali riducono gli effetti degli agonisti completi e possono quindi essere utilizzati al posto degli antagonisti nella pratica clinica. Ad esempio, nel trattamento dell'ipertensione vengono utilizzati agonisti parziali dei recettori β-adrenergici (oxprenololo, pindololo), nonché antagonisti di questi recettori (propranololo, atenololo).
Se gli antagonisti occupano altre regioni della macromolecola che non sono correlate a un recettore specifico, ma sono interconnesse con esso, vengono chiamati antagonisti non competitivi.
Alcuni farmaci combinano la capacità di stimolare un sottotipo di recettore e bloccarne un altro. Tali sostanze sono denominate
Agonisti-antagonisti. Pertanto, la pentazocina, un analgesico narcotico, è un antagonista di µ -, e un agonista dei recettori δ e κ degli oppioidi.
^ Altri bersagli farmacologici
I farmaci possono agire anche su altri “bersagli”, inclusi canali ionici, enzimi, proteine di trasporto.
Uno dei principali "bersagli" dei farmaci sono i canali ionici potenziale-dipendenti che conducono selettivamente Na + , Ca 2+ , K + e altri ioni attraverso la membrana cellulare. A differenza dei canali ionici dipendenti dal recettore, che si aprono quando una sostanza interagisce con un recettore (vedere la sezione "Recettori"), questi canali sono regolati dal potenziale d'azione (si aprono quando la membrana cellulare è depolarizzata). Le sostanze medicinali possono bloccare i canali ionici voltaggio-dipendenti e quindi interrompere la penetrazione degli ioni attraverso questi canali attraverso la membrana cellulare, oppure attivare questi canali, ad es. favoriscono la loro apertura e il passaggio delle correnti ioniche. Molti farmaci ampiamente utilizzati nella pratica medica sono bloccanti dei canali ionici.
È noto che gli anestetici locali bloccano i canali Na+-Ka voltaggio-dipendenti. Tra i bloccanti dei canali del Na+ rientrano anche molti farmaci antiaritmici (chinidina, lidocaina, procainamide). Alcuni farmaci antiepilettici (difenina, carbamazepina) bloccano anche i canali Na+ voltaggio-dipendenti e la loro attività anticonvulsivante è associata a ciò. I bloccanti dei canali del sodio interrompono l'ingresso degli ioni Na + nella cellula e quindi impediscono la depolarizzazione della membrana cellulare.
Molto efficaci nel trattamento di molte malattie cardiovascolari (ipertensione, aritmie cardiache, angina pectoris) sono risultati i bloccanti dei canali del Ca 2+ (nifedipina, verapamil, ecc.). Gli ioni Ca 2+ prendono parte a molti processi fisiologici: nella contrazione della muscolatura liscia, nella generazione di impulsi nel nodo senoatriale e nella conduzione dell'eccitazione attraverso il nodo atrioventricolare, nell'aggregazione piastrinica, ecc. I bloccanti dei canali Ca 2+ prevengono la l'ingresso di ioni Ca 2+ all'interno delle cellule attraverso canali voltaggio-dipendenti e causa il rilassamento della muscolatura liscia vascolare, una diminuzione della frequenza cardiaca e della conduzione atrioventricolare e interrompe l'aggregazione piastrinica. Alcuni bloccanti dei canali del calcio (nimodipina, cinnarizina) dilatano principalmente i vasi cerebrali e hanno un effetto neuroprotettivo (impediscono l'ingresso di Ca 2+ in eccesso nei neuroni).
Tra le sostanze medicinali ci sono sia attivatori che bloccanti dei canali K + voltaggio-dipendenti.
Gli attivatori dei canali K+ (minoxidil, diazossido) hanno trovato applicazione come farmaci antipertensivi. Contribuiscono all'apertura dei canali K + e al rilascio di ioni K + dalla cellula - questo porta all'iperpolarizzazione della membrana cellulare e ad una diminuzione del tono della muscolatura liscia vascolare. Di conseguenza, si verifica una diminuzione della pressione sanguigna.
Alcune sostanze che bloccano i canali K+ voltaggio-dipendenti (amiodarone, sotalolo) trovano impiego nel trattamento delle aritmie cardiache. Impediscono il rilascio di K + dai cardiomiociti, di conseguenza aumentano la durata del potenziale d'azione e allungano il periodo refrattario effettivo.
I canali K+ ATP-dipendenti (questi canali si aprono sotto l'azione dell'ATP) nelle cellule beta pancreatiche regolano la secrezione di insulina. Il loro blocco-
Sì, aumenta la secrezione di insulina. I bloccanti di questi canali (derivati della sulfonilurea) sono usati come agenti antidiabetici.
Molti farmaci sono inibitori enzimatici. Gli inibitori delle monoaminossidasi (MAO) interrompono il metabolismo (deaminazione ossidativa) delle catecolamine (norepinefrina, dopamina, serotonina) e ne aumentano il contenuto nel sistema nervoso centrale. Su questo principio si basa l'azione degli antidepressivi - inibitori MAO (nialamid, pirazidolo). Il meccanismo d'azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei è associato all'inibizione della cicloossigenasi, con conseguente diminuzione della biosintesi della prostaglandina E 2 e della prostaciclina, che hanno un effetto proinfiammatorio. Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (agenti anticolinesterasici) prevengono l'idrolisi dell'acetilcolina e ne aumentano il contenuto nella fessura sinaptica. Questi farmaci vengono utilizzati per aumentare il tono degli organi muscolari lisci (tratto gastrointestinale, vescica) e dei muscoli scheletrici.
I farmaci possono agire sui sistemi di trasporto (proteine di trasporto) che trasportano molecole di determinate sostanze o ioni attraverso le membrane cellulari. Ad esempio, gli antidepressivi triciclici bloccano le proteine di trasporto che trasportano noradrenalina e serotonina attraverso la membrana presinaptica delle terminazioni nervose (bloccano la ricaptazione di noradrenalina e serotonina). I glicosidi cardiaci bloccano la Na+, K+-ATP-asi delle membrane dei cardiomiociti, che trasporta le cellule Na+ H3 in cambio di K+.
Sono possibili anche altri "bersagli" su cui i farmaci possono agire. Pertanto, gli antiacidi agiscono sull'acido cloridrico dello stomaco, neutralizzandolo, e quindi vengono utilizzati per aumentare l'acidità del succo gastrico (gastrite iperacida, ulcera gastrica).
Un promettente "bersaglio" per i farmaci sono i geni. Con l'aiuto di farmaci selettivi è possibile influenzare direttamente la funzione di determinati geni.
^ 2.2. TIPI DI AZIONE DELLE SOSTANZE MEDICINALI
Si distinguono i seguenti tipi di azione: locale e di riassorbimento, riflesso, diretto e indiretto, principale e laterale e alcuni altri.
L'effetto locale della sostanza medicinale è a contatto con i tessuti nel sito di applicazione (solitamente la pelle o le mucose). Ad esempio, nell'anestesia superficiale, l'anestetico locale agisce sulle terminazioni dei nervi sensoriali solo nel sito di applicazione sulla mucosa. Per fornire un'azione locale, le sostanze medicinali vengono prescritte sotto forma di unguenti, lozioni, risciacqui, cerotti. Quando prescrivono determinate sostanze medicinali sotto forma di colliri o gocce auricolari, fanno affidamento anche sulla loro azione locale. Tuttavia, una certa quantità del farmaco viene solitamente assorbita dal sito di applicazione nel sangue e ha un effetto generale (di riassorbimento). Con l'applicazione locale di sostanze medicinali è possibile anche un'azione riflessa.
Azione riassorbitiva (dal lat. resorbeo - assorbire) - questi sono gli effetti che la sostanza medicinale provoca dopo l'assorbimento nel sangue o l'introduzione diretta nel flusso sanguigno e la distribuzione nel corpo. Con azione riassorbente, proprio come una sostanza locale, può eccitare i recettori sensibili e provocare reazioni riflesse.
azione riflessa. Alcune sostanze medicinali sono in grado di eccitare le terminazioni dei nervi sensoriali della pelle, delle mucose (esterorecettori), dei chemocettori vascolari (interorecettori) e provocare reazioni riflesse da organi situati a distanza dal luogo di contatto diretto della sostanza con recettori sensibili . Un esempio di eccitazione degli esterorecettori cutanei sotto l'azione dell'olio essenziale di senape è l'uso di cerotti di senape nella patologia dell'apparato respiratorio, a seguito della quale il trofismo tissutale viene migliorato di riflesso. I chemocettori vasali vengono eccitati dall'azione della lobelina (somministrata per via endovenosa), che porta alla stimolazione riflessa dei centri respiratori e vasomotori.
L'effetto diretto (primario) di una sostanza medicinale sul cuore, sui vasi sanguigni, sull'intestino e su altri organi si verifica quando colpisce direttamente le cellule di questi organi. Ad esempio, i glicosidi cardiaci provocano un effetto cardiotonico (aumento delle contrazioni del miocardio) grazie alla loro azione diretta sui cardiomiociti. Allo stesso tempo, l’aumento della diuresi causato dai glicosidi cardiaci nei pazienti con insufficienza cardiaca è dovuto ad un aumento della gittata cardiaca e ad un miglioramento dell’emodinamica. Tale azione, in cui la sostanza medicinale modifica la funzione di alcuni organi, colpendo altri organi, viene definita azione indiretta (secondaria).
Azione principale. L'azione per la quale una sostanza medicinale viene utilizzata nel trattamento di una determinata malattia. Ad esempio, la fenitoina (difenina) ha proprietà anticonvulsivanti e antiaritmiche. In un paziente con epilessia, l'azione principale della fenitoina è anticonvulsivante e in un paziente con aritmia cardiaca causata da un sovradosaggio di glicosidi cardiaci, è antiaritmica.
Tutti gli altri effetti della sostanza medicinale (ad eccezione di quello principale), che si verificano quando viene assunto in dosi terapeutiche, sono considerati manifestazioni di effetti collaterali. Questi effetti sono spesso sfavorevoli (negativi) (vedi Capitolo 5). Ad esempio, l'acido acetilsalicilico può causare ulcerazioni della mucosa gastrica, gli antibiotici del gruppo degli aminoglicosidi (kanamicina, gentamicina, ecc.) possono danneggiare l'udito. Gli effetti collaterali negativi sono spesso la ragione per limitare l'uso di una particolare sostanza farmaceutica e addirittura escluderla dall'elenco dei farmaci.
L'azione selettiva di una sostanza medicinale è diretta principalmente a un organo o sistema del corpo. Quindi, i glicosidi cardiaci hanno un effetto selettivo sul miocardio, l'ossitocina - sull'utero, gli ipnotici - sul sistema nervoso centrale.
L'azione centrale avviene a causa dell'effetto diretto del farmaco sul sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale). L'azione centrale è caratteristica delle sostanze che penetrano la barriera ematoencefalica. Per gli ipnotici, gli antidepressivi, gli ansiolitici, gli anestetici e alcuni altri, l'azione centrale è quella principale. Allo stesso tempo, l'azione centrale può essere laterale (indesiderabile). Pertanto, molti agenti antistaminici (antiallergici) causano sonnolenza a causa della loro azione centrale.
L'azione periferica è dovuta all'influenza delle sostanze medicinali sulla parte periferica del sistema nervoso o ad un effetto diretto su organi e tessuti. Farmaci simili al curaro (rilassanti muscolari periferici
Azione ceca) rilassano i muscoli scheletrici bloccando la trasmissione dell'eccitazione nelle sinapsi neuromuscolari, alcuni vasodilatatori periferici dilatano i vasi sanguigni, agendo direttamente sulle cellule muscolari lisce. Per le sostanze con un'azione centrale principale, gli effetti periferici sono molto spesso effetti collaterali. Ad esempio, il farmaco antipsicotico clorpromazina (clorpromazina) dilata i vasi sanguigni e provoca una diminuzione della pressione sanguigna (un effetto indesiderato) bloccando i recettori α-adrenergici periferici.
L'azione reversibile è una conseguenza del legame reversibile della sostanza farmacologica ai "bersagli" (recettori, enzimi). L'azione di tale sostanza può essere interrotta spostandola dal legame con un altro composto.
L'azione irreversibile si verifica, di regola, a causa del forte legame (covalente) della sostanza farmacologica con i "bersagli". Ad esempio, l'acido acetilsalicilico blocca irreversibilmente la cicloossigenasi piastrinica e la funzione di questo enzima viene ripristinata solo dopo la formazione di nuove cellule.
capitolo 3
^ INFLUENZA DI VARI FATTORI SULLA FARMACODINAMICA E FARMACOCINETICA DEI FARMACI
I fattori che influenzano l'azione dei farmaci comprendono le proprietà di una sostanza (struttura chimica, proprietà fisico-chimiche, dosi e concentrazioni di sostanze medicinali), la forma di dosaggio e le caratteristiche della sua tecnologia, lo stato del corpo, le sue caratteristiche individuali (sesso , età , fattori genetici, ecc.), nonché il regime di prescrizione e le condizioni per l'uso delle sostanze medicinali (somministrazione ripetuta, uso combinato, ora del giorno, stato dell'ambiente: stagione, temperatura dell'aria, pressione atmosferica, condizioni ambientali, ecc.).
^ 3.1. PROPRIETÀ DELLE SOSTANZE MEDICINALI
I fattori che influenzano l'azione delle sostanze medicinali comprendono la struttura chimica, le proprietà fisico-chimiche, le dosi e le concentrazioni delle sostanze medicinali.
La struttura chimica delle sostanze medicinali determina la natura della loro azione (effetti farmacologici) e le caratteristiche farmacocinetiche. Sostanze simili nella struttura chimica (sostanze dello stesso gruppo chimico, ad esempio benzodiazepine, barbiturici, diidropiridine), di regola, causano gli stessi effetti farmacologici. Ciò è dovuto principalmente al fatto che l'interazione delle sostanze con i "bersagli" è determinata dalla loro struttura chimica, dalla presenza di gruppi funzionalmente attivi, dall'orientamento spaziale e dalla dimensione delle molecole. Quindi, affinché una sostanza possa agire su un recettore, è necessario che non solo abbia la struttura chimica appropriata, ma corrisponda anche spazialmente a questo recettore, cioè era complementare
Tarno. Un esempio dell'effetto della complementarità sull'azione delle sostanze medicinali è la differenza nell'azione degli stereoisomeri, le cui molecole hanno l'orientamento spaziale opposto (sono immagini speculari l'una dell'altra). La iosciamina, che è l'isomero L, è 2 volte più attiva dell'atropina, che è una miscela di isomeri L attivi e isomeri D inattivi. Anche la distanza tra gruppi di sostanze funzionalmente attivi è importante.
Ad oggi sono state accumulate informazioni sufficienti sulla dipendenza dell'azione delle sostanze medicinali dalla loro struttura chimica. Conoscendo questa dipendenza è possibile sintetizzare sostanze medicinali con determinate proprietà farmacologiche.
La farmacocinetica e la farmacodinamica delle sostanze medicinali dipendono anche dalle loro proprietà fisico-chimiche: lipofilia, idrofilicità, polarità, grado di ionizzazione. Pertanto, la lipofilicità delle sostanze determina la loro capacità di penetrare la barriera ematoencefalica e di avere un effetto sul sistema nervoso centrale.
L'azione delle sostanze medicinali (la velocità di sviluppo dell'effetto farmacologico, la sua gravità, durata e persino la natura) dipende dalla dose.
Dose (dal greco. dosaggio
- porzione) - la quantità di sostanza medicinale in una sola volta. Le dosi sono fornite in unità di peso o di volume. Le dosi possono essere espresse come quantità di sostanza per 1 kg di peso corporeo o per 1 m 2 di superficie corporea (ad esempio, 1 mg/kg, 1 mg/m 2). Ciò consente di dosare il farmaco in modo più accurato. I farmaci liquidi vengono dosati con cucchiai, dessert o cucchiaini da tè, nonché gocce. Le dosi di alcuni antibiotici e ormoni sono espresse in unità di azione (ED).
^ Riso. 3.1. Curve dose-risposta.
A) Dipendenza graduale. B) Dipendenza semilogaritmica. ED 50
- la dose che provoca l'effetto semimassimale; E massimo - l'entità dell'effetto massimo.
Con un aumento della dose di una sostanza medicinale, il suo effetto aumenta e dopo un certo tempo raggiunge il valore massimo (costante) (E max). Pertanto, con una scala di dose aritmetica, la relazione dose-effetto ha un carattere iperbolico (dipendenza graduale). Con una scala di dose logaritmica, questa dipendenza è espressa come una curva a forma di S (vedi Fig. 3.1). Viene giudicata l'entità della dose che provoca l'effetto di una certa entità attività sostanze. Tipicamente, per questi scopi, su un grafico dose-risposta, la dose che provoca un effetto del 50% (metà massimo) viene determinata e indicata come ED 50 (ED 50). Tali dosi di farmaci vengono utilizzate per confrontare la loro attività. Minore è il valore di ED 50, maggiore è l'attività della sostanza (se l'ED 50 della sostanza A è 10 volte inferiore all'ED 50 della sostanza B, quindi, la sostanza A in
10 volte più attivo della sostanza B). Oltre all'attività, le sostanze medicinali vengono confrontate secondo efficienza(determinato dall'entità dell'effetto massimo, E max). Se l'effetto massimo della sostanza A è 2 volte superiore all'effetto massimo della sostanza B, allora la sostanza A è 2 volte più efficace della sostanza B.
Esistono dosi terapeutiche, tossiche e letali.
Si distinguono le seguenti dosi terapeutiche: dose minima efficace, dose terapeutica media e dose terapeutica più alta.
Le dosi efficaci minime (soglia) causano l'effetto terapeutico minimo. Di solito sono 2-3 volte inferiori alla dose terapeutica media.
Le dosi terapeutiche medie hanno l'effetto farmacoterapeutico necessario nella maggior parte dei pazienti. Calcola la dose della sostanza medicinale in una sola volta: una singola dose (pro dosi), e la dose che il paziente deve assumere ogni giorno: la dose giornaliera (pro morire). Poiché la sensibilità individuale dei pazienti e la gravità delle malattie possono variare, le dosi terapeutiche medie sono generalmente espresse come limite di dose (ad esempio, una singola dose di diclofenac sodico è 0,025-0,05 g).
Di solito, quando si utilizzano antibiotici, sulfamidici e alcuni altri farmaci, il trattamento inizia con la nomina di una dose di carico che supera la dose terapeutica media. Questo viene fatto per creare rapidamente un'alta concentrazione di una sostanza nel sangue. Dopo aver raggiunto un certo effetto terapeutico, si passa alle dosi di mantenimento.
Con l'uso prolungato della sostanza medicinale, è indicata la sua dose per il corso del trattamento (dose del corso).
Dosi terapeutiche più elevate sono prescritte nei casi in cui l'uso di dosi medie non provoca l'effetto desiderato. Queste sono le dosi limite al di sopra delle quali si trova la zona delle dosi tossiche (una sostanza può provocare effetti tossici). Per le sostanze velenose e potenti la legge stabilisce la dose singola massima e la dose giornaliera massima. La prescrizione di farmaci a dosi terapeutiche più elevate deve essere trattata con grande cautela, poiché ciò è associata al rischio di gravi effetti collaterali. Il farmacista non deve prescrivere medicinali che superino la dose singola massima e la dose giornaliera massima, a meno che la prescrizione non contenga specifiche istruzioni del medico.
Le dosi che hanno un effetto tossico sul corpo sono chiamate tossiche. Le dosi che causano la morte sono dette letali (dal lat. Merda- morte).
L'intervallo di dosi dal minimo efficace al massimo terapeutico è definito come ampiezza dell’azione terapeutica. Maggiore è l'ampiezza dell'azione terapeutica, più sicuro è l'uso del farmaco.
^ forme medicinali. Quando una sostanza medicinale è inclusa in varie forme di dosaggio, la natura della sua azione deve essere preservata. Allo stesso tempo, la forma di dosaggio e il processo tecnologico della sua produzione influenzano la velocità di rilascio della sostanza attiva, il sito e la velocità di assorbimento e, di conseguenza, la velocità di insorgenza dell'effetto e la sua durata. Con l'aiuto di vari processi tecnologici, è possibile creare forme di dosaggio finite a lunga durata d'azione con un tasso di rilascio controllato dei farmaci. La forma di dosaggio comprende non solo sostanze formative, ma anche vari additivi che riducono il gusto sgradevole,
Effetto irritante locale, ecc. Pertanto, le tecnologie farmaceutiche vengono utilizzate per creare condizioni più ottimali per l'uso di sostanze medicinali.
Lo studio dell'influenza delle proprietà fisico-chimiche delle sostanze medicinali, delle forme di dosaggio e dei processi per la loro preparazione sulla farmacocinetica e farmacodinamica delle sostanze medicinali viene effettuato dalla biofarmacia.
^ 3.2. PROPRIETÀ DELL'ORGANISMO
I fattori che influenzano l'azione delle sostanze medicinali comprendono sesso, età, peso corporeo, condizioni corporee e caratteristiche genetiche.
Pavimento. Il problema della dipendenza dell'azione farmacologica dei farmaci dal genere non è stato sufficientemente studiato. Esperimenti su animali e osservazioni cliniche indicano alcune differenze sessuali nel metabolismo dei farmaci e nella sensibilità a determinati effetti farmacologici. Quindi, poiché gli ormoni sessuali maschili stimolano la sintesi degli enzimi epatici microsomiali, l'eliminazione di alcuni farmaci (paracetamolo, verapamil, benzodiazepine, propranololo) avviene più velocemente negli uomini. Le differenze sessuali esistenti nel metabolismo dell'etanolo sono associate a livelli più elevati di attività dell'alcol deidrogenasi negli uomini. Esistono prove cliniche che le donne sono più sensibili degli uomini agli effetti di alcuni farmaci. L'effetto aritmogenico dei farmaci antiaritmici (aritmie ventricolari del tipo "piroetta") si verifica più spesso nelle donne, l'effetto analgesico della morfina (ad esempio per alleviare il dolore postoperatorio) si manifesta nelle donne a dosi inferiori rispetto agli uomini. I depressori del sistema nervoso centrale (morfina e barbiturici) possono talvolta causare eccitazione nelle donne e non negli uomini.
Età. I cambiamenti nell'azione dei farmaci associati all'età sono particolarmente pronunciati nelle persone di fasce di età estreme: neonati e persone di età superiore ai 60 anni.
Il campo della farmacologia che studia gli effetti delle sostanze sul corpo di un bambino si chiama farmacologia pediatrica. Separatamente, viene considerato l'effetto dei farmaci sui neonati (fino a 4 settimane di vita) e sul feto nell'ultimo trimestre di gravidanza (farmacologia perinatale). I neonati nel primo mese di vita hanno una maggiore sensibilità ai farmaci. In termini di velocità di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione delle sostanze, differiscono significativamente dagli adulti. Ciò è dovuto principalmente alla bassa intensità dei processi metabolici (a causa della mancanza di enzimi che metabolizzano i farmaci), alla ridotta funzionalità renale, all'aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica, al sottosviluppo del sistema endocrino, nervoso e di altri sistemi corporei. Quindi, nei neonati non ci sono enzimi coinvolti nella coniugazione del cloramfenicolo (levomicetina), che aumenta l'effetto tossico di questo farmaco. I neonati sono più sensibili alla morfina e alla neostigmina. Pertanto, ai bambini vengono prescritti farmaci in dosi inferiori rispetto agli adulti (e alcuni farmaci non vengono prescritti affatto). Ridurre la dose dei farmaci nei bambini è dovuto anche al fatto che hanno un peso corporeo inferiore rispetto agli adulti. Quando si prescrive velenoso e forte
Le sostanze medicinali senza azione sono guidate da tabelle speciali fornite nella Farmacopea statale. Queste tabelle forniscono le dosi di farmaci per bambini di età diverse. Ciascun farmaco deve essere utilizzato alla dose raccomandata per l'età specifica.
Nell'età anziana e senile, i processi farmacocinetici procedono lentamente. La variazione del tasso di assorbimento è principalmente associata ad una diminuzione dell'acidità del succo gastrico, ad una diminuzione del flusso sanguigno nell'intestino, all'inibizione dei sistemi di assorbimento attivo, ecc. La distribuzione dei farmaci negli anziani può cambiare a causa di cambiamenti nel legame alle proteine del plasma sanguigno, una diminuzione del flusso sanguigno negli organi e nei tessuti. Una diminuzione del metabolismo delle sostanze medicinali con l'età è associata ad una diminuzione dell'attività degli enzimi epatici e ad una diminuzione del flusso sanguigno epatico. La ridotta funzionalità renale porta ad una ritardata eliminazione dei farmaci. Pertanto, per i pazienti di età superiore ai 60 anni, le dosi di sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale (ipnotici, farmaci del gruppo della morfina), così come le dosi di glicosidi cardiaci, diuretici dovrebbero essere ridotte di 1/2 e la dose le dosi di altri farmaci potenti e tossici dovrebbero essere ridotte a 2/3 delle dosi raccomandate per le persone di mezza età. Lo studio delle caratteristiche dell'azione e dell'uso dei farmaci negli anziani e nei senili è impegnato nella farmacologia geriatrica.
La concentrazione dei farmaci nel plasma sanguigno, negli organi e nei tessuti e, di conseguenza, la loro azione dipende in una certa misura dal peso corporeo. Di norma, con un aumento del peso corporeo, dovrebbe aumentare anche la dose prescritta della sostanza farmacologica. Pertanto, se è necessario un dosaggio più accurato, le dosi di alcune sostanze vengono fornite per 1 kg di peso corporeo.
Condizione corporea. Varie condizioni patologiche possono causare cambiamenti nella farmacocinetica e nella farmacodinamica dei farmaci. Nelle malattie del tratto gastrointestinale può verificarsi una diminuzione della velocità e del grado di assorbimento delle sostanze medicinali. Alcune malattie polmonari e cardiovascolari portano a cambiamenti significativi nell'emodinamica, che si riflettono nella natura della distribuzione dei farmaci.
In caso di funzionalità renale compromessa, l'azione delle sostanze escrete dai reni è prolungata (ad esempio, con una funzione renale normale, l'emivita (t ] / 2) dell'ampicillina è di 1,3 ore e con insufficienza renale - 13 -20 ore), e lo stesso vale per le malattie del fegato con le sostanze che vengono metabolizzate principalmente nel fegato. Allo stesso tempo, dopo iniezioni ripetute, può verificarsi un accumulo (accumulo) di sostanze nel corpo, che aumenta il rischio dei loro effetti tossici con i regimi di dosaggio convenzionali.
Al centro dell'infiammazione, l'effetto degli anestetici locali è nettamente indebolito e l'effetto dei sulfonamidi è ridotto nelle ferite purulente.
Alcune sostanze medicinali agiscono solo in condizioni patologiche. Ad esempio, l'effetto cardiotonico dei glicosidi cardiaci si manifesta nell'insufficienza cardiaca, l'acido acetilsalicilico riduce la temperatura corporea elevata.
I processi patologici, di regola, modificano la sensibilità e la reattività dell'organismo alle sostanze medicinali. Un corpo malato reagisce alle sostanze medicinali in modo diverso rispetto a uno sano. Lo studio sperimentale di questi fenomeni fu avviato per la prima volta negli anni '20 da N.P. Kravkov, e poi proseguito da M.P. Nikolaev e A.N. Kudrin. Questa direzione scientifica
Lo studio dell'azione dei farmaci in condizioni patologiche è chiamato farmacologia patologica. È il fondamento scientifico della farmacoterapia sperimentale e clinica.
Le reazioni farmacologiche dipendono dallo stato funzionale del corpo. Anche lo sviluppo fisico e l’alimentazione del paziente sono essenziali. Gli individui fisicamente forti rispondono meno bene ai farmaci rispetto ai pazienti indeboliti, emaciati e disidratati, per i quali le dosi della maggior parte dei farmaci devono essere ridotte di 1,5-2 volte.
È necessario prestare molta attenzione quando si prescrivono farmaci alle donne in gravidanza e in allattamento. Qui si dovrebbe tener conto non solo della sensibilità alterata dell'organismo, ma anche della possibilità di penetrazione della sostanza medicinale attraverso la barriera placentare, della sua escrezione con il latte e degli effetti dannosi sul feto e sul bambino.
fattori genetici. Esistono differenze significative nella sensibilità individuale delle persone alle sostanze medicinali, determinate da fattori genetici. È apparsa una branca della farmacologia - la farmacologia - la cogenetica, il cui compito è studiare il ruolo dei fattori genetici nel modificare l'azione delle sostanze medicinali. Molto spesso le differenze individuali nell’azione dei farmaci sono dovute a differenze nel loro metabolismo. Ciò accade a causa di un cambiamento nell’attività degli enzimi che metabolizzano le sostanze medicinali, che è principalmente associato a una mutazione dei geni che controllano la sintesi di questi enzimi. La violazione della struttura e della funzione dell'enzima è comunemente chiamata enzimopatia (enzimopatia). Nelle enzimopatie l'attività dell'enzima può essere aumentata (in questo caso il metabolismo dei farmaci viene accelerato e il loro effetto diminuisce) o ridotta (in questo caso il metabolismo dei farmaci rallenta, il che può portare ad un aumento della loro azione e la comparsa di effetti tossici). Con la carenza genetica di alcuni enzimi possono verificarsi reazioni atipiche alle sostanze (idiosincrasia). Una tipica idiosincrasia è l'effetto emolitico di alcuni farmaci antimalarici (chinino, primachina, clorochina) nel deficit genetico della glucosio-6-fosfato deidrogenasi negli eritrociti. A causa dell'insufficienza di questo enzima si forma il "^inone", che provoca l'emolisi degli eritrociti.
^ 3.3. REGIME DI PRESCRIZIONE
L'azione delle sostanze medicinali è influenzata sia dalla ripetizione della somministrazione che dall'uso combinato (congiunto, simultaneo) delle sostanze medicinali.
^ A. Riutilizzo dei farmaci
La somministrazione ripetuta della stessa sostanza medicinale può portare ad un cambiamento quantitativo (aumento o diminuzione) e qualitativo dell'effetto farmacologico.
Tra i fenomeni osservati con la somministrazione ripetuta di farmaci vi sono il cumulo, la sensibilizzazione, la dipendenza (tolleranza) e la dipendenza dal farmaco.
Cumulo (dal lat. cumulo - aumento, accumulo) - l'accumulo nel corpo di una sostanza farmacologicamente attiva o gli effetti da essa causati.
Se ad ogni nuova somministrazione di una sostanza farmacologica la sua concentrazione nel sangue e/o nei tessuti aumenta rispetto alla precedente somministrazione, questo fenomeno viene chiamato cumulo di materiale. Con iniezioni ripetute si accumulano sostanze medicinali che vengono lentamente inattivate ed escrete lentamente dal corpo, nonché sostanze medicinali che sono saldamente legate alle proteine plasmatiche o nei depositi tissutali, ad esempio alcuni ipnotici del gruppo dei barbiturici, glicosidi digitalici cardiaci. Ciò può causare effetti tossici e pertanto tali farmaci dovrebbero essere dosati tenendo conto della loro capacità di accumularsi.
Se, con somministrazioni ripetute di un farmaco, si osserva un aumento dell'effetto senza un aumento della concentrazione della sostanza nel sangue e/o nei tessuti, questo fenomeno viene chiamato cumulo funzionale. Questo tipo di accumulo si verifica con l'assunzione ripetuta di alcol. Con lo sviluppo della psicosi alcolica (delirium tremens), in individui predisposti, deliri e allucinazioni si sviluppano in un momento in cui l'alcol etilico è già stato metabolizzato e non viene rilevato nel corpo. Tuttavia, ci sono cambiamenti crescenti nella funzione del sistema nervoso centrale. Il cumulo funzionale è anche caratteristico degli inibitori MAO.
Sensibilizzazione. Molte sostanze medicinali formano complessi con le proteine del plasma sanguigno che, in determinate condizioni, acquisiscono proprietà antigeniche. Ciò è accompagnato dalla formazione di anticorpi e sensibilizzazione. La somministrazione ripetuta delle stesse sostanze medicinali in un organismo sensibilizzato si manifesta con reazioni allergiche. Spesso tali reazioni si verificano con la somministrazione ripetuta di penicilline, procaina, vitamine idrosolubili, sulfamidici, ecc.
Assuefazione (tolleranza, dal lat. tolleranza - pazienza) - una diminuzione dell'effetto farmacologico con la somministrazione ripetuta di una sostanza medicinale nella stessa dose. La dipendenza può essere dovuta a un cambiamento nella farmacocinetica della sostanza farmacologica (una diminuzione dell'assorbimento, un aumento della velocità di metabolismo ed escrezione), nonché una diminuzione della sensibilità dei recettori e/o una diminuzione della loro densità sul la membrana postsinaptica. Ad esempio, la dipendenza dai barbiturici può essere il risultato di un aumento dell'intensità del loro metabolismo dovuto all'induzione di enzimi sotto l'azione dei barbiturici stessi. La tolleranza ai farmaci può svilupparsi in un periodo che varia da alcuni giorni a diversi mesi. In caso di sviluppo di dipendenza, per ottenere lo stesso effetto farmacologico, è necessario aumentare la dose del farmaco, il che può portare ad un aumento dei suoi effetti collaterali. Pertanto, spesso fanno una pausa nell'uso di questa sostanza e, se necessario, continuano il trattamento, vengono prescritti farmaci con un effetto simile, ma di un diverso gruppo chimico. Quando si sostituisce una sostanza con un'altra, indipendentemente dalla sua struttura chimica, può verificarsi una dipendenza crociata se queste sostanze interagiscono con lo stesso substrato (ad esempio, un recettore o un enzima)
Un caso particolare di dipendenza è la tachifilassi (dal greco. tachi - veloce, fitassi - protezione) - il rapido sviluppo della dipendenza con iniezioni ripetute del farmaco a brevi intervalli (10-15 minuti). È ben nota la tachifilassi dell'efedrina, dovuta all'esaurimento delle riserve di norepinefrina nelle terminazioni delle fibre nervose simpatiche. Con ogni successiva iniezione di efedrina, la quantità di norepinefrina rilasciata nella fessura sinaptica diminuisce e l'effetto ipertensivo del farmaco (aumento della pressione sanguigna) dopo la 2a o 3a iniezione diminuisce.
Un altro caso particolare di dipendenza è il mitridatismo: il graduale sviluppo di insensibilità all'azione di farmaci e veleni, che si verifica con l'uso prolungato, prima a dosi molto piccole e poi crescenti. Secondo l'antica leggenda greca, il re Mitridate acquisì così l'insensibilità a molti veleni.
Con l'assunzione ripetuta di alcune sostanze che provocano sensazioni estremamente piacevoli (euforia), si sviluppa la dipendenza dal farmaco in soggetti predisposti.
La tossicodipendenza è un bisogno urgente (desiderio irresistibile) di assunzione costante o periodicamente rinnovata di una determinata sostanza medicinale o gruppo di sostanze.
Inizialmente, l'accoglienza è associata all'obiettivo di raggiungere uno stato di euforia, eliminare esperienze e sensazioni dolorose, raggiungere un senso di benessere e conforto, ottenere nuove sensazioni durante lo sviluppo delle allucinazioni. Tuttavia, dopo un certo tempo, la necessità di assunzione ripetuta diventa irresistibile, il che è esacerbato dalla sindrome da astinenza - il verificarsi di uno stato grave quando si interrompe la sostanza, associato non solo a cambiamenti nella sfera mentale, ma anche a disturbi somatici (funzione compromessa di organi e sistemi del corpo). Questa condizione viene indicata con il termine “astinenza” (dal lat. astinenza - astinenza).
Distinguere tra dipendenza mentale e fisica.
La dipendenza mentale dai farmaci è caratterizzata da un forte deterioramento dell'umore e del disagio emotivo, una sensazione di affaticamento quando il farmaco viene sospeso. Si verifica con l'uso di cocaina e altri psicostimolanti (anfetamine), allucinogeni (dietilamide dell'acido lisergico - LSD-25), nicotina, canapa indiana (anasha, hashish, pianta, marijuana).
La dipendenza fisica dalla droga è caratterizzata non solo dal disagio emotivo, ma anche dalla comparsa della sindrome da astinenza.
La dipendenza fisica dalla droga si sviluppa verso gli oppioidi (eroina, morfina), barbiturici, benzodiazepine, alcol (alcol etilico). , A La dipendenza dalla droga è spesso combinata con la dipendenza, con dosi crescenti della sostanza necessaria per produrre euforia. La tossicodipendenza più grave si verifica nel caso di una combinazione di dipendenza mentale, dipendenza fisica e dipendenza.
L'uso di sostanze allo scopo di ottenere un effetto inebriante è chiamato abuso di sostanze.
La tossicodipendenza è un caso speciale di abuso di sostanze, quando viene utilizzata come intossicante una sostanza che è inclusa nell'elenco delle sostanze che causano dipendenza dalla droga (sostanze narcotiche) ed è soggetta a controllo.
^ B. Applicazione combinata
e interazioni farmacologiche
Con l'uso combinato dei farmaci la loro azione può essere potenziata (sinergismo) o indebolita (antagonismo).
Sinergismo (dal greco. sin - insieme, erg - lavoro) - un'azione unidirezionale di due o più sostanze medicinali, in cui si osserva un effetto farmacologico più pronunciato rispetto a quello di ciascuna sostanza separatamente
Nosti. Il sinergismo delle sostanze medicinali si manifesta in due forme: sommatoria e potenziamento degli effetti.
Se l'effetto dell'uso contemporaneo di sostanze medicinali ugualmente attive è pari alla somma degli effetti delle singole sostanze comprese nell'associazione, tale azione viene definita azione sommativa, o additiva.
La somma si osserva quando vengono introdotti nel corpo farmaci che influenzano gli stessi substrati (recettori, cellule, ecc.). Ad esempio, vengono riassunti gli effetti vasocostrittori e ipertensivi della norepinefrina e del mezaton, che agiscono sui recettori α-adrenergici dei vasi periferici; vengono riassunti gli effetti degli anestetici inalatori che hanno un effetto inibitorio sulle cellule nervose.
Se una sostanza aumenta notevolmente l'effetto farmacologico di un'altra sostanza, questa interazione viene chiamata potenziamento. Nel potenziamento, l'effetto totale della combinazione di due sostanze supera la somma degli effetti delle singole sostanze. Ad esempio, la clorpromazina (un antipsicotico) potenzia (potenzia) l’effetto degli anestetici, riducendone la concentrazione.
Le sostanze medicinali possono agire sullo stesso substrato (sinergismo diretto), oppure avere localizzazioni d'azione diverse (sinergismo indiretto).
Il fenomeno del sinergismo è spesso utilizzato nella pratica medica, poiché consente di ottenere l'effetto farmacologico desiderato quando si prescrivono più farmaci in dosi più piccole. Ciò riduce il rischio di effetti collaterali indesiderati.
Antagonismo (dal greco. anti - contro, agon - lotta) - riduzione o completa eliminazione dell'effetto farmacologico di una sostanza medicinale da parte di un'altra quando vengono usate insieme.
Il fenomeno dell'antagonismo viene utilizzato nel trattamento degli avvelenamenti e per eliminare le reazioni farmacologiche indesiderate.
Esistono i seguenti tipi di antagonismo.
L'antagonismo funzionale diretto si sviluppa nei casi in cui le sostanze medicinali hanno un effetto opposto (multidirezionale) sugli stessi elementi funzionali (recettori, enzimi, sistemi di trasporto, ecc.). Ad esempio, gli antagonisti funzionali sono stimolanti e bloccanti dei β-adrenorecettori, stimolanti e bloccanti dei recettori M-colinergici. Un caso speciale di antagonismo diretto è competitivo antagonismo. Si verifica quando i farmaci hanno una struttura chimica simile e c’è competizione tra loro per legarsi al recettore. Pertanto, il naloxone è un antagonista competitivo della morfina e di altri analgesici narcotici.
Alcuni farmaci hanno una struttura chimica simile con metaboliti di cellule microbiche e tumorali e competono con loro per influenzare uno dei collegamenti nel processo biochimico (sintesi proteica). Si chiamano antimetaboliti. Sostituendo uno degli elementi nella catena della sintesi biochimica, gli antimetaboliti interrompono la riproduzione di microrganismi, cellule tumorali. Ad esempio, i sulfamidici sono antagonisti competitivi dell'acido para-aminobenzoico in una cellula microbica, il metotrexato è un antagonista competitivo della diidrofolato reduttasi nelle cellule tumorali (vedere le sezioni pertinenti).
L'antagonismo funzionale indiretto si sviluppa nei casi in cui le sostanze medicinali hanno un effetto opposto sul funzionamento di un organo e, allo stesso tempo, la loro azione si realizza attraverso meccanismi diversi. Ad esempio, gli antagonisti indiretti in relazione all'azione sugli organi muscolari lisci sono l'aceclidina (aumenta il tono degli organi muscolari lisci grazie all'eccitazione dei recettori M-colinergici) e la papaverina (riduce il tono degli organi muscolari lisci grazie all'azione miotropica diretta) .
L'antagonismo fisico si verifica a seguito dell'interazione fisica dei farmaci: l'adsorbimento di un farmaco sulla superficie di un altro, con conseguente formazione di complessi inattivi o scarsamente assorbiti (ad esempio, l'adsorbimento di farmaci e tossine sulla superficie del carbone attivo ). L'antagonismo fisico viene utilizzato in caso di avvelenamento da tossine che sono entrate nel tratto gastrointestinale.
L'antagonismo chimico si verifica a seguito di una reazione chimica tra sostanze, a seguito della quale si formano composti inattivi o complessi inattivi. Gli antagonisti che agiscono in questo modo sono chiamati antidoti. Ad esempio, in caso di avvelenamento da arsenico, mercurio e composti di piombo, viene utilizzato il tiosolfato di sodio, a seguito di una reazione chimica con la quale si formano solfiti non tossici. In caso di sovradosaggio o avvelenamento con glicosidi cardiaci, viene utilizzato l'unitiolo, che forma con essi composti complessi inattivi. In caso di sovradosaggio di eparina, viene somministrato protamina solfato, i cui gruppi cationici si legano ai centri anionici dell'eparina, neutralizzandone l'effetto anticoagulante.
Quando si prescrivono uno o più farmaci bisogna assicurarsi che non vi sia azione antagonista tra loro; che ne impedisce l'uso contemporaneo. La somministrazione simultanea di più farmaci (politerapia) può portare ad una variazione della velocità di insorgenza dell'effetto farmacologico, della sua gravità e durata. )( Se come risultato dell'uso combinato di farmaci è possibile ottenere un effetto terapeutico più pronunciato, ridurre o prevenire gli effetti negativi, allora questa combinazione di farmaci è razionale e terapeuticamente appropriata. Con una combinazione razionale, è possibile ridurre le dosi di farmaci attivi, a seguito delle quali gli effetti collaterali indesiderati vengono ridotti o non compaiono.
Di solito vengono realizzate combinazioni di farmaci per ottenere un effetto farmacologico più pronunciato.
I farmaci vengono anche combinati per eliminare gli effetti indesiderati dei singoli componenti. Ad esempio, per prevenire l'effetto neurotossico dell'isoniazide, viene prescritta inoltre la vitamina B 6; per prevenire la candidosi, nel trattamento con antibiotici ad ampio spettro - nistatina o levorina; per prevenire l'ipokaliemia nel trattamento dei saluretici - cloruro di potassio.
Al contrario, se il risultato dell'uso simultaneo di più farmaci è un indebolimento, un'assenza, una distorsione dell'effetto terapeutico o la comparsa di un effetto negativo indesiderato, allora tali combinazioni di farmaci sono chiamate irrazionali, terapeuticamente inappropriate (incompatibilità farmacologica).
L'interazione dei farmaci può essere divisa in due gruppi:
interazione farmaceutica;
interazione farmacologica.
L'interazione farmaceutica, che porta all'impossibilità di un ulteriore utilizzo dei farmaci, è chiamata incompatibilità farmaceutica. Le ragioni di tale incompatibilità possono essere l'interazione chimica delle sostanze medicinali con la formazione di composti inattivi o tossici, il deterioramento della solubilità delle sostanze medicinali, la coagulazione dei sistemi colloidali, la separazione delle emulsioni, l'inumidimento e la fusione delle polveri, l'adsorbimento di una sostanza medicinale sulla superficie di un altro, ecc. Come risultato di tali fenomeni, si formano precipitazioni, cambia il colore, l'odore, la consistenza del farmaco. Tali prescrizioni irrazionali sono note ai farmacisti. Pertanto, tali prescrizioni non vengono effettuate o viene eseguita la loro correzione farmaceutica, a seguito della quale il paziente riceve un medicinale ben preparato.
^ Interazione farmacologica le sostanze medicinali si verificano dopo la loro introduzione nel corpo del paziente. Come risultato di tale interazione, gli effetti farmacologici dei farmaci somministrati contemporaneamente possono cambiare.
Esistono due tipi di interazione farmacologica: farmacocinetica e farmacodinamica.
A) L'interazione di tipo farmacocinetico si manifesta nelle fasi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione delle sostanze medicinali. Ciò potrebbe modificare uno o più parametri farmacocinetici. Come risultato dell'interazione farmacocinetica, la concentrazione della forma attiva della sostanza farmacologica nel sangue e nei tessuti cambia molto spesso e, di conseguenza, l'effetto farmacologico finale.
Interazione di sostanze medicinali durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale (GIT)
Con la presenza simultanea di diverse sostanze medicinali nel lume dello stomaco e dell'intestino tenue, il grado e la velocità di assorbimento, o entrambi gli indicatori contemporaneamente, possono cambiare. Le ragioni di questi cambiamenti sono varie:
Modifica del pH del mezzo "
La maggior parte dei farmaci vengono assorbiti dal tratto gastrointestinale nel sangue
alla teoria della diffusione semplice. In questo modo lipofilo e non ionizzante
molecole di farmaco modellate. Molte sostanze medicinali
sono le basi deboli o gli acidi deboli e il loro grado di ionizzazione
zione dipende dal pH del mezzo. Quando il pH dell'ambiente dello stomaco o dell'intestino cambia, è possibile
modificare il grado di ionizzazione delle molecole e quindi il loro assorbimento. Ad esempio, un-
gli agenti tacidi, aumentando il pH del contenuto gastrico, ne rallentano l'assorbimento
composti debolmente acidi (digossina, barbiturici, ranitidina), indebolimento
quindi il loro effetto farmacologico.
Formazione di complessi difficili da assorbire
Medicinali con proprietà di assorbimento (carbone
attivato), resine a scambio anionico (colestiramina), ioni Ca 2+, Mg 2+, Al 3+
formare complessi con molte sostanze medicinali, che sono difficili
assorbito dal tratto gastrointestinale.
Cambiamenti nella motilità gastrointestinale
La stimolazione della peristalsi intestinale sotto l'influenza di agenti colinomimetici e anticolinesterasici, lassativi e l'accelerazione associata del movimento del contenuto attraverso l'intestino riducono l'assorbimento della digossina,
Corticosteroidi. Il bloccante dei recettori M-colinergici, l'atropina, al contrario, rallenta lo svuotamento gastrico e migliora l'assorbimento della digossina.
Interazione di sostanze medicinali nella fase di legame con le proteine del plasma sanguigno
Una volta entrati nella circolazione sistemica, molti farmaci si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche. In questa fase può verificarsi l'interazione delle sostanze medicinali, che si basa sullo spostamento competitivo di una sostanza medicinale da parte di un'altra dal complesso con la proteina. Pertanto, l'acido acetilsalicilico (aspirina) sposta la tolbutamide dal complesso con la proteina, a seguito della quale aumenta la concentrazione di molecole libere di tolbutamide e aumenta il suo effetto ipoglicemizzante.
L'interazione dei farmaci nel processo del metabolismo
Il metabolismo di molte sostanze medicinali è effettuato dagli enzimi epatici microsomiali. Alcune sostanze medicinali sono in grado di modificare la loro attività. Indurre (aumentare) l'attività degli enzimi epatici fenobarbital, rifampicina, fenitoina. In questo contesto, aumenta il metabolismo di alcuni farmaci (digossina, doxiciclina, chinidina), che porta alla loro rapida inattivazione e ad una diminuzione dell'effetto terapeutico. Inibire (ridurre) l'attività degli enzimi epatici cloramfenicolo, butadione, cimetidina. In questo caso il metabolismo di sostanze come fenitoina, tolbutamide, teofillina, caffeina si riduce, la loro azione viene potenziata e possono comparire effetti tossici. Alcune sostanze medicinali influenzano l'attività degli enzimi non microsomiali. Pertanto, l'allopurinolo inibisce l'enzima xantina ossidasi, che è coinvolto nel metabolismo della mercaptopurina e l'effetto tossico di quest'ultima sul sistema ematopoietico aumenta notevolmente.
L'interazione dei farmaci nel processo di escrezione dal corpo
L'organo principale per l'escrezione dei farmaci e dei loro metaboliti sono i reni, quindi il pH delle urine gioca un ruolo importante nell'escrezione di molti farmaci. Questo indicatore regola il grado di ionizzazione delle molecole e la ionizzazione determina il loro riassorbimento, ad es. riassorbimento nei tubuli renali. A bassi valori di pH delle urine (in un ambiente acido), aumenta l'escrezione di sostanze debolmente alcaline (caffeina, morfina, eritromicina), quindi il loro effetto è indebolito e accorciato. A valori di pH urinario corrispondenti ad un ambiente alcalino, l'escrezione degli acidi deboli (barbiturici, butadione, tetraciclina, sulfamidici) viene accelerata e i loro effetti ridotti.
B) Il tipo farmacodinamico di interazione delle sostanze medicinali si manifesta nel processo di realizzazione dei loro effetti farmacologici. Molto spesso, tale interazione si osserva con l'uso simultaneo di agonisti e antagonisti in relazione ai recettori corrispondenti. Ad esempio, i bloccanti degli adrenorecettori (fentolamina, propranololo) riducono o eliminano completamente l'effetto degli stimolanti degli adrenorecettori (rispettivamente norepinefrina, isadrina).
I simpaticolitici (reserpina, guanetidina) indeboliscono l'effetto dell'efedrina simpaticomimetica, poiché hanno l'effetto opposto SU rilascio di noradrenalina dalle terminazioni dei nervi adrenergici.
L'uso simultaneo di farmaci che agiscono in modo opposto sui sistemi dell'organismo porta ad un indebolimento degli effetti.
Un esempio, deprimente (ipnotici, sedativi) e stimolante (psicostimolanti) del sistema nervoso centrale.
Per potenziare l'azione porta all'uso simultaneo di farmaci che causano lo stesso effetto.
Avendo una chiara comprensione dei tipi di interazioni farmacologiche, il farmacista può correggere le conseguenze indesiderate per il paziente durante l'assunzione di due o più farmaci. A questo scopo esistono le seguenti possibilità:
assumere i farmaci non contemporaneamente, ma ad intervalli di 30-40-60 minuti;
sostituire uno dei farmaci con un altro;
modificare il regime di dosaggio dei farmaci (modificare la dose e gli intervalli tra le iniezioni);
annullare uno dei farmaci (se le prime tre azioni non eliminano le conseguenze negative dell'interazione della combinazione di farmaci prescritta contemporaneamente).
La farmacocinetica e la farmacodinamica delle sostanze medicinali dipendono dall'ora del giorno, che è associata a cambiamenti periodici (ciclici) nell'attività degli enzimi e di altre sostanze endogene biologicamente attive, nonché ad altri processi ritmici nel corpo. Cronobiologia (dal greco. crono - tempo) - una direzione relativamente nuova in biologia, formata negli anni '60 del secolo scorso. Una delle sezioni della cronobiologia è la cronofarmacologia, che studia i cambiamenti periodici nell'attività dei farmaci in base al tempo di somministrazione e all'effetto dei farmaci sui ritmi biologici.
I ritmi biologici ripetono periodicamente cambiamenti nella natura e nell'intensità dei processi biologici.
Acrofase: il momento in cui la funzione o il processo indagato raggiunge i suoi valori massimi; batifase: il momento in cui la funzione o il processo investigato raggiunge i suoi valori minimi; ampiezza: il grado di deviazione dell'indicatore studiato in entrambe le direzioni dalla media; mezor (dal lat. mesos - centrale e la prima lettera della parola ritmo) - questo è il livello medio del ritmo giornaliero, cioè il valore medio dell'indicatore studiato durante il giorno (Fig. 3.2).
I periodi dei ritmi biologici sono limitati a un certo tempo, ad esempio circadiano (circa-giorno, dal lat. circa - vicino, muore - giorno) - con un periodo di 20-28 ore; ogni ora - con un periodo da 3 a 20 ore; infradiano: con un periodo di 28-96 ore; settimanale - 4-10 giorni; circa mensile - 25-35 giorni, ecc.
I ritmi circadiani più studiati dei processi biologici del corpo umano (Tabella 3.1).
In cronofarmacologia sono accettati i seguenti termini: cronofarmacocinetica (cronocinetica), cronestesia e cronergia.
La cronofarmacocinetica comprende cambiamenti ritmici nell'assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione dei farmaci.
La cronestesia è un cambiamento ritmico nella sensibilità e nella reattività del corpo a una sostanza farmacologica durante il giorno.
P indicatori della funzione di una cellula, di un organo, di un sistema fisiologico, dell'intero organismo 
Tabella 3.1. Sistema circadiano di una persona sana (secondo F. Halberg)
| Indicatori | acrofase (tempo Valori massimi, h) |
| Temperatura (t) | 16-18 |
| Impulso (pis) | 15-16 |
| Frequenza respiratoria | 13-15 |
| PA (sistolica) | 15-18 |
| globuli rossi | 11-12 |
| Leucociti | 21-23 |
| Linfociti T | 0-1 |
| Linfociti B | 4-5 |
| Ormoni plasmatici: | |
| cortisolo | 8-11 |
| 17-idrossicorticosterone | 8-11 |
| campo | 8-11 |
| Renina | 18 |
| Testosterone | 8-9 |
| tiroxina | 14-15 |
| proteine totali del sangue | 17-9 |
| fibrinogeno | 18 |
| Bilirubina | 10 |
| Transaminasi | 8-9 |
| Colesterolo | 18 |
| Azoto ureico | 22-23 |
La cronergia è l'effetto combinato della cronocinetica e della chronestesia sull'entità dell'effetto farmacologico di una sostanza medicinale. L'effetto dell'utilizzo della stessa dose di una sostanza si manifesta in modo diverso in diversi momenti della giornata, la sua forza e durata saranno maggiori in alcune ore e in altre ore
i giorni si riducono notevolmente. Quindi, la nitroglicerina elimina più efficacemente un attacco di angina al mattino che al pomeriggio. I glucocorticoidi sono più attivi alle 8 del mattino e la morfina alle 16:00.
Per alcune sostanze medicinali sono note variazioni dei parametri farmacocinetici (assorbimento, biotrasformazione, escrezione) a seconda dell'ora del giorno. Quindi, il farmaco antifungino griseofulvina viene assorbito meglio intorno a mezzogiorno, l'anfetamina viene escreta in grandi quantità dai reni al mattino presto.
I dati sulle variazioni della concentrazione di alcune sostanze medicinali durante il giorno sono riportati nella tabella 3.2.
Tabella 3.2. Cronofarmacocinetica (A. Reinberg, M. Smolensky)
| Una droga | Orario della somministrazione, h | Indicatori di studio | Variazioni giornaliere dei parametri farmacocinetici |
| Acetilsalicilico (1,5 g una volta) | 6 10 18 20 | Concentrazione plasmatica | La concentrazione di picco e l'area sotto la curva farmacocinetica sono le più grandi alle 6 del mattino, la più piccola alle 23:00. |
| Indometacina (100 mg una volta) | 7; 11 15; 19 | Concentrazione plasmatica | Massima concentrazione di picco alle 8, la scomparsa più rapida della droga alle 19 |
| Teofillina (4 mg/kg più volte) | 7 | Concentrazione nel plasma e nella saliva | Concentrazione di picco elevata a 7 ore |
| Propranololo (anaprilina, inderal, obzidan - 80 mg una volta) | 2 8 | Concentrazione plasmatica | La concentrazione di picco e l'area sotto la curva farmacocinetica sono inferiori dopo la somministrazione del farmaco alle 14 rispetto alle 8, 20 e 2 del mattino |
| Eritromicina (250 mg x 4) | 2 | Concentrazione plasmatica | La concentrazione di picco è massima ~ alle 11:30, S - alle 12:00 max |
| Cisplatino (60 mg/m2 IV) | 6 | Escrezione urinaria e creatina urinaria | La concentrazione di picco e l'area sotto la curva farmacocinetica sono maggiori a 6 ore, la nefrotossicità è minima a 18 ore |
L'approccio cronofarmacologico alla prescrizione dei farmaci è importante per il dosaggio razionale dei farmaci in funzione del momento di assunzione. Nella terapia tradizionale vengono prescritte dosi fisse (ad esempio 1 compressa 3 volte al giorno) e nella cronoterapia vengono utilizzate dosi dinamiche, tenendo conto delle fluttuazioni circadiane della sensibilità e della reattività del corpo e del ritmo dei processi farmacocinetici.
L'obiettivo della cronoterapia è ottenere il massimo effetto terapeutico al minor costo della sostanza medicinale e, di conseguenza, ridurre gli effetti collaterali.
Sulla base di studi sperimentali e clinici condotti presso il Dipartimento di Farmacologia della Facoltà di Farmacia dell'Accademia Medica di Mosca. LORO. Sechenov e VMA li. CM. Kirov ha rivelato caratteristiche cronofarmacologiche nell'azione di una serie di sostanze medicinali. Quindi, la massima sensibilità all'azione
Stvia di stricnina somministrata per via endovenosa è apparsa alle 16:00, la resistenza maggiore - alle 10:00 del mattino.
È stato inoltre stabilito il ruolo dei fattori stagionali nell’azione di alcuni farmaci. L'effetto adattogeno dei fitoadattogeni: ginseng, bioginseng, eleuterococco, Rhodiola rosea, Aralia, nelle diverse stagioni dell'anno (gennaio-marzo, maggio e luglio) negli esperimenti su animali e in pazienti con patologia chirurgica e neurologica è più pronunciato nel periodo Gennaio-marzo e in estate il loro effetto adattogeno è significativamente ridotto. Inoltre, nel periodo primaverile-estivo, l'effetto antiipossico del ginseng e dell'eleuterococco è assente in un ampio intervallo di dosi studiate.
Le sostanze che hanno affinità possono avere attività intrinseca.
Attività interna- la capacità di una sostanza, quando interagisce con un recettore, di stimolarlo e quindi di provocare determinati effetti.
A seconda della presenza di attività interna, le sostanze medicinali vengono suddivise in agonisti E antagonisti recettori.
Agonisti(dal greco agonistes - rivale, agon - lotta) o mimetici- sostanze con affinità e attività interna. Quando interagiscono con recettori specifici, li stimolano, cioè provocano un cambiamento nella conformazione dei recettori, provocando una catena di reazioni biochimiche e lo sviluppo di determinati effetti farmacologici.
Agonisti completi, interagendo con i recettori, provocano il massimo effetto possibile (hanno la massima attività interna).
Agonisti parziali quando interagiscono con i recettori, provocano un effetto inferiore al massimo (non hanno la massima attività interna).
Antagonisti(dal greco antagonismo - rivalità, anit - contro, agon - lotta) - sostanze con affinità, ma prive di attività interna. Legandosi ai recettori, impediscono l'azione degli agonisti endogeni (neurotrasmettitori, ormoni) su questi recettori. Pertanto vengono chiamati anche antagonisti bloccanti dei recettori. Gli effetti farmacologici degli antagonisti sono dovuti all'eliminazione o all'indebolimento dell'azione degli agonisti endogeni di questi recettori. In questo caso si hanno effetti opposti a quelli degli agonisti. Quindi, l'acetilcolina provoca bradicardia e l'antagonista dei recettori M-colinergici atropina, eliminando l'effetto dell'acetilcolina sul cuore, aumenta la frequenza cardiaca.
Se gli antagonisti occupano gli stessi siti di legame degli agonisti, possono allontanarsi a vicenda dal legame con i recettori. questo tipo di antagonismo viene chiamato antagonismo competitivo , e vengono chiamati gli antagonisti antagonisti competitivi . L'antagonismo competitivo dipende dall'affinità relativa delle sostanze concorrenti per un dato recettore e dalla loro concentrazione. A concentrazioni sufficientemente elevate, anche una sostanza a bassa affinità può spostare una sostanza ad affinità più elevata dal legame con il recettore. Ecco perché nell'antagonismo competitivo, l'effetto di un agonista può essere completamente ripristinato aumentando la sua concentrazione nel mezzo. L’antagonismo competitivo viene spesso utilizzato per eliminare gli effetti tossici dei farmaci.
Gli antagonisti parziali possono anche competere con gli agonisti completi per i siti di legame. Sostituendo gli agonisti completi dal legame con i recettori, gli agonisti parziali riducono i loro effetti e, pertanto, possono essere utilizzati al posto degli antagonisti nella pratica clinica. Ad esempio, nel trattamento dell'ipertensione vengono utilizzati agonisti parziali dei recettori b-adrenergici (pindololo), nonché antagonisti di questi recettori (propranololo, atenololo).
Antagonismo non competitivo si sviluppa quando l'antagonista occupa i cosiddetti siti di legame allosterici sui recettori (aree della macromolecola che non sono i siti di legame dell'agonista, ma regolano l'attività dei recettori). Gli antagonisti non competitivi modificano la conformazione dei recettori in modo che perdano la capacità di interagire con gli agonisti. Allo stesso tempo, un aumento della concentrazione dell'agonista non può portare al completo ripristino del suo effetto. L'antagonismo non competitivo si verifica anche quando la sostanza si lega in modo irreversibile (covalente) al recettore.
Alcuni farmaci combinano la capacità di stimolare un sottotipo di recettore e bloccarne un altro. Tali sostanze sono denominate agonisti - antagonisti (ad esempio, il butorfenolo è un antagonista μ e agonista A recettori degli oppioidi).
Altri bersagli farmacologici
Altri "bersagli" includono canali ionici, enzimi, proteine di trasporto.
canali ionici. Uno dei principali "bersagli" dei farmaci sono i canali ionici voltaggio-dipendenti che conducono selettivamente Na + , Ca 2+ , K + e altri ioni attraverso la membrana cellulare. A differenza dei canali ionici dipendenti dal recettore, che si aprono quando una sostanza interagisce con un recettore, questi canali sono regolati dal potenziale d'azione (si aprono quando la membrana cellulare è depolarizzata). Le sostanze medicinali possono bloccare i canali ionici voltaggio-dipendenti e quindi interrompere il flusso di ioni attraverso di essi, oppure attivare, cioè favorire il passaggio di correnti ioniche. La maggior parte dei farmaci bloccano i canali ionici.
Gli anestetici locali bloccano i canali Na+ voltaggio-dipendenti. Anche molti farmaci antiaritmici (chinidina, lidocaina, procainamide) appartengono al numero dei bloccanti dei canali Na +. Alcuni farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina) bloccano anche i canali Na+ voltaggio-dipendenti e la loro attività anticonvulsivante è associata a questo. I bloccanti dei canali del sodio interrompono l'ingresso del Na+ nella cellula e quindi impediscono la depolarizzazione della membrana cellulare.
Molto efficaci nel trattamento di molte malattie cardiovascolari (ipertensione, aritmie cardiache, angina pectoris) sono risultati i bloccanti dei canali del Ca 2+ (nifedipina, verapamil, ecc.). Gli ioni calcio sono coinvolti in molti processi fisiologici: nella contrazione della muscolatura liscia, nella generazione di impulsi nel nodo senoatriale e nella conduzione dell'eccitazione attraverso il nodo atrioventricolare, nell'aggregazione piastrinica, ecc. I bloccanti dei canali lenti del calcio impediscono l'ingresso degli ioni calcio nella cellula attraverso canali voltaggio-dipendenti e causano il rilassamento della muscolatura liscia vascolare, una diminuzione della frequenza cardiaca e della conduzione AV, interrompono l'aggregazione piastrinica. Alcuni bloccanti dei canali del calcio (nimodipina, cinnarizina) dilatano principalmente i vasi cerebrali e hanno un effetto neuroprotettivo (impediscono l'ingresso di ioni calcio in eccesso nei neuroni).
Sia gli attivatori che i bloccanti dei canali del potassio sono usati come medicinali. Gli attivatori dei canali del potassio (minoxidil) sono stati utilizzati come agenti antipertensivi. Contribuiscono al rilascio di ioni potassio dalla cellula, che porta all'iperpolarizzazione della membrana cellulare e ad una diminuzione del tono della muscolatura liscia vascolare. Di conseguenza, si verifica una diminuzione della pressione sanguigna. I farmaci che bloccano i canali del potassio voltaggio-dipendenti (amiodarone, sotalolo) hanno trovato applicazione nel trattamento delle aritmie cardiache. Impediscono il rilascio di ioni potassio dai cardiomiociti, di conseguenza aumentano la durata del potenziale d'azione e allungano il periodo refrattario effettivo (ERP). Il blocco dei canali del potassio ATP-dipendenti nelle cellule B pancreatiche porta ad un aumento della secrezione di insulina; i bloccanti di questi canali (derivati della sulfonilurea) sono usati come agenti antidiabetici.
Enzimi. Molti farmaci sono inibitori enzimatici. Gli inibitori MAO interrompono il metabolismo (deaminazione ossidativa) delle catecolamine (norepinefrina, dopamina, serotonina) e ne aumentano il contenuto nel sistema nervoso centrale. Su questo principio si basa l'azione degli antidepressivi - inibitori MAO (ad esempio nialamide). Il meccanismo d'azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei è associato all'inibizione della cicloossigenasi, di conseguenza la biosintesi delle protaglandine E 2 e I 2 diminuisce e si sviluppa un effetto antinfiammatorio. Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (agenti anticolinesterasici) prevengono l'idrolisi dell'acetilcolina e ne aumentano il contenuto nella fessura sinaptica. I preparati di questo gruppo vengono utilizzati per aumentare il tono degli organi muscolari lisci (tratto gastrointestinale, vescica e muscoli scheletrici).
Sistemi di trasporto Le sostanze medicinali possono agire sui sistemi di trasporto (proteine di trasporto) che trasportano molecole di determinate sostanze o ioni attraverso le membrane cellulari. Ad esempio, gli antidepressivi triciclici bloccano le proteine di trasporto che trasportano noradrenalina e serotonina attraverso la membrana presinaptica delle terminazioni nervose (bloccano la ricaptazione di noradrenalina e serotonina). I glicosidi cardiaci bloccano Na+-, K+-ATPasi delle membrane dei cardiomiociti, che trasporta Na+ dalle cellule in cambio di K+.
Sono possibili anche altri "bersagli" su cui i farmaci possono agire. Quindi, gli antiacidi neutralizzano l'acido cloridrico dello stomaco, vengono utilizzati per aumentare l'acidità del succo gastrico (gastrite iperacida, ulcera gastrica).
Un promettente "bersaglio" per i farmaci sono i geni. Con l'aiuto di farmaci selettivi è possibile influenzare direttamente la funzione di determinati geni.
La farmacodinamica comprende concetti di effetti farmacologici, localizzazione dell'azione e meccanismi di azione dei farmaci (cioè idee su come, dove e come agiscono i farmaci nel corpo). La farmacodinamica comprende anche il concetto dei tipi di azione dei farmaci.
2.1. EFFETTI FARMACOLOGICI, LOCALIZZAZIONE E MECCANISMI D'AZIONE DELLE SOSTANZE MEDICINALI
Effetti farmacologici: cambiamenti nella funzione di organi e sistemi del corpo causati dai farmaci. Gli effetti farmacologici dei farmaci comprendono, ad esempio, un aumento della frequenza cardiaca, una diminuzione della pressione sanguigna, un aumento della soglia della sensibilità al dolore, una diminuzione della temperatura corporea, un aumento della durata del sonno, l'eliminazione di deliri e allucinazioni, eccetera. Ogni sostanza, di regola, provoca una serie di effetti farmacologici specifici che la caratterizzano. Allo stesso tempo, alcuni effetti farmacologici dei farmaci sono utili: grazie a loro, i farmaci vengono utilizzati nella pratica medica (effetti principali),
e altri non vengono utilizzati e, inoltre, sono indesiderabili (effetti collaterali).
Per molte sostanze sono noti i luoghi della loro azione predominante nel corpo, ad es. localizzazione dell'azione. Alcune sostanze agiscono principalmente su alcune strutture del cervello (farmaci antiparkinsoniani, antipsicotici), altre agiscono principalmente sul cuore (glicosidi cardiaci).
Grazie alle moderne tecniche metodologiche, è possibile determinare la localizzazione dell'azione delle sostanze non solo a livello sistemico e organico, ma a livello cellulare e molecolare. Ad esempio, i glicosidi cardiaci agiscono sul cuore (a livello degli organi), sui cardiomiociti (a livello cellulare), sulla Na+-, K+-ATPasi delle membrane dei cardiomiociti (a livello molecolare).
Gli stessi effetti farmacologici possono essere prodotti in modi diversi. Esistono quindi sostanze che provocano una diminuzione della pressione sanguigna riducendo la sintesi dell'angiotensina II (ACE inibitori), oppure bloccando l'ingresso del Ca 2+ nelle cellule muscolari lisce (bloccanti dei canali del calcio voltaggio-dipendenti) o riducendo la rilascio di norepinefrina dalle terminazioni dei nervi simpatici (simpaticolitici). Le modalità con cui i farmaci provocano effetti farmacologici sono definiti meccanismi d’azione.
Gli effetti farmacologici della maggior parte dei farmaci sono causati dalla loro azione su alcuni substrati molecolari, i cosiddetti “bersagli”.
I principali "bersagli" molecolari dei farmaci comprendono recettori, canali ionici, enzimi e sistemi di trasporto.
Recettori
A. Proprietà e tipi di recettori. Interazione dei recettori con enzimi e canali ionici
I recettori sono macromolecole funzionalmente attive o loro frammenti (principalmente molecole proteiche - lipoproteine, glicoproteine, nucleoproteine, ecc.). Quando le sostanze (ligandi) interagiscono con i recettori, si verifica una catena di reazioni biochimiche che portano allo sviluppo di alcune
effetti farmacologici. I recettori fungono da bersagli per i ligandi endogeni (neurotrasmettitori, ormoni e altre sostanze endogene biologicamente attive), ma possono anche interagire con sostanze biologicamente attive esogene, compresi i farmaci. I recettori interagiscono solo con determinate sostanze (aventi una certa struttura chimica e orientamento spaziale), ad es. sono selettivi, per questo vengono chiamati recettori specifici.
I recettori non sono strutture cellulari stabili e permanenti. Il loro numero può aumentare a causa della predominanza della sintesi delle proteine recettrici o diminuire a causa della predominanza del processo di degradazione. Inoltre, i recettori possono perdere la loro attività funzionale (desensibilizzazione), di conseguenza, quando il recettore interagisce con il ligando, non si verificano reazioni biochimiche che portano ad un effetto farmacologico. Tutti questi processi sono regolati dalla concentrazione del ligando e dalla durata della sua azione sui recettori. Con un'esposizione prolungata al ligando, si sviluppa la desensibilizzazione dei recettori e / o una diminuzione del loro numero. (down-regulation), e, viceversa, l'assenza di un ligando (o una diminuzione della sua concentrazione) porta ad un aumento del numero di recettori (up-regulation).
I recettori possono essere localizzati nella membrana cellulare (recettori di membrana) o all'interno delle cellule - nel citoplasma o nel nucleo (recettori intracellulari) (Fig. 2-1).
recettori di membrana. I recettori di membrana hanno domini extracellulari e intracellulari. Il dominio extracellulare ha siti di legame per i ligandi (sostanze che interagiscono con i recettori). I domini intracellulari interagiscono con le proteine effettrici (enzimi o canali ionici) o hanno essi stessi attività enzimatica.
Sono noti tre tipi di recettori di membrana.
1. Recettori direttamente accoppiati agli enzimi. Poiché il dominio intracellulare di questi recettori presenta attività enzimatica, sono anche chiamati recettori enzimatici o recettori catalitici. La maggior parte dei recettori di questo gruppo lo hanno tirosina chinasi attività. Quando il recettore si lega a una sostanza, viene attivata la tirosina chinasi, che fosforila le proteine intracellulari e quindi ne modifica l'attività. Questi recettori includono recettori per l’insulina, alcuni fattori di crescita e citochine. Sono noti recettori direttamente associati alla guanilato ciclasi (quando esposto al fattore natriuretico atriale, la guanilato ciclasi viene attivata e il contenuto di guanosina monofosfato ciclico aumenta nelle cellule).
2. Recettori direttamente accoppiati ai canali ionici sono costituiti da diverse subunità che penetrano nella membrana cellulare e formano un canale ionico. Quando una sostanza si lega al dominio extracellulare del recettore, i canali ionici si aprono, determinando un cambiamento nella permeabilità delle membrane cellulari per vari ioni. Questi recettori includono i recettori H-colinergici, i recettori dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA) appartenenti al sottotipo A, i recettori della glicina e i recettori del glutammato.
Il recettore N-colinergico è costituito da cinque subunità che penetrano nella membrana cellulare. Quando due molecole di acetilcolina si legano a due subunità α del recettore, il canale del sodio si apre e gli ioni sodio entrano nella cellula, causando la depolarizzazione della membrana cellulare (nei muscoli scheletrici, ciò porta alla contrazione muscolare).
I recettori GABA A sono direttamente accoppiati ai canali del cloro. Quando i recettori interagiscono con il GABA, i canali del cloruro si aprono e gli ioni cloruro entrano nella cellula, causando
iperpolarizzazione della membrana cellulare (questo porta ad un aumento dei processi inibitori nel sistema nervoso centrale). I recettori della glicina funzionano allo stesso modo. 3. Recettori che interagiscono con le proteine G. Questi recettori interagiscono con gli enzimi e i canali ionici delle cellule attraverso proteine intermedie (proteine G - proteine leganti la guanosina trifosfato (GTP)). Quando una sostanza agisce sul recettore, la subunità α della proteina G si lega al guanosina trifosfato. In questo caso, il complesso G-proteina-guanosina trifosfato interagisce con enzimi o canali ionici. Di norma, un recettore è accoppiato a più proteine G e ciascuna proteina G può interagire contemporaneamente con diverse molecole enzimatiche o diversi canali ionici. Come risultato di tale interazione, si verifica un aumento (amplificazione) dell'effetto.
L'interazione delle proteine G con l'adenilato ciclasi e la fosfolipasi C è stata ben studiata.
L'adenilato ciclasi è un enzima legato alla membrana che idrolizza l'ATP. Come risultato dell'idrolisi dell'ATP, si forma l'adenosina monofosfato ciclico (cAMP), che attiva le proteine chinasi cAMP-dipendenti che fosforilano le proteine cellulari. Ciò modifica l’attività delle proteine e i processi che regolano. In base all'effetto sull'attività dell'adenilato ciclasi, le proteine G si dividono in proteine G s che stimolano l'adenilato ciclasi e proteine G i che inibiscono questo enzima. Un esempio di recettori che interagiscono con le proteine G s sono i recettori β 1 -adrenergici (mediano un effetto stimolante sul cuore dell'innervazione simpatica), mentre i recettori che interagiscono con le proteine G i sono i recettori M 2 -colinergici (mediano un effetto inibitorio sulle proteine G i). cuore dell’innervazione parasimpatica). Questi recettori sono localizzati nella membrana dei cardiomiociti.
Con la stimolazione dei recettori β 1 -adrenergici, aumenta l'attività dell'adenilato ciclasi e aumenta il contenuto di cAMP nei cardiomiociti. Di conseguenza, viene attivata la proteina chinasi, che fosforila i canali del calcio delle membrane dei cardiomiociti. Attraverso questi canali, gli ioni calcio entrano nella cellula. Aumenta l'ingresso di Ca 2+ nella cellula, il che porta ad un aumento dell'automatismo del nodo senoatriale e ad un aumento della frequenza cardiaca. Gli effetti intracellulari della direzione opposta si sviluppano con la stimolazione dei recettori colinergici M 2 dei cardiomiociti, con conseguente diminuzione dell'automatismo del nodo senoatriale e della frequenza cardiaca.
La fosfolipasi C interagisce con G Q -proteine, causandone l'attivazione. Un esempio di recettori accoppiati a G Q -Le proteine sono recettori adrenergici delle cellule muscolari lisce vascolari (mediando l'effetto sui vasi dell'innervazione simpatica). La stimolazione di questi recettori aumenta l'attività della fosfolipasi C. La fosfolipasi C idrolizza il fosfatidilinositolo-4,5-difosfato delle membrane cellulari con la formazione della sostanza idrofila inositolo-1,4,5-trifosfato, che interagisce con i canali del calcio del sistema sarcoplasmatico reticolo della cellula e provoca il rilascio di Ca 2+ nel citoplasma. Con un aumento della concentrazione di Ca 2+ nel citoplasma delle cellule muscolari lisce, aumenta la velocità di formazione del complesso Ca 2+ -calmodulina, che attiva la chinasi della catena leggera della miosina. Questo enzima fosforila le catene leggere della miosina, facilitando l'interazione dell'actina con la miosina e provocando la contrazione della muscolatura liscia vascolare.
I recettori che interagiscono con le proteine G includono anche i recettori della dopamina, alcuni sottotipi di recettori della serotonina (5-HT), i recettori degli oppioidi, i recettori dell'istamina, i recettori per la maggior parte degli ormoni peptidici, ecc.
recettori intracellulari sono proteine solubili citosoliche o nucleari che mediano l'azione regolatrice delle sostanze per la trascrizione del DNA. I ligandi dei recettori intracellulari sono sostanze lipofile (ormoni steroidei e tiroidei, vitamine A, D).
L'interazione del ligando (ad esempio i glucocorticoidi) con i recettori citosolici provoca il loro cambiamento conformazionale, di conseguenza il complesso sostanza-recettore si sposta nel nucleo cellulare, dove si lega ad alcune regioni della molecola di DNA. Si verifica un cambiamento (attivazione o repressione) della trascrizione dei geni che codificano per la sintesi di varie proteine funzionalmente attive (enzimi, citochine, ecc.). Un aumento (o una diminuzione) della sintesi di enzimi e altre proteine porta ad un cambiamento nei processi biochimici nella cellula e alla comparsa di effetti farmacologici. Pertanto, i glucocorticoidi, attivando i geni responsabili della sintesi degli enzimi della gluconeogenesi, stimolano la sintesi del glucosio, che contribuisce allo sviluppo dell'iperglicemia. Come risultato della repressione dei geni che codificano per la sintesi di citochine, le molecole di adesione intercellulare, la cicloossigenasi, i glucocorticoidi hanno un effetto immunosoppressore e antinfiammatorio. Farmacologico
gli effetti delle sostanze nella loro interazione con i recettori intracellulari si sviluppano lentamente (nell'arco di diverse ore o addirittura giorni).
L'interazione con i recettori nucleari è caratteristica degli ormoni tiroidei, delle vitamine A (retinoidi) e D. È stato scoperto un nuovo sottotipo di recettori nucleari: recettori attivati dai proliferatori del perossisoma. Questi recettori sono coinvolti nella regolazione del metabolismo dei lipidi e di altri processi metabolici e sono bersagli per il clofibrato (un farmaco ipolipemizzante).
B. Legame di una sostanza a un recettore. Il concetto di affinità
Affinché un farmaco possa agire su un recettore, deve legarsi ad esso. Di conseguenza, si forma un complesso “sostanza-recettore”. La formazione di un tale complesso viene effettuata con l'aiuto di legami intermolecolari. Esistono diversi tipi di tali connessioni.
I legami covalenti sono il tipo più forte di legami intermolecolari. Si formano tra due atomi a causa di una coppia comune di elettroni. I legami covalenti molto spesso forniscono legame irreversibile sostanze, ma non sono tipiche dell'interazione dei farmaci con i recettori.
I legami ionici sono meno forti e si formano tra gruppi portatori di cariche opposte (interazione elettrostatica).
I legami ione-dipolo e dipolo-dipolo hanno caratteristiche simili ai legami ionici. Nelle molecole di farmaci elettricamente neutre che entrano nel campo elettrico delle membrane cellulari o sono circondate da ioni, si verifica la formazione di dipoli indotti. I legami ionici e dipolari sono caratteristici dell'interazione dei farmaci con i recettori.
I legami idrogeno svolgono un ruolo molto significativo nell'interazione dei farmaci con i recettori. L'atomo di idrogeno è in grado di legare gli atomi di ossigeno, azoto, zolfo, alogeni. I legami idrogeno sono deboli, per la loro formazione è necessario che le molecole si trovino a una distanza non superiore a 0,3 nm l'una dall'altra.
I legami di Van der Waals sono i legami più deboli che si formano tra due atomi qualsiasi se si trovano a una distanza non superiore a 0,2 nm. All’aumentare della distanza questi legami si indeboliscono.
I legami idrofobici si formano durante l'interazione di molecole non polari in un mezzo acquoso.
Il termine affinità viene utilizzato per caratterizzare il legame di una sostanza a un recettore.
Affinità (dal lat. affinis- correlato) - la capacità di una sostanza di legarsi a un recettore, determinando la formazione di un complesso "sostanza-recettore". Inoltre, il termine "affinità" viene utilizzato per caratterizzare la forza del legame di una sostanza al recettore (cioè la durata dell'esistenza del complesso "sostanza-recettore"). Una misura quantitativa di affinità come la forza del legame di una sostanza con un recettore Costante di dissociazione(A d).
La costante di dissociazione è uguale alla concentrazione di una sostanza alla quale metà dei recettori in un dato sistema sono legati alla sostanza. Questo indicatore è espresso in moli / l (M). Tra affinità e costante di dissociazione esiste una relazione inversamente proporzionale: minore è K d , maggiore è l'affinità. Ad esempio, se K d la sostanza A è 10 -3 M e K d della sostanza B è 10 -10 M, l'affinità della sostanza B è maggiore dell'affinità della sostanza A.
B. Attività interna delle sostanze medicinali. Il concetto di agonisti e antagonisti dei recettori
Le sostanze che hanno affinità possono avere attività intrinseca.
Attività interna: la capacità di una sostanza, quando interagisce con un recettore, di stimolarlo e quindi causare determinati effetti.
A seconda della presenza di attività interna, i farmaci vengono suddivisi in agonisti E antagonisti recettori.
Agonisti (dal greco. agonisti- rivale agon- lotta) o mimetici- sostanze con affinità e attività interna. Quando interagiscono con recettori specifici, li stimolano, ad es. causare cambiamenti nella conformazione dei recettori, provocando una catena di reazioni biochimiche e lo sviluppo di alcuni effetti farmacologici.
Gli agonisti completi, interagendo con i recettori, causano il massimo effetto possibile (hanno la massima attività interna).
Gli agonisti parziali, quando interagiscono con i recettori, causano un effetto inferiore al massimo (non hanno la massima attività interna).
Antagonisti (dal greco. antagonismo- rivalità, anti- contro, agon- lotta) - sostanze con affinità, ma prive di attività interna. Legandosi ai recettori, impediscono l'azione degli agonisti endogeni (neurotrasmettitori, ormoni) su questi recettori. Pertanto, gli antagonisti sono anche chiamati bloccanti dei recettori. Gli effetti farmacologici degli antagonisti sono dovuti all'eliminazione o all'indebolimento dell'azione degli agonisti endogeni di questi recettori. In questo caso si hanno effetti opposti a quelli degli agonisti. Pertanto, l'acetilcolina provoca bradicardia e l'atropina, antagonista del recettore M-colinergico, eliminando l'effetto dell'acetilcolina sul cuore, aumenta la frequenza cardiaca.
Se gli antagonisti occupano gli stessi siti di legame degli agonisti, possono allontanarsi a vicenda dal legame con i recettori. Questo tipo di antagonismo è chiamato antagonismo competitivo e gli antagonisti sono chiamati antagonisti competitivi e. L'antagonismo competitivo dipende dall'affinità relativa delle sostanze concorrenti per un dato recettore e dalla loro concentrazione. A concentrazioni sufficientemente elevate, anche una sostanza a bassa affinità può spostare una sostanza ad affinità più elevata dal legame con il recettore. Ecco perché nell'antagonismo competitivo, l'effetto di un agonista può essere completamente ripristinato aumentando la sua concentrazione nel mezzo. L’antagonismo competitivo viene spesso utilizzato per eliminare gli effetti tossici dei farmaci.
Gli antagonisti parziali possono anche competere con gli agonisti completi per i siti di legame. Sostituendo gli agonisti completi dal legame con i recettori, gli agonisti parziali riducono i loro effetti e, pertanto, possono essere utilizzati al posto degli antagonisti nella pratica clinica. Nel trattamento dell'ipertensione vengono utilizzati, ad esempio, gli agonisti parziali dei recettori β-adrenergici (pindololo) e gli antagonisti di questi recettori (propranololo, atenololo).
L'antagonismo non competitivo si sviluppa quando un antagonista occupa i cosiddetti siti di legame allosterici sui recettori (aree di una macromolecola che non sono siti di legame per un agonista, ma regolano l'attività del recettore). Gli antagonisti non competitivi modificano la conformazione dei recettori
in modo che perdano la capacità di interagire con gli agonisti. Allo stesso tempo, un aumento della concentrazione dell'agonista non può portare al completo ripristino del suo effetto. L'antagonismo non competitivo si verifica anche nel caso del legame irreversibile (covalente) di una sostanza a un recettore.
Alcuni farmaci combinano la capacità di stimolare un sottotipo di recettore e bloccarne un altro. Tali sostanze sono denominate agonisti antagonisti (ad esempio, il butorfanolo è un antagonista µ e un agonista κ dei recettori degli oppioidi).
Altri bersagli farmacologici
Altri "bersagli" includono canali ionici, enzimi, proteine di trasporto.
canali ionici.Uno dei principali "bersagli" dei farmaci sono i canali ionici voltaggio-dipendenti che conducono selettivamente Na + , Ca 2+ , K + e altri ioni attraverso la membrana cellulare. A differenza dei canali ionici dipendenti dal recettore, che si aprono quando una sostanza interagisce con un recettore, questi canali sono regolati dal potenziale d'azione (si aprono quando la membrana cellulare è depolarizzata). I farmaci possono bloccare i canali ionici voltaggio-dipendenti e quindi interrompere il flusso di ioni attraverso di essi, oppure attivare, ad es. facilitare il passaggio delle correnti ioniche. La maggior parte dei farmaci bloccano i canali ionici.
Gli anestetici locali bloccano i canali Na+ voltaggio-dipendenti. Anche molti farmaci antiaritmici (chinidina, lidocaina, procainamide) appartengono al numero dei bloccanti dei canali Na +. Alcuni farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina) bloccano anche i canali Na+ voltaggio-dipendenti e la loro attività anticonvulsivante è associata a questo. I bloccanti dei canali del sodio interrompono l'ingresso del Na+ nella cellula e quindi impediscono la depolarizzazione della membrana cellulare.
Molto efficaci nel trattamento di molte malattie cardiovascolari (ipertensione, aritmie cardiache, angina pectoris) sono risultati i bloccanti dei canali del Ca2+ (nifedipina, verapamil, ecc.). Gli ioni calcio sono coinvolti in molti processi fisiologici: nella contrazione della muscolatura liscia, nella generazione di impulsi nel nodo senoatriale e nella conduzione dell'eccitazione attraverso il nodo atrioventricolare, nell'aggregazione piastrinica, ecc. Bloccanti del calcio lento
I canali impediscono l'ingresso degli ioni calcio nella cellula attraverso canali voltaggio-dipendenti e causano il rilassamento della muscolatura liscia vascolare, una diminuzione della frequenza cardiaca e della conduzione AV e interrompono l'aggregazione piastrinica. Alcuni bloccanti dei canali del calcio (nimodipina, cinnarizina) dilatano principalmente i vasi cerebrali e hanno un effetto neuroprotettivo (impediscono l'ingresso di Ca 2+ in eccesso nei neuroni).
Sia gli attivatori che i bloccanti dei canali del potassio sono usati come medicinali. Gli attivatori dei canali del potassio (minoxidil) sono stati utilizzati come agenti antipertensivi. Contribuiscono al rilascio di ioni potassio dalla cellula, che porta all'iperpolarizzazione della membrana cellulare e ad una diminuzione del tono della muscolatura liscia vascolare. Di conseguenza, si verifica una diminuzione della pressione sanguigna. I farmaci che bloccano i canali del potassio voltaggio-dipendenti (amiodarone, sotalolo) hanno trovato applicazione nel trattamento delle aritmie cardiache. Impediscono il rilascio di K + dai cardiomiociti, di conseguenza aumentano la durata del potenziale d'azione e allungano il periodo refrattario effettivo (ERP). Il blocco dei canali del potassio ATP-dipendenti nelle cellule β pancreatiche porta ad un aumento della secrezione di insulina; i bloccanti di questi canali (derivati della sulfonilurea) sono usati come agenti antidiabetici.
Enzimi.Molti farmaci sono inibitori enzimatici. Gli inibitori MAO interrompono il metabolismo (deaminazione ossidativa) delle catecolamine (norepinefrina, dopamina, serotonina) e ne aumentano il contenuto nel sistema nervoso centrale. Su questo principio si basa l'azione degli antidepressivi - inibitori MAO (ad esempio nialamide). Il meccanismo d'azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei è associato all'inibizione della ciclossigenasi, di conseguenza la biosintesi delle prostaglandine E 2 e I 2 diminuisce e si sviluppa un effetto proinfiammatorio. Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (agenti anticolinesterasici) prevengono l'idrolisi dell'acetilcolina e ne aumentano il contenuto nella fessura sinaptica. I preparati di questo gruppo vengono utilizzati per aumentare il tono degli organi muscolari lisci (GIT, vescica) e dei muscoli scheletrici.
Sistemi di trasporto. I farmaci possono agire sui sistemi di trasporto (proteine di trasporto) che trasportano molecole di determinate sostanze o ioni attraverso le membrane cellulari. Ad esempio, gli antidepressivi triciclici bloccano le proteine di trasporto che trasportano la norepinefrina e la serotonina attraverso la membrana presinaptica.
ferita della terminazione nervosa (blocca l'assorbimento neuronale inverso di norepinefrina e serotonina). I glicosidi cardiaci bloccano la K+-ATPasi delle membrane dei cardiomiociti, che trasporta Na+ dalla cellula in cambio di K+.
Sono possibili anche altri "bersagli" su cui i farmaci possono agire. Quindi, gli antiacidi neutralizzano l'acido cloridrico dello stomaco, vengono utilizzati per aumentare l'acidità del succo gastrico (gastrite iperacida, ulcera gastrica).
Un promettente "bersaglio" per i farmaci sono i geni. Con l'aiuto di farmaci ad azione selettiva è possibile influenzare direttamente la funzione di determinati geni.
2.2. TIPI DI AZIONE DELLE SOSTANZE MEDICINALI
Esistono i seguenti tipi di azione: locale e di riassorbimento, riflessa, diretta e indiretta, principale e laterale e alcuni altri.
L'azione locale del farmaco avviene a contatto con i tessuti nel sito di applicazione (solitamente la pelle o le mucose). Ad esempio, nell'anestesia superficiale, l'anestetico locale agisce sulle terminazioni dei nervi sensoriali solo nel sito di applicazione sulla mucosa. Per fornire un'azione locale, i farmaci vengono prescritti sotto forma di unguenti, lozioni, risciacqui, cerotti. Quando prescrivono alcuni farmaci sotto forma di colliri o gocce auricolari, fanno affidamento anche sulla loro azione locale. Tuttavia, una certa quantità del farmaco viene solitamente assorbita dal sito di applicazione nel sangue e ha un effetto generale (di riassorbimento). Con l'applicazione topica dei farmaci è possibile anche un'azione riflessa.
Azione riassorbitiva (dal lat. resorbeo- assorbire) - gli effetti causati da un farmaco dopo l'assorbimento nel sangue o l'iniezione diretta in un vaso sanguigno e la distribuzione nel corpo. Con un'azione di riassorbimento, come con quella locale, una sostanza può eccitare i recettori sensibili e provocare reazioni riflesse.
azione riflessa. Alcuni farmaci sono in grado di eccitare le terminazioni dei nervi sensoriali della pelle, delle mucose (esternorecettori), dei chemocettori vascolari (interorecettori) e provocare reazioni riflesse da organi situati a distanza dal punto di contatto diretto della sostanza con recettori sensibili. Un esempio di eccitazione degli esterorecettori
pelle olio essenziale di senape è l'azione dei cerotti di senape. Lobelin, se somministrato per via endovenosa, eccita i chemocettori vascolari, che portano alla stimolazione riflessa dei centri respiratori e vasomotori.
L'effetto diretto (primario) del farmaco sul cuore, sui vasi sanguigni, sull'intestino e su altri organi si sviluppa con un impatto diretto su questi organi. Ad esempio, i glicosidi cardiaci causano un effetto cardiotonico (aumento delle contrazioni miocardiche) a causa del loro effetto diretto sui cardiomiociti. L'aumento della diuresi causato dai glicosidi cardiaci nei pazienti con insufficienza cardiaca è dovuto ad un aumento della gittata cardiaca e al miglioramento dell'emodinamica. Tale azione, in cui il farmaco modifica la funzione di alcuni organi, colpendo altri organi, viene definita azione indiretta (secondaria).
Azione principale. L'azione per la quale il farmaco viene utilizzato nel trattamento di questa malattia. Ad esempio, la fenitoina ha proprietà anticonvulsivanti e antiaritmiche. In un paziente con epilessia, l'azione principale della fenitoina è anticonvulsivante e in un paziente con aritmia cardiaca causata da un sovradosaggio di glicosidi cardiaci, è antiaritmica.
Tutti gli altri effetti (tranne quelli principali) che si verificano quando viene assunto in dosi terapeutiche sono considerati effetti collaterali. Questi effetti sono spesso sfavorevoli (negativi) (vedi il capitolo "Effetti avversi e tossici dei farmaci"). Ad esempio, l'acido acetilsalicilico può causare ulcerazione della mucosa gastrica, gli antibiotici del gruppo degli aminoglicosidi (kanamicina, gentamicina, ecc.) possono causare la perdita dell'udito. Gli effetti collaterali negativi spesso servono come motivo per limitare l'uso di un particolare farmaco e addirittura escluderlo dall'elenco dei farmaci.
L'azione selettiva del farmaco è diretta principalmente verso un organo o sistema del corpo. Pertanto, i glicosidi cardiaci hanno un effetto selettivo sul miocardio, l'ossitocina - sull'utero, gli ipnotici - sul sistema nervoso centrale.
L'azione centrale si sviluppa a causa dell'influenza diretta del farmaco sul sistema nervoso centrale. L'azione centrale è caratteristica delle sostanze che penetrano nella BEE. Per ipnotici, antidepressivi, ansiolitici, anestetici, questa è l'azione principale. Allo stesso tempo, l'azione centrale può essere laterale (indesiderabile).
Quindi molti antistaminici causano sonnolenza a causa dell'azione centrale.
L'azione periferica è dovuta all'influenza dei farmaci sulla parte periferica del sistema nervoso o su organi e tessuti. I farmaci simili al curaro (rilassanti muscolari ad azione periferica) rilassano i muscoli scheletrici bloccando la trasmissione dell'eccitazione nelle sinapsi neuromuscolari, alcuni vasodilatatori periferici dilatano i vasi sanguigni, agendo direttamente sulle cellule muscolari lisce. Per le sostanze ad azione primaria centrale, gli effetti periferici sono solitamente effetti collaterali. Ad esempio, il farmaco antipsicotico clorpromazina provoca vasodilatazione e diminuzione della pressione sanguigna (effetto indesiderato) bloccando i recettori α-adrenergici periferici.
L'azione reversibile è una conseguenza del legame reversibile dei farmaci ai "bersagli" (recettori, enzimi). L'azione di tale sostanza può essere interrotta spostandola dalla sua connessione con il "bersaglio" di un altro farmaco.
L'azione irreversibile si verifica, di regola, a causa del forte legame (covalente) del farmaco con i "bersagli". Ad esempio, l'acido acetilsalicilico blocca irreversibilmente la cicloossigenasi, quindi l'effetto del farmaco si interrompe solo dopo la sintesi di un nuovo enzima.
Farmacodinamica(Medicina greca pharmakon + dynamikos strong) - una branca della farmacologia che studia la localizzazione, il meccanismo d'azione e gli effetti farmacologici delle sostanze medicinali.
L'influenza delle sostanze medicinali sulle funzioni di organi e sistemi è dovuta all'azione diretta o indiretta delle sostanze sui substrati biochimici che mediano determinate funzioni degli organi. La maggior parte delle sostanze medicinali interagiscono con macromolecole funzionalmente significative o con i loro frammenti, chiamati recettori specifici. Recettori specifici si possono trovare nella membrana cellulare (recettori colinergici, recettori adrenergici, recettori della dopamina, recettori GABA, recettori delle benzodiazepine, ecc.), nel citoplasma cellulare (recettori degli ormoni steroidei) e nei nuclei cellulari (recettori per numerosi agenti antitumorali ). Inoltre, come recettori specifici sono considerati i centri attivi di numerosi enzimi (acetilcolinesterasi, monoaminossidasi, ecc.). Alcuni recettori specifici (ad esempio i recettori n-colinergici dei muscoli scheletrici) sono stati isolati in forma isolata e la loro struttura chimica è stata stabilita. La struttura di molti recettori specifici è sconosciuta e la loro esistenza è giudicata da indicatori indiretti.
L'interazione delle sostanze medicinali con recettori specifici può essere effettuata a causa di vari legami chimici che hanno una forza disuguale. Tali legami solitamente forniscono una connessione temporanea e reversibile dei farmaci con i recettori. In alcuni casi, si formano legami covalenti tra la sostanza e il recettore, che provocano un effetto a lungo termine, talvolta irreversibile, dei farmaci (ad esempio, farmaci antitumorali alchilanti).
La forza del legame di una sostanza ai recettori viene definita "affinità". Le sostanze che agiscono sugli stessi recettori possono avere affinità diverse per essi. Allo stesso tempo, le sostanze con un'affinità maggiore possono spostare le sostanze con un'affinità minore dalla connessione con i recettori.
La capacità dei farmaci, dovuta alla loro interazione con specifici recettori, di provocare reazioni biochimiche o fisiologiche viene definita attività intrinseca. L'effetto massimo può essere raggiunto quando la sostanza “occupa” solo una parte dei recettori specifici.
Le sostanze con affinità e attività intrinseca sono chiamate agonisti. In questo caso, le sostanze con elevata attività interna sono chiamate agonisti completi e le sostanze con bassa attività interna sono chiamate agonisti parziali (parziali). Le sostanze che hanno affinità, ma non hanno attività interna e impediscono l'azione degli agonisti, sono chiamate antagonisti. L'azione farmacologica degli antagonisti si manifesta nell'indebolimento o nell'eliminazione degli effetti degli agonisti. Le sostanze possono agire come agonisti per alcuni sottotipi di recettori e come antagonisti per altri. Tali sostanze sono denominate agonisti-antagonisti.
Recettori specifici possono avere siti di legame uguali o diversi per agonisti e antagonisti. Nel caso in cui i siti di legame dell'agonista e dell'antagonista siano gli stessi e l'azione bloccante dell'antagonista venga completamente eliminata con l'aumento della quantità dell'agonista, l'antagonismo di queste sostanze è detto competitivo. Quando i siti di legame dell'agonista e dell'antagonista sono diversi, la loro interazione viene definita antagonismo non competitivo.
Stimolando recettori specifici, gli agonisti provocano cambiamenti nelle funzioni di organi e sistemi (ad esempio, modificano la forza e la frequenza delle contrazioni cardiache, la pressione sanguigna, il tono della muscolatura liscia degli organi interni, la secrezione delle ghiandole, ecc.). Tali cambiamenti sono causati da una sostanza farmaceutica vengono definiti gli effetti farmacologici di tale sostanza. Gli effetti farmacologici degli antagonisti sono determinati dal fatto che interferiscono con l'azione degli agonisti endogeni o introdotti nell'organismo di recettori specifici (ad esempio, l'antagonista del recettore m-colinergico atropina interferisce con l'azione del loro agonista acetilcolina). A questo proposito, la gravità degli effetti farmacologici degli antagonisti dipende dall'entità degli effetti degli agonisti, il cui effetto viene eliminato dagli antagonisti.
In alcuni casi, gli effetti farmacologici dei farmaci non sono associati al loro effetto su alcun recettore specifico. Pertanto, i diuretici osmotici (mannitolo, ecc.) non influenzano i recettori specifici nei reni. La loro azione è determinata da un aumento della pressione osmotica del filtrato nei tubuli renali, in relazione al quale viene disturbato il riassorbimento dell'acqua. Apparentemente non esistono recettori specifici per i farmaci inalatori per l'anestesia, l'alcol etilico; i loro effetti farmacologici sono associati all'accumulo di queste sostanze nelle membrane cellulari e alla compromissione della funzione delle membrane.
I modi in cui i farmaci provocano determinati effetti farmacologici vengono definiti “meccanismi d’azione”. Questo concetto viene utilizzato per spiegare l'azione delle sostanze medicinali a livello molecolare, di organo e di sistema.
La farmacodinamica comprende anche i tipi di azione dei farmaci. Esistono effetti locali, di riassorbimento e riflessi, effetti principali e collaterali, effetti diretti e indiretti, reversibili e irreversibili, selettivi e non selettivi, terapeutici e tossici. Per locale si intende l'azione che si sviluppa nella sede di somministrazione del farmaco. L'azione locale è tipica degli anestetici locali e degli astringenti. Il riassorbimento si riferisce a tale azione delle sostanze medicinali che si sviluppa dopo il loro assorbimento (riassorbimento) e l'ingresso nella circolazione generale. L'azione riflessa si sviluppa come risultato dell'influenza delle sostanze sugli estero e sugli interorecettori, che porta a cambiamenti nell'eccitabilità dei centri nervosi corrispondenti e nelle funzioni di qualsiasi organo interno. L'azione riflessa può manifestarsi, ad esempio, quando si usano sostanze irritanti.
Viene chiamata l'azione principale (principale) delle sostanze, che viene utilizzata in ciascun caso per scopi terapeutici o profilattici (in altri casi, può essere un effetto collaterale). L'effetto indesiderato dei farmaci quando vengono utilizzati in dosi terapeutiche è chiamato effetto collaterale. Un esempio di azione diretta può essere l'effetto dei glicosidi cardiaci sul cuore e il conseguente aumento della diuresi, associato ad un migliore afflusso di sangue ai reni, è considerato un effetto indiretto dei farmaci di questo gruppo. La maggior parte dei farmaci agisce in modo reversibile, ma sono possibili anche effetti irreversibili, ad esempio il blocco dell'acetilcolinesterasi da parte di composti organofosforici.
L'azione delle sostanze medicinali è considerata selettiva se interagiscono con recettori funzionalmente identici e non influenzano altri recettori. Un esempio di azione selettiva è l'effetto miorilassante di numerosi farmaci curaro-simili (ad esempio, arduan, vecuronio), che interagiscono solo con i recettori n-colinergici del muscolo scheletrico e, a dosi terapeutiche, hanno scarso effetto sugli altri recettori. organi e sistemi. Tuttavia, la completa selettività dell'azione non è praticamente riscontrata e quindi, al posto del termine "azione selettiva", viene spesso utilizzato il termine "azione predominante". La maggior parte delle sostanze influenzano contemporaneamente molti organi e sistemi del corpo e, quindi, agiscono indiscriminatamente.
Ogni farmaco viene solitamente utilizzato in un determinato intervallo di dosi o concentrazioni, chiamate terapeutiche. L'azione dei farmaci a queste dosi o concentrazioni è detta terapeutica, mentre l'azione dei farmaci a dosi e concentrazioni che superano quelle terapeutiche è detta tossica.
Farmacodinamica sostanze medicinali dipende dalle loro proprietà, dai metodi di applicazione e dalle caratteristiche dell'organismo su cui agiscono queste sostanze. Il fattore più importante che determina l'azione delle sostanze medicinali è la loro struttura chimica. Tipicamente, i composti con strutture chimiche simili (p. es., barbiturici, benzodiazepine) hanno una farmacodinamica simile. A volte le sostanze che hanno una struttura molto simile mostrano effetti disuguali e persino opposti (ad esempio estrogeni e androgeni). Valore definito per farmacodinamica i farmaci possono avere sia proprietà fisiche che fisico-chimiche: solubilità in acqua e lipidi, volatilità, grado di dissociazione, ecc.
L’effetto dei farmaci dipende in gran parte dalla loro dose o concentrazione. Di norma, all’aumentare della dose aumenta anche l’entità degli effetti farmacologici. Il più caratteristico è un rapporto a forma di S tra la dose di una sostanza e l'entità del suo effetto: quando la dose viene aumentata, l'aumento dell'effetto avviene prima gradualmente, poi più rapidamente e ancora gradualmente; un ulteriore aumento della dose non modifica l’entità dell’effetto. Quando si confronta l'attività di due sostanze, vengono confrontate le loro dosi equiefficaci (solitamente dosi del 50% dell'effetto, abbreviate in ED 50). Si ritiene che la sostanza A sia più attiva della sostanza B tante volte quanto l'ED 50 della sostanza A è inferiore all'ED 50 della sostanza B. Per la clinica il concetto di “efficacia” delle sostanze medicinali, che è determinato da l’entità dell’effetto massimo è più importante. ad esempio, se l'effetto massimo della sostanza A è 2 volte superiore all'effetto massimo della sostanza B, allora la sostanza A è considerata 2 volte più efficace della sostanza B. Gli indicatori di attività ed efficacia non sempre coincidono: un farmaco può essere più attivo, ma meno efficace rispetto ad un altro farmaco dello stesso gruppo farmacologico.
L'effetto delle sostanze medicinali dipende dall'ordine in cui vengono prescritte, ad es. tempo, frequenza e ripetizione della somministrazione. La dipendenza dell'azione delle sostanze medicinali dal momento della nomina si riferisce alla sezione cronofarmacologia.
Il massimo effetto terapeutico derivante dall'uso sistematico dei farmaci si ottiene con la frequenza ottimale di somministrazione del farmaco, che garantisce il mantenimento continuo della sua concentrazione terapeutica nel sangue.
Con iniezioni ripetute l’effetto del farmaco può essere potenziato o attenuato. Il potenziamento dell'effetto in questo caso può essere dovuto al cumulo materiale o funzionale della sostanza. La diminuzione dell'entità dell'effetto farmacologico di una sostanza durante somministrazioni ripetute viene definita "dipendenza". Il termine "tolleranza" è più comunemente usato per riferirsi alla dipendenza da una droga tossica. azione delle sostanze (cfr. Tossicodipendenza). Il rapido sviluppo della dipendenza (entro poche ore) viene definito "tachifilassi". Con la somministrazione ripetuta di farmaci, possono svilupparsi tossicodipendenza.
Farmacodinamica le sostanze medicinali possono cambiare quando vengono usate insieme. Due farmaci prescritti contemporaneamente possono aumentare (sinergismo) o indebolire (antagonismo) l'effetto reciproco. Esistono i seguenti tipi di sinergismo: azione additiva (semplice sommatoria degli effetti), potenziamento (significativo potenziamento degli effetti), sinergismo diretto, sinergismo indiretto. L'antagonismo può anche essere diretto e indiretto. L'antagonismo associato all'interazione chimica o fisico-chimica di due sostanze è chiamato antidotismo e le sostanze che indeboliscono l'azione di altre sostanze secondo questo principio sono chiamate antidoti.
SU farmacodinamica le sostanze medicinali possono essere influenzate dal sesso, dall'età, dalle condizioni funzionali e patologiche, nonché dalle caratteristiche genetiche dell'organismo. Pertanto, gli uomini sono più resistenti agli effetti tossici delle sostanze che vengono inattivate dagli enzimi epatici microsomiali. Ciò è dovuto al fatto che gli androgeni stimolano l’attività di questi enzimi. Il sistema degli enzimi microsomiali è imperfetto nei neonati e perde gran parte della sua attività in età avanzata. Pertanto, i neonati e gli anziani sono più sensibili all’azione di molti farmaci rispetto alle persone di mezza età. I farmaci che stimolano qualsiasi funzione sono più efficaci sullo sfondo della loro oppressione, ad esempio gli stimolanti del sistema nervoso centrale. sono più efficaci sullo sfondo della depressione del sistema nervoso centrale, i farmaci ormonali sono più efficaci sullo sfondo dell'inibizione della produzione degli ormoni corrispondenti. Al contrario, le sostanze con effetto inibitorio sono più efficaci sullo sfondo dell'attivazione delle funzioni corrispondenti. Alcuni farmaci (antipiretici, antidepressivi, ecc.) Hanno un effetto terapeutico solo in condizioni patologiche. Le enzimopatie geneticamente determinate possono causare reazioni farmacologiche insolite (
1. La farmacocinetica comprende: 2. biotrasformazione delle sostanze medicinali nel corpo ;
2. Segna il principale meccanismo di assorbimento del farmaco: 3.diffusione passiva ;
3. Cosa corrisponde al concetto di "trasporto attivo": 3.trasporto contro gradiente di concentrazione con consumo di energia
4. Cosa significa il termine "biodisponibilità": 3. la quantità di sostanza immodificata che ha raggiunto il plasma sanguigno, rispetto alla dose iniziale del farmaco ;
5. Il volume di distribuzione del farmaco riflette: 4. volume ipotetico di liquido in cui viene distribuito il farmaco.
6. Il volume di distribuzione è basso se: 1. la sostanza si accumula nel plasma sanguigno ;
7. Cosa comprende il concetto di "Biotrasformazione": 3. un complesso di trasformazioni fisico-chimiche e biochimiche di una sostanza medicinale volte a rimuoverla dal corpo ;
8. La biotrasformazione metabolica è: 2. trasformazione di una sostanza dovuta a ossidazione, riduzione, idrolisi ;
9. Quale dei processi avviene nella fase di biotrasformazione, che si chiama coniugazione? 1.acetilazione ;
10. Quale parametro della farmacocinetica è designato come "T1 / 2": 2. emivita (emivita, emivita) delle sostanze ;
11. Antibiotico macrolide, caratterizzato dalla massima clearance:
4.eritromicina.
12. Aumenta il tasso di sintesi del citocromo P-450 (provoca l'induzione di enzimi):
1.rifampicina;
13. Riduce il tasso di sintesi del citocromo P-450 (inibisce l'attività degli enzimi):
3.eritromicina;
14. Una forma atipica geneticamente determinata di pseudocolinesterasi provoca un aumento dell'attività e della durata dell'azione:
1.ditilina;
15. L'autorizzazione di quale farmaco antiaritmico è la più piccola?
2.amiodarone
16. Quanto tempo dopo l'inizio di un'infusione endovenosa costante di dopamina (l'emivita è di circa 2 minuti) verrà stabilita la sua concentrazione costante nel plasma sanguigno?
3. 10 minuti;
17. Le dosi per la somministrazione orale ed endovenosa sono le stesse per:
3.metronidazolo;
18. Pipecuronio (composto altamente ionizzato):
3.rimane nello spazio extracellulare;
19. Indicare la sostanza il cui metabolismo è soggetto a una cinetica di ordine zero:
20. Quale dei farmaci è un profarmaco:
3.levodopa;
Farmacodinamica.
1. Cosa comprende il concetto di farmacodinamica?
4. effetti biologici dei farmaci .
2. L'azione delle sostanze che si sono sviluppate dopo la sua entrata nella circolazione sistemica è chiamata:
2.riassorbitivo;
3. Quale risposta corrisponde meglio al termine "recettore"?
3. gruppi attivi di macromolecole di substrati con cui interagisce la sostanza medicinale;
4. Cosa significa il termine "affinità"?
2. l'affinità di una sostanza per un recettore, che porta alla formazione con esso di un complesso “sostanza-recettore”;
5. Qual è la cosiddetta attività interna di una sostanza?
2. la capacità di una sostanza, quando interagisce con un recettore, di stimolarlo e provocare un effetto biologico
6. Le sostanze con affinità e attività interna sono chiamate:
1. agonisti;
7. Qual è il nome dell'azione di una sostanza se interagisce solo con recettori funzionalmente inequivocabili di una determinata localizzazione e non influenza altri recettori?
4.selettivo.
8. Qual è il nome dell'accumulo di sostanze medicinali nel corpo, con la sua somministrazione ripetuta?
4.cumulo materiale.
9. Qual è il nome della diminuzione dell'efficacia dell'azione di una sostanza con somministrazioni ripetute?
3. tolleranza (dipendenza);
10. Qual è il nome del fenomeno in cui l'astinenza da farmaci provoca disturbi mentali e somatici associati a disfunzione molti sistemi del corpo fino alla morte?
3.recesso;
11. Un agonista parziale dei recettori, rispetto a un agonista completo, è caratterizzato da:
3. minore attività interna;
12. Quale tipo di legame intermolecolare determina il legame irreversibile della sostanza farmacologica con il recettore:
4.covalente;
13. Un agonista completo dei recettori rispetto a un agonista parziale è caratterizzato da:
3.maggiore attività interna;
14. Come gli agonisti parziali dei recettori influenzano l'azione completa:
2.indebolire;
15. Quale secondo messaggero assicura la formazione di una risposta cellulare all'azione di un agonista beta-adrenergico:
16. Per quale sostanza medicinale la reazione farmacologica primaria è dovuta all'inibizione dell'attività enzimatica:
4.prozerina;
17. Per quale farmaco la reazione farmacologica primaria è dovuta a una diminuzione della permeabilità dei canali ionici voltaggio-dipendenti:
2.difenina;
18. Per quale sostanza medicinale la reazione farmacologica primaria è dovuta all'inibizione del processo di diffusione facilitata:
4. diclotiazide;
19. Per quale farmaco la reazione farmacologica primaria è dovuta a una diminuzione della permeabilità dei canali ionici (chemiosensibili) dipendenti dal mediatore:
5.pipecuronio.
20. Per quale sostanza medicinale la reazione farmacologica primaria è dovuta all'influenza sui processi di trascrizione del DNA:
3.prednisolone
Farmaci che agiscono sull'innervazione afferente.
1. I mezzi che stimolano l'innervazione afferente includono:
2. Gli astringenti includono:
3. Gli agenti avvolgenti includono:
3. muco dall'amido;
4. Gli adsorbenti includono:
4. carbone attivo.
5. Scegli un anestetico locale:
1. benzocaina (anestesia);
6. Prevenire l'irritazione delle terminazioni nervose sensoriali coagulando le proteine superficiali:
2.astringenti
7. Gli anestetici locali interrompono la generazione e la conduzione dell'eccitazione nei nervi sensoriali, poiché:
4.prevenire la depolarizzazione della membrana.
8. Per l'ulcera peptica dello stomaco, vengono utilizzati internamente:
1.nitrato di bismuto basico.
9. Principalmente per l'anestesia da infiltrazione, l'agente viene utilizzato:
3.procaina (novocaina);
10. L'adrenalina viene aggiunta alle soluzioni di anestetici locali, perché in questo caso:
2. l'effetto anestetico è prolungato;
11. Il meccanismo d'azione degli anestetici locali è dovuto a:
1. blocco dei canali del sodio e incapacità di depolarizzare la membrana;
12. Il gruppo delle ammidi comprende:
3.lidocaina;
13. Solo per l'anestesia superficiale viene utilizzato:
4. benzocaina (anestesia).
14. L'anestetico locale più allergenico è:
3.procaina (novocaina);
15. Gli anestetici locali vengono utilizzati in combinazione con l'adrenalina, perché:
2. l'assorbimento dell'anestetico viene rallentato e l'effetto anestetico locale viene potenziato;
16. Per tutti i tipi di anestesia si applica:
4.lidocaina.
17. Il meccanismo d'azione degli astringenti è dovuto a:
2. coagulazione delle proteine e formazione di un film che protegge le terminazioni dei nervi sensoriali dall'irritazione;
18. Gli adsorbenti includono:
2. carbone attivo;
19. L'astringente biologico è:
20. Tutti i seguenti sono irritanti tranne:
3.nitrato di bismuto basico;
Farmaci holinopositivi.
1. I colinomimetici sono:
1.agonisti dei recettori colinergici;
2. Specificare i colinomimetici:
3.aceclidina;
3. A quale gruppo appartiene l'aceclidina?
5.colinomimetici.
4. Nota cosa è caratteristico della neostigmina metil solfato:
1.aumenta il tono dell'intestino e della vescica;
5. Quali sono le caratteristiche dell'aceclidina?
1.riduce la pressione intraoculare
6. I farmaci anticolinesterasici sono utilizzati per:
2. miastenia grave
7. Quale farmaco blocca l'acetilcolinesterasi?
3. prozerina (bromuro di neostigmina);
8. Quale farmaco viene utilizzato per trattare la miastenia grave?
3.prozerina;
9. Quale farmaco è controindicato nell'asma bronchiale?
4.aceclidina.
10. In quale malattia i farmaci anticolinesterasici sono controindicati?
4. epilessia.
11. M-colinomimetico selettivo (agonista dei recettori colinergici muscarinici):
2.pilocarpina;
12. I M-colinomimetici, a differenza degli inibitori della ChE, non influenzano la trasmissione sinaptica colinergica:
1.nella sinapsi neuromuscolare
13. L'azione dell'agonista M-XR è bloccata:
1.atropina
14. La pilocarpina provoca lo sviluppo di spasmi accomodativi perché aumenta il tono:
3.muscolo ciliare.
15. I colinomimetici riducono la PIO perché aumentano il tono:
1. muscolo circolare dell'iride;
16. Perché la galantamina (un'ammina terziaria) è superiore alla proserina (un composto di ammonio quaternario) nell'azione sul sistema nervoso centrale:
(> valori Vd);
17. La neostigmina (proserina) è usata per trattare la miastenia grave perché migliora la trasmissione sinaptica colinergica:
2. nella giunzione mioneurale;
18. Gli agenti anticolinesterasici sono usati per trattare l'atonia postoperatoria del tratto gastrointestinale e della vescica perché aumentano l'efficienza della trasmissione sinaptica colinergica:
19. I M-colinomimetici sono usati per trattare l'atonia postoperatoria del tratto gastrointestinale e della vescica perché imitano l'azione dell'agonista endogeno M-Chr (acetilcolina):
3.fibre colinergiche postgangliari sulle cellule degli organi effettori.
20. I colinomimetici sono controindicati in:
1. asma bronchiale;
Farmaci colinonegativi.
1. Gli anticolinergici sono:
4.antagonisti dei recettori colinergici.
2. Specificare gli anticolinergici:
2.atropina solfato;
3. A quale gruppo farmacologico appartiene l'atropina solfato?
5.anticolinergici.
4. Nota cosa è caratteristico del benzoesonio:
2. riduce la resistenza vascolare periferica totale;
5. Quali sono le caratteristiche dell'atropina solfato?
4.elimina la bradicardia.
6. I ganglibloccanti vengono utilizzati per:
1. crisi ipertensiva;
7. Quale farmaco è un rilassante muscolare con azione depolarizzante?
1.ditilina (suxametonio);
8. Quale farmaco viene utilizzato per la premedicazione?
1.atropina solfato;
9. Quale farmaco è controindicato nel glaucoma?
2.atropina solfato
10. Quale farmaco viene utilizzato per alleviare la colica renale?
2.atropina solfato;
M-holinoblokator:
Gli anticolinergici M causano lo sviluppo della midriasi:
1. ridurre il tono del muscolo circolare dell'iride;
Perché l'atropina (un'ammina terziaria) è superiore alla metacina (un composto di ammonio quaternario) nell'azione sul sistema nervoso centrale:
2.meglio distribuito nel corpo (> valori Vd);
Gli anticolinergici M sono usati per trattare:
4. ulcera gastrica.
Gli anticolinergici M sono controindicati in:
3.glaucoma;
Ganglioblokator:
2.pentammina;
I bloccanti gangliari sono usati per trattare:
crisi ipertensiva;
Effetto collaterale indesiderato dei bloccanti gangliari:
3. collasso ortostatico;
Rilassante muscolare:
3.pipecuronio;
Per fermare l'azione dei miorilassanti competitivi, viene utilizzato quanto segue:
2. neostigmina (prozerina);
Farmaci adrenopositivi.
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