А. С. Никоненко, член-корреспондент Национальной академии наук Украины,
д. м. н., профессор, ГУ «Национальный институт хирургии и трансплантологии
им. А. А. Шалимова НАМН Украины», г. Киев
Трансплантация органов во всем мире стала ведущим методом лечения многих хронических заболеваний. Ежегодно в мире выполняются десятки тысяч трансплантаций различных органов. Максимальная продолжительность жизни после трансплантации составляет более 25 лет. После трансплантации органов больной полностью реабилитирован, что подтверждается не только восстановлением его профессиональной деятельности, но и участием лиц с пересаженными органами в Олимпийских играх. Ежегодно в этих спортивных мероприятиях участвуют десятки тысяч пациентов, получивших донорские органы.
Современную трансплантологию можно рассматривать одновременно как индикатор уровня состояния здравоохранения в конкретной стране и как показатель цивилизованности общества. С учетом того, что трансплантология не только одна из самых высокотехнологических, но и одна из самых дорогостоящих областей, к тому же несущая в себе сложные этические, социальные и другие объективные проблемы, для ее успешного развития необходимо соблюдение ряда условий. В первую очередь необходимы эффективно действующее законодательно-правовое поле, адекватное государственное финансирование и полное понимание общества. Такая ситуация наблюдается сегодня во многих развитых странах, в которых трансплантация стала стандартным клиническим методом лечения многих заболеваний. Многие факты о трансплантации свидетельствуют о высокой эффективности и полноценной реабилитации реципиентов (рис. 1).
В развитых странах трансплантация органов является стандартом лечения многих заболеваний почек, сердца, печени, легких, кишечника.
За последние 10 лет произошли значительные изменения в использовании иммуносупрессивных средств. В частности, наряду с применением циклоспорина начал более широко использоваться такролимус, азатиоприн стал постепенно вытесняться из практики мофетила микофенолатом (ММФ). Все чаще в протоколы иммуносупрессии включают индукционную терапию даклизумабом или базиликсимабом, антитимоцитарным глобулином. Основное направление в развитии современных протоколов иммуносупрессии - увеличение долгосрочной выживаемости трансплантатов.
Иммуносупрессивная терапия является обязательным разделом клинической трансплантологии, с которой связывают прогресс данного раздела медицины. Трансплантация органа в пределах одного биологического вида стимулирует иммунный ответ, который инициируется распознаванием антигена Т-лимфоцитами, конечным результатом этого процесса является отторжение органа. Длительное функционирование трансплантата возможно только в условиях пожизненной иммуносупрессивной терапии.
Наиболее востребована и экономически оправдана трансплантация почки. До внедрения в клиническую практику методов заместительной терапии (диализа и трансплантации) почечная недостаточность приводила к смерти больных в 100 % случаев. Начиная с первой успешной трансплантации почки в 1954 г., накоплен значительный опыт, касающийся усовершенствования хирургической техники, консервации органов, совершенствования и оптимизации протоколов иммуносупрессии, а также послеоперационного ведения пациентов. Трансплантация почки является методом выбора в лечении терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). Риск смерти для пациентов с почечным трансплантатом в 2 раза меньше, чем риск смерти для больных на диализе.
Однако даже после успешной трансплантации органа не исключается риск отторжения трансплантата в различные сроки после операции. С этой целью разработаны протоколы иммуносупрессивной терапии. При проведении иммуносупрессии основное внимание должно быть обращено на своевременную диагностику реакции отторжения, профилактику и коррекцию побочных эффектов. Следует помнить, что передозировка иммуносупрессивных препаратов может привести к инфекционным осложнениям, повышает риск развития злокачественных опухолей, а циклоспорин обладает выраженной нефротоксичностью.
На сегодняшний день отсутствует идеальный и тем более стандартный режим иммуносупрессии после трансплантации почки. Это подтверждается использованием множества комбинаций уже известных и новых иммунодепрессантов в различных трансплантационных центрах. Однако нужно стремиться к соблюдению протокола, основанного на результатах крупных клинических исследований и существующих рекомендациях. В то же время всегда существует возможность отклониться от протокола и выбрать нестандартный подход в лечении для минимизации нежелательных побочных реакций у конкретного пациента. Использование индивидуального подхода у отдельных категорий реципиентов должно основываться на общепринятых международных рекомендациях и собственном опыте трансплантационного центра.
Все реципиенты различаются по риску развития отторжения или потери трансплантата, с учетом этого дозировки иммуносупрессивных препаратов должны быть индивидуальными. Дети и подростки, реципиенты после одномоментной трансплантации почки и поджелудочной железы или имеющие высокий уровень предсуществующих антител (как и перенесшие неудачные трансплантации в прошлом) нуждаются в более интенсивной иммуносупрессии, а реципиенты трансплантатов от хорошо совместимых трупных доноров или от живых родственных доноров - в существенно менее агрессивной иммуносупрессии.
Основной целью иммуносупрессии является профилактика острого отторжения. Последнее закономерно возникает в течение первого года, а эпизод отторжения считается состоявшимся при его морфологическом подтверждении. Степень тяжести острого отторжения оценивают по модифицированным Banff-критериям. Субклиническое отторжение, выявляемое при протокольных биопсиях, достигает 9 % к 6 мес. после трансплантации.
Одним из объективных показателей адекватности иммуносупрессии служит концентрация ингибиторов кальциневрина (ИКН) в крови. Низкая концентрация сопровождается увеличением частоты острого отторжения, высокая - неизбежно ведет к развитию нефротоксичности, является частой причиной дисфункции почечного трансплантата в поздние сроки, имеет четкие морфологические признаки (рис. 5).
В связи с тем, что иммунологический ответ выражен максимально в течение ближайшего посттрансплантационного периода и затем обычно ослабевает, весь период после пересадки любого органа может быть разделен на этапы иммуносупрессии, каждому этапу соответствует особый набор иммуносупрессоров (табл. 1). Примеры схем иммуносупрессии представлены в таблице 2.
Индукционная терапия (до и во время трансплантации) предназначена для уменьшения или модуляции ответа T-клеток во время презентации антигена. Для индукционной терапии применяют:
- Биологические агенты - антитела к рецепторам интерлейкина-2 (ИЛ-2) - даклизумаб или базиликсимаб, которые связывают CD25 антиген на поверхности активированных Т-лимфоцитов и тем самым ингибируют активацию лимфоцитов, что является решающей фазой клеточной иммунной реакции отторжения трансплантата.
- Индукция истощающими антителами (антитимоцитарный глобулин) абсолютно показана пациентам с высоким иммунологическим риском или больным, у которых вероятна отсроченная функция трансплантата (доноры с расширенными критериями, субоптимальные доноры), но следует учитывать, что по сравнению с даклизумабом или базиликсимабом при использовании антитимоцитарного глобулина риск инфекций и злокачественных новообразований выше.
К факторам высокого иммунологического риска относятся:
- несовместимость по HLA-DR;
- молодой возраст реципиента;
- наличие донорспецифических антител;
- отсроченная функция трансплантата;
- время холодовой ишемии >24 ч.
Начальная базисная терапия охватывает первые 3 мес. после трансплантации, для которых характерны неустойчивая функция трансплантата и высокая вероятность кризов отторжения. Задачей иммуносупрессии на этом этапе является предупреждение и лечение острого отторжения. В то же время тактика иммуносупрессивной терапии должна предусматривать снижение риска побочных осложнений, в первую очередь инфекционных.
Выбор протокола начальной иммуносупрессивной терапии основывается на оценке иммунологического статуса реципиента и особенностей почечного трансплантата. Терапевтические стратегии начальной иммуносупрессии включают комбинацию иммуносупрессивных лекарственных препаратов нескольких групп: ИКН, антипролиферативного агента, кортикостероидов.
Начинать прием ИКН (такролимуса или циклоспорина A) необходимо до или во время трансплантации. В начальный период желательно быстро достигнуть необходимой концентрации иммуносупрессивных препаратов в крови реципиента. Чем раньше удастся достигнуть терапевтического уровня ИКН в крови, тем более эффективным будет предотвращение острого отторжения. Предпочтительнее использовать такролимус как первоочередной ИКН. По сравнению с циклоспорином такролимус в большей степени снижает риск острого отторжения и увеличивает продолжительность функционирования трансплантата.
Кортикостероиды традиционно считаются основными препаратами поддерживающей иммуносупрессивной терапии. Однако побочные эффекты кортикостероидов заставили начать поиски вариантов поддерживающей иммуносупрессивной терапии, которые исключают либо минимизируют их использование.
Минимизация дозы кортикостероидов или их полная отмена рекомендуется только при следующих условиях: проведении полноценной индукции антитимоцитарным глобулином, низком иммунологическом риске, хорошей функции трансплантата, использовании в качестве базисного иммунодепрессанта такролимуса и отсутствии ранних эпизодов отторжения в течение первых 3 мес. после трансплантации.
Одним из важных шагов в иммуносупрессивной терапии является внедрение в практику клинической трансплантологии ММФ - морфолино-этилового эфира микофеноловой кислоты (МФК), являющегося ферментативным продуктом гриба Penicillium. МФК была открыта в 1960-х гг. и изучалась изначально как антибактериальный, антинеопластический и антипсориатический препарат, позднее ее стали применять в трансплантологии в качестве иммуносупрессанта.
ММФ селективно обратимо ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ) - главный фермент в синтезе нуклеотидов, содержащих пуриновое основание гуанин, тем самым блокируя пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, продукцию антител и генерацию цитотоксических Т-клеток. Таким образом, ММФ оказывает влияние на клеточный и гуморальный иммунитет. Клетки других типов, например, нейтрофилы, могут синтезировать пурины альтернативным путем, поэтому их пролиферацию ММФ нарушает в меньшей степени, что определяет высокую селективность действия и меньшую цитотоксичность ММФ.
После перорального приема MМФ полностью адсорбируется из желудочно-кишечного тракта и далее метаболизируется при первом прохождении через печень с образованием своего активного метаболита МФК. Результаты многих исследований показали высокую эффективность ММФ в комбинации с циклоспорином или такролимусом и кортикостероидами для профилактики острого отторжения.
Поддерживающая иммуносупрессия
Поддерживающая иммуносупрессия должна обеспечивать максимальную продолжительность жизни реципиента с функционирующим трансплантатом, что определяется адекватностью подавления иммунного ответа с одной стороны и минимизацией риска побочных эффектов иммунодепрессантов - с другой.
Поддерживающая иммуносупрессия может быть разделена на два периода. Первый (до 1 года) - период ранней поддерживающей терапии, когда постепенно планово снижаются дозы иммунодепрессантов. Второй, продолжающийся на протяжении всего срока функционирования пересаженной почки, - период поддерживающей иммуносупрессии, когда уровень иммуносупрессии относительно стабилен и достаточен для предупреждения отторжения при минимизации риска осложнений.
Практически во всех современных протоколах иммуносупрессивной терапии используются микофенолаты. По сравнению с азатиоприном микофенолаты уменьшают риск острых отторжений и увеличивают выживание трансплантата в отдаленные сроки. Имеется две формы оригинальных препаратов МФК: мофетила микофенолат и микофенолат натрия с кишечнорастворимым покрытием, оба препарата обеспечивают адекватный уровень иммуносупрессии и обладают сходной частотой побочных эффектов.
Так, в исследовании G. Ciancio и соавт. не обнаружено различий в частоте развития первого эпизода острого отторжения трансплантата, а также в уровне выживаемости пациентов и выживаемости трансплантата в первые 4 года после трансплантации, в зависимости от формы МФК. Кроме того, не обнаружено различий в частоте гастроинтестинальных побочных эффектов в течение 4 лет после трансплантации.
Гастроинтестинальные побочные эффекты при использовании ММФ и микофенолата натрия с кишечнорастворимым покрытием связаны как с системным, так и с локальным действием МФК и ее метаболитов. Гистологические изменения при МФК-колите сходны для обоих препаратов. В клинических рекомендациях многих стран, а также в объединенных международных и Европейских рекомендациях по трансплантации почек указания на предпочтительность применения какого-либо из препаратов МФК отсутствуют. Факторы риска развития диареи у реципиентов почечного трансплантата включают женский пол, диабет, длительный период заместительной почечной терапии методом гемодиализа, генетическую предрасположенность, скрытую целиакию.
Индивидуальный подбор иммуносупрессивных препаратов, исходя из профиля рисков конкретного пациента (риск острого отторжения, побочных эффектов), считается стандартной практикой. Отмена или замена отдельных препаратов является стандартным решением, если преимущества (уменьшение симптомов), могут перевесить вред (острое отторжение). Случаи посттрансплантационного диабета могут быть вызваны или усугубляться приемом кортикостероидов, такролимуса и в меньшей степени - циклоспорина. У пациентов с нарушениями толерантности к глюкозе или в случае посттрансплантационного диабета целесообразно уменьшение дозы или отмена приема стероидов. Если этого недостаточно, следует рассмотреть вариант перехода от такролимуса к микроэмульсии циклоспорина А.
Дислипидемия может быть вызвана кортикостероидами, циклоспорином. В связи с этим контроль дислипидемии обязателен, так же как и прием статинов. Артериальная гипертензия может быть вызвана кортикостероидами, циклоспорином и в меньшей степени - такролимусом. Для пациентов с артериальной гипертензией, несмотря на достаточную антигипертензивную терапию, целесообразно сокращение или отмена стероидов, или ИКН. Миелосупрессия может возникать при приеме ММФ, азатиоприна, при этом снижение дозы ММФ или азатиоприна является первоочередной из предлагаемых мер в случае возникновения анемии или лейкопении. Ни один из применяемых режимов иммуносупрессии не исключает развития отторжения, вероятность которого наиболее высока в первые 3 мес. после трансплантации.
Основной причиной потери аллотрансплантата в отдаленные сроки после трансплантации является прогрессирующая хроническая дисфункция трансплантата (ХДТ). Хроническая нефропатия трансплантата/интерстициальный фиброз и тубулярная атрофия (Chronic allograft nephropathy/Interstitial fibrosis and tubular atrophy - CAN/IF) клинически проявляются нарастающей протеинурией, снижением функции трансплантата с исходом в терминальную стадию ХПН. Для своевременной диагностики и верификации причин дисфункции почечного трансплантата необходим морфологический мониторинг, так, как только специальные морфологические методики дают полноценную информацию о состоянии аллотрансплантата (рис. 2–5). Оценка степени повреждения трансплантата основана на Banff-классификации-2005.
Биопсия трансплантата почек выполняется по конкретным клиническим показаниям или как часть программы наблюдения (протокольная биопсия, предусмотренная через заранее определенные промежутки времени после трансплантации, независимо от функции почек). Ряд исследований показали, что протокольная биопсия может обнаруживать клинически неочевидное (субклиническое) острое отторжение, токсичность ИКН, хроническое повреждение трансплантата (рис. 2–5).
Лечение острого отторжения трансплантата
Острое отторжение - результат иммунного ответа реципиента на антигены донора. Данное состояние следует заподозрить при резком повышении уровня креатинина (на 20–25 % от исходного уровня) в сочетании со снижением мочеотделения, уплотнением и болезненностью трансплантата, а также лихорадкой.
Представленные клинические симптомы обладают низкой чувствительностью и специфичностью и были характерны для ранее использовавшихся схем иммуносупрессии. По этой причине на первом этапе должны быть исключены другие причины дисфункции почечного трансплантата (сосудистые, урологические), а для подтверждения острого отторжения обязательно выполнение биопсии. Следует отметить, что в идеале биопсия всегда должна предшествовать лечению, поскольку это позволяет избежать гипердиагностики острого отторжения.
Лечение первого эпизода отторжения
Первый эпизод острого отторжения в большинстве случаев носит характер острого клеточного отторжения, чувствительного к глюкокортикоидам. Большинство протоколов предлагают в качестве терапии первой линии лечения острого отторжения пульс-терапию глюкокортикоидами.
Пульс-терапия глюкокортикоидами внутривенно позволяет в большинстве случаев купировать криз отторжения. Для этого используется метилпреднизолон в дозе 500–1000 мг в виде внутривенной инфузии в течение 30–60 мин. (3 дня). Поддерживающая доза глюкокортикоидов может быть сохранена на прежнем уровне после завершения пульс-терапии. Эффективность пульс-терапии оценивается на 2–3-и сутки лечения по динамике восстановления уровня креатинина. Считается, что на 5-е сутки после начала лечения показатель креатинина должен вернуться к исходному уровню или даже стать ниже зарегистрированного на момент начала эпизода острого отторжения. Одновременно с проводимой терапией необходимо убедиться, что концентрация ИКН находится в пределах терапевтического диапазона. Доза микофенолатов не должна быть ниже рекомендуемой. При развитии эпизода острого отторжения на фоне адекватной концентрации циклоспорина можно рассмотреть конверсию на такролимус.
Лечение повторного и стероидрезистентного отторжения
Повторная пульс-терапия глюкокортикоидами может быть эффективной в лечении острых отторжений, однако назначать более двух курсов пульс-терапии перед применением антител не следует. Повторный эпизод острого отторжения представляет собой, как правило, тяжелое стероид-резистентное острое клеточное отторжение, требующее назначения препаратов поликлональных антител.
Рекомендуется начинать лечение антителами сразу, если не получено немедленного ответа на пульс-терапию, другие протоколы предлагают ожидать в течение нескольких дней. Если функция трансплантата быстро ухудшается, несмотря на пульс-терапию, следует немедленно начинать лечение антитимоцитарным иммуноглобулином.
Дозы, в которых антитимоцитарный глобулин применяется в лечении отторжения, могут быть выше по сравнению с индукционными, а длительность лечения должна составлять не менее 5–7 дней. В течение курса необходим контроль гематологических показателей и профилактическое применение ганцикловира в течение 2–3 нед.
Лечение гуморального (антитело-опосредованного) отторжения
Термин «рефрактерное отторжение» применяется для определения отторжения, продолжающегося несмотря на лечение глюкокортикоидами и антителами. Чаще всего оно имеет гуморальную природу.
Повторные курсы лечения истощающими антителами позволяют сохранить функцию трансплантата у 40–50 % реципиентов. Когда принимается решение о начале второго курса терапии антителами, следует взвешенно оценить тяжесть и потенциальную обратимость отторжения по данным биопсии, поскольку риски развития инфекционных осложнений существенно повышаются в результате массивной противокризовой терапии, особенно если два курса назначаются с небольшим интервалом.
Для лечения антитело-опосредованного острого отторжения также применяют следующие альтернативы (с применением кортикостероидов или без них):
- плазмаферез;
- внутривенное введение иммуноглобулинов;
- антитела против СD20 - В-лимфоцитов (ритуксимаб);
- лимфоциторазрушающие антитела.
Для пациентов, которые имеют эпизоды отторжения, необходимо добавлять микофенолат, если больной не получает его.
Лечение хронического повреждения трансплантата
Реципиенты почечного трансплантата с постепенно снижающейся функцией, связанной с интерстициальным фиброзом и атрофией канальцев, классифицируются как имеющие хроническое отторжение или хроническую нефропатию аллотрансплантата. Однако ХДТ может возникать в результате антигеннезависимых причин, таких как сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, инфекции, токсичность ИКН и др.
Всем больным со снижением функции почки неясной этиологии для выявления потенциально обратимых причин целесообразно проводить биопсию почечного аллотрансплантата. В случае развития ХДТ и гистологических признаков токсичности ИКН необходимо сокращать, отменять или заменять указанные препараты. Безопасным вариантом терапии является замена ИКН на препараты МФК, особенно при лечении пациентов в течение первых 3 лет с момента трансплантации. При наличии протеинурии назначение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или блокатора рецепторов ангиотензина II может способствовать замедлению темпов прогрессирования почечной недостаточности. К другим необходимым (поддерживающим) мероприятиям относятся коррекция артериального давления, липидемии, гликемии, анемии, ацидоза и лечение заболеваний костной системы.
Таким образом, хорошие длительные результаты после трансплантации почки можно получить только при рациональном использовании современных возможностей иммуносупрессивной терапии, комплексной медикаментозной терапии, своевременной диагностике причин дисфункции аллотрансплантата и патогенетически обоснованном лечении. Трансплантация почки является методом выбора для лечения терминальной стадии ХПН, поскольку ассоциируется с меньшими экономическими затратами, лучшими результатами лечения и более высоким качеством жизни пациентов в сравнении с проведением диализа.
Список литературы находится в редакции
«Здоровье Украины» , тематический номер «Урология», июнь 2015 г.
Проблема иммуносупрессии при пересадке почки, как и при трансплантации других органов, не исчерпывается созданием эффективных иммуносупрессантов, но включает в себя и поиски оптимальных путей их использования. Режим иммуносупрессии оптимальный, когда при максимально эффективной профилактике отторжения риск серьезных осложнений иммуносупрессантов минимален.
Начиная с 80-х годов, неотъемлемым компонентом подавляющего большинства современных режимов иммуносупрессии стал ЦсА. Однако и этот высокоэффективный иммуносуп-рессант имеет ряд серьезных побочных, токсических эффектов. Стремление снизить их риск при сохранении максимальной эффективности иммуносупрессии стимулировало разработку многочисленных протоколов, различающихся как по числу используемых иммуносупрессантов (1-, 2-, 3- и 4-компонентные режимы), так и по их дозировкам, последовательности и длительности введения. По нашему мнению, выбор конкретного протокола в каждом отдельном случае определяется рядом факторов, среди которых можно назвать первичность или повторность трансплантации, исходное состояние реципиента, его иммунный статус и специально уровень предсуществующих антител.
Весь период иммуносупрессии после пересадки почки может быть разделен на 2 фазы - индукции и поддерживающей терапии.
Фаза индукционной терапии охватывает примерно первые 12 нед после трансплантации, для которых характерны неустойчивая функция трансплантата и повышенная аллореактивность с наиболее высокой вероятностью кризов отторжения.
Соответственно индукционная иммуносупрессия должна эффективно предупреждать острое отторжение пересаженной почки при минимальном риске дополнительных повреждений уже исходно пострадавшего трансплантата, а также других серьезных, в первую очередь инфекционных осложнений.
В настоящее время для индукционной иммуносупрессии предложено несколько протоколов.
Монотерапия ЦсА с использованием высоких доз препарата (10-15 мг/кг массы тела в сутки). Ее достоинством является полное устранение кортикостероидов, что весьма существенно при высокой опасности их побочных эффектов (сахарный диабет, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта) или когда применение преднизолона крайне нежелательно (у детей).
Однако монотерапия ЦсА чревата повышенным риском токсических эффектов препарата, особое место среди которых при пересадке почки занимает нефротоксичность, наиболее вероятная при OKH. В этих случаях монотерапия ЦсА может усугублять тубулонекроз и тормозить регрессию постишемических повреждений трансплантата. Кроме того, олигоанурия может маскировать наслоение на уже имеющуюся патологию кризов отторжения, склонность к которым в условиях OKH также возрастает. Как показывают результаты изучения биологии донорского органа, повышение вероятности острого отторжения в ишемизированной почке следует считать закономерным.
Все это создает особые трудности индукционной монотерапии ЦсА, особенно в условиях ОКН. Тем не менее данные литературы свидетельствуют о высокой ее эффективности. Так, по данным G. Opelz, обобщившего результаты около 100 ООО трансплантаций почки, операция была наиболее успешной у тех 2500 реципиентов, которые на стадии индукции не получали кортикостероидов. Правда, избежать кортикостероидов на этом этапе удается лишь у 20-58 % реципиентов. В остальных случаях их назначение неизбежно в связи с токсическими эффектами высоких доз ЦсА, с одной стороны, и кризами отторжения - с другой.
Двухкомпонентный режим индукционной иммуносупрессии предполагает комбинацию средних доз ЦсА (6-10 мг/кг в сутки) с кортикостероидами (0,8-1 мг/кг в сутки). В дальнейшем дозу ЦсА регулируют по его уровню в крови таким образом, чтобы концентрация препарата находилась в пределах 150- 200 нг/мл (моноклональный RIA-test). Доза кортикостероидов снижается до 10 мг/сут к концу 3-го месяца.
Этот вариант иммуносупрессии более популярен. Его достоинством является использование более низкой, чем при монотерапии, начальной дозы ЦсА. При этом преднизолон, хотя и применяют, но также в дозировке, сниженной по сравнению с традиционной в доцикло-спориновую эру. Это способствует уменьшению риска опасных побочных эффектов обоих препаратов, с одной стороны, и снижению частоты OKH и кризов отторжения - с другой.
Трех- и четырехкомпонентные режимы индукционной иммуносупрессии предусматривают использование еще более низкой исходной дозы ЦсА, но при условии его сочетания с двумя другими иммуносупрессантами или более. Таким образом удается обеспечить достаточную иммуносупрессию при минимальном риске острой токсической дисфункции трансплантата. В целом частота OKH в этих условиях не превышает наблюдаемую при традиционной иммуносупрессии преднизо-лоном и азатиоприном, хотя период анурии в случаях, когда ЦсА используют непосредственно после операции, может быть более продолжительным.
Один из таких протоколов индукционной иммуносупрессии успешно применяют в НИИ трансплантологии и искусственных органов М3 РФ в течение последних 10 лет. Он используется не менее чем у 95 % реципиентов, включает 3 компонента - ЦсА, назначаемый с первых часов после операции, преднизолон и азатиоприн. Однако лечебная тактика при немедленной и отсроченной функции трансплантата несколько различается.
При OKH трансплантата начальная доза ЦсА составляет 2-4 мг/кг в сутки, преднизолона - 0,8 мг/кг в сутки, азатиоприна - 1,5-2 мг/кг в сутки. Дозу преднизолона снижают до 0,5 мг/кг к концу первого месяца. С восстановлением почечной функции дозу ЦсА повышают, причем таким образом, чтобы концентрация препарата в крови достигла целевого, терапевтического уровня (150-200 нг/мл).
Преимуществом такой лечебной тактики мы считаем создание условий, в которых благодаря снижению дозировки ЦсА регрессия пост-ишемического OKH трансплантата, а следовательно, и восстановление его функции происходят быстрее.
При немедленной функции трансплантата с первого дня используют более высокие дозы ЦсА (5-6 мг/кг массы тела) и несколько сниженные дозы преднизолона (не более 0,5 мг/кг массы). Доза азатиоприна практически не зависит от характера начальной функции трансплантата и, как и при ОКН, составляет 1,5-2 мг/кг.
Дальнейшую дозу ЦсА и в этих случаях регулируют по его концентрации в крови, и оптимальным мы считаем тот же диапазон 150- 200 нг/мл. При неизмененной дозе он достигается, как правило, к концу 2-й недели после операции. В противном случае, если трансплантат функционирует, дозу повышают. При устойчивом снижении уровня ЦсА в крови могут быть использованы такие препараты, как дил-тиазем, верапамил или кетоконазол (низорал), ингибирующие цитохром Р-450 микросомной ферментной системы печени и замедляющие метаболизм ЦсА, что способствует повышению его концентрации в крови. Азатиоприн дозируется с учетом количества лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови, а также функции печени.
Мы контролируем адекватность иммуносупрессии и морфологическим исследованием биоптатов пересаженной почки.
Как показывает накопленный нами опыт, эффективность описанных вариантов 3-компонентной индукционной иммуносупрессии не различается. В обоих случаях однолетняя выживаемость реципиентов и трансплантатов составляет соответственно 89 и 82 %.
В последнее время в качестве цитостатика на этапе индукции мы начали с успехом использовать микофенолат мофетил (селлсепт). И хотя наш опыт еще невелик, тем не менее его предварительный анализ, как и данные мировой литературы, свидетельствует о существенном снижении в этих условиях частоты кризов отторжения. Селлсепт назначают в дозах от 1,0 до 3,0 г/сут, причем оптимальной считается доза 2,0 г/сут.
Четырехкомпонентная индукционная иммуносупрессия также имеет 2 модификации. Первая состоит в фактическом использовании одномоментно лишь 3 иммунодепрессантов, структуру комбинации которых меняют в зависимости от функционального состояния трансплантата. При OKH ЦсА из иммуносупрессии полностью исключают. Ее начинают с преднизолона, азатиоприна и одного из препаратов поли- или моноклональных антител - АЛГ, АТГ, ОКТ-3. После восстановления функции почки, т.е. через 1-3 нед после операции, назначают ЦсА, а препарат антилимфоцитарных антител отменяют. В условиях такой терапии частота и длительность OKH минимальны. Однако антилимфоцитарные антитела резко повышают риск серьезных побочных эффектов, в частности ЦМВ-инфекции, для профилактики которой одновременно с упомянутыми иммуносуп-рессантами следует применять ганцикловир. Широкое использование этого варианта индукционной иммуносупрессии ограничивается и его высокой стоимостью.
Вторая модификация состоит в одновременном применении четырех иммуносупрессантов при высоком иммунологическом риске, что имеет место при повторных трансплантациях, если предыдущий трансплантат был утрачен в связи с острым отторжением, либо при высоком (более 30 %) титре предсуществующих антител, когда особенно высок риск ускоренного или раннего острого отторжения.
В таких случаях ЦсА, хотя и в малых дозах, назначают сразу после трансплантации и комбинируют с тремя иммуносупрессантами - преднизолоном, цитостатиком и антилимфоци-тарными антителами, причем АЛГ вводят в течение 2-3 нед, ОКТ-3 - 7-10 дней.
Как показывает наш опыт, у гиперсенсиби-лизированных реципиентов профилактическое введение с первого дня после трансплантации АТГ («Фрезениус», Германия, «Пастер Мерье», Франция) или ОКТ-3 («Силаг», Швейцария) высокоэффективно и позволяет добиться успеха даже тогда, когда уровень предсуществующих антител составляет 80-100 %. Однако, как уже отмечалось, эти препараты значительно повышают риск инфекций (как бактериальных, так и тяжелых вирусных, особенно цитомегаловирусной). В наших наблюдениях их частота при ОКТ-3 оказалась в 2 раза выше, чем при применении АТГ. По нашему мнению, ОКТ-3 предпочтительнее для лечения, но не для профилактики отторжения.
Фаза поддерживающей иммуносупрессии следует после индукционной и обычно характеризуется стабильной функцией трансплантата, отсутствием или малой выраженностью дисфункции других органов и менее значительным риском инфекционных заболеваний. Как полагают, в этой фазе аллореактивность постепенно уменьшается. В связи с этим многие клиницисты считают целесообразным дополнительно подразделять эту фазу на два периода, один из которых охватывает первые 6 мес после операции, а другой - весь последующий посттранс-плантационный период.
Поддерживающая иммуносупрессия должна обеспечить профилактику хронического отторжения трансплантата при минимальном риске побочных эффектов иммуносупрессантов в условиях многолетнего их применения. При этом можно использовать монотерапию ЦсА либо комбинации этого препарата с цитостатиком (как правило, с азатиоприном) и/или с кортикостероидами.
В НИИ трансплантологии и искусственных органов М3 РФ традиционно применяют 3-компонентную поддерживающую иммуносупрессию, включающую ЦсА, преднизолон и азатиоприн (менее чем 20 % реципиентов азатиоприн не назначают). Показаниями к отмене азатиоприна являются лейкопения и хронический активный гепатит.
Как и в фазе индукции, дозу ЦсА определяют по его концентрации в крови, которую мы стремимся поддерживать на уровне не ниже 100 нг/мл и оптимально - в диапазоне 120-170 нг/мл. Доза преднизолона к концу 1 года составляет 5-10 мг/сут, доза азатиоприна - 0,8-1,5 мг/кг в сутки.
Вопрос о сравнительной эффективности различных режимов поддерживающей иммуносупрессии до сих пор дискутабелен. На материале примерно 100 000 трансплантаций базы данных Многоцентрового Трансплантационного Исследования (CTS) G. Opelz показал, что пересадка почки наиболее успешна, если ЦсА применяют как монотерапию или только в сочетании с азатиоприном, т.е. при полном исключении кортикостероидов. В этих условиях 5-летняя выживаемость трансплантатов приближается к 80 % и оказывается примерно на 10 % выше, чем при одновременном использовании преднизолона. Преимущества исключения из поддерживающей иммуносупрессии кортикостероидов подтверждают также G. Touchard и соавт. и др. Стремление к отказу от их постоянного применения в последние годы становится все более популярным, так что ряд авторов после 3-6-месячного их использования переходит на поддерживающую монотерапию ЦсА. Примером такого перехода служит система, принятая как стандартная в Центре трансплантации в Мюнхене. В соответствии с нею 3-недельная индукционная иммуносупрессия 3 иммуносупрессантами сменяется комбинацией ЦсА и кортикостероидов, а спустя 6 мес после трансплантации последние отменяют, и реципиента постепенно переводят на монотерапию ЦсА. Однако полностью исключить кортикостероиды можно только у части (у 58-75 %) реципиентов, в то время как у остальных их возобновление неизбежно, чаще всего в связи с кризами отторжения.
Другой важный вывод исследования G. Opelz состоит в том, что наиболее распространенный вариант поддерживающей иммуносупрессии, а именно комбинация ЦсА, кортикостероидов и азатиоприна, не имеет особых преимуществ по сравнению с использованием ЦсА только с кортикостероидами. Пятилетняя выживаемость трансплантатов в условиях обоих поддерживающих режимов оказалась примерно одинакова и составила около 70 %. К такому же выводу пришли R. Kunz и соавт., которые представили результаты мета-анализа 449 сообщений по этому вопросу. Из этого анализа следует, что, отмечая возможную недостаточность иммуносупрессивного эффекта при исключении азатиоприна, многие авторы предпочитают
2-компонентную иммуносупрессию ЦсА и кортикостероидами, поскольку она менее угрожаема в отношении тяжелых инфекционных осложнений. Лишь по данным С. Ponticelli и соавт., в этих условиях значимо возрастает частота осложнений, что, по-видимому, связано с применением этими авторами более высоких доз ЦсА. Наши собственные исследования не выявили различий в частоте побочных эффектов в условиях 2- и 3-компонентной иммуносупрессии. Исключение азатиоприна в наших наблюдениях повышало вероятность хронического отторжения трансплантированной почки. Частота последнего в первые 5 лет после трансплантации в условиях 3-компонентного режима составила 52 %, на фоне 2-компонентного - 79 % (р < 0,001). Мы полагаем, что отличия наших данных от большинства литературных могут быть объяснены применением нами более низких доз ЦсА. Как показывает анализ литературы, концентрация этого препарата в крови при отмене азатиоприна поддерживается, как правило, на уровне не ниже 150 нг/мл.
Значение дозы ЦсА вот уже на протяжении 2 десятилетий остается предметом многочисленных сообщений. По материалам 8-летних наблюдений у 31 915 реципиентов аллогенной почки G. Opelz установил, что оптимальной является доза ЦсА от 3 до 5 мг/кг в сутки; 8-летняя выживаемость трансплантатов минимальна (55-62 %) при дозе ниже 3 мг/кг и выше 6 мг/кг в сутки. Отрицательное влияние высокой дозы препарата рассматривают как следствие хронической ЦсА-нефротоксичности, а низкой - хронического отторжения в результате недостаточной иммуносупрессии. Эти данные согласуются и с более ранними исследованиями H. Almond и соавт., согласно которым через 5 лет после операции частота хронического отторжения возрастает более чем в 1,5 раза, если доза ЦсА в течение первого года после операции не достигает 5 мг/кг в сутки.
Однако в связи с особенностями фармакокинетики ЦсА наиболее широкое распространение получило дозирование препарата по уровню в крови. В практических целях концентрацию ЦсА определяют в пробах крови, взятых натощак, через 12 ч после предыдущего и непосредственно перед очередным приемом препарата.
Адекватность иммуносупрессии обеспечивается, если уровень ЦсА в крови поддерживается в пределах так называемого терапевтического окна, т.е. в диапазоне от 100 до 400 нг/мл при использовании моноклонального радиоиммунного теста. Оптимальный уровень для каждого конкретного пациента зависит от срока после трансплантации, сопутствующей иммуносупрессии, ренальных и/или экстраренальных осложнений и ряда других факторов.
Общепризнано, что к первые месяцы после трансплантации оптимальной является более высокая концентрация препарата, соответствующая верхней половине «терапевтического» диапазона. То же самое, как уже упоминалось, относится и к монотерапии ЦсА или к его комбинации с азатиоприном при исключении кортикостероидов.
Важным аспектом применения ЦсА является также необходимость стабилизации его уровня в крови (см. ниже).
Таким образом, различные современные протоколы поддерживающей иммуносупрессии обеспечивают высокую выживаемость трансплантатов и различаются в основном характером и частотой побочных эффектов. Рекомендовать какой-либо один из них как «идеальный» не представляется возможным. Выбор того или иного режима иммуносупрессии определяется, с одной стороны, индивидуальными особенностями реципиента, а с другой, - традициями работы конкретного центра трансплантации.
Конверсия циклоспорина А в течение ряда лет была предметом широкой дискуссии. Как показали исследования G. Opelz, основанные на анализе материалов более 15 000 трансплантаций почки, 5-летняя выживаемость трансплантатов после отмены ЦсА примерно на 14 % ниже, чем при его непрерывном применении. Однако этому противоречат данные других авторов. В наблюдениях С. Newstead и соавт. после конверсии 5-летняя выживаемость трансплантатов, функционировавших не менее 1 года, составляет около 85 % и существенно не отличается от этого показателя в «неконвертированной» группе. Весьма вероятно, что приведенные противоречия связаны с различиями условий конверсии. Однако, даже отрицая влияние конверсии ЦсА на отдаленную судьбу пересаженной почки, все исследователи отмечают, что отмена препарата провоцирует кризы отторжения.
Изучение этой проблемы было предметом и нашего специального исследования. Попытку отмены ЦсА мы предприняли у 70 реципиентов аллогенной трупной почки. У 25 из них препарат отменяли постепенно (в течение 8-12 нед) на фоне неизмененной традиционной иммуносупрессии независимо от сроков после операции и функционального состояния трансплантированной почки. У 45 реципиентов режим конверсии отличался обязательным превентивным усилением базисной иммуносупрессии, в связи с чем не позднее чем за 2 нед до отмены ЦсА дозу азатиоприна повышали до 2 мг/кг в сутки, а при снижении концентрации ЦсА крови до 50 нг/мл увеличивалась и доза преднизолона (до 0,5-0,6 мг/кг массы тела). После завершения конверсии дозы обоих препаратов постепенно снижали до исходных. Кроме того, в таких случаях конверсию осуществляли не ранее чем через 8- 12 мес после трансплантации и только при условии стабильной удовлетворительной функции трансплантата. При подозрении на субклиническую активность отторжения проводили пункционную биопсию трансплантата, а при верификации отторжения - профилактическую пульс-терапию кортикостероидами. Длительность наблюдения после конверсии ЦсА составила 43,4±2,8 мес.
При использовании первой методики ЦсА удалось отменить только у 4 из 25 больных (16 %). В то же время в условиях второй методики она оказалась успешной в 51,1 % случаев (р < 0,01). Хотя кризы отторжения в обеих группах возникали с одинаковой частотой, хроническое отторжение трансплантата и «почечную смерть» в условиях первой методики наблюдали значительно чаще. При этом течение хронического отторжения отличалось более быстрым прогрессированием.
Таким образом, в наших наблюдениях конверсия ЦсА резко повышала вероятность хронического отторжения пересаженной почки, если ослабление иммуносупрессии в связи с отменой ЦсА не компенсировалось повышением доз традиционных иммуносупрессантов, а также если конверсию производили относительно рано после трансплантации и без учета возможности латентного отторжения. В то же время при соблюдении этих условий 5-летняя выживаемость трансплантатов (рис. 40.1) значимо не отличалась от показателя в группе реципиентов, не подвергавшихся конверсии (соответственно 66 и 75 %, р > 0,05).
В настоящее время конверсия ЦсА в связи с риском активации отторжения единодушно признается как крайне нежелательная. Она допустима только в исключительных случаях и при соблюдении специальных, изложенных выше условий.
Иммуносупрессивную терапию проводят всем больным до и после трансплантации. Исключение составляют те случаи, когда донор и реципиент — однояйцовые близнецы. Современные подходы к иммуносупрессивной терапии предусматривают одновременное использование нескольких иммунодепрессантов и их назначение до и после трансплантации для профилактики и лечения отторжения трансплантата. В настоящее время в качестве иммунодепрессантов применяются кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин, моно- и поликлональные антитела. Эти препараты препятствуют активации иммунного ответа или блокируют эффекторные механизмы иммунитета.
А. Циклоспорин — один из новых, но уже нашедших широкое применение иммунодепрессантов. Его назначают до, во время и после трансплантации. Препарат ингибирует синтез интерлейкина-2, подавляя таким образом пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов. В высоких дозах циклоспорин обладает нефротоксическим действием, а при длительном применении вызывает пневмосклероз. Несмотря на это, по сравнению с комбинацией преднизона и азатиоприна циклоспорин снизил отторжение трансплантированной почки в течение 1-го года на 10—15%. Отторжение трансплантатов в течение 1-го года при применении циклоспорина составляет 10—20%. На отторжение трансплантата в более поздние сроки циклоспорин не влияет.
Б. Такролимус по механизму действия сходен с циклоспорином, но отличается от него по химическому строению. Такролимус угнетает активацию и пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов за счет подавления продукции интерлейкина-2 и интерферона гамма. Препарат эффективен в более низких дозах, чем циклоспорин, однако также обладает нефротоксическим действием, поэтому пока не получил широкого распространения. В настоящее время препарат проходит клинические испытания при трансплантации почки, печени и сердца. Предварительные результаты свидетельствуют, что такролимус высокоэффективен при остром и хроническом отторжении после трансплантации печени. Такролимус в большей степени, чем циклоспорин, отдаляет отторжение трансплантата и повышает выживаемость больных. Кроме того, назначение такролимуса позволяет снизить дозу кортикостероидов, а иногда и полностью отменить их.
В. Муромонаб-CD3 — это препарат мышиных моноклональных антител к CD3, тесно связанному с антигенраспознающим рецептором T-лимфоцитов человека. После связывания с антителом CD3 на время исчезает с поверхности T-лимфоцитов, что делает невозможной их активацию. Спустя некоторое время CD3 вновь появляется на поверхности T-лимфоцитов, однако остается блокированным муромонабом-CD3. Препарат применяется при отторжении трансплантата в тех случаях, когда неэффективны кортикостероиды. Показано, что он значительно снижает число лимфоцитов CD3 в крови и подавляет реакцию отторжения трансплантата. Муромонаб-CD3 применяется как для профилактики, так и для лечения отторжения трансплантата. Препарат обладает серьезными побочными действиями: он может вызвать отек легких и неврологические нарушения. У некоторых больных в сыворотке появляются антитела к муромонабу-CD3, инактивирующие его. Для оценки эффективности лечения измеряют число лимфоцитов CD3 в крови. Если трансплантат отторгается повторно, применение муромонаба-CD3 возобновляют только в отсутствие признаков иммунизации, для выявления которых необходимы специальные исследования.
Г. Поликлональные антитела к лимфоцитам, такие, как антилимфоцитарный иммуноглобулин и антитимоцитарный иммуноглобулин, получают из сыворотки кроликов и других животных после иммунизации лимфоцитами или клетками тимуса человека. Механизм действия поликлональных антител заключается в разрушении лимфоцитов и снижении их числа в крови. Эти препараты применяются как с профилактической, так и с лечебной целью. Антилимфоцитарный и антитимоцитарный иммуноглобулины повышают риск инфекций. Возможны также другие осложнения, например тромбоцитопения, связанные с присутствием в препаратах антител разной специфичности. Лечение данными препаратами может быть причиной ложноположительного результата лимфоцитотоксического теста. Поскольку экзогенные антитела затрудняют выявление собственных антител реципиента к антигенам донора, во время лечения антилимфоцитарным иммуноглобулином это исследование не проводят. Активность антилимфоцитарного иммуноглобулина, как и других препаратов биологического происхождения, нестабильна.
· Иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной.
· Её следует начинать сразу после верификации диагноза и проводить в течение первых 3-6 мес. болезни.
· Отменить препарат можно в том случае, если больной находится в состоянии клинико - лабораторной ремиссии не менее 1,5 – 2-х лет.
· Отмена иммунодепрессантов у большинства больных вызывает обострение заболевания.
· Метотрексат наиболее эффективен при суставных вариантах ЮРА: снижает активность заболевания, индуцирует сероконверсию по РФ. У большинства больных с системными вариантами ЮРА метотрексат в дозах 10-20 мг/м 2 /нед существенно не влияет на активность системных проявлений.
· Сульфасалазин снижает активность периферического суставного синдрома, купирует энтезопатии, ригидность позвоночника, снижает лабораторные показатели активности, индуцирует развитие клинико-лабораторной ремиссии у больных с поздним олигоартикулярным и полиартикулярным ЮРА. Дозировка – 30-40мг/кг/сут. Клинический эффект наступает на 4-8-й неделе лечения.
Детям с системными вариантами течения болезни (субсепсис Висслера-Фанкони) назначают ГКС, обычно преднизолон в дозе от 0,8 - 1,0 мг/кг массы в сутки. Доза зависит от клинических проявлений болезни, общего состояния и возраста ребенка. Длительность лечения преднизолоном – 2-3 недели с последующим постепенным уменьшением дозы до уровня поддерживающей. Обязательна антибактериальная терапия.
При лечении преднизолоном необходимы коррекция уровня калия, контроль за показателями свертывающей системы крови, диурезом, показателями АД.
В случае отсутствия эффекта от вышеуказанной дозы в течение первых 7-10 дней следует провести курс пульс- терапии метпреднизолоном или дексазоном (доза в пересчете на преднизолон) по общепринятой методике: в течение 3 суток – в суточной дозе 10-12 мг/кг массы метилпреднизолона - внутривенно капельно в 150 - 200 мл изотонического раствора хлорида натрия, с назначением гепарина в дозе 100 ЕД на кг. массы тела. Обычно, у детей с системным вариантом ЮРА определяется высокая степень активности процесса, о чем говорят значительные гематологические и иммунологические показатели (высокая СОЭ, лейкоцитоз, высокий уровень ЦИК, возможно снижение уровня комплемента и др.). В связи с этим пульс-терапию преднизолоном возможно синхронизировать с методами экстракорпоральной сорбции, в частности - с плазмаферезом, что позволяет вывести из организма ЦИК, продукты воспаления, различные метаболиты, способствуя этим улучшению общего состояния ребенка.
После проведения пульс-терапии и купирования острого периода болезни ребенку следует продолжить базисную терапию преднизолоном (0,8 – 1,0 мг/кг массы тела в сутки), с последующим постепенным снижением дозы до поддерживающей (7,5 мг/сутки).
В случае присоединения суставного синдрома – детям назначают НСПВП в комбинации с аминохинолиновым препаратом (предпочтительнее плаквенил), если у ребенка нет поражения глаз.
Длительность поддерживающей терапии преднизолоном индивидуальна (от 6 мес. до 2 лет), она зависит от возраста ребенка, активности процесса, наличия признаков развития болезни Стилла, вялотекущего «ревматоидного васкулита». Часто в связи с быстрым развитием гиперкортицизма и недостаточным подавляющим эффектом - преднизолон целесообразно заменить цитостатическим иммунодепрессантом метотрексатом , сначала в дозе подавляющей активность процесса 10 - 15 мг/м2 в неделю, с последующим снижением дозы до 7,5 мг в неделю, что рассматривается в качестве базисной поддерживающей терапии. Его можно сочетать с половинной дозой НСПВП.
При лечении детей с преимущественно суставными вариантами ЮРА в качестве базисной терапии можно использовать внутрисуставное введение гормональных препаратов (лучше - дипроспан) и прием НСПВП.
В настоящее время в практической медицине используется около 5 лекарственных форм НСПВП, но в лечении детей с ЮРА предпочтение отдают только некоторым из них: натрия диклофенаку, ациклофенаку, ибупрофену, напроксену и пироксикаму. В последнее время появились сообщения об эффективности также перклюзона, кетопрофена и нимесулида. Созданы препараты, которые способны селективно ингибировать ЦОГ-2, что снижает выработку противовоспалительных простагландинов, не уменьшая при этом количество простагландинов, необходимых для физиологических целей организма (эти препараты не влияют на уровень и активность ЦОГ-1). К таким препаратам относятся мелоксикам, теноксикам и нимесулид.
После назначения НСПВП клинический эффект у детей с преимущественно суставной формой ЮРА наступает достаточно быстро, обычно к концу 1-й недели, но стойким становится только при продолжительном лечении (2-3 года). Иногда приходится индивидуально подбирать НСПВП, учитывая длительность болезни, возраст ребенка, характер течения ЮРА и побочные действия препаратов этой группы. Нередко НСПВП назначаются в свечах. Таблетированные формы требуют параллельного приема антацидов, обволакивающих средств.
Обычно на фоне лечения НСПВП ребенку назначается курс лечения внутрисуставным введением гормонов (кенолог, лучше дипроспан – это комбинированная форма быстро- и медленно действующего бета-метазона). При обострении суставного процесса - 2-3 инъекции с интервалом 1 мес. обычно дают хороший противовоспалительный эффект.
В качестве базисного препарата (из группы цитостатических депрессантов) используется метотрексат в дозе 5-7,5 -10 мг 1 раз в неделю в течение 2-3 лет. Часто назначают длительные курсы лечения (1-1,5 г) салазопрепаратами. Лекарственные средства этой группы (салазин, сульфасалазин, салазапиридазин) обладают хорошим противовоспалительным и умеренным иммуномоделирующим действием. Предполагается, что влияние на иммунную систему заключается в их способности повышать активность Т-клеток. В педиатрической практике эти препараты используются редко.
В последние годы выявлено модифицирующее влияние циклоспорина А на течение ЮРА у детей. Установлено, что циклоспорин А (сандиммун или сандимун-неорал) в дозе 3,5-4,5 мг/кг массы тела в сутки обладает высоким иммуносупрессивным действием. Показанием к назначению циклоспорина А служат быстропрогрессирующие эрозивные артриты, рано приводящие пациента к инвалидности.
В качестве маркеров быстрого прогрессирования ЮРА можно рассматривать симметричное полиартикулярное поражение суставов, постоянно повышенные СОЭ и уровень С-РБ (особенно в комбинации с повышением ИЛ –6), положительный РФ и высокие показатели IgG. Оптимальный курс лечения циклоспорином А-6-8 мес. с последующим переходом на половинную его дозу. Длительность приема - 1,5-2 года.
Многолетний опыт лечения детей ЮРА показывает, что эффекта максимальной иммунодепрессии следует добиваться на самых ранних стадиях болезни, так как прогрессирование, пусть даже медленное, рано или поздно приводит к необратимым процессам в организме ребенка и через 3-4 года – это уже дети-инвалиды.
В случаях быстропрогрессирующего течения ЮРА можно использовать модифицированную схему «опускающегося моста», рекомендованную американскими ревматологами. Терапию начинают с 10 мг преднизолона в сутки в течение 1 мес. Отсутствие эффекта через 1 мес. свидетельствует о наличии у ребенка «персистирующего синовита» и о высокой вероятности быстропрогрессирующего течения ЮРА с ранней деструкцией в суставах. В такой ситуации к 10 мг преднизолона добавляют: метотрексат - 10 мг 1 раз в неделю и сульфасалазин 1 г в сутки. При непереносимости сульфасалазина, а это бывает часто, его можно заменить хинолиновым препаратом (плаквенилом в дозе ½ -1 таблетка на ночь). В дальнейшем преднизолон отменяют через 3 мес., сульфасалазин (или хинолиновый препарат) – через 1 год, оставляя в качестве базисного иммуносупрессивного препарата – метотрексат на длительное время (2-2,5 года), при необходимости - в комбинации с НСПВП, внутрисуставным введением гормональных препаратов и с дополнительными курсами (по выше приведенной методике) лечения ВВИГ.
В лечении детей с ЮРА важное значение имеет иммунокоррекция, но пока не найдено действенных препаратов. Обсуждается применение спленина курсами по 10 дней внутримышечно в дозе 1 мг/сут. в течение 1 года, Т-активина. В последние годы отмечена эффективность использования циклоферона по общепринятой методике.
Из других методов терапии используются местно аппликации с раствором димексида (15 – 25%) на суставы, мази, гели, в состав которых входят НСПВП, озокерит, парафин, электрофорез с лидазой. Важное значение придается массажу, ЛФК. Особое внимание следует уделять лечению остеопороза – серьезного осложнения ЮРА.
В последние годы в педиатрии получила распространение энзимотерапия . Энзимы называют «катализаторами здоровья». Хорошо зарекомендовали себя вобензим, флогензим, мулсал. Они успешно используются в ревматологической практике. У детей с ЮРА вобензим подключается к лечебной схеме уже на фоне базисной терапии, подавляющей активность процесса. Дозы: 6-8 таблеток в сутки (в зависимости от возраста), длительность - 6-8 мес. Этот препарат стимулирует иммунную систему, снижает активность системы комплемента, активирует моноциты – макрофаги, усиливая их фагоцитарную функцию, повышает фибринолитическую активность, улучшает реологические свойства крови и микроциркуляцию, оказывает противовоспалительное действие и уменьшает отеки.
В состав вобензима входит комплекс ферментов и препаратов различного происхождения, участвующих в физиологических процессах метаболизма в организме человека. Вобензим – это комбинация растительных (папаин, бромелаин), животных препаратов (трипсин, химотрипсин, панкреатин, амилаза, липаза) и неэнзиматического препарата – рутина. Энзимопрепараты этой группы хорошо переносятся, на их фоне значительно улучшаются самочувствие и общее состояние пациента.
В общем комплексе терапии детей с ЮРА важную роль играют оптимальный для ребенка режим дня, полноценное сбалансированное питание с достаточным количеством белков, жиров, минералов, витаминов, липотропных веществ, спокойная психо-эмоциональная атмосфера в семье.
У детей с ЮРА в результате хронического воспалительного процесса, как правило, развиваются прогрессирующие разрушения в структурах суставного хряща, формируется фиброз суставной капсулы, что способствует анкилозированию сустава. В связи с этим исключительно важным является своевременное включение в комплекс терапии детей с ЮРА препаратов, обладающих хондропротективным действием: хондроитинсульфат, структум, терафлекс и другие. В их состав входит хондроитинсерная кислота, то есть основной компонент протеогликанов, которые вместе с коллагеновыми волокнами составляют хрящевой матрикс.
Хондроитинсульфат имеет крайне низкую токсичность, не обладает мутагенным действием, что позволяет использовать его в особенно тяжелых случаях ЮРА.
Доказано, что лечебное действие хондропротекторов реализуется в организме по нескольким направлениям:
● будучи натуральным гликозаминогликаном, напрямую заменяют недостающий хондроитинсульфат суставного хряща, катаболизированный воспалением;
● ингибируют ферменты деградации в хрящевом матриксе –металлопротеиназы, в частности – лейкоцитарную эластазу;
● стимулируют функционирующие здоровые хондроциты в глубоких слоях хряща при синтезе компонентов матрикса;
● на фоне приема хондропротекторов уменьшается выброс медиаторов воспаления и болевых факторов через синовиоциты и макрофаги синовиальной оболочки и синовиальной жидкости.
В результате многостороннеговлияния этой группы препаратов восстанавливается механическая и эластическая физиологическая целостность матрикса, что улучшает мобильность суставов. Одновременно уменьшается боль и воспаление в суставах, что позволяет снизить дозу НСПВП.
Опыт показывает, что традиционные базисные препараты обладают ограниченной возможностью влиять на прогрессирование ЮРА. Обычно клинико-лабораторная ремиссия длится 1,5-2,5 года, хотя и на этом фоне, пусть различными темпами, но идет прогрессирование артрита. Обычно, через 2-2,5 года после начала базисной терапии клинико-лабораторные показатели прогрессирования болезни начинают повышаться, а через 3 года - практически достигают исходного уровня. Этот феномен «потери эффекта» базисной терапии активно изучается. Есть сведения, что при при лечении НСПВП – он наступает через 2-2,5 года, при использовании хинолиновых препаратов – через 3 года, а при использовании метотрексата – через 2,5-3 года. Располагая этими данными, ребенку с ЮРА в плановом порядке, не дожидаясь явного обострения заболевания, следует каждые 2-2,5 года менять базисный препарат.
В настоящее время ревматологами рекомендуется «пилообразная» стратегия применения базисных препаратов при лечении детей с ЮРА. Она основывается на максимально раннем назначении базисной терапии, непрерывном ее применении при регулярной замене одного базисного препарата другим ориентировочно каждые 2-2,5 года на протяжении всей жизни больного.
