Иммуносупрессивная терапия аутоиммунных заболеваний. Иммуносупрессивная терапия

Иммунодепрессанты (ИД) – средства, которые тормозят организма в результате угнетения функций клеток лимфоидной системы.

К таким препаратам относится целый ряд статических средств, они оказывают ярко выраженное антипролиферативное действие на клетки, т.е препятствует их размножению. Иммунодепрессанты классифицируются по нескольким разновидностям:

• те, что полностью угнетают иммунную реакцию;
• оказывают специфическое воздействие;
• устраняют реакции, что сопровождаются иммунными процессами;
• с противовоспалительным воздействием.

Есть специальные иммунодепрессанты, нацеленные на уменьшение защитных сил организма, они могут вызывать угнетение кроветворения, активирование вторичной инфекции и прочие нежелательные эффекты.

Фото 1. Иммунодепрессанты всегда назначаются при пересадке органов или установке протеза. Источник: Flickr (Andrew Cunningham).

Когда назначают иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты применяются, чтобы подавлять реакции отторжения трансплантата, при терапии аутоиммунных и аллергических болезней, а также как противоопухолевые средства .

Медикаментозные средства помогут справиться с:

• ревматоидным артритом;
• красной волчанкой;
• склеродермией;
• васкулитом.

Иммунодепрессанты назначают при аутоиммунном гепатите, клеточном поражении тканей печени или щитовидки, щитовидки, склерозе рассеянной форме, сахарном диабете.

Препараты оказывают избирательный эффект и применяются исключительно после проведения трансплантации.

Это интересно! Практически во всех случаях до внедрения в практику иммунодепрессантов пациентам не удавалось пересадить органы другого человека, и только с использованием этих препаратов, стало возможно проводить трансплантацию.

Подбирать лекарственные средства из этой группы должен исключительно врач, поскольку у препаратов разный состав и принцип действия. Также многие из них могут вызывать побочные последствия.

Перечень иммунодепрессантов

Существует много ИД, они отличаются своим составом и характером воздействия на организм.

Азатиоприн

Медикаментозное средство приписывают для устранения:

• ревматоидного артрита;
• дерматомиозита, узелкового периартериита;
• гемолитической анемии;
• гангренозной пиодермии;
• псориаза;
• синдрома Рейтера;
• заболевания Крона.

Активное вещество иммунодефицитного средства – Azathioprine . Лекарство выпускается в таблетированной форме. Эффект препарата возникает, когда его активные вещества вступают в метаболические реакции, срывают синтез нуклеиновых кислот.

Обратите внимание! Проявление терапевтического эффекта Азатиоприна может не наблюдаться на протяжении нескольких дней или даже 2-3 недель после старта использования вещества. Но если в течение 90 суток состояние пациента не меняется к лучшему, то необходимо пересмотреть целесообразность использования средства.

Существуют противопоказания. Его нельзя применять людям, гиперчувствительным к активному компоненту, а также запрещается употребление препарата при печеночной недостаточности, беременности, грудном вскармливании, лейкопении. Не допускается прием детьми.

Дозировку лекарства должен определять врач в зависимости от индивидуальных показаний пациента.

Циклоспорин

Циклоспорин (Cyclosporin ) относится к полипептидной группе, состоит из аминокислотных веществ (11 компонентов). Выпускается в форме раствора для инъекций. Средство оказывает мощное иммунодепрессивное воздействие, угнетает защитные функции организма, увеличивает срок выживания разного рода трансплантатов.

Cyclosporin применяется в качестве профилактического средства для отторжения трансплантата при пересадке органов.

Обратите внимание! Циклоспорин оказывает высокую гепатотоксичность, что пагубно влияет на функционирование почек и печени.

Диклизума

Препарат используется для введения в центральную или периферическую вену. В сутки обычно используется 0,001 г в сутки, препарат смешивается с раствором хлорида натрия. Диклизума эффективно помогает при проведении пересадки органов, поскольку выполняет отторжение тканей чужеродного характера.

Фото 2. Прием всех иммунодепрессантов должен идти под строгим надзором врача. Источник: Flickr (Ken Hedlund).

Правила приема иммунодепрессантов

Иммунодепрессанты применяются в зависимости от вида и формы препарата. Азатиоприн используется при трансплантации органов. Терапия стартует с внутреннего приема препарата по 0,005 г в сутки. Если у пациента хронический активный гепатит или ревматоидный артрит, то доза сокращается до 0,0012 г в день. При аутоиммунных недугах количество средства составляет 0,0015 г. Курс терапии подбирается индивидуально и длится по указаниям врача.

Циклоспорин чаще всего назначается для внутривенного введения. Но иногда может приниматься и перорально. При пересадке органов терапию начинают за 5 дней до оперативного вмешательства. При выполнении трансплантации костного мозга введение препарата осуществляется накануне операции.

Средняя доза Cyclosporin составляет 0,004 г в день. При внутреннем приеме количество препарата увеличивается до 0,015 г в сутки. Обязательное условие использования Циклоспорина без возникновения побочных реакций – выполнение процедуры введения препарата только квалифицированными врачами.

Побочные реакции и противопоказания

Иммунодепрессанты – лекарственные препараты, применение которых практикуется только при наличии определенных показаний на протяжении указанного периода времени и под наблюдением квалифицированного врача.

Серьезными противопоказаниями являются беременность, период грудного вскармливания, почечная недостаточность, аллергии на составляющие препарата.

Реакции на лекарства могут проявляться в виде угнетения костномозгового кроветворения. Также иммунодепрессанты могут вызывать:

• гемолитическую анемию;
• тошноту;
• отсутствие аппетита;
• рвота;
• расстройство стула;
• неприятное ощущение в области живота;
• холестаз;
• сбои в работе печени.

После использования иммунодепрессантов для проведения трансплантации органов может возникать панкреатит, язва желудка, кишечные кровотечения, перфорация и некроз кишечника , а при продолжительном употреблении – гепатит токсической формы .

Могут быть и другие последствия такие, как высыпания на коже, миалгия, а также лекарственная лихорадка.

При правильном приеме иммунодепрессантов, соблюдении всех рекомендаций , удастся избежать побочных реакций.

Приняты следующие основные правила проведения иммуносупрессивной терапии:

· достоверность диагноза;

· наличие показаний;

· отсутствие противопоказаний;

· соответствующая квалификация врача;

· согласие больного;

· систематическое наблюдение за больным в процессе лечения.

Конкретными показаниями для иммуносупрессивной терапии названных заболеваний служат их тяжелое, угрожающее жизни или инвалидизирующее течение, особенно при поражении почек и центральной нервной системы, а также при резистентности к продолжительной стероидной терапии, стероидозависимости с необходимостью постоянного приема слишком высоких поддерживающих доз глюкокортикостероидов, противопоказаниях к их назначению или плохой переносимости препаратов.

Иммуносупрессивная терапия позволяет уменьшить суточную дозу глюкокортикостероидов до 10-15 мг преднизолона или даже отказаться от их применения. Дозы иммуносупрессантов должны быть небольшими или умеренными, а лечение - непрерывным и длительным. При достижении ремиссии заболевания больной продолжает прием препарата в минимальной поддерживающей дозе в течение длительного времени (до 2 лет).

Противопоказаниями к назначению иммуносупрессантов служат сопутствующая инфекция, в том числе скрыто протекающая и хроническая очаговая, беременность, лактация, нарушения кроветворения (гемоцитопении).

К числу неблагоприятных побочных эффектов, общих для всех иммуносупрессантов, относятся угнетение функции костного мозга, развитие инфекций, тератогенность, канцерогенность. Исходя из выраженности побочных эффектов рекомендуется следующая последовательность применения иммуносупрессантов: азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид.

Аллергические реакции I типа - анафилактические - связаны с гиперпродукцией IgE в ответ на определенный антиген-аллерген, что обусловлено недостаточной функцией соответствующих Т-супрессоров. Патологические последствия определяются способностью IgE прочно связываться с соответствующими Fc-рецепторами тучных клеток и базофилов, на мембране которых происходит реакция антиген-антитело, следствием которой является выброс биологически активных веществ из клеток - гистамина, серотонина, гепарина и др. Эти вещества действуют на клетки-мишени гладкой мускулатуры, сосудов и других органов, в которых расположены рецепторы для каждого биологически активного вещества.

Поэтому фармакологическая коррекция иммунопатогенеза при аллергических реакциях I типа достигается применением любых средств, угнетающих иммунный ответ, пролиферацию и дифференцировку антитело-образующих клеток, средств, тормозящих синтез антител, и особенно IgE. В более поздних стадиях развития анафилактических реакций решающим становится применение антигистаминных препаратов.

Аллергические реакции II типа - цитотоксические - связаны с выработкой антител против антигенов, входящих в состав мембраны клеток организма. Патологические последствия обусловлены тем, что происходящая на клеточной мембране реакция антиген-антитело активирует систему комплемента, что ведет к лизису клетки.

Возможности вмешательства в иммунопатогенез при аллергических реакциях II типа также включают антипролиферативные препараты и другие средства угнетения гуморального иммунного ответа. Кроме того, эффективны препараты, ингибирующие процессы активации системы комплемента, ингибиторы ферментов этой системы.

Аллергические реакции III типа - иммунокомплексные - связаны с накоплением в кровяном русле и тканях комплексов антиген-антитело, которые не выводятся из организма из-за их физико-химических особенностей или из-за недостаточности фагоцитирующих клеток. Длительно персистирующие иммунные комплексы могут вызывать ряд патологических последствий, в том числе связанных с активацией системы комплемента.

Предупреждение накопления иммунных комплексов при такого рода патологиях достигается применением иммуносупрессирующих препаратов, угнетающих синтез антител. Кроме того, целесообразно назначение противовоспалительных препаратов и ингибиторов ферментов для купирования воспалительных реакций, индуцированных иммунными комплексами.

Аллергические реакции IV типа - клеточные реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) - отличаются от аллергических реакций первых трех типов основными механизмами иммунопатогенеза. При этом связана сенсибилизация с преимущественной пролиферацией клона Т-лимфоцитов, несущих специфические для данного антигена распознающие рецепторы. Иммунопатологические последствия имеет активизация этих Т-лимфоцитов-эффекторов при повторном контакте с антигеном. Активация сопровождается синтезом и секрецией клеточных медиаторов-лимфокинов, мобилизующих в очаг иммунного воспаления и активирующих макрофаги. В очаге иммунного воспаления происходит повреждение клеток и тканей организма за счет активности Т-эффекторов, Т-киллеров и макрофагов, секретирующих лизосомные ферменты.

Аллергические реакции IV типа уменьшаются антипролиферативными препаратами, способными преимущественно подавлять пролиферацию Т-лимфоцитов, а также препаратами, ингибирующими функции Т-лимфоцитов и макрофагов.

Аутоиммунные процессы - это такие состояния, при которых происходит выработка аутоантител или накопление клона сенсибилизированных лимфоцитов к антигенам собственных тканей организма. Когда аутоиммунные механизмы вызывают нарушения структуры и функций органов и тканей, говорят об аутоиммунной агрессии и аутоиммунных заболеваниях. Возникновение аутоиммунных процессов связано, как правило, с утратой естественной иммунологической толерантности. Отсутствие естественной иммунологической толерантности может быть следствием нарушения функций или соотношений недостаточности Тс или избыточной активности Тх. В иммунопатогенезе аутоиммунных заболеваний основными являются механизмы аллергии II, III и IV типов и их различные сочетания. Поэтому фармакологическая регуляция иммунопатогенеза при аутоиммунных заболеваниях определяется преобладанием типов иммунопатологических механизмов гуморального или клеточного и основной направленностью действия иммуносупрессивных средств.

В любом случае целесообразно применение препаратов с иммуносупрессивным действием, которое обусловлено угнетением пролиферации и дифференцировки аутоагрессивного клона лимфоцитов или возникает в результате ингибиции функций зрелых иммунокомпетентных клеток. При выявлении нарушений функций или соотношений иммунорегуляторных Т-лимфоцитов возникает необходимость избирательной супрессии Т-хелперов или избирательной активации Т-супрессоров. Кроме того, необходимо использовать весь арсенал препаратов, обладающих противовоспалительным действием, ингибиторов ферментов и других средств, направленных на снижение интенсивности эффекторных реакций иммунного воспаления.

Выбор средств иммуносупрессивной терапии и их сочетаний проводится на основе данных клинико-иммунологического обследования больных, с обязательным учетом периода, стадии процесса, степени тяжести и преобладающих иммунопатологических механизмов.

При выборе цитостатика для иммуносупрессии следует учитывать токсичность препарата, так как почти все препараты в дозе, превышающей индивидуальную толерантность, тяжело повреждают костный мозг. Вначале целесообразно назначать средство, действующее на определенную фазу клеточного цикла для подавления деления клеток (синхронизация), а затем в оптимальный период времени независимо от фазы деления применяется активный лимфотропный препарат. При этом можно использовать меньшие дозы выбранных средств и добиться лучшего эффекта. Выбор цитостатического препарата проводится с учетом того, что различные средства обладают разным механизмом действия.

По сравнению с лечением глюкокортикостероидами иммуносупрессивная терапия с помощью цитостатиков имеет некоторые особенности: при подобранной дозе чаще и внезапнее могут возникать более опасные побочные действия и осложнения. Кроме того, это лечение требует большего времени для достижения клинического эффекта. Эта форма лечения относительно нова.

Длительность иммуносупрессивной терапии зависит от многих факторов: характера заболевания, переносимости применяемых препаратов и их побочного действия, успешности лечения и др. Поддерживающая доза должна быть минимальной, хотя и такая тактика нередко ведет к рецидивам заболевания, усилению симптомов или ухудшению общего состояния.

Учитывая характер действия иммуносупрессивных средств, особую осторожность необходимо соблюдать в следующих ситуациях:

наличие инфекции, так как при проведении иммуносупрессивной терапии течение инфекций утяжеляется;

предстоящие оперативные вмешательства (включая трансплантацию почек), риск которых при проведении иммуносупрессивной терапии возрастает;

недостаточная функция костного мозга (опасен цитостатический эффект иммуносупрессоров);

иммунодефициты.

Следует принимать во внимание и возраст больных. У детей и подростков к показаниям подходят более строго из-за возможного мутагенного, тератогенного и канцерогенного действия.

Нужно помнить, что при иммуносупрессивной терапии возрастает опасность развития инфекционных осложнений. Опасность представляют вирусные и грибковые инфекции, а также септические процессы. Они развиваются при наличии дефектов в системах клеточного и гуморального ответа при нарушениях лейкопоэза .

Определение

Трансплантация почки - хирургическая операция, заключающаяся в пересадке в тело человека почки, полученной от другого человека или животного (донора). Применяется как метод при терминальной стадии у людей. Самый частый вариант современной трансплантации почки у человека: гетеротопическая, аллогенная (от другого человека). В Донецком трансплантационном центре выполняются трансплантации почек, больным страдающим диабетом, системными заболеваниями и другими факторами риска. В Центре проводились трансплантации почек пациентам из всех областей Украины, а также из стран ближнего и дальнего зарубежья.

История

Впервые в эксперименте трансплантация почки у животного была выполнена венгерским хирургом Эмерихом Ульманом в 1902 году. Независимо от него эксперименты по трансплантации почки в эксперименте, консервации её и технике наложения сосудистых анастомозов проводил Алексис Каррель в 1902-1914 гг. Он разработал основные принципы консервации донорского органа, его перфузии. За работы по трансплантации органов Алексис Каррель был награждён Нобелевской премией в 1912 году. Первую попытку трансплантации органа от животного человеку предпринял, Матье Жабулей, пересадивший свиную почку пациенту с нефротическим синдромом, закончившуюся фатально. В первых годах ХХ века предпринимались и другие попытки трансплантации органов от животных (свиней, обезьян) людям, также безуспешные.

В 1933 году в Херсоне Ю.Ю. Вороной впервые в мире предпринял попытку трансплантации почки от человека человеку. Он пересадил почку от трупа 60-летнего мужчины, умершего 6 часами ранее, молодой девушке 26 лет, с суицидальными целями принявшей хлорид ртути. Почка была трансплантирована как временная мера на период анурической фазы острой почечной недостаточности, в область бедра пациентки. К сожалению, у Вороного не было данных о нежизнеспособности почки после долгой тепловой ишемии, что привело к закономерно недачному результату операции, больная погибла.

Первой успешной трансплантацией почки оказалась выполненная Джозефом Мюрреем под руководством терапевта Джона Мерилла родственная пересадка почки. 1954 года молодой мужчина Ричард Херрик был госпитализирован с почечной недостаточностью. У него был брат-близнец Рональд. После стабилизации состояния Ричарда бригада хирургов выполнила пробную пересадку кожи между братьями с целью подтвердить идентичность их тканевых фенотипов. Отторжения не было. В том же году была выполнена трансплантация почки.Ричард прожил 9 лет после операции и погиб от рецидива основного заболевания. Рональд остается в живых до сих пор.

В 1959 году выполнена первая трансплантация почки от посмертного неродственного донора. Для подавления иммунитета использовали тотальное облучение тела. Реципиент прожил после операции 27 ле.

31 декабря 1972 года Хартманн Стехелин открывает новый иммуносупрессивный препарат ЦИКЛОСПОРИН , впервые успешно применённый в клинике в 1980 году. Это открыло новую эру в трансплантации.

Показания

Показанием к трансплантации почки является терминальная стадия хронического гломерулонефрита, хронического пиелонефрита, диабетической нефропатии, поликистоза почек, травм и урологических заболеваний, врожденных болезней почек. Пациенты с терминальной стадией хронического хломерулонефрита для сохранения жизни находятся на заместительной почечной терапии, к которой относятся хронический, перитонеальный диализ и трансплантация почки. Трансплантация почки по сравнению с двумя другими вариантами имеет наилучшие результаты в плане продолжительности жизни (увеличивая её в 1,5-2 раза по сравнению с другими вариантами заместительной почечной терапии), её качества. Трансплантация почки является способом выбора у детей, так как развитие ребенка на гемодиализе значительно страдает

Противопоказания

В современных условиях единого взгляда на противопоказания при трансплантации почки нет и перечень противопоказаний к трансплантации может отличаться в разных центрах. Наиболее часто к противопоказаниям к трансплантации почки относятся следующие

Абсолютные противопоказания:

1. Обратимый патологический процесс в почке

2. Возможность поддержания жизнедеятельности больного с помощью консервативной терапии

3. Тяжелые внепочечные осложнения (цереброваскулярные или коронарная болезни, опухоли)

4. Активный инфекционный процесс

5. Активный гломерулонефрит

6. Предшествующая сенсибилизация к донорской ткани

7. Злокачественные ноообразования

8. ВИЧ-инфекция

Относительные противопоказания:

1. Пожилой возраст

2. Окклюзия подвздошнобедренных сосудов

3. Сахарный диабет

4. Тяжелые психические заболевания Изменения личности при хронических психозах, наркомании и алкоголизме, которые не позволяют пациенту соблюдать предписанный режим

5. Экстраренальные заболевания, находящиеся в стадии декомпенсации, которые могут угрожать в послеоперационом периоде, например, активная язва желудка или декомпенсированная сердечная недостаточность.

Донорский этап

Почечный трансплантат может быть получен у живых родственных доноров или доноров-трупов. Основными критериями для подбора трансплантата является соответствие групп крови AB0 Доноры не должны быть инфицированы трансмиссивными инфекциями (сифилис, ВИЧ, гепатит В,С). В настоящее время на фоне отмечающегося во всём мире дефицита донорских органов требования к донорам пересматриваются. Так, чаще стали рассматриваться как доноры погибающие пациенты пожилого возраста, страдавшие сахарным диабетом, имевшие артериальную гипертензию в анамнезе, эпизоды гипотонии в агональный и предагональный период. Таких доноров называют маргинальными или донорами расширенных критериев. Наиболее хорошие результаты достигаются при трансплантации почки от живых доноров, однако большинство пациентов с хронической почечной недостаточностью, особенно взрослых, не обладает достаточно молодыми и здоровыми родственниками, способными отдать свой орган без ущерба для здоровья. Посмертное донорство органов -- единственная возможность обеспечить трансплантационной помощью основное количество пациентов, нуждающейся в ней. Живым донорам почки выделяют лапароскопической донорской нефрэктомии и открытой донорской нефрэктомии. Посмертным донорам выполняются операции эксплантации почечного трансплантата изолированно или в составе операции мультиорганного изъятия органов для трансплантации.

После или в процессе изъятия почечного трансплантата производится его холодовая фармакоконсервация. Для сохранения жизнеспособности донорского органа он должен быть отмыт от крови и перфузирован консервирующим раствором. Наиболее распространенными в настоящее время являются Custodiol, EuroCollins .

Чаще всего хранение трансплантата осуществляют по бесперфузионной методике в системе «тройных пакетов» - отмытый консервирующим раствором орган помещается в стерильный полиэтиленовый пакет с консервантом, этот пакет в другой, заполненный стерильной снежной кашей (шугой), второй пакет в третьий с ледяным физиологическим раствором. Орган в тройных пакетах хранится и транспортируется в термоконтейнере или холодильнике при температуре 4-6° С. Большинство центров определяет максимум периода холодовой ишемии (от начала консервации трансплантата до пуска в нём кровотока) в 72 часа, однако наилучшие результаты достигаются при трансплантации почки в первые сутки после её изъятия.

Иногда применяется перфузионная методика хранения донорской почки, разработанная в 1906 г. Алексисом Каррелем. При этом орган подключается к машине, осуществляющей постоянное пульсационное промывание органа консервирующим раствором. Такое хранение повышает расходы, но позволяет улучшить исход трансплантации, особенно при использовании почек от маргинальных доноров.

Реципиентский этап

В современных условиях всегда выполняется гетеротопическая трансплантация. Трансплантат размещается в подвздошной ямке. По поводу выбора стороны для трансплантации существует несколько подходов. Правая сторона из-за более поверхностного расположения подвздошной вены более предпочтительна для трансплантации, поэтому в некоторых центрах всегда используют правую сторону. Однако чаще всего правую почку трансплантируют налево, левую направо, что удобнее в формировании сосудистых анастомозов. Как правило, почка размещается в забрюшинной клетчатке, однако в ряде случаев примняется интраперитонеальное расположение трансплантата -у маленьких детей, после многочисленных ранее выполненных трансплантаций. Обычное расположение почки - в подвздошной ямке. При этом артериальный анастомоз накладывается с подвздошными артериями (внутренней, наружной или общей), венозный с подвздошными венами,. Однако при наличии рубцовых изменений, урологической патологии, иногда орган размещают в забрюшинном пространстве выше. В этом случае артериальный анастомоз накладывается с аортой, венозный с нижней полой веной. Мочевой анастомоз накладывают путём соединения мочеточника пациента с лоханкой трансплантата. Обычно собственные почки больного не удаляют, кроме следующих случаев:

Размер или положение собственных почек мешают размещению трансплантата

У больных с поликистозом почек имеются крупные кисты, которые были причиной нагноений или кровотечений

Высокая нефрогенная гипертензия, резистентная к консервативному лечению

Ход операции

Доступ-параректальный дугообразный или клюшкообразный разрез, начинается почти со средней линии на 2 пальца выше лобка и направляется вверх и кнаружи, следуя чуть снаружи от прямых мышц живота. Мышцы пересекаются электроножом. Нижняя надчревная артерия в нижнем отделе брюшной стенки пересекается между двумя лигатурами. Круглая связка матки пересекается, а семенной канатик берётся на держалку и отводится медиально. Брюшинный мешок отодвигается медиально. Обнажается m.psoas. Сосудистый пучок мобилизуется. При выделении сосудов необходимо тщательно перевязывать и пересекать лимфатические сосуды, опутывающие подвздошный пучок. Выделяется и ревизуется подвздошный пучок.

Чаще всего с целью трансплантации используется внутренняя подвздошная артерия. Её выделяют до разветвления, ветви перевязывают и прошивают. Артерию под зажимом ДеБейки-Блелока пересекают. Мобилизуют наружную подвздошную вену. Для удобства в рану хорошо устанавливать кольцевые ранорасширители.

Донорский орган извлекают из пакетов в лоток со стерильным снегом. Выделяют и обрабатывают артерию и вену трансплантата, перевязывают боковые ветви. Избыток тканей удаляют, сохраняя жир в области лоханки, аккуратно обрабатывают мочеточник, сохраняя его клетчатку.

Этап наложения сосудистых анастомозов. Предпочтительнее накладывать венозный анастомоз первым, так как он располагается в глубине раны. Для его формирования используются различные технические приёмы, например, наложение анастомоза в 2 нити или в 4 нити. После наложения анастомоза вена в воротах пережимается, производится пуск кровотока. Далее формируют артериальный анастомоз. Анастомоз формируется парашутным способом или обычным непрерывным швом в 2 нити. Для включения добавочных артерий используется микрохирургическая техника. Их можно вшивать как в основной ствол, так и васкуляризировать их при помощи надчревных артерий.

После завершения сосудистых анастомозов производится включение кровотока. При небольшой холодовой ишемии после пуска кровотока из мочеточника начинает поступать моча.

Этап наложения мочевого анастомоза. Чаще всего накладывается анастомоз мочеточника трансплантата с мочевым пузырём реципиента по Литч или Ледбеттеру-Политано. Пузырь раздувается воздухом или стерильным раствором. В области дна рассекаются мышцы, накладывается непрерывный анастомоз со слизистой.

После этого мышечный слой пузыря ушивается с целью формирования антирефлюксного клапана. Хорошие результаты достигаются при установке в место анастомоза S или J-образных мочеточниковых стентов (urecath).

Укладка трансплантата. Трансплантат размещается так, чтобы вена почки не была перекручена, артерия делала дугу, а мочеточник лежал свободно и не перегибался.

Выход из операции. Ложе трансплантата дренируется одной толстой трубкой, к которой подключается активный дренаж по Редону. Послойные швы на рану.

Отторжение трансплантат

Отторжение трансплантата может быть:

1) сверхострым (немедленная недостаточность трансплантата, вызванная предварительной сенсибилизацией),

2) острым (от нескольких недель до нескольких месяцев, характеризуется повышенным уровнем креатинина в сыворотке, АГ, лихорадкой, болезненностью в области трансплантата, перегрузкой объемом и низким диурезом; эти проявления лечат интенсивной иммуносупрессивной терапией)

3) хроническим (месяцы, годы; с последующей потерей функции и развитием АГ).

Осложнения иммуносупрессивной терапии

Азатиоприн

1. Подавление костного мозга

2. Гепатит

3. Малигнизация

Циклоспорин

1. Нефротоксичность

2. Гепатотоксичность

4. Гипертрофия десен

5. Гирсутизм

6. Лимфома

Глюкокортикоиды

1. Инфекция

2. Сахарный диабет

3. Подавление функции надпочечников

4. Эйфория, психоз

5. Пептическая язва

6. Артериальная гипертензия

7. Остеопороз

Высокие дозы обычно назначают во время трансплантации, затем дозу постепенно снижают до поддерживающей, которая принимается бесконечно долго. Спустя несколько месяцев после трансплантации можно перейти на режим приема глюкокортикоидов через день; такой режим помогает предотвратить нарушения роста у детей. Если возникает угроза отторжения, пациенту вновь назначаются высокие дозы.

Ингибиторы кальциневрина

Эти препараты (циклоспорин, такролимус) блокируют в Т-лимфоцитах процесс транскрипции, ответственный за продукцию цитокинов, вследствие чего происходит селективное подавление пролиферации и активации Т-лимфоцитов.

Циклоспорин наиболее часто используется при трансплантации сердца и легких. Он может назначаться самостоятельно, но обычно используется вместе с другими препаратами (азатиоприн, преднизолон), что позволяет назначать его в более низких, менее токсичных дозах. Начальная доза снижается до поддерживающей вскоре после трансплантации. Этот препарат метаболизируется ферментом системы цитохрома Р-450 ЗА и на его уровень в крови влияют многие другие препараты. Нефротоксичность - наиболее серьезный побочный эффект; циклоспорин вызывает вазоконстрикцию приносящих (предклубочковых)артериол, приводя к поражению гломерулярного аппарата, не поддающейся коррекции гломерулярной гипоперфузии и фактически хронической почечной недостаточности. У пациентов, получающих высокие дозы циклоспорина или комбинации циклоспорина с другими иммунодепрессантами, действующими на Т-лимфоциты, обнаруживаются В-клеточные лимфомы и поликлональные В-клеточные лимфопролиферативные нарушения, возможно, связанные с вирусом Эпштейна-Барр. Другие нежелательные эффекты включают гепатотоксичность, рефрактерную гипертензию, повышение частоты возникновения других опухолей и менее серьезные побочные эффекты (гипертрофия десен, гирсутизм). Уровень сывороточного циклоспорина не коррелируете его эффективностью или токсичностью.

Такролимус наиболее часто используется при трансплантации почек, печени, поджелудочной железы, кишечника. Лечение такролимусом может быть начато во время трансплантации или в течение нескольких дней после нее. Дозировка должна корректироваться в зависимости от уровня препарата в крови, на который может оказывать влияние взаимодействие с другими препаратами, теми же, которые влияют на содержание в крови циклоспорина. Такролимус может быть полезен в том случае, если циклоспорин неэффективен или развиваются непереносимые побочные эффекты. Побочные эффекты такролимуса подобны таковым у циклоспорина, за исключением того, что такролимус в большей степени предрасполагает к развитию диабета; гипертрофия десен и гирсутизм встречаются реже. Лимфопролиферативные нарушения, видимо, чаще встречаются у пациентов, получающих такролимус, даже через несколько недель после трансплантации. Если такое происходит и требуется назначение ингибитора кальциневрина, то прием такролимуса прекращается и назначается циклоспорин.

Ингибиторы пуринового метаболизма

К этой группе препаратов относят азатиоприн и мофетила микофенолат. Лечение азатиоприном, антиметаболитом обычно начинается во время трансплантации. Большинство пациентов хорошо переносят его в течение сколь угодно длительного времени. Наиболее серьезными побочными эффектами являются подавление активности красного костного мозга и реже гепатит. Азатиоприн часто используется в комбинации с низкими дозами циклоспорина.

Мофетила микофенолат (MMF) - предшественник, метаболизирующийся до микофеноликовой кислоты, обратимо подавляет инозинмонофосфатдегидрогеназу - фермент гуаниннуклеотидного пути, который является веществом, ограничивающим скорость пролиферации лимфоцитов. MMF назначается в комбинации с циклоспорином и глюкокортикоидами при трансплантации почек, сердца и печени. Наиболее частыми побочными эффектами являются лейкопения, тошнота, рвота и диарея.

Рапамицины

Эти препараты (сиролимусус, эверолимус) блокируют ключевую регуляторную киназу у лимфоцитов, в результате чего происходит остановка клеточного цикла и подавление ответа лимфоцитов на стимуляцию цитокинами.

Сиролимусус обычно назначается пациентам вместе с циклоспорином и глюкокортикоидами и наиболее полезен у пациентов с почечной недостаточностью. Побочные эффекты включают гиперлипидемию, нарушение заживления ран, подавление активности красного костного мозга с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Эверолимус обычно назначают для предупреждения отторжения трансплантата сердца; побочные эффекты у этого препарата такие же, как у сиролимусуса.

Иммуносупрессивные иммуноглобулины

К этой группе препаратов относятся антилимфоцитарный глобулин (АЛГ, ALG-antilymphocyte globulin) и антитимоцитарный глобулин (АТГ, ATG - antithymocyte globulin), которые являются фракцией антисыворотки животных, полученной при их иммунизации человеческими лимфоцитами или тимоцитами соответственно. АЛГ и АТГ подавляют клеточный иммунный ответ, хотя гуморальный иммунный ответ сохраняется. Эти препараты используются с другими иммуносупрессантами, что позволяет использовать эти препараты в более низких, менее токсичных дозах. Использование АЛГ и АТГ позволяет контролировать острое отторжение, увеличивая частоту выживания трансплантата; использование их во время трансплантации может снизить частоту отторжения и позволить позже назначить циклоспорин, что снижает токсическое воздействие на организм. Использование высокоочищенных сывороточных фракций позволило значительно снизить частоту побочных эффектов (таких как анафилаксия, сывороточная болезнь, гломерулонефрит, индуцированный комплексом антиген-антитело).

Моноклональные антитела (мАТ, mAds)

MAT против Т-лимфоцитов обеспечивают более высокую концентрацию анти-Т-лимфоцитарных антител и меньшее количество других сывороточных белков по сравнению с АЛГ и АТГ. В настоящее время в клинической практике используются только мышиные мАТ - ОКТЗ. ОКТЗ подавляет связывание Т-клеточного рецептора (ТКР) с антигеном, результатом чего является иммуносупрессия. ОКТЗ используется в основном для купирования эпизодов острого отторжения; он может быть также использован во время трансплантации для снижения частоты или подавления начала отторжения. Однако польза профилактического назначения должна быть сопоставима с возможными побочными эффектами, которые включают тяжелую цитомегаловирусную инфекцию и формирование нейтрализующих антител; эти эффекты устраняются при использовании ОКТЗ в период реальных эпизодов отторжения. Во время первого использования ОКТЗ связывается с комплексом TKP-CD3, активируя клетку и запуская высвобождение цитокинов, которые приводят к повышению температуры, ознобу, миалгии, артралгии, тошноте, рвоте, диарее. Предварительное назначение глюкокортикоидов, антипиретиков, антигистаминных препаратов может облегчить состояние. Реакция на первое введение реже включает боль в груди, одышку и свистящее дыхание, возможно, вследствие активации системы комплемента. Повторное применение приводит к увеличению частоты В-клеточных лимфопролиферативных нарушений, индуцированных вирусом Эпштейна-Барр. Реже встречаются менингиты и гемолитикоуремический синдром.

МАТ к рецептору IL-2 ингибируют Т-клеточную пролиферацию путем блокировки эффекта IL-2, который секретируется активированными Т-лимфоцитами. Базиликсимаб и дакризумаб, два гуманизированных анти-Т -(ГАТ, HAT - humanized anti-T) антитела все в большей степени начинают использовать для лечения острого отторжения трансплантата почек, печени, кишечника; они также используются как дополнение к иммуносупрессивной терапии во время трансплантации. Среди побочных эффектов есть сообщение об анафилаксии, и проведение отдельных проб позволяет предположить, что даклизумаб, который используется с циклоспорином, MMF и глюкокортикоидами, может увеличивать смертность. К тому же проведение исследований с антителами к рецептору IL-2 ограниченно, и нельзя исключить повышение риска лимфопролиферативных заболеваний.

Облучение

Облучение трансплантата, локального участка ткани реципиента или их обоих может быть использовано для лечения случаев отторжения трансплантата почек, когда другое лечение (глюкокортикоиды, АТГ) неэффективно. Тотальное облучение лимфатической системы находится на стадии экспериментальной разработки, но, видимо, безопасным образом подавляет клеточный иммунитет в первую очередь благодаря стимуляции супрессорных Т-лимфоцитов, а позже, возможно, благодаря клональному уничтожению специфических антиген-реактивных клеток.

Терапия будущего

В настоящее время разрабатываются методики и препараты, которые индуцируют антиген-специфическую толерантность трансплантата без подавления других видов иммунного ответа. Обещающими являются две стратегии: блокада Т-клеточного костимуляторного пути с использованием цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4(СТ1_А-4)-1д61 фузионного белка; и индукция химеризма (сосуществование иммунных клеток донора и реципиента, при котором трансплантированная ткань распознается как своя собственная) с использованием предтрансплантационного лечения без миелоабляции (например, циклофосфамид, облучение тимуса, АТГ, циклоспорин) для индукции кратковременного истощения пула Т-клеток, приживления донорских ГСК с последующей толерантностью по отношению к трансплантатам солидных органов от того же самого донора.

Иммуносупрессия относится к подавлению иммунного ответа нормальной иммунной системой к антигенной стимуляции, преднамеренно или в качестве отрицательного эффекта терапевтического средства, такого как противоопухолевая химиотерапия. В этой статье рассмотрим что такое иммуносупрессия.

Это может также произойти, когда иммунная система нарушена, например, системная красная волчанка или диабет.

Что такое иммуносупрессия

Многие люди, которые получают трансплантацию органов, принимают лекарства для подавления иммунной системы, поэтому организм не отказывается от органа. Эти «иммунодепрессанты» делают иммунную систему менее способной обнаруживать и уничтожать раковые клетки или бороться с инфекциями, которые вызывают рак. Инфекция ВИЧ также ослабляет иммунную систему и повышает риск развития определенных видов рака.

Исследования показали, что получатели пересадки подвергаются повышенному риску большого числа различных видов рака. Некоторые из этих видов рака могут быть вызваны инфекционными агентами, тогда как другие — нет. Четыре наиболее распространенных рака среди реципиентов трансплантатов, которые чаще встречаются у этих людей, чем у общего населения, — это неходжкинская лимфома и рак легких, почек и печени. Она может быть вызвана инфекцией вируса Эпштейна-Барра и раком печени при хронической инфекции вирусами гепатита B и гепатита C. Как правило, рак легких и почек ассоциируется с инфекцией.

Причины иммуносупрессии

Причины подавления иммунитета могут быть классифицированы как:

Системные заболевания:

• Сахарный диабет.
• Хронический алкоголизм.
• Почечная или печеночная недостаточность.
• Аутоиммунные нарушения, такие как системная красная волчанка или ревматоидный артрит.
• Инфекция ЦНС.

Иммуносупрессивное лечение.

• Кортикостероиды.
• Поликлональные иммуноглобулины, такие как антилимфоцитарный глобулин и моноклональные иммуноглобулины, такие как даклизумаб (как моноклональные, так и поликлональные иммуноглобулины, нацелены только на клеточный иммунитет путем истощения лимфоцитов).
• Антиметаболитов:

1. Ингибиторы кальциневрина, которые предотвращают транскрипцию T — клеток, такие как циклоспорин.
2. Рапамицины, которые блокируют пути mTOR киназы в лимфоцитах, таких как эверолимус.
3. Ингибиторы митоза, которые блокируют метаболизм пурина, такие как азатиоприн.

• Ионизирующего излучения.
• Биологические алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид и хлорамбуцил.

Показания к иммуносупрессии

Иммуносупрессия клинически показана в трех различных ситуациях:

• Период после трансплантации, чтобы предотвратить отторжение трансплантата и реакции трансплантата против хозяина.
• Наличие аутоиммунного или гиперчувствительного расстройства, которое заставляет самоантигены идентифицироваться как чужеродные мишени иммунной атаки, приводит к повреждению тканей и органов и
• Возникновение лимфопролиферативных нарушений.

Иммунодепрессанты — это препараты, которые используются для преднамеренного подавления производства и активности иммунных клеток. Однако эти препараты также подавляют нормальный иммунный ответ на инфекционные агенты и даже на появление злокачественных или пред — злокачественных изменений в клетках.

Химиотерапевтические препараты также уменьшают нормальный иммунный ответ.

Нормальный иммунный ответ

Иммунный ответ имеет две фазы, а именно индуктивную и продуктивную фазу. В индуктивной фазе небольшие лимфоциты взаимодействуют с чужеродным антигеном. В продуктивной фазе стимулированные клетки размножаются, а также стимулируют большее количество клеток, а также продуцируют антитела из плазматических клеток в зависимости от природы стимулируемых клеток.

Большинство иммунодепрессантов действуют, путем предотвращения распространения иммунокомпетентных клеток. Таким образом, они блокируют первичный иммунный ответ. Вторичный или анамнестический ответ, который зависит от уже сформированных ячеек памяти, сложнее блокировать.

Симптомы и признаки иммуносупрессии

В целом, пациенты с ослабленным иммунитетом имеют измененную связь с чужеродными антигенами, в том числе с патогенными микробами. Это приводит к следующим клинически значимым изменениям:

• Оппортунистические инфекции другими безвредными организмами. К ним относятся:
• Вирусные инфекции, такие как инфекции герпеса, лишай,
• Бактериальные инфекции, такие как золотистый стафилококк,
• Грибковые инфекции, такие как аспергиллез,
• Быстрый прогресс инфекций,
• Изменения в обычных признаках и симптомах инфекции, включая лабораторные параметры, приводящие к нетипичному представлению инфекции, и
• Злокачественные новообразования, такие как опухоли у реципиентов трансплантата, или вторичные злокачественные опухоли у пациентов, получавших химиотерапию при лейкемии.

В дополнение к системной инфекции общее состояние здоровья этих пациентов ослабляется многими факторами, такими как:

• Основное заболевание,
• Неблагоприятные лекарственные реакции,
• Недоедания и
• Побочные эффекты различных медицинских процедур.

Диагностика и лечение

Диагностика иммуносупрессии осуществляется с помощью тестов иммунной функции, таких как:

Тесты на клеточный иммунитет, в том числе:

1. Фагоцитарные функциональные тесты, такие как уменьшение нитробулиновой тетразолии.
2. Тестирование кожи для задержания реакции гиперчувствительности,
3. Т — клеточные активации тесты, такие как трансформация после воздействия митогена, анализы лимфокинов, такие, как фактор ингибирования миграции.

Тесты на гуморальный иммунитет, такие как:

1. Анализы сывороточного иммуноглобулина, такие как радиальная иммунодиффузия и электрофорез в сыворотке,
2. Специфические антитела, такие как агглютинация, радиоиммунологический анализ или иммуноферментный анализ и
3. Количественное определение B — клеток.

Лечение направлено на профилактику и лечение инфекций как можно раньше и агрессивно.