L'urgenza del problema. Le ragioni principali dell'insufficiente efficacia del trattamento chemioterapico delle malattie oncologiche sono la bassa biodisponibilità degli agenti antitumorali per il tumore, la necessità di utilizzare dosi elevate di farmaci e la natura non selettiva di questi farmaci. La limitata penetrazione dei farmaci nei tumori biologicamente eterogenei porta alla sopravvivenza di una parte delle cellule tumorali, anche dopo trattamento a lungo termine con agenti citotossici. Il trattamento con dosi elevate, necessarie per la remissione completa, provoca gravi effetti collaterali sistemici, che spesso costringono i pazienti a interrompere il trattamento. Oltretutto, uso a lungo termine Gli agenti chemioterapici sono irti dello sviluppo di resistenza multifarmaco, che rende i farmaci utilizzati inefficaci. Il fenomeno della resistenza ai farmaci si basa su meccanismi intracellulari di varia natura, come una diminuzione del trasporto dei farmaci attraverso la membrana plasmatica, una violazione del livello di espressione degli oncogeni, danni ai sistemi di trasduzione del segnale, ecc. Per aumentare l'efficacia della terapia tumorale è necessario aumentare la selettività dell’azione dei farmaci. Si possono distinguere due direzioni: lo sviluppo di nuovi farmaci altamente selettivi e la creazione di nuovi sistemi per il trasporto regolato di noti composti antitumorali nelle cellule bersaglio.

La selettività dell'azione di un farmaco può essere aumentata utilizzando agenti mirati nei sistemi di rilascio: molecole che possono legarsi a determinanti specifici sulla superficie cellulare. Pertanto, l'uso del componente mirato determina l'interazione del sistema di rilascio selettivo con cellule e tessuti rigorosamente definiti, in particolare cellule tumorali. I ligandi fisiologici dei recettori dei fattori di crescita o delle proteine ​​oncofetali possono agire come agenti o vettori mirati; stessi fattori di crescita e proteine ​​oncofetali. Il farmaco antitumorale può essere legato al vettore in modo covalente per formare un coniugato, o in modo non covalente per formare un complesso forte. Il legame di una molecola bersaglio a un recettore specifico sulla superficie cellulare induce il processo di endocitosi mediata dal recettore, che garantisce l'accumulo di un farmaco da parte delle cellule tumorali, il cui bersaglio molecolare si trova all'interno della cellula.

Va notato che in alcuni casi l'uso di sistemi di rilascio selettivo è l'unico modo per sfruttare il potenziale terapeutico di alcuni antibiotici antitumorali altamente tossici, ad esempio gli antibiotici della serie enediyne. Un esempio è il farmaco Mylotarg, che è un coniugato della calichemiacina Xi con anticorpi umanizzati contro CD33. Inoltre, l’uso di sistemi di rilascio altamente efficienti può aumentare significativamente l’effetto terapeutico degli oligonucleotidi antisenso, che purtroppo non hanno ancora trovato applicazione nella pratica clinica.

La soluzione efficace del problema del trasporto mirato di farmaci basato sull'endocitosi mediata dai recettori è determinata, innanzitutto, dalla scelta di una molecola vettore. I vettori proteici devono soddisfare una serie di requisiti di base, tra cui l'elevata affinità dei vettori per i corrispondenti recettori sulla superficie delle cellule bersaglio del tumore, l'elevata stabilità, la possibilità della loro modificazione chimica mediante coniugazione con farmaci chemioterapici senza perdita di proprietà biologiche e la disponibilità di proteine ​​in quantità preparabili. La proteina oncofetale alfa-fetoproteina corrisponde maggiormente a questi requisiti. Fattori importanti nella progettazione di sistemi di rilascio selettivo sono anche la scelta di un farmaco (agente citostatico, fotosensibilizzatore, oligonucleotide antisenso) e di un linker che collega i componenti bersaglio e citostatici. Lo screening dei costrutti creati nel sistema in vitro e lo studio del loro comportamento intracellulare consentono di identificare le varianti più ottimali dei sistemi di consegna.

Lo scopo di questo lavoro era sviluppare principi per la creazione di sistemi per la somministrazione selettiva di farmaci antitumorali e oligonucleotidi terapeutici alle cellule tumorali basati su proteine ​​e peptidi naturali e ricombinanti e identificare modelli che ne determinano l'efficacia. Gli obiettivi della ricerca:

Selezione di molecole vettoriali proteiche e peptidiche per il rilascio selettivo di farmaci antitumorali e oligonucleotidi antisenso;

Creazione di costrutti per il rilascio selettivo di farmaci antitumorali alle cellule bersaglio basati sull'alfa-fetoproteina e sui suoi frammenti peptidici,

Studio dell'internalizzazione e della distribuzione intracellulare dei farmaci in funzione della tipologia costruttiva per ottimizzare i sistemi di veicolazione;

Sviluppo di approcci per superare la multiresistenza ai farmaci utilizzando sistemi di somministrazione mirati; Sviluppo di costrutti basati su alfa-fetoproteina e fattore di crescita epidermico per il rilascio selettivo di oligonucleotidi antisenso e valutazione della loro efficacia.

Novità scientifica e significato pratico.

La presenza dei recettori AFP è stata dimostrata sia sulla superficie di cellule di linee tumorali umane che su sezioni istologiche di tumori maligni umani (ovaio, mammella, fegato, stomaco, intestino). Su sezioni di tumori benigni e tessuti normali, nonché sulla superficie dei linfociti a riposo isolati dal sangue di volontari sani, non è stato trovato il recettore AFP. Pertanto, il recettore AFP può essere utilizzato come marcatore tumorale per un’ampia gamma di tumori maligni e gli anticorpi contro il recettore possono essere utilizzati per diagnosticare i tumori.

È stato formulato e sviluppato il concetto di un sistema per la somministrazione mirata di composti biologicamente attivi alle cellule bersaglio utilizzando l'AFP e i suoi frammenti peptidici come motivo mirato.

Sono stati sviluppati metodi che consentono esperimenti in vitro in colture cellulari per prevedere l'efficacia dei farmaci con azione selettiva.

È stato scoperto per la prima volta che il frammento ricombinante C-terminale dell'AFP (da 357 a 590 a.a.) si lega specificamente al recettore dell'AFP, viene endocitato dalle cellule tumorali come l'AFP e, analogamente all'AFP, inibisce la crescita dell'ormone indotta dall'estradiolo cellule tumorali dipendenti. Pertanto, questa proteina ricombinante può essere utilizzata come molecola vettore in sistemi di rilascio mirati.

Creato costrutti genici per la biosintesi indotta di frammenti C-terminali di AFP in E. coli. Sono stati sviluppati metodi altamente efficienti per isolare frammenti di AFP ricombinanti.

Per la prima volta è stata dimostrata la capacità del frammento biologicamente attivo dell'AFP-ottapeptide GIP8 (472-479 a.a.) di legarsi selettivamente alla superficie delle cellule tumorali e di essere internalizzato da esse con elevata efficienza, il che apre la possibilità di utilizzando GIP8 come vettore nei sistemi di consegna mirati.

È stata dimostrata l'efficacia e la selettività dell'attività antitumorale dei coniugati AFP, AFP-ZVS e GIP8 in vitro contro un'ampia gamma di linee cellulari tumorali umane. Sono state studiate le regolarità della loro traslocazione intracellulare, è stata dimostrata la dipendenza dell'efficacia dell'azione coniugata dalla labilità del legame chimico tra la proteina e l'agente citostatico.

Quando si utilizzano sistemi di rilascio mirato basati sull'AFP, è stata trovata la possibilità di superare la resistenza multifarmaco delle cellule tumorali grazie all'attività di Pgpl70.

L'elevata efficacia antitumorale del coniugato AFP con esperamicina Aib è stata dimostrata per la prima volta in vivo.

Sono stati sviluppati sistemi per il rilascio selettivo di oligonucleotidi terapeutici ed è stata dimostrata la possibilità fondamentale e la promessa di utilizzare vettori proteici (AFP e fattore di crescita epidermico) per il loro rilascio mirato alle cellule tumorali.

Le principali disposizioni per la difesa:

1. Il recettore AFP è un antigene tumore-specifico unico, presente sulla superficie delle cellule tumorali e assente nella maggior parte delle cellule normali.

2. Il recettore dell'alfa-fetoproteina può fungere da bersaglio per la terapia antitumorale selettiva. Legandosi specificamente al suo recettore, l'alfa-fetoproteina viene internalizzata dalle cellule tumorali insieme a molecole di composti farmacologici ad essa legati covalentemente, garantendo così il rilascio selettivo dei farmaci alle cellule tumorali.

3. L'uso di sistemi di rilascio mirato basati sull'alfa-fetoproteina consente di superare la resistenza multifarmaco delle cellule tumorali causata dai trasportatori ABC della membrana plasmatica.

4. I frammenti di alfa-fetoproteina ricombinante contenenti un motivo di legame del recettore possono essere utilizzati in sistemi di rilascio selettivi al posto della proteina naturale a lunghezza intera.

5. L'uso di vettori proteici (AFP e fattore di crescita epidermico) può aumentare significativamente l'efficienza del rilascio intracellulare di oligonucleotidi antisenso.

Il contributo personale dell'autore consiste nello sviluppo dell'idea, organizzazione e conduzione di studi sperimentali, analisi, generalizzazione e interpretazione dei risultati ottenuti. Tutti gli esperimenti con colture cellulari sono stati eseguiti direttamente dall'autore. Approvazione del lavoro.

I principali risultati del lavoro sono stati riportati al V International Symposium on Biology and Clinical Utilities of Tumor Markers (1995, Barcellona, ​​Spagna), XVI Intern.

Congresso di Chimica Clinica, (1996, Londra), The interdependence of Tumor Biology and Clinical Oncology (1996, Coronado, USA), p. 121.Riunione della Società Internazionale di Biologia e Medicina dello Sviluppo Oncologico (ISOBM) (1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2005), Conferenza europea sul cancro ECCO (1997, Francia), Congresso nazionale russo "Uomo e medicina" (2000, 2005, Mosca), 37° incontro scientifico annuale della Società europea per le indagini cliniche (2003, Verona, Italia), 1a conferenza EUFEPS sull'ottimizzazione della somministrazione e della formulazione dei farmaci: nuove sfide nella somministrazione dei farmaci (2003, Versailles, Francia), Il 5° workshop ISTC/Corea sulla biotecnologia (2004, Chungbuk, Corea), Conferenza mondiale sui proiettili magici (2004, Norimberga, Germania), conferenza internazionale Medicina molecolare e biosicurezza (2005, Mosca), III Congresso internazionale di Mosca "Biotecnologia: status e prospettive di sviluppo" (2005, Mosca), Conferenza internazionale di Mosca "Biotecnologia e medicina" (2006, Mosca), 19° incontro dell'Associazione europea per il cancro Research (EACR), Budapest, Ungheria, 1-4 luglio 2006, conferenza "Nuova piattaforma tecnologica per la ricerca biomedica (biologia, sanità, farmacia)" (2006, Rostov-sul-Don), I internazionale conferenza scientifica e pratica"Metodi di analisi postgenomica in biologia, laboratorio e medicina clinica" (2010, Mosca).

La struttura e lo scopo della tesi. Il lavoro è presentato su 256 pagine di testo dattiloscritto e consiste in un'introduzione, revisione della letteratura, descrizione dei metodi di ricerca, presentazione e discussione dei risultati, conclusione, conclusioni e un elenco di riferimenti, che comprende 406 fonti. La tesi contiene 94 figure e 14 tabelle.

1. È stato sviluppato il concetto di un sistema per la somministrazione mirata di composti biologicamente attivi alle cellule tumorali, in cui l'alfa-fetoproteina (AFP) e i suoi frammenti vengono utilizzati come motivo mirato.

2. La presenza di recettori AFP è stata accertata sia sulla superficie delle cellule di linee tumorali umane che su cellule di tumori maligni umani (ovaio, mammella, fegato, stomaco, intestino). Su sezioni di tumori benigni e tessuti normali, nonché sulla superficie dei linfociti di volontari sani, non è stato trovato il recettore AFP.

3. È stato dimostrato che non solo l'AFP, ma anche i suoi frammenti ricombinanti C-terminali si legano specificamente al recettore dell'AFP e vengono endocitati dalle cellule tumorali.

4. Si è scoperto che il frammento biologicamente attivo dell'AFP, l'ottapeptide GIP8, si lega selettivamente a un recettore sconosciuto sulla superficie delle cellule tumorali, viene internalizzato con elevata efficienza e può essere utilizzato come vettore in sistemi di rilascio mirati.

5. È stato stabilito che i coniugati dei farmaci antitumorali con AFP vengono accumulati selettivamente dalle cellule bersaglio, hanno un effetto citostatico pronunciato sulle cellule tumorali e hanno una bassa tossicità per le cellule umane normali; l'efficacia dei coniugati è determinata dalla labilità del legame chimico tra la proteina e l'agente citotossico.

6. L'uso di sistemi di rilascio mirato basati su AFP rende possibile superare la resistenza multifarmaco delle cellule tumorali dovuta all'attività Pgpl70.

7. L'efficienza del trasporto della doxorubicina nelle cellule tumorali nella composizione dei coniugati con AFP supera significativamente l'efficienza del suo trasporto nella composizione dei coniugati con transferrina e albumina sierica.

8. L'elevata attività antitumorale del coniugato AFP con esperamicina Aib in vivo è stata dimostrata utilizzando un modello di tumore di topo trapiantato (guarigione -30%, aumento dell'aspettativa di vita - 163%).

9. Il coniugato del frammento GIP8 AFP con la doxorubicina si accumula selettivamente nelle linee cellulari tumorali sensibili e resistenti, ha un effetto citostatico pronunciato sulle cellule tumorali e presenta una bassa tossicità per i leucociti mononucleati umani.

È stato dimostrato l'uso di vettori proteici basati su AFP e fattore di crescita epidermico per il rilascio mirato di oligonucleotidi antisenso alle cellule bersaglio.

Conclusione.

Questo lavoro è dedicato allo studio delle regolarità nella progettazione di sistemi di somministrazione mirata di farmaci basati su vettori proteici. Lo studio delle caratteristiche della traslocazione intracellulare dei farmaci studiati, il loro confronto con l'attività biologica contro il tumore e le cellule normali in vitro aiuta a prevedere il successo di una particolare strategia e, quindi, a ottimizzare il processo di creazione di farmaci antitumorali selettivi efficaci.

L'uso del componente mirato determina l'interazione del SAD con cellule e tessuti rigorosamente definiti, garantendo così la selettività dell'azione del farmaco. Il meccanismo dell'endocitosi mediata dai recettori favorisce l'accumulo di un farmaco il cui bersaglio molecolare è localizzato all'interno della cellula.

Il confronto di SAD, che sono coniugati (proteina vettoriale)-linker-(farmaco), in cui albumina sierica, transferrina e alfa-fetoproteina sono state utilizzate come proteina vettore, ha mostrato il vantaggio di quest'ultima sia in termini di capacità di accumularsi da parte del tumore cellule e in termini di attività citotossica per queste cellule. Questi coniugati utilizzavano idrazide dell'acido 3-maleimidobenzoico come legante e doxorubicina come farmaco. Detto linker è acido labile e può subire idrolisi in compartimenti cellulari quali endosomi e lisosomi, liberando così il farmaco dal SAD. La doxorubicina, un antibiotico del gruppo delle antracicline, è un agente terapeutico efficace e ampiamente utilizzato. Esistono due meccanismi principali attraverso i quali il farmaco provoca la morte cellulare: l'intercalazione nel DNA, a seguito della quale DOX viene inserito tra due nucleotidi adiacenti, fornendo una forte interazione con il DNA e interrompendo la replicazione e la trascrizione; legame e inibizione della topoisomerasi II. A causa della presenza di un gruppo chinone nella struttura, DOX è coinvolto nei processi redox, che portano alla formazione di radicali liberi che inducono danni al DNA e perossidazione lipidica. L'efficacia della terapia DOX dipende dal suo accumulo intracellulare.

Il DOX libero, grazie alla sua idrofobicità, penetra rapidamente nelle cellule e nei nuclei cellulari. La velocità di assorbimento della DOX da parte delle cellule nella composizione del coniugato è determinata dal numero di recettori specifici sulla superficie delle cellule bersaglio e dall'intensità dell'endocitosi mediata dai recettori.

Come proteine ​​vettore (componenti mirati), oltre all'AFP, abbiamo utilizzato le ben note proteine ​​di trasporto HSA e Trf, che vengono attivamente endocitate dalle cellule tumorali e vengono utilizzate con vari gradi di successo per la somministrazione intratumorale di farmaci (vedere Revisione della letteratura, Sezione 1.5). Tuttavia, il coniugato AFP con DOX era significativamente superiore a coniugati DOX simili con HSA e Trf sia in termini di efficienza di accumulo nelle cellule tumorali che di attività citotossica contro queste cellule.

Lo studio dell'espressione del recettore AFP sulla superficie delle cellule di linee tumorali umane e dei linfociti normali del sangue periferico, nonché su sezioni istologiche di tessuti cancerosi, benigni e normali utilizzando anticorpi monoclonali anti-AFPR ha rivelato la presenza predominante di questo recettore nei cellule tumorali maligne. Successivamente i nostri risultati sono stati confermati dalla ricerca di R. Moro. Pertanto, l’AFPR può fungere da bersaglio unico sulla superficie delle cellule tumorali e i sistemi di rilascio basati sul suo ligando naturale, l’AFP, possono fornire un rilascio selettivo del farmaco a queste cellule. L'analisi del legame e dell'endocitosi dell'AFP marcata con fluorescenza suggerisce un'elevata efficienza e specificità dell'accumulo di AFP nelle cellule tumorali in proliferazione attiva e l'assenza di questo accumulo di proteine ​​nei linfociti non proliferanti.

Uno studio in vitro sull'efficacia antitumorale di una serie di coniugati a base di AFP, in cui sono stati analizzati vari citostatici, antibiotici antitumorali, antimetaboliti, fotosensibilizzatori (doxorubicina, daunomicina, calicheamicina, bleomicina, esperamicina, cisplatino, carbossifosfamide, vinblastina, metotrexato, ftalocianine). utilizzati come componenti citotossici, hanno dimostrato loro un'elevata attività antitumorale selettiva. Il coniugato AFP con esperamicina Aib ha mostrato un'efficacia significativa in esperimenti su modelli in vivo nel trattamento di topi con tumori sperimentali, prevenendo lo sviluppo di tumori e aumentando più volte la durata della vita degli animali. Va notato che questo antibiotico, che appartiene alle enediine, è un composto estremamente tossico. La struttura chimica degli antibiotici enediino condivide un elemento comune, spesso indicato come "testata", che è un anello enediino a 10 membri contenente due legami acetilenici in posizione a rispetto al doppio legame o anello ossiranico. In condizioni fisiologiche e sotto una certa attivazione, una tale "testata" subisce una riorganizzazione in un diradicale reattivo. L'effetto citotossico dell'esperamicina è dovuto all'induzione di rotture del DNA a singolo e doppio filamento. Gli studi clinici su questo farmaco si sono conclusi con un fallimento a causa della sua elevata tossicità sistemica. Forse l’unico modo per sfruttare il potenziale di questo antibiotico è aumentarne la selettività mediante attacco chimico alle molecole vettori, fornendo un rilascio mirato al tumore, cosa che abbiamo fatto.

Va notato che la selezione di un linker che lega la proteina vettore all'agente citotossico è di particolare importanza nella progettazione del CAD. Un citostatico può essere somministrato con successo alla cellula bersaglio, ma se non viene separato tempestivamente dal vettore, l'effetto biologico non verrà realizzato o sarà espresso debolmente. Un'analisi dell'efficacia dei coniugati AFP con DOKS, in cui sono stati utilizzati linker diversi nella loro labilità, ha mostrato che i più attivi erano i coniugati, nella sintesi dei quali sono stati utilizzati glutaraldeide e idrazide dell'acido 3-maleimidobenzoico. L'attività citotossica dei coniugati AFP con DOX era correlata all'accumulo di DOX nei nuclei delle cellule: più velocemente ciò accadeva, più attivo era il coniugato. Quando come linker è stato utilizzato l'estere N-idrossisuccinimmide dell'acido 3-(2-ditiopiridil)propionico, la localizzazione nelle cellule DOX era prevalentemente citoplasmatica, anche un giorno dopo l'applicazione del coniugato. Allo stesso tempo, questo coniugato ha mostrato un'attività molto bassa (25 volte inferiore alla DOX libera). Apparentemente, un forte legame disolfuro impedisce la rapida scissione della DOX negli endosomi. Nelle cellule, gli enzimi capaci di ripristinare il legame disolfuro (tiolo-proteina disolfuro reduttasi, tiolo-proteina disolfuro reduttasi, tioredossina, glutaredossina, gamma-interferone tiolo reduttasi lisosomiale inducibile - GILT) sono localizzati nella cavità microsomiale, nelle strutture del Golgi complesso; La tioredossina e la glutaredossina catalizzano la riduzione dei legami disolfuro nel nucleo e nel citoplasma; GILT - negli endosomi/lisosomi tardivi (pH ottimale 4-5). Il ripristino dei legami disolfuro nelle proteine ​​avviene negli endosomi/lisosomi tardivi dopo una proteolisi limitata da parte delle catepsine. Il ripristino del legame disolfuro mediante l'azione della tiolo-proteina disolfuro reduttasi rallenta significativamente con la diminuzione del pH. Il rilascio di DOX dai coniugati in cui l'antibiotico è legato alla proteina tramite un legame disolfuro sembra essere piuttosto lento, il che spiega la bassa attività citotossica di tali coniugati. Il secondo fattore che potrebbe influenzare l'efficacia del coniugato discusso è la modifica del gruppo amminico del residuo zuccherino della DOX in seguito all'introduzione di un gruppo tiolico utilizzando SPDP. Sebbene numerosi studi abbiano dimostrato la produzione di coniugati attivi di anticorpo DOX utilizzando questa strategia di sintesi, altri studi hanno dimostrato che la modificazione della DOX da parte degli aminozuccheri riduce l'attività citotossica di questo antibiotico e porta ad una perdita dell'attività citotossica dell'antraciclina nell'organismo. coniugare.

Tuttavia, l'uso dell'SPDP nella sintesi dei coniugati AFP-EsA si è rivelato molto efficace. Infatti, la citotossicità del coniugato testato in vitro è risultata per la maggior parte inferiore a quella dell'EA libero. Tuttavia, grazie all'aumento della selettività dell'azione dell'Esa nella composizione del coniugato, è stato possibile ottenere un successo significativo nell'analisi del coniugato in vivo.

I risultati ottenuti consentono di prevedere il livello di efficacia di farmaci mirati basati su molecole vettori proteici. L'efficacia di tali farmaci dipende non solo dalla proteina vettore, ma, in larga misura, dal tipo di legame chimico tra la proteina e l'antibiotico antitumorale. Questa relazione non dovrebbe essere troppo forte, poiché ciò fa perdere i vantaggi della somministrazione mirata: nonostante l'elevata concentrazione intracellulare dell'antibiotico, quest'ultimo potrebbe non avere un effetto farmacologico se non raggiunge il suo bersaglio. Ma la connessione non dovrebbe essere troppo labile, poiché il farmaco deve mantenere la sua integrità prima di interagire con le cellule bersaglio. Allo stesso tempo, quando si crea un costrutto mirato, si deve tenere conto che la scissione del farmaco (antibiotico, citostatico, ecc.) dalla molecola proteica avverrà molto probabilmente negli endosomi a valori di pH di 5,5-6 , cioè il linker che lega la molecola AFP al farmaco deve idealmente essere idrolizzato ai valori di pH indicati oppure essere substrato di enzimi endosomali.

La proprietà più importante dei coniugati sintetizzati a base di AFP era la loro capacità di invertire la resistenza multifarmaco grazie all'attività dei trasportatori ABC.

I risultati ottenuti ci permettono di concludere che l'AFP può essere efficacemente utilizzata come agente mirato per la veicolazione di farmaci antitumorali a cellule tumorali di varia origine.

Forse l’unico inconveniente significativo dell’AFP umana naturale è la fonte del suo isolamento: in quantità preparative, l’AFP può essere isolata solo da materiale abortivo. Nel sangue del cordone ombelicale, il biomateriale che abbiamo utilizzato, il contenuto di AFP è molto più basso e, in effetti, anche questa non è la migliore fonte biologica. Pertanto, ci siamo posti il ​​compito di ottenere un vettore proteico ricombinante: un frammento di AFP contenente un sito di legame del recettore identico a quello della molecola naturale. Il frammento C-terminale ricombinante risultante dell'AFP (gAFP27) si è legato specificamente al recettore dell'AFP sulle cellule tumorali ed è stato endocitato da queste in modo simile all'AFP umana a lunghezza intera. hAFP27 ha mantenuto anche alcune altre proprietà biologiche della proteina a lunghezza intera. L'uso di hAFP27 come vettore nel SAD apre la possibilità di utilizzo pratico del potenziale della proteina come ligando per AFPR.

Le cellule trasformate sono caratterizzate da cambiamenti genetici associati alla regolazione della proliferazione cellulare e dell'apoptosi. Tra i numerosi studi dedicati allo sviluppo di nuovi agenti selettivi per le cellule tumorali, un posto speciale spetta agli oligonucleotidi antisenso. Gli ASON fanno parte di una classe di nuovi agenti in grado di inibire la sintesi di specifiche proteine ​​associate al tumore legandosi all'mRNA che codifica queste proteine, bloccando così la sintesi proteica. Molti ASON modificati (in particolare tiofosfato) in vitro hanno mostrato una diminuzione convincente nell'espressione del gene bersaglio e si prevedeva che avessero successo contro un'ampia gamma di tumori. Un ostacolo che riduce la selettività dell'azione dell'ASON è l'attuale mancanza di SAD adeguata ed efficace di questi composti nelle cellule bersaglio, necessaria per realizzare il potenziale terapeutico dell'ASON.

Le cellule trasformate sono caratterizzate da cambiamenti genetici associati alla regolazione della proliferazione cellulare e dell'apoptosi. Tra i numerosi studi dedicati allo sviluppo di nuovi agenti selettivi per le cellule tumorali, un posto speciale spetta agli oligonucleotidi antisenso. Gli oligonucleotidi antisenso sono una di queste classi di nuovi agenti in grado di inibire la sintesi di proteine ​​specifiche associate al tumore legandosi all'mRNA che codifica queste proteine, bloccando così la sintesi proteica. Negli ultimi decenni sono stati sviluppati e testati diversi antisenso in studi preclinici e clinici. Molti di essi hanno mostrato una diminuzione convincente nell'espressione del gene bersaglio nei sistemi in vitro e si prevedeva che avessero successo in un'ampia gamma di tumori. Tuttavia, a causa dell’eterogeneità genetica dei tumori, l’uso dell’antisenso come unico farmaco non sembra essere efficace nel trattamento delle malattie. Le terapie antisenso mirate alle vie di segnalazione coinvolte nella proliferazione cellulare e nell’apoptosi sono particolarmente promettenti se combinate con trattamenti antitumorali convenzionali.

La consegna del tiofosfato A8(G) alle cellule tumorali sotto forma di coniugati con AFP si è rivelata estremamente efficace, poiché ha permesso di superare la barriera della membrana citoplasmatica, che limita la penetrazione degli ABOI nelle cellule. Questa efficienza si è manifestata sia sotto forma di effetto citostatico diretto sia sotto forma di sensibilizzazione delle cellule bersaglio all'azione di altri farmaci antitumorali.Si è riscontrato che la tossicità aspecifica di alcune sequenze (G) non era un ostacolo all'uso di questi (G) , poiché l'uso di una molecola vettore nel SAD limitava la loro tossicità sulle cellule tumorali. Tuttavia, la sintesi dei coniugati si è rivelata un processo molto laborioso, accompagnato dalla stessa significativa perdita di proteine ​​e ABOB.Costrutti alternativi, che sono i complessi non covalenti di proteine ​​con ABOM, possono essere tecnologicamente più avanzati. Gli OB, in particolare i loro analoghi tiofosfati, hanno un'elevata carica negativa e sono in grado di formare complessi forti con molecole policationiche. Per aumentare l'efficienza della formazione di tali complessi, nelle molecole delle proteine ​​​​ricombinanti (hAFP27 ed EuR) è stata introdotta una sequenza carica positivamente, che garantisce la loro forte interazione con LBM. I costrutti risultanti si sono rivelati SBP di successo, che non solo aumentano notevolmente l'efficienza dell'accumulo di ABOB nelle cellule caratterizzate da un maggiore contenuto di recettori per le proteine ​​di cui sopra, ma proteggono anche i GO fosfodiesteri naturali dalla degradazione. Tuttavia, l’uso di un mitogeno, quale è l’EOP, come componente mirato del SAD, limita la gamma di ABO applicati, impedendo in alcuni casi la realizzazione di un effetto biologico. È possibile che la modifica della regione di legame del recettore della molecola EuR possa aiutare a risolvere questo problema, per cui si perderà la capacità del recettore di attivarsi (la capacità di autofosforilarsi), ma ciò non influisce la capacità del recettore di essere internalizzato dopo essersi legato al suo ligando.

I risultati degli studi sperimentali presentati in questo articolo indicano l'elevata efficienza e selettività dei sistemi di somministrazione mirati basati sull'alfa-fetoproteina, sui suoi frammenti e sul fattore di crescita epidermico modificato.

I progressi nello studio dei meccanismi molecolari alla base della patogenesi delle malattie e l’emergere di nuovi metodi nel campo della biologia molecolare e della biotecnologia aprono opportunità per lo sviluppo di nuovi farmaci che influenzano selettivamente varie vie di segnalazione caratteristiche delle cellule tumorali e, quindi, la possibilità di un trattamento individuale mirato basato su un complesso unico di bersagli molecolari prodotti dal tumore del paziente. I farmaci possono raggiungere il bersaglio da soli (ad esempio, gli anticorpi terapeutici), o come parte di sistemi di somministrazione mirati a specifici organi colpiti dal tumore, o direttamente in superficie o nelle cellule tumorali. Comprendere la biologia cellulare del tumore e studiare il microambiente delle cellule tumorali consentirà lo sviluppo di opzioni efficaci per farmaci mirati.

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