Липопротеины низкой плотности относятся к бета-липопротеинам, которые являются так называемыми «плохими» липопротеинам. ЛПНП достаточно малы, чтобы проникнуть в стенку артерий. После окисления они легко задерживаются в стенках артерий, участвуя, таким образом в образовании атеросклеротических бляшек, которые сужают просвет сосудов и способствуют тромбообразованию.
Классификация уровней и референсные значения ХС ЛПНП сыворотки крови
Значение целевого уровня ХС ЛПНП в сыворотке крови в настоящее время дискутируется. Европейское общество кардиологов (ESC) в настоящее время рекомендует использовать при лечении статинами пациентов с ишемической болезнью сердца целевой уровень ХС ЛПНП менее 70 мг/дл (=1,8 ммоль/л), однако существуют исследования* утверждающие, что целевой уровень ХС ЛПНП <100 мг/дл обеспечивает такую же степень снижения сердечно-сосудистого риска, как и более агрессивные целевые уровни и уменьшает риск нежелательных явлений от приёма гиполиподемическими препаратов.Примечание. Перевод значений в мг/дл в значения в ммоль/л: Y(в мг/дл) = Y (в ммоль/л) х 0,0259.
Референсные значения ЛПНП в плазме крови по данным лаборатории ИНВИТРО:
| Возраст, лет | Пол | Уровень холестерина ЛПНП, ммоль/л |
| 5-10 | М | 1,63 - 3,34 |
| Ж | 1,76 - 3,63 | |
| 10-15 | М | 1,66 - 3,44 |
| Ж | 1,76 - 3,52 | |
| 15-20 | М | 1,61 - 3,37 |
| Ж | 1,53 - 3,55 | |
| 20-25 | М | 1,71 - 3,81 |
| Ж | 1,48 - 4,12 | |
| 25-30 | М | 1,81 - 4,27 |
| Ж | 1,84 - 4,25 | |
| 30-35 | М | 2,02 - 4,79 |
| Ж | 1,81 - 4,04 | |
| 35-40 | М | 2,10 - 4,90 |
| Ж | 1,94 - 4,45 | |
| 40-45 | М | 2,25 - 4,82 |
|
Ж |
1,92 - 4,51 | |
| 45-50 | М | 2,51 - 5,23 |
| Ж | 2,05 - 4,82 | |
| 50-55 | М | 2,31 - 5,10 |
| Ж | 2,28 - 5,21 | |
| 55-60 |
М |
2,28 - 5,26 |
|
Ж |
2,31 - 5,44 | |
| 60-65 | М | 2,15 - 5,44 |
| Ж | 2,59 - 5,80 | |
| 65-70 | М | 2,54 - 5,44 |
| Ж | 2,38 - 5,72 | |
| > 70 | М | 2,28 - 4,82 |
| Ж | 2,49 - 5,34 |
* Leibowitz M. et al. Association Between Achieved Low-Density Lipoprotein Levels and Major Adverse Cardiac Events in Patients With Stable Ischemic Heart Disease Taking Statin Treatment // JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2016.2751 .
Методы снижения объёма ЛПНП в крови
Для снижения уровня ЛПНП может быть рекомендована диета , направленная на уменьшение потребления холестерина и насыщенных жиров и увеличение потребления высокобелковых продуктов, полиненасыщенных и мононенасыщенных жиров, клетчатки а также терапия гиполиподемическими препаратами.
В настоящее время основными гиполиподемическими препаратами, применяемыми для снижения концентрации «плохих» липопротеинов в крови, считаются структурные ингибиторы фермента 3-гидрокси-3-метилглютарил-ацетил-коэнзим А редуктазы, кратко «статины» (аторвастатин, церивастатин, розувастатин, питавастатин и др.), код АТХ C10AA . Терапия статинами среди всех возможных методов коррекции нарушений липидного обмена остается единственным эффективным способом первичной профилактики ишемического инсульта. Главной мишенью гиполипидемической терапии является достижение целевых значений ХС ЛПНП либо степень снижения его уровня.
Если пациент не отвечает на терапию статинами, могут назначаться секвестранты желчных кислот (холестирамин и др.) код АТХ C10AC . Кроме того, могут применяться фибраты (код АТХ C10AB), никотиновая кислота и её производные (код АТХ C10AD), а также другие средства, такие как омега-3 триглицериды, поликозанол, эзетимиб и иные. Эти препараты назначаются в составе комбинированной или в виде монотерапии.
Длительная терапия статинами снижает уровень ЛПНП, но не продлевает жизнь пожилым пациентам?
Имеются исследования, доказывающие, что при терапии статинами (правастатином, 40 мг в день) в течение 6 лет у большой группы пожилых пациентов с дислипидемией и гипертензией, но без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), несмотря на снижение уровня ЛПНП, не наблюдалось ни достоверного снижения уровня смертности, по сравнению с пациентами, не принимавших статины, ни уменьшения числа летальных и нелетальных случаев ишемической болезни сердца. И, более того, наблюдалась тенденция к повышению показателей смертности от всех причин при применении статинов в самой старшей возрастной группе. Данное исследование не опровергает факта, что статины уменьшают риск ИБС.**** Han BH, et al. Effect of Statin Treatment vs Usual Care on Primary Cardiovascular Prevention Among Older Adults // JAMA Internal Medicine, 2017, doi:10.1001/jamainternmed.2017.1442.
МКБ-10 и высокий уровень липопротеинов низкой плотности
Высокий уровень липопротеинов низкой плотности в крови человека в МКБ-10 относят к «атеросклероза» 2007 г.)
Примечание: * Если в течение трех месяцев у пациентов сумеренным и низким риском мероприятий по изменению образа жизни (коррекция веса, прекращение курения, повышение физической активности, диета с ограничением насыщенных жиров) оказалось недостаточно для достижения целевого уровня ХС ЛНП, необходимо назначить медикаментозную терапию. У больных с диагностированной ИБС и ее эквивалентами, у пациентов без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), у которых 10-летний риск смерти от ССЗ по шкале SCORE ≥ 5%, наряду с немедикаментозными мероприятиями следует одновременно начать медикаментозную терапию.
Повышать дозу любого из статинов следует, соблюдая интервал в 2-3 недели (достигается оптимальный эффект терапии). Больным со сниженным ХС ЛВП, повышенным уровнем триглицеридов (ТГ), имеющих сахарный диабет или метаболический синдром, показано назначение фибратов. В рекомендациях ЕОК по стабильной стенокардии (2006 г.) рекомендуется лекарственный препарат ω3-полиненасыщенных жирных кислот Омакор в качестве средства, улучшающего качество жизни и прогноз пациентов с ИБС.
β-адреноблокаторы.
-адреноблокаторы существенно снижают вероятность внезапной смерти, повторного ИМ и увеличивают общую продолжительность жизни у больных, перенесших ИМ.
КОНКОР – бисопролол (2,5-10 мг/сут).
НЕБИЛЕТ – небиволол (2,5-10 мг/сут).
Ингибиторы АПФ.
Применение ингибиторов АПФ после перенесенного ИМ у больных с признаками сердечной недостаточности или нарушением функции ЛЖ способствует существенному снижению смертности и вероятности повторного ИМ.
ЗОКАРДИС – зофеноприл – 7,5 мг, 30 мг.
БЕРЛИПРИЛ – 5 мг, 10 мг, 20 мг.
Антагонисты кальция (АК). АК могут быть альтернативой ББ (в случае их плохой переносимости) у больных, перенесших ИМ и не страдающих СН.
ЛЕРКАМЕН – лерканидипин – 10 мг, 20 мг.
Класс I.
Аспирин 75 мг/сут у всех больных при отсутствии противопоказаний (активное желудочно-кишечное кровотечение, аллергия на аспирин или его непереносимость) (А).
Статины у всех больных с коронарной болезнью сердца (А).
Ингибиторы АПФ при наличии артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка, перенесенного инфаркта миокарда с дисфункцией левого желудочка или сахарного диабета (А).
Бета-блокаторы внутрь больным после инфаркта миокарда в анамнезе или с сердечной недостаточностью (А).
Класс II а.
Ингибиторы АПФ у всех больных со стенокардией и подтвержденным диагнозом коронарной болезни сердца (В).
Клопидогрель как альтернатива аспирину у больных стабильной стенокардией, которые не могут принимать аспирин, например, из-за аллергии (В).
Статины в высоких дозах при наличии высокого риска (сердечно-сосудистая смертность более 2% в год) у больных с доказанной коронарной болезнью сердца (В).
Класс II b.
Фибраты при низком уровне ЛПВП или высоком содержании триглицеридов у больных сахарным диабетом или метаболическим синдромом (В).
Медикаментозная терапия, направленная на купирование симптомов.
Антиангинальные препараты (препараты, предупреждающие приступы стенокардии): ББ, нитраты и пролонгированные АК.
При стенокардии напряжения I ФК нитраты назначают только прерывисто, в лекарственных формах короткого действия, обеспечивающих короткий и выраженный эффект, – таблетки, капсулы, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата. Такие формы следует применять за 5-10 мин до предполагаемой ФН, вызывающей обычно приступ стенокардии.
При стенокардии напряжения II ФК нитраты также назначают прерывисто, перед предполагаемой ФН. Наряду с формами короткого эффекта можно использовать формы умеренно пролонгированного действия.
При стенокардии III ФК нитраты принимают постоянно в течение дня – асимметричный прием с безнитратным периодом в 5-6 часов. Для этого используют современные 5-мононитраты пролонгированного действия.
При стенокардии IV ФК , когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время,нитраты следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь ББ.
Ингибиторы If каналов синусового узла (ивабрадин) у больных, которым противопоказаны ББ или которые не могут принимать ББ из-за побочных эффектов.
Другие антиангинальные препараты.
Триметазидин МВ может быть назначен на любом этапе терапии Ст. Ст. для усиления антиангинальной эффективности ББ, АК и нитратов, а также в качестве альтернативы при их непереносимости или протовопоказаниям к ним.
Критерии эффективности лечения.
Антиангинальную терапию считают эффективной, если удается стенокардию устранить полностью или перевести больного из более высокого ФК в I ФК при сохранении хорошего качества жизни.
Класс I.
Короткодействующий нитроглицерин для купирования стенокардии и ситуационной профилактики (пациенты должны получить адекватные инструкции по применению нитроглицерина) (В).
Оценить эффективность бета-блокатора и титровать его дозу до максимальной терапевтической; оценить целесообразность применения длительно действующего препарата (А).
При плохой переносимости или низкой эффективности бета-блокатора назначить монотерапию антагонистом кальция (А), длительно действующим нитратом (С).
Если монотерапия бета-блокатором недостаточно эффективна, добавить дигидропиридиновый антагонист кальция (В).
Класс II а.
При плохой переносимости бета-блокатора назначить ингибитор If-каналов синусового узла – ивабрадин (В).
Если монотерапия антагонистом кальция или комбинированная терапия антагонистом кальция и бета-блокатором оказывается неэффективной, заменить антагонист кальция на пролонгированный нитрат. Избегать развития толерантности к нитратам (С).
Класс II b.
Препараты метаболического действия (триметазидин) могут быть использованы в дополнение к стандартным средствам или в качестве альтернативы им при плохой переносимости (В).
Если лечение двумя препаратами не позволяет добиться уменьшения симптомов, то целесообразно оценить возможность реваскуляризации миокарда.
Реваскуляризация миокарда : операция – коронарное шунтирование, различные виды чрескожных вмешательств на коронарных артериях.
Коронарное шунтирование (КШ).
Показания: улучшение прогноза и уменьшение симптомов.
Анатомические изменения коронарных артерий, при которых КШ способно улучшить прогноз:
Значительный стеноз главного ствола ЛКА;
Значительный проксимальный стеноз трех основных КА
Значительный стеноз двух основных КА, включая выраженный стеноз проксимальной части левой передней нисходящей КА.
Показания к реваскуляризации миокарда.
Кандидатами на реваскуляризацию миокарда являются больные, у которых имеются показания к КАГ.
Дополнительные показания:
Медикаментозная терапия не обеспечивает удовлетворительный контроль симптомов;
Неинвазивные методы демонстрируют наличие распространенной зоны ишемии;
Высокая вероятность успеха при допустимом риске послеоперационных осложнений;
Больной предпочитает инвазивное лечение и имеет полную информацию о риске, связанном с вмешательством.
Л ечение вазоспастической стенокардии. Устранение факторов, способствующих развитию спастической стенокардии (курение). Главными компонентами терапии являются нитраты и АК: нифедипин в дозе до 120 мг /сут; верапамил в дозе до 480 мг/сут; дилтиазем – до 260 мг/сут. Комбинированная терапия пролонгированными нитратами и АК. В течение 6-12 месяцев после прекращения приступов стенокардии – постепенное снижение дозы антиангинальных препаратов.
Класс I.
Лечение антагонистами кальция и, если необходимо, нитратами у больных с нормальными коронарными ангиограммами или нестенозирующим поражением коронарных артерий (В).
Современные методы лечения стабильной стенокардии:
усиленная наружная контрапульсация, ударно-волновая терапия сердца (УВТ), трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация (ТМЛР).
Алгоритм медикаментозной терапии Ст. Ст. представлен на схеме; основные медикаментозные препараты для лечения Ст. Ст. в приложении 9-1.
Схема 9-1. Алгоритм медикаментозной терапии стабильной стенокардии.
(ВНОК, 2008)
Catad_tema Атеросклероз - статьи
Новые рекомендации национальной образовательной программы по холестерину
КЛИНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ К БОЛЕЕ ШИРОКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
(ПО МАТЕРИАЛАМ ЗАРУБЕЖНОЙ ПРЕССЫ)
Недавно опубликованные рекомендации третьей Национальной образовательной программы по холестерину (National Cholesterol Education Program III - NCEP III) содержат ряд новых клинических предложений службам здравоохранения и пациентам. В этих рекомендациях представлены более строгие критерии целевых уровней липидов и более широкий подход к оценке риска, которые направлены на профилактику преждевременной смерти и инвалидности, обусловленных ишемической болезнью сердца (ИБС) и инсультом. Согласно новым рекомендациям значительно большее число пациентов являются кандидатами для улучшения липидного профиля, особенно в плане первичной профилактики.
Установлено, что непосредственным результатом использования новых рекомендаций NCEP III будет увеличение с 52 млн. до 65 млн. числа взрослых граждан США, у которых для снижения липидов потребуются терапевтические мероприятия по изменению образа жизни, включая диету, а также почти 3-х кратное увеличение, с 13 млн. до 36 млн. числа лиц, у которых будет необходима медикаментозная терапия (рис. 1) . Данное сообщение посвящено определению и характеристике нелеченных пациентов, у которых изменение уровня липидов может оказать положительное действие, а также суммирует данные об эффективности, безопасности и стоимости различных статинов - класса препаратов с наиболее выраженным и доказанным действием, являющимся основой для их более широкого применения [З].Общая оценка риска
Рекомендации NCEP II предлагали медицинским работникам прежде всего учитывать наличие в анамнезе пациентов коронарных событий (вторичная или первичная профилактика), а затем принимать решение о назначении терапии, основываясь на уровнях общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП). Напротив, новые рекомендации NCEP III расширяют прежний перечень сердечно-сосудистой патологии, включая в него практически все окклюдирующие заболевания сосудов сердца (то есть, стабильную и нестабильную стенокардию, перенесенные ангиопластику или аортокоронарное шунтирование), а также головного мозга (то есть, ишемический инсульт, преходящие ишемические атаки, клинически значимые стенозы сонных артерий) и периферических артерий, акцентируя внимание прежде всего на оценке общего риска, а не показателей липидного спектра. Общая оценка риска включает количественное определение риска развития ИБС за 10-летний период. Подобная количественная оценка основана на повой и важной концепции рисков, эквивалентных ИБС. (3 новых рекомендациях сахарный диабет переведен из категории главных факторов риска в разряд эквивалентов ИБС. Таким образом, все больные сахарным диабетом должны лечиться так же агрессивно, как пациенты, выжившие после события, произошедшего вследствие окклюзии сосудов сердца, головного мозга и периферических артерий. Согласно этой концепции пациент, которому должна проводиться первичная профилактика в связи с наличием риска, эквивалетного ИБС, может иметь абсолютный риск развития первого события равный или превышающий таковой у больного, которому должна проводиться вторичная профилактика для предотвращения повторного события. Более того, больные, нуждающиеся в первичной профилактике, нс" имеющие рисков, эквивалентных ИБС, но имеющие множественные факторы риска, также могут иметь 10-летний риск, который равен или превышает таковой у пациентов, нуждающихся во вторичной профилактике (т.е., выживших после ранее перенесенного события), но не имеющих дополнительных факторов риска. Таким образом, врачам предлагается количественно оценивать 10-летний риск у всех пациентов с 2-мя или более факторами риска, нуждающихся в первичной профилактике, с помощью Фрамингемской системы оценки риска (Framingham Risk Assessmeni System) . Эта оценка общего риска включает но возраст, уровень общего ХС, курение, уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и уровень систолического артериального давления. Если абсолютный риск составляет 20% и более, при проведении первичной профилактики больной должен получать такую же агрессивную терапию, как больной, который ранее перенес сердечно-сосудистое событие. Новые рекомендации NCEP III также содержат цели, которых следует добиваться при проведении первичной профилактики у пациенток с высоким риском, обусловленным множественными метаболическими факторами риска или метаболическим синдромом. В настоящее время в США метаболический синдром является одной из основных клинических и общественных проблем. Клиническая проблема в данном случае обусловлена тем, что общий риск у пациентов, требующих первичной профилактики вследствие множественных метаболических факторов риска, намного превышает арифметическую сумму рисков, обусловленных каждым из данных факторов в отдельности. Значимость данной проблемы для здравоохранения определяется тем, что метаболический синдром имеется более чем у 25% взрослых граждан США. Согласно рекомендациям NCEP III, для постановки диагноза метаболического синдрома достаточно сочетания любых трех из пяти факторов риска, включающих абдоминальное ожирение (талия > 101,6 см у мужчин и >88,9 см у женщин), низкий уровень ХС-ЛПВП (<40 мг/дл у мужчин и <50 мг/дл у женщин, высокий уровень триглицеридов (ТГ) (>150 мг , повышение артериального давления (систолического >130 мм. рт. ст. или диастолического >85 мм.рт.ст.) и высокий уровень гликемии натощак (>110 мг/дл ).
Критерии и цели для изменения уровня липидов
Для всех больных с ранее перенесенными сосудистыми событиями и риском, эквивалентным ИБС, или 10-летним риском в 20% и более, целевым уровнем ХС-ЛПНП является уровень менее 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) (табл. 1). Для пациентов с 10-летним риском от 10 до 19%, нуждающихся в первичной профилактике, целевым уровнем ХС-ЛПНП является уровень менее 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Наконец, если риск составляет менее 10%, целевым уровнем ХС-ЛПНП является уровень менее 160 мг/дл (4,14 ммоль/л). В добавление к этому, в новых рекомендациях NCEP представлены два новых целевых уровня липидов. Во-первых, новые рекомендации NCEP поднимают уровень ХС-ЛПВП, считающийся низким, до значений менее 40 мг/дл (1,03 ммоль/л) (а не 35 мг/дл ). Во-вторых, новые рекомендации снижают уровень ТГ, определяемый как высокий, до уровня выше 150 мг/дл (1,69 ммоль/л) (а не 200 мг/дл ).
Скрининг и лечение
Новые рекомендации предлагают основывать начальный скрининг на определении натощак уровней общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП и ТГ. У пациентов с уровнем ТГ выше 200 мг/дл (2,26 ммоль/л) врачам рекомендую] проводить коррекцию как уровня ХС-ЛПВП, гак и уровня ХС-не-ЛПВП, нового линидного показателя, который определяется как комбинация уровней ХС-ЛПНП и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП).
Терапевтические изменения образа жизни
К сожалению большинство граждан США предпочитает принимать таблетки вместо отказа от нездорового образа жизни . Тем не менее, терапевтическое изменение образа жизни оказывает значительное и обычно более выраженное чем аддитивное действие в отношении снижения риска [I]. Кроме того, эффективность медикаментозной терапии статинами усиливается за счет благоприятных терапевтических изменений образа жизни, включая диету. В плане диетических рекомендаций для снижения ХС-ЛПНП врачи должны советовать ограничивать употребление насыщенных жиров менее 7% от общей калорийности пищи и холестерина менее 200 мг/сут, а также употреблять растительные станолы и стеролы и продукты с вязкими (растворимыми) волокнами. Станолы и стеролы содержатся в определенных видах маргарина и приправ к салатам. Источники растворимых волокон включают бобовые, зерновые культуры, фасоль, различные фрукты и овощи. Подобные изменения образа жизни, включая диету, по всей видимости, оказывают положительное влияние не только на риск развития ИБС, но и на некоторые формы рака, особенно толстого кишечника и матки, а возможно, и молочной железы.
Таблица 1. Критерии ХС-ЛПНП для определения целей и начала терапевтических изменений образа жизни или лекарственной терапии*.
* Адаптировано из Доклада комиссии экспертов по выявлению, оценке и лечению высокого уровня холестерина у взрослых. 1 ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности; ИБС - космическая болезнь сердца. Для перевода холестерина в миллимоли нa литр умножьте на 0,02586.
Медикаментозная терапия
Хотя несколько групп препаратов, выписываемых врачом или отпускаемых без рецепта, способны благоприятно изменять липидный спектр, NCEP III рекомендует практически у всех пациентов, нуждающихся в медикаментозной коррекции уровня липидов, в качестве препаратов первого выбора использовать ингибиторы 3-гидрокси-Зметилглутарил коэнзима А редуктазы, или статины [I].
У больных, нуждающихся в первичной профилактике, для которых целевой уровень ХС-ЛПНП составляет ниже 130 мг/дл (3,36 ммоль/л), NCEP III предлагает начинать медикаментозную терапию одновременно с терапевтическими изменениями образа жизни. Статины снижают уровни общего ХС, ХС-ЛПНП и ТГ, а также повышают уровни ХС-ЛПВП. Что касается уровней ХС-ЛПВП, то обе его большие фракции, а именно 2 и 3, оказывают защитное действие в отношении ИБС . Более того, при лечении смешанных дислипидемий статины также остаются препаратами первого выбора. Подавляющее большинство пациентов (>90%), у которых будет проводиться терапия, достигнут целей, рекомендуемых NCEP, при снижении уровня ХС-ЛПНП примерно на 35% . В обзоре, или мета-анализе, исследований вторичной и первичной профилактики у пациентов, рандомизированных в группы приема статинов, отмечалось снижение уровня холестерина на 22% и уровня ХС-ЛПНП на 30%. Эти положительные изменения сопровождались достоверным снижением рисков инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой летальности, а также общей летальности .
Относительные польза, риск и стоимость различных статинов
В настоящее время доступны 5 статинов (аторвастатин, флувастатии, ловастатин, правастатин и симвагтатин). Что касается положительных эффектов 112], все эти препараты снижают уровни ХС-ЛПНП по меньшей мере от 30 до 35%, но обычные начальные дозы аторвастатина, флувастатина и симвастагина приводят даже к большему снижению. Более высокие дозы позволяют еще в большей степени
уменьшить уровни ХС-ЛПНП при относительно меньшем повышении уровней ХС-ЛПВП. Все статины имеют приемлемый профиль безопасности. Вызванные статинами дисфункция печени и миопатия возникают редко. Комбинация статинов с никотиновой кислотой или фибратами позволяет в большей степени повысить уровни ХС-ЛПВП и снизить ТГ, но может повысить риск развития миопатии. В связи с этим можно упомянуть, что церивастатин был недавно добровольно удален с рынка из-за случаев смерти вследствие рабдомиолиза, который, вероятно, развивался в основном за счет неблагоприятного идиосинкразического взаимодействия с гемфиброзилом, а также вследствие использования больших начальных доз . При использовании флувастатина и правастатина можно ожидать меньшего взаимодействия с другими препаратами вследствие иных путей метаболизма. В отличие от других статинов флувастатин и правастатип не являются липофильными. Кроме того, ингибиторы метаболизма , включающие дилтиазем, эритромицин, верапамил и сок грейпфрута, не повышают концентрацию флувастатина или правастатина. Эти теоретические соображения могут иметь важное клиническое значение для больных, которым необходима комбинированная медикаментозная терапия для коррекции липидного профиля или лечения других сопутствующих заболеваний, например, сахарного диабета или гипертонии. Эти препараты могут иметь важную область клинического применения и использования в здравоохранении при лечении пациентов с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Как сама ВИЧ инфекция, так и терапия ингибиторами протеаз могут способствовать развитию крайне неблагоприятного ли-нидного профиля . Несмотря на риск развития миопатии вследствие лекарственного взаимодействия, статины, несомненно, являются препаратами выбора для снижения риска ИБС у этих пациентов. В недавно проведенном небольшом рандомизированном исследовании при назначении ингибиторов протеаз здоровым добровольцам повышение концентрации статинов составило 0% для правастатина, 79% для аторвастатина и 3059% для симвастатина. В отношении стоимости статинов, основанной на оптовых ценах лечения на один день, опубликованные данные представляют диапазон от низкой стоимости для флувастатина, составляющей $1,92, до крайне высокой для симвастатина, составляющей $4,16.17 В табл. 2 суммированы относительные преимущества, риск и стоимость при лечении начальными дозами различных статинов.
Таблица 2. Относительные польза, риск и стоимость наиболее распространенных начальных доз различных статинов, основанная на оптовых ценах лечения на один день.
| Препарат, мг | Польза* | Риск | Средняя оптовая цена, $ | |||
| ХС-ЛПНП | ХС-ЛПВП | ТГ | Без фибратов | С фибратами | ||
| Аторвастатин, 10 | >35 | <10 | <15 | Редко | Нечасто | 1,97 |
| Флувастатин, 80 | >35 | >10 | >15 | Редко | Редко | 1,92 |
| Ловастатин, 20 | 30-35 | <10 | >15 | Редко | Нечасто | 2,64 |
| Правастатин, 40 | 30-35 | <10 | >15 | Редко | Редко | 2,55 |
| Симвастатин, 20 | >35 | <10 | <15 | Редко | Нечасто | 4,16 |
* Данные представлены как миллиграммы на децилитр. ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности: ТГ- триглицериды. Для перевода холестерина в миллимоли на литр умножьте на 0.02586; для перевода триглицер идов в миллимоли на литр умножьте на 0,01229.
Необходимость клинической оценки
Новые рекомендации NCEP основаны на совокупности доказательств, достаточных для более широкого использования статинов для лечения и профилактики ИБС. Рекомендации NCEP III смогут проявить свое действие только в том случае, если они будут применяться. Хотя рекомендации позволяют количественно оценивать риски, не менее важно учитывать, что определение рисков не заменяет клиническую оценку. Например, шкалы Фра-мингемской системы оценки риска (Framingham Risk Assessment System) основаны преимущественно на данных популяции белой расы . Афро-американцы имеют более высокий риск ИБС и инсульта по сравнению с их белыми соотечественниками . Таким образом, при организации медицинской помощи следует принимать во внимание необходимость более агрессивной терапии для афро-американцев при любом данном показателе шкалы. Кроме того, семейный анамнез преждевременного развития ИБС, наличие ожирения и низкая физическая активность являются независимыми факторами риска , которые не включены в шкалы, так что при наличии тех же значений шкал пациенты с этими факторами риска должны получать более агрессивную терапию.
В предыдущих рекомендациях NCEP большее внимание уделялось соотношению ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП. Этот подход, например, подразумевал, что женщины, у которых имеется тенденция к более высоким уровням ХС-ЛПВП, не требуют терапии по поводу высоких уровней ХС-ЛПНП. В новых рекомендациях отражено осознание факта, что уровень ХС-ЛПВП ниже 60 мг/дл (1,55 ммоль/л), вероятно, не оказывает защитного действия в отношении высоких уровней ХС-ЛПНП. И наоборот, маловероятно, что низкие уровни ХС-ЛПНП оказывают защитное действие в отношении низких уровней ХС-ЛПВП, Таким образом, имеется необходимость более широкого использования статинов у больных с высокими уровнями- ХС-ЛПНП, несмотря на наличие нормальных или высоких уровней ХС-ЛПВП.
Новые NCEP рекомендации подразумевают, что пациенты с сочетанием низких уровней ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП могут иметь достаточно высокий риск, требующий коррекции липидного профиля. В рандомизированном исследовании Air-force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study показано положительное влияние статинов на сердечно-сосудистые показатели пациентов, требующих первичной профилактики и имеющих нормальные уровни ХС-ЛПНП и низкие уровни ХС-ЛПВП .
Что касается уровней ТГ, в новых рекомендациях NCEP отражено осознание появившихся данных фундаментальных исследований, клинических исследований и наблюдательных, эпидемиологических исследований , которые подтверждают роль ТГ как независимых коронарных факторов риска. В недавно законченном рандомизированном исследовании Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention гемфиброзил повышал уровни ХС-ЛПВП на 6%, но снижал уровни триглицеридов на 31% . Это исследование продемонстрировало достоверное на 22% снижение первичной конечной точки фатальной ИБС и нефатального инфаркта миокарда.
Появился ряд факторов риска, которые должны учитываться врачами для более точного определения риска в некоторых подгруппах пациентов. Они включают ряд провоспалительных маркеров, таких как высокочувствительный протеин С а также такие проатерогенные маркеры, как мелкие плотные частицы ХС-ЛПНП ставят перед работниками здравоохранения новые клинические задачи, состоящие в значительном увеличении числа пациентов, которым необходима коррекция липидного профиля, что является важнейшим компонентом оценки их общего риска и лечения. Современная оценка эффективности более ограниченных предыдущих рекомендаций NCEP говорит о том, что поставленные цели достигались только у 38% пациентов, нуждавшихся в первичной профилактике, и у 18% пациентов, нуждавшихся во вторичной профилактике . Для рационального применения этих важных и своевременных рекомендаций потребуются как терапевтические изменения образа жизни, включая диету, гак и медикаментозная терапия. Для статинов, несомненно, получено наибольшее число веских доказательств, указывающих на благоприятные изменения профиля липидов, включая положительное влияние на риск развития сердечно-сосудистых событий и стоимость лечения. Увеличение использования статинов для первичной и вторичной профилактики в соответствии с новыми рекомендациями NCEP ежегодно сможет предотвратить десятки тысяч преждевременных смертей в США.
Подготовил д.м.н. С. Р. Гиляревский по материалам:
R.S. Eidelman, G.A. Lamas, C.H. Hennekens. The New National Cholesterol Education Program Guidelines. Clinical Challenges for More Widespread Therapy of Lipids to Treat and Prevent Coronary Heart Disease. // Arch Intern Med 2002; 162:2033-2036
Литература
1. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Раnel III). JAMA.2001 ,-285:2486-2497.
2. Rubin R.
More people need cholesterol drugs: 1 in 5 US adults should be treated, new guidelines say. USA Today. May 16,2001; Health section.
3. Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH.
Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke and total mortality: an overview of randomized trials. JAMA. 1997:278:313-321.
4. Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Pane] II). JAMA. 1993:269:3015-3023.
5. Wilson PWF. D "Agostino RB, Levy D, et al.
Prediction of coronary heart disease risk factor categories. Circulation. 1998:97:1837-1847.
6. Hennekens CH.
Increasing burden of cardiovascular disease: current knowledge and future directions for research on risk factors. Circulation. 1998:97:1095-1102.
7. Hennekens CH.
Clinical and research challenges in risk factors for cardiovascular diseases. Eur Heart J. 2000:21:1917-1921.
8. BuringJE, 0"Connor GT, GoldhaberSZ, etal.
Decreased HDL2 and HDL3 cholesterol, ApoA-I and ApoA-II and increased risk of myocardial infarction. Circulation. 1992:85:22-29.
9. Stamp fer MJ, Sacks Ш, Salvini S, Willett. WC, Hennekens CH.
A prospective study of cholesterol, apolipoproteins, ana the risk of myocardial infarction. N EnglJ Med. 1991;325:373-381.
10. Jacobson ТА, Griffiths GG, VarasC. etal.
Impact of evidence-based "clinical judgment" on the number of American adults requiring lipid-lowering therapy based on updated NHANES III data: National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med. 2000:160:1361-1369.
11. Hennekens CH.
Current perspectives on lipid lowering with statins to decrease risk of cardiovascular disease. Clin Cardiol. 2001;24(suppl 7): II2-II5.
12. Physicians" Desk Reference, 55th ed. Montvale, NJ: Medical Economics Co Inc; 2001.
13. MacCarthy EP.
Important Drug Warning, Bayer, Re: Market Withdrawal of Baycol (Cerivastatin) . West Haven, Conn: Bayer Pharmaceutical Division: August 8,2001.
14. Bottorff M, Hansten P.
Long-term clinical safety of hepatic hydroxymethyl glutaryl coenzyme reductase inhibitors. Arch Intern Med. 2000;160:2273-2280.
15. DucobuJ.
Lipids and AIDS в докладе Лечение Взрослых-III НОПХ
и отрезные (стартовые) точки для терапевтических изменений образа жизни
и применения лекарств в разных категориях риска
и их модификация на основании данных недавних клинических испытаний
|
Целевой |
Уровень
ХС ЛНП |
Стартовый |
|
|
Высокий риск:
КБС |
<100
(2.6) |
³ 100 (2.6) |
³ 100 (2.6) [<100
(2.6)
: |
|
Умеренно высокий риск:
2
или более |
³ 130 (3.36) |
³ 130 [100-129 (2.6--3.34) : лекарства возможны ] |
|
|
Умеренно высокий риск:
2
или более |
<130 (3.36) |
³ 130 (3.36) |
³ 160 (4.14) |
|
Меньший риск:
0–1
|
<160 (4.14) |
³ 160 (4.14) |
³
190
(4,9) (160–189:
|
Примечания . Величины приведены в мг/дл и ммолях/л как в оригинале. Расчет риска инфаркта и смерти от КБС осуществляется на основании данных Фремингемского исследования (по Фремингемкой модели), соответствующий калькулятор может быть взят на сайте www . nhlbi . nih . gov / guidelines / cholesterol . * У больных с повышенными триглицеридами используется целевой уровень не-ЛВП ХС 100 мг/дл. ** Факторы риска включают курение сигарет, гипертонию (АД ≥140/90 мм рт ст или применение антигипертензивных лекарств) низкий ХС липопротеинов высокой плотности (<40 мг/дл), случаи преждевременной коронарной болезни сердца в семье (у родственников первого поколения мужчин в возрасте <55 лет, женщин <65 лет), и возраст ≥45 лет для мужчин и ≥55 лет для женщин.
Некоторые требования к гиполипидемическому средству,
рекомендуемому для вторичной профилактики атеросклеротических заболеваний в
широкой медицинской практике.
Гиполипидемическое средство, рекомендуемое для осуществления вторичной профилактики у больных с КБС (или её эквивалентами), безусловно, должно обладать высокой специфической активностью. Основная цель применения такого лекарства - предупреждение возможных осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) и преждевременной смерти. Важной целью является и возможность избежать серьезных инвазивных вмешательств (операция, чрескожная внутрисосудистая процедура), потребность в которых обычно возникает при обострении заболевания или при его тяжелых симптомах. Соответственно, должна быть доказана способность лекарства предупреждать упомянутые осложнения. Это доказательство может быть получено только в крупных рандомизированных испытаниях на разных контингентах больных.
В настоящее время в России зарегистрированы различные препараты статинов ловастатина, правастатина, флувастатина, симвастатина, аторвастатина и розувастатина. Эти средства имеют разную гиполипидемической активность - от умеренно выраженной (флувастатин, правастатин), до очень высокой (аторвастатин, розувастатин). Все они хорошо охарактеризованы в эксперименте. Однако изученность их клинической эффективности и убедительность сведений о безопасности у человека не одинаковы (рис . 1).
Рис. 1
После того как выяснилось, что применение одного из ингибиторов ГМГ КоА редуктазы церивастатина связано с ощутимо повышенным (по сравнению с другими средствами этой группы) риском способного привести к смерти поражения мышц – рабдомиолиза, обострилось внимание к проблеме безопасности гиполипидемических средств, и статинов в частности. Учитывая, что эти средства рекомендуется использовать и они действительно используются у огромного числа людей, даже относительно редкие тяжелые осложнения могут иметь существенное значение. Поэтому предпочтение следует отдавать лекарствам с убедительно подтвержденной безопасностью – как по данным крупных рандомизированных испытаний, так и по опыту длительного и широкого применения в практической медицине.
Соответственно в практических целях гиполипидемические средства целесообразно разделить на хорошо изученные, с доказанной клинической эффективностью и безопасностью, и недостаточно изученные - с хорошо охарактеризованной гиполипидемической активностью, но с пока неизвестным действием на риск возникновения таких событий, как инфаркт миокарда, инсульт, смерть от коронарной болезни сердца.
Хорошо изученные («доказанные») средства из группы статинов.
Ловастатин
Активный гиполипидемический препарат, используемый в дозах от 20 до 80 мг/сут. Редко применяемая, но допустимая доза 80 мг/сут приводит к снижению уровня ХСЛНП, сопоставимому с достигаемым при использовании высоких доз аторвастатина. Ловастатин - первый из статинов, внедренных в широкую практику. Соответственно за время после разрешения к применению у человека к ловастатину в разных дозах экспонировано огромное число больных с атеросклеротичекисми заболеваниями, преимущественно с повышенным ХСЛНП (рекомендуемые стартовые целевые уровни ХСЛНП в «ловастатиновую эпоху» были по современным представлениям довольно высокими).
Положительное действие ловастатина на клиническое течение КБС продемонстрировано на больных, перенесших операции обходного шунтирования коронарных артерий и испытании PostCABG . База для суждения о безопасности существенно шире за счет испытания на практически здоровых людях с гиперхолестериненмией AFCAPS , и очень длительного периода практического применения.
Правастатин
Умеренно активное гипохолестеринемическое средство, действие которого очень хорошо изучено в рандомизированных испытаниях с клиническими конечными точками. В крупных испытаниях (CARE , LIPID ) у больных КБС показано, что его применение в дозе 40 мг/сут при незначительно повышенном исходном ХСЛНП приводит к уменьшению частоты развивающихся инфарктов миокарда и случаев смерти от атеросклеротических заболеваний. Хорошо документирована и безопасность правастатина.
Однако гиполипидемическая активность этого лекарства явно недостаточна, чтобы в большом проценте случаев обеспечивать достижение современных целевых уровней ХСЛНП.
Флувастатин.
Мало активное гипохолестеринемическое средство с ограниченной доказательной базой. Ощутимое снижение ХСЛНП можно ожидать от суточной дозы не меньшей чем 40-80 мг.
Симвастатин
Очень хорошо охарактеризованное активное гипохолестеринемическое средство. В дополнение к действию на ХСЛНП умеренно повышает холестерин липопротеинов высокой плотности (ХСЛВП). Применяется в дозах от 10 до 40 мг/сут. В Скандинавском исследовании влияния симвастатина на выживаемость больных КБС с гиперхолестеринемией, известном как 4S , показано, что снижение уровня ХСЛНП симвастатином приводит к уменьшению инфарктов миокарда и случаев смерти от КБС. На контингенте больных 4S , в котором доля сосудистой смерти среди всех случаев смерти была очень высокой, это сказалось и на смертности от всех причин.
Позже в крупнейшем испытании «Защита сердца» продемонстрирована эффективность симвастатина у широкого спектра больных с КБС и ее эквивалентами. Применение симвастатина сопровождалось уменьшением частоты различных неблагоприятных событий независимо от исходного уровня ХСЛНП. При относительно низком исходном ХСЛНП (уже целевом согласно действовавшим тогда рекомендациям) в процессе лечения симвастатином практически всегда происходило дальнейшее снижение показателя, а клинический эффект не отличался от наблюдаемого у больных с более высокими исходными уровнями ХСЛНП. Соответственно данные HPS явились первым основанием для существенного снижения «стартовых» и целевых уровней ХСЛНП при КБС и ее эквивалентах.
Большое число больных диабетом в HPS (как с признаками атеросклеротического заболевания артерий, так и без них) позволило оценить эффективность симвастатина при этом наиболее важном эквиваленте КБС. Действие препарата на риск сосудистых событий при диабете оказалось таким же или даже более выраженным, чем при заболевании артерий (в частности КБС) без диабета.
Аторвастатин.
К настоящему времени наиболее распространенное и наиболее изученное средство группы статинов. Обладает высокой гипохолестеринемической активностью. Кроме того, аторвастатин существенно снижает уровень триглицеридов. По действию на ХСЛНП аторвастатин превосходит другие разрешенные к применению статины кроме розувастатина. В крупных испытаниях изучена эффективность и соответственно оценена безопасность разных доз препарата, в том числе на значительном числе больных и максимальной дозы 80 мг. Экспозиции к аторвастатину к настоящему времени подвергнуто огромное число людей, в том числе и в странах с хорошей системой учета побочных явлений при применении лекарств.
Данные рис .1 показывают, что клиническое изучение аторвастатина проведено на широком спектре пациентов. В проведенных испытаниях благодаря высокой активности препарата был достигнут и поддерживался существенно более низкий уровень ХСЛНП, чем в большинстве длительных исследований других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. Многие современные представления о показаниях к применению статинов и целевых уровнях липидов основаны именно на результатах недавно закончившихся испытаний гиполипидемической терапии, в которых использовался аторвастатин.
Подтверждения целесообразности выраженного снижения ХСЛНП
в недавно закончившихся крупных рандомизированных испытаниях
Более интенсивная гиполипидемическая терапия предпочтительна у больных, только что перенесших острый коронарный синдром. Испытание PROVE - IT .
То, что применение аторвастатина (вызванное им снижение уровней липидов), начатое практически независимо от исходного уровня липидов в периоде обострения КБС, способно повлиять на клиническое течение заболевания, продемонстрировано еще в испытании MIRACLE , в котором аторвастатин сравнивался с плацебо. В PROVE -IT была поставлена задача выяснить, до какой степени целесообразно снижать ХСЛНП, чтобы получить больший эффект.
Действие высокой дозы аторвастатина (80 мг/сут) в PROVE -IT сопоставлялось с действием правастатина как средства, вызывающего менее выраженное снижение уровня ХСЛНП. Применение сравниваемых вмешательств начиналось в первые 10 дней госпитализации из-за развития острого коронарного синдрома после стабилизации состояния больных, практически независимо от уровня ХСЛНП. Наблюдение за больными и лечение оцениваемыми гипохолестеринемическими средствами и продолжалось в среднем 2 года.
Во время лечения в группе правастатина ХСЛНП снизился до 2.46, в группе аторвастатина – до очень низкого уровня 1.60 ммоль/л (!), р<0.001.
Основной показатель, по которому сравнивалась эффективность изучавшихся вмешательств, объединял случаи смерти от любой причины, инфаркты миокарда, документированную нестабильную стенокардию, требовавшую госпитализации, процедуры реваскуляризации миокарда (выполненные в пределах 30 дней от рандомизации), и инсульты. Эти события произошли у 26.3% больных в группе правастатина и 22.4% - в группе аторвастатина, отражая обусловленное аторвастатином уменьшение риска на 16% (p =0.005). По сумме же таких событий как смерти, инфаркты миокарда, и срочные реваскуляризации миокарда различие составило 25%.
Превосходство высокой дозы аторвастатина над стандартной правастатина проявилось уже через 30 дней и сохранялось на протяжении всего испытания. Это превосходство аторвастатина (и более активного снижения уровней липидов) отмечено во всех подгруппах, анализ результатов в которых был запланирован заранее: среди мужчин и женщин, больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, больных с диабетом и без него. Как и следовало ожидать, наибольшей (-34% по первичной конечной точке) разница между двумя режимами терапии статинами была у больных с более высоким исходным уровнем ХСЛНП (превышавшем 3.23 ммоль/л).
Таким образом, у больных, недавно перенесших ОКС, очевидно целесообразно раннее и продолжительное снижение ХС ЛНП до уровней, существенно более низких, чем те, которые представлены в табл .1.
Более интенсивная липид-снижающая терапия предпочтительна у больных стабильной КБС. Испытание TNT.
Гипотеза о том, что снижение ХС ЛНП с помощью статина существенно ниже установленного в 2003 году целевого уровня 2.6 ммоль/л позволит получить лучший клинический результат и при стабильной КБС, проверялась в испытании «Лечение до новых целей» (Treating to New Targets - TNT ) . Различие в уровнях ХСЛНП между двумя крупными группами больных с клинически явной КБС и невысоким ХСЛНП (менее 3.4 ммоль/л) в этом исследовании обеспечивалось использованием двух доз аторвастатина – 10 и 80 мг/сут. Длительность наблюдения за больными и их лечения – около 5 лет. На протяжении этого времени средние уровни ХСЛНП в группах больных, рандомизированных к аторвастатину 80 и 10 мг соответственно составили 2.0 и 2.6 ммоль/л.
Основным показателем эффективности лечения в TNT была частота возникновения «основных сердечнососудистых событий», к которым относили, смерть от КБС, не приведший к смерти (нефатальный) и не связанный с инвазивной процедурой инфаркт миокарда, оживление после остановки сердца, и фатальный или нефатальный инсульт. Такие события возникли у 8.7% больных, получавших 80 мг, и у 10.9% больных, получавших 10 мг аторвастатина. Это отражало относительное уменьшение риска основных сердечнососудистых событий при интенсивной гиполипидемической терапии на 22% (р<0.001).
Таким образом, интенсивная липид-снижающая терапия аторвастатином больных стабильной стенокардией с ХСЛНП, близким к тому, который все еще считается целевым при КБС (табл .1), обеспечила значимое клиническое преимущество по сравнению с менее активным лечением этим препаратом в дозе 10 мг/сут.
Частота коронарных событий в обеих группах была низкой. Причем в группе получавших 10 мг аторвастатина она была ниже, чем в группах статина в проведенных ранее плацебо контролированных исследованиях по вторичной профилактике среди больных с риском, сходным с риском больных TNT . И, несмотря на это, частота возникновения таких событий в группе аторвастатина 80 мг оказалась существенно меньшей. Испытание показало, что зависимость между снижением уровня ХС ЛНП и уменьшением риска осложнений КБС, наблюдавшаяся в предшествующих испытаниях эффективности статинов, сохраняется и в области очень низких уровней ХС ЛНП.
Смертность от КБС в обеих группах также была очень низкой (в сравнении с предшествовавшими исследованиями эффективности статинов во вторичной профилактике) и коронарные смерти составили только одну треть от всех случаев смерти. Вследствие этого 20-ти процентное уменьшение риска смерти от КБС в группе рандомизированных к 80 мг аторвастатина оказалось недостаточным для изменения риска смерти от любой причины.
В обеих группах ведущей несердечнососудистой причиной смерти был рак (преимущественно легких и желудочно-кишечный), другими причинами были болезни дыхательной системы, инфекции, дегенеративные и метаболические заболевания. Первый автор публикации результатов TNT J .LaRosa особо подчеркнул значение того факта, что «TNT было первым крупным исследованием эффективности статина, в котором сердечнососудистые заболевания не были ведущей причиной смерти».
Более интенсивная липид снижающая терапия предпочтительна в профилактике повторного инфаркта миокарда. Испытание IDEAL.
В очередной раз результаты снижения ХСЛНП до уровня, близкого к содержащемуся в действующих руководствах (табл. 1 ), и до уровня, близкого к «альтернативному», предложенному в рекомендациях экспертов НОПХ США в 2004 году (табл.2 ) сопоставлены в испытании IDEAL (Нарастающее уменьшение конечных точек агрессивным снижением липидов). Это испытание было проспективным рандомизированным открытым, с ослепленной оценкой конечных результатов. Включенные 8888 больных, ранее перенесших инфаркт миокарда, были в случайном порядке распределены к получению высокой дозы аторвастатина (80 мг/сут) или обычной дозы симвастатина (20 мг/сут). Во время лечения, которое продолжалось около 5 лет (медиана длительности 4.8 года), средний ХСЛНП был 2.69 ммоль/л в группе симвастатина и 2.1 ммоль/л – в группе аторвастатина. ХСЛВП был не намного, но достоверно выше в группе симвастатина.
В качестве главного (первичного) показателя для оценки эффективности сравниваемых вмешательств была избрана частота возникновения «основных коронарных событий». К таким событиям относили смерть от КБС (коронарную смерть), подтвержденный нефатальный острый инфаркт миокарда, или остановку сердца с последующим оживлением). Достоверной разницы между группами по этому суммарному показателю выявлено не было. Однако по одному из его компонентов - частоте нефатальных (т.е. непосредственно не приведших к смерти) острых инфарктов миокарда различие оказалось в пользу более агрессивного снижения ХСЛНП. Таких инфарктов в группе аторвастатина 80 мг/сут было на 17% меньше (р=0.02).
Многое в результатах IDEAL (также как и в результатах TNT ) указывает на то, что достигнут определенный предел, за которым снижения ХСЛНП уже не сопровождается дальнейшим улучшением важнейших клинических показателей, прежде всего смертности. Выше было отмечено, что уже в TNT сердечно-сосудистые заболевания не были основной причиной смерти больных и на общую смертность более выраженное снижение ХСЛНП высокой дозой аторвастатина положительного влияния не оказало. Но в IDEAL не было и влияния на смерти от КБС.
Конечно, можно предполагать, что меньшая частота нефатальных инфарктов миокарда в дальнейшем, через промежуток времени, больший, чем длительность наблюдения за больными в IDEAL скажется, например, на частоте сердечной недостаточности, на качестве жизни больных. Но пока это остается только предположением.
Наиболее важным результатом IDEAL было подтверждение безопасности как высоеких доз аторвататина, так и достигаемого с при их применении выраженного снижения ХСЛНП.
Длительное поддержание низких уровней ХСЛНП безопасно.
Три крупных испытания аторвастатина при КБС (PROVE-it, TNT и IDEAL ), в которых было достигнуто и поддерживалось на протяжении длительного времени выраженное снижение ХСЛНП, дали большой материал как для характеристики безопасности как этого препарата, так и поддержания на протяжении длительного времени низкого уровня ХСЛНП. Единственным отличием групп больных, в которых проводилось агрессивное гиполипидемическое лечение аторвастатином, была несколько большая частота (но малая по абсолютной величине) случаев повышения активности печеночных ферментов.
PROVE- IT .
Доли больных с повышением аланиновой аминотрансферазы более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) составили 1.1 и 3.3% соответственно в группах правастатина и аторвастатина (р<0.001). Изучаемое лекарство было отменено из за миалгии, боли в мышцах или повышения уровня креатинкиназы у 2.7% больных в группе правастатина и у 3.3% больных – в группе аторвастатина (р=0.23). Случаев рабдомиолиза не было.
Сведения о безопасности в TNT .
Частота устойчивых повышений уровней печеных аминотрансфераз была 0.2% в группе получавших 10 мг и 1.2% - в группе получавших 80 мг аторвастатина (p <0.001). Осложнений, расцененные как рабдомиолиз (ни в одном случае не присутствовали все необходимые критерии) было 2 в группе активного снижения ХСЛНП аторвастатином в дозе 80 мг/сут и 3 – в группе меньшей дозы аторвастатина.
Характеризуя безопасность высокой дозы аторвастатина C .Cannon , основной исследователь PROVE -IT , отметил: «Поразительно, что в TNT у 99% больных группы аторвастатина 80 мг не требовалось изменения дозы препарата. Если вспомнить о антигипертензивных средствах, ингибиторах АПФ или блокаторах ангиотензиновых рецепторов, то их приходится титровать, увеличивая и уменьшая дозы. Здесь же [в TNT ] только у 1% больных, сразу ставших принимать высокую дозу, потребовалась ее коррекция».
Переносимость и безопасность в IDEAL .
Наглядная характеристика безопасности выраженного снижения ХСЛНП и высокой дозы аторвастатина представлена на таблице 3 . Видно, что в IDEAL в группе аторвастатина 80 мг чаще отмечались некоторые, редкие по абсолютной частоте, жалобы. Более частым (но также редким по абсолютной величине) в этой группе было повышение активности печеночных ферментов. Что же касается такого более серьезного явления как миопатия, то по данным субъективной оценки самими исследователями оно возникало чрезвычайно редко в обеих группах. Реальных же, подтвержденных объективными данными, случаев миопатии не было вообще.
Таблица 3.
Частота нежелательных явлений (событий) и повышений уровней печеночных ферментов в IDEAL
|
Нежелательные (побочные) явления (события) |
Симв
а
-
,
|
Аторв
а
-
,
|
р * |
|
|
Явления (события) приведшие к окончательному прекращению приема испытуемого лекарства, возникавшие с частотой ≥0.5% в любой из групп лечения |
Миалги я |
51 (1.1) |
97 (2.2) |
< 0 .001 |
|
Диаррея |
9 (0.2) |
38 (0.9) |
< 0 .001 |
|
|
Боль в животе |
10 (0.2) |
37 (0.8) |
< 0 .001 |
|
|
Тошнота |
6 (0.1) |
22 (0.5) |
0 .004 |
|
|
Миопатия по сообщениям (по мнению) исследователей |
11 (0.25) |
6 (0.14) |
0 .33 |
|
|
Рабдомиолиз по сообщениям (по мнению) исследователей |
3 (0.07) |
2 (0.05) |
> 0 .99 |
|
|
АСТ > 3 ´ |
2 (0.04) |
18 (0.41) |
< 0 .001 |
|
|
АЛТ > 3 ´ ВГН при 2 последовательных измерениях |
5 (0.11) |
43 (0.97) |
< 0 .001 |
|
|
Миопатия, определенная как КФК > 10 ´ ВГН при 2 последовательных измерениях с мышечными симптомами |
||||
Примечания : АЛТ, аланиновая аминотрансфераза; АСТ, аспартат аминотрансфераза; КФК, креатинфосфокиназа; ВГН – верхняя граница нормы. *Значения P рассчитаны двусторонним тестом c 2.
Необходимое общее замечание о безопасности.
При характеристике безопасности выраженного снижения ХСЛНП и применения высоких доз гиполипидемических лекарств обязательна следующая оговорка. Потенциальный риск возникновения связанных со статинами осложнений становится реальным при наличии некоторых отягчающих обстоятельств – таких, как сопутствующие заболевания, проводимая одновременно другая активная, в том числе и гиполипидемическая, лекарственная терапия, острые изменения состояния, например, хирургические операции, бесконтрольное изменение дозировок и.д. Эти отягощающие обстоятельства менее вероятны в условиях рандомизированных контролированных испытаний, характеризующихся тщательным отбором пациентов и очень внимательным контролем за их состоянием. Напротив, в повседневной («реальной») клинической практике больные с сопутствующими заболеваниями (печени, почек, даже мышц), получающие множественную терапию - скорее правило, чем исключение. Соответственно, как ни важны данные о побочных эффектах, присущих конкретному препарату, которые выявляются при сравнении с плацебо, полностью охарактеризовать возможные при его применении осложнения позволяет только многолетняя клиническая практика и экспозиция к нему больших контингентов «реальных» больных.
Гиполипидемические средства с неподтвержденным клиническим эффектом («Недоказанные гиполипидемические лекарства»).
Розувастатин.
Очевидно наиболее активный из разрешенных к применению в России статинов. На начальной стадии внедрения в широкую практику высказывались сомнения в безопасности препарата. Существуют данные о том, что при использовании розувастатина частота таких нежелательных явлений как миопатия и нарушения функции почек встречались несколько чаще, чем при применении других статинов (за исключением церивастатина). Управление по пищевым продуктам и лекарствам США было даже вынуждено выпустить специальное «успокаивающее» письмо, в котором упор делается на невысокой абсолютной частоте упомянутых осложнений при лечении статинами вообще, и розувастатином в частности.
Сведения о влиянии розувастатина на возникновение осложнений заболевания при КБС и ее эквивалентах пока отсутствуют. Поэтому в настоящее время, учитывая наличие статинов с доказанной клинической эффективностью и хорошо документированным профилем безопасности, розувастатин не может быть рекомендован как средство длительной вторичной профилактики атеросклеротических заболеваний.
Эзетимайб.
Представитель нового класса гиполипидемических средств. Препятствует всасыванию холестерина в кишечнике.
Пока имеются сведения о гиполипидемической активности и ограниченные данные (из относительно кратковременных испытаний) о безопасности . Данные о влиянии на течение атеросклеротических заболеваний отсутствуют.
Хотя собственная гипохолестеринемическая активность эзетимайба довольно велика (в среднем снижение ХС ЛНП составляет 18%), она, конечно, существенно уступает активности статинов. Ситуации, когда применение статинов невозможно, достаточно редки и область монотерапии эзетимайбом узка. С самого начала это средство позиционировалось как компонент сочетанной терапии с лекарством, имеющим другой механизм действия, прежде всего с одним из статинов. Существуют указания, полученные при непрямом ретроспективном сравнении, что комбинация эзетимайба и статина симвастатина по действию на ХСЛНП даже превосходит розувастатин.
Заключение.
Данные недавно законченных сравнительных исследований режимов гиполип и демической терапии разной интенсивности указывают на целесообразность выраже н ного снижения уровней ХС ЛПН при КБС и ее эквивалентах. Эти данные стали осн о ванием для предложения экспертами НОПХ нового целевого уровня ХС ЛНП для бол ь ных КБС ее эквивалентами (1.8 ммоль/л). Указывают они и на то, что п ри обостр е ниях КБС активную терапию статин о м (в настоящее время доказательство им е ется только в отношении аторвастатина) с целью достижения этого уровня следует начинать уже непосредственно сразу после стабилизации состояния бол ь ных.
В рачу как широкого профиля, так и специалисту, следует принять во внимание эти сведения и воспринимать их как дополнительный стимул к широкому примен е нию «доказанных» препаратов группы статинов у людей уже страдающих атероскл е ротич е скими заболеваниями, в реальной практике добиваясь хотя бы уровней ХСЛНП, предусмотренных Российскими рекомендаци я ми (табл.1 ).
В то же время ясно, что применение статинов не решает полностью проблемы предупреждения осложнений КБС и ее эквивалентов (табл . 4 ) . Очевидно, наступает момент, когда возможности статинов становятся исчерпанными и дальнейшее сове р шенствование препаратов, увеличение их активности уже не приведет к существенн о му улучшению клинических результатов. Поэтому усилия ученых обращаются на др у гие пути воздействия на атеросклеротический процесс и дальнейший прогресс будет вероятно связан уже не со статинами. Однако это положение относится только к пе р спективам дальнейшего уменьшения числа осложнений атеросклеротических забол е ваний уже п о сле широкого внедрения в практику имеющихся достижений.
Таблица 4
Коронарные и сердечнососудистые события при выраженном снижении ХСЛНП статином
|
Испытание, |
События |
Умень- |
Вмешательство - снижение |
Непредупреж-денные события |
|
|
Умерен-ное |
Интен-сивное |
||||
|
TNT
, |
Коронарные (смерти от КБС, ИМ, оживление после остановки сердца, реваскуляризации), % |
26.5 |
21.6 |
80% |
|
|
Любое сердечно- сосудистое, % |
33.5 |
28.1 |
81% |
||
|
Смерть от
любой |
5.6 |
5.7 |
100% |
||
|
PROVE-IT, |
Коронарные |
22.3 |
19.7 |
86% |
|
|
IDEAL
, |
Любое коронарное (смерти от КБС, госпитализация из-за нефатального острого инфаркта миокарда, остановка сердца с оживлением, процедура коронарной реваскуляризации, или госпитализация из-за нестабильной стенокардии.). |
23.8 |
20.2 |
84 % |
|
|
Смерть от КБС |
99% |
||||
|
Смерть от сердечно-сосудистого заболевания |
100% |
||||
