Протокола иммуносупрессивной терапии в трансплантологии. Иммунодепрессанты: классификация и описание

Иммуносупрессивные лекарственные средства (иммунодепрессанты ) - это препараты различных фармакологических и химических групп, которые подавляют иммунологические реакции организма. Назначают для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний и угнетение реакции отторжения трансплантата, а также для ослабления воспалительных процессов неясной этиологии. Некоторые иммунодепрессанты входят в арсенал противоопухолевых лекарственных средств.

Классификация иммуносупрессивных лекарственных средств:

1. Антиметаболиты: меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, бреквинар, микофе- нолат мофетила, аллопуринол и др.;

2. Алкилирующие соединения: циклофосфан, хлорбутин и др.

3. Антибиотики циклоспорин А, такролимус (FK 506), хлорамфеникол, противоопухолевые (актиномицин: дактиномицин) и др.;

4. Алкалоиды: винкристин, винбластин;

5. ГКС: гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.;

6. Антитела: антилимфоцитарной глобулин (АЛГ), антитимоцитарный глобулин (АТГ), моноклональные антитела (ОКТ-3, Симулект, Зенапакс) и др.;

7. Производные различных групп НПВП (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, диклофенак натрия, напроксен, кислота мефенаминовая и др.), Ферментные препараты (аспарагиназа), производные 4-аминохинолина (делагил), гепарин, кислота аминокапроновая, препараты золота, пеницилламин и др.

Среди современных методов подавления иммунитета (назначение специфических антигенов и антител, антилимфоцитарной и антимоноцитарнои сывороток, рентгеновское облучение, удаление лимфоидной ткани) предпочтение отдается назначению имуносупресантив как в виде мототерапии, так и в сочетании с другими ЛС.

Фармакодинамика. Действие имуносупресантив на клетки иммунокомпетентных системы является неспецифической. Влияние их направлен на фундаментальные механизмы клеточного деления и ключевые этапы биосинтеза белка в различных клетках, в том числе имунокомпе- тентных. Несмотря на универсальные цитостатические свойства, иммунодепрессанты различаются по направленности действия на определенные этапы иммуногенеза, что важно учитывать при выборе препарата, адекватного каждой конкретной ситуации (рис. 15.1). Фармакология отдельных групп приведена в разд. "Противоопухолевые средства".

Все известные ныне иммунодепрессанты проявляют разную активность. Мягкую имуносупре- сивного действием обладают НПВС, гепарин, препараты золота, пеницилламин, хлорохин и некоторые другие, в связи с чем их нередко называют "малыми" иммуносупрессантами. Умеренный иммуносупрессивным эффект проявляют средние дозы ГКС. Мощными есть цитостатики (препараты, применяемые как противоопухолевые), в частности антиметаболиты и алкилирующие соединения, антитела, антибиотики и др., Которые считают настоящими иммуносупрессоров, или «большими» иммуносупрессантами.

Рис. 15.1. Точки приложения имуносупресантив

Показания. Для выбора иммунодепрессанты общим ориентиром может служить классификация, в которой выделяются 3 основные группы:

I группа объединяет соединения, которые проявляют наиболее выраженный иммуносупрессивным эффект при введении перед антигенной стимуляцией или одновременно с ней. Возможными точками их влияния механизмы распознавания, переработки АГ и передачи информации. К этой группе относятся некоторые алкилирующие соединения, ГКС и др.

II группа препаратов осуществляет иммуносупрессивным эффект при введении через 1-2 суток после антигенной стимуляции, потому что в это время происходит торможение пролифера- тивной фазы иммунного ответа. При их введении в организм в АГ или более чем через неделю после него, иммуносупрессивным эффект не развивается. В эту группу входят антиметаболиты, алкалоиды, актиномицин и большинство алкилирующих соединений.

III группа содержит соединения, которые являются эффективными как до, так и после антигенного воздействия. Они, как правило, несколько точек приложения в цепи иммунного ответа. К этой группе относятся, например, АЛГ, АТГ, циклофосфамид, аспарагиназа.

Следуя этой классификации, препараты I группы следует назначать при трансплантации органов, когда необходимо достижение имунотолерантности с целью предотвращения развития реакции "трансплантат против хозяина". При аутоиммунных заболеваниях, когда необходимо затормозить пролиферативные процессы, в случае длительной сенсибилизации антигеном по типу "цепной реакции", целесообразно применять препараты II или ИН групп.

Спектр препаратов, которые необходимо использовать, и схемы дозирования зависят от специфики расстройств. В таблице 15.3 приведены некоторые аспекты клинического применения иммуносупрессивных средств.

Таблица 15.3

Показания к назначению имуносупресантив

заболевания	Препараты, используемые
аутоиммунные:
Аутоиммунная гемолитическая анемия	Преднизолон, циклофосфамид, меркаптопурин, азатиоприн
острый гломерулонефрит	Преднизолон, циклофосфамид, меркаптопурин
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура	Преднизолон, винкристин, иногда меркаптопурин или азатиоприн, высокие дозы γ-глобулина
Различные "аутореактивные" расстройства (СКВ, хронический активный гепатит, липоидные нефрозы, воспалительные заболевания кишечника и др.)	Преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин
изоиммунные :
Гемолитическая анемия новорожденных		Rh0 (D) -имуноглобулин
Трансплантация органов:
	Циклоспорин, азатиоприн, преднизолон, АЛГ, ОКТЗ
	ОКТЗ, дактиномицин, циклофосфамид
	Циклоспорин, преднизолон
Костного мозга (HLA-совместимые)	АЛГ, общее облучение, циклоспорин, циклофосфамид, преднизолон, метотрексат, костный мозг донора, обработанный моноклональными анти-Т-клеточными антителами, имунотоксины

Практический опыт показывает, что иммунодепрессанты легко подавляют первичный иммунный ответ, труднее - вторичную. В связи с этим иммунодепрессанты рекомендуют назначать в самом начале заболевания. Поскольку большинство истинных иммуно супрессоров имеют ограниченное влияние на эффекторные механизмы иммунного ответа, одновременно с ними применяют глюкокортикостероиды или НПВС, которые уменьшают интенсивность эффекторных реакций.

Необходимо отметить, что хотя некоторые препараты, применяемые при химиотерапии рака, используются и для иммуносупрессии, лечение этих категорий больных основано на различных принципах. Разница в характере и кинетике пролиферации опухолевых и иммунных клеток позволяет обеспечить большую избирательность токсического действия препарата в отношении нежелательного иммунного клона при аутоиммунных заболеваниях, чем при лечении опухоли. Для иммуносупрессии цитостатики используют ежедневно в низких дозах. Те же средства при химиотерапии рака назначают прерывисто в больших дозах, вызывает восстановлению иммунитета между "" ударными "курсами.

Назначая иммунодепрессанты, следует помнить, что ряд препаратов (например, азатиоприн, меркаптопурин, дактиномицин, циклофосфамид и т.д.) дозой, меньше лечебную, могут стимулировать отдельные звенья иммунной системы и, таким образом, вместо иммуносупрессорной действия производить иммуностимулирующее действие (эффект "маятника »). Поэтому иммунодепрессанты необходимо назначать такой дозой, которая обеспечивает выраженное торможение иммунитета (пролиферацию). Лечение, как правило, длится от нескольких недель до года и более. Из-за отмены препарата возможны рецидивы или ухудшение течения заболевания. При достижении терапевтического эффекта следует переходить на поддерживающую дозу, которая в 2-3 раза ниже.

Пока невозможно влиять на изолированные клеточные группы и проводить селективную иммунотерапию, поэтому чаще наибольший терапевтический эффект вызывает комбинированное применение иммуносупрессивных средств. Комбинированное лечение позволяет снизить дозы выбранных средств в 2-4 раза против привычных и не только достичь лучшего эффекта, но и лучшего переносимость препаратов.

Побочное действие. Иммуносупрессанты очень токсичны. Итак, если применение имуносу- пресорив при трансплантации органов является жизненно необходимым, то вопрос о целесообразности назначения их для лечения аутоиммунных заболеваний каждый раз должен решаться индивидуально. Назначение иммуносупрессоров следует делать только тогда, когда возможности другой терапии исчерпаны, а шансы на успех превышает риск иму- носупресии.

Осложнения, вызываемые иммуносупрессантами, чрезвычайно опасными и должны учитываться при каждом решении вопроса о целесообразности проведения иммуносупрессивной терапии. Побочные эффекты могут возникать на ранних и поздних сроках после назначения иммуносупрессивной терапии.

На ранних сроках чаще наблюдаются такие осложнения.

1. Нарушение функций костного мозга. Это осложнение вследствие малой селективности имуносупресантив, которые поражают все клетки с высокой митотической активностью. Костный мозг поражается практически у всех больных при длительной терапии с назначением высоких доз. Нарушения гемопоэза особенно часто возникают при лечении метотрексатом и алкилирующими соединениями. При применении средних доз азатиоприна и актиномицина они наблюдаются редко.

2. Нарушение функций желудочно-кишечного тракта. При применении иммуносупрессивных препаратов часто наблюдаются тошнота, рвота, понос. Иногда эти расстройства самостоятельно исчезают даже при длительном лечении. В некоторых случаях возникают желудочно-кишечные кровотечения, особенно это характерно для метотрексата. Для снятия или уменьшения этих побочных эффектов рекомендуют вводить препараты парентерально.

3. Склонность к инфекциям. Наибольшая опасность для возникновения инфекций наблюдается при комбинировании имуносупресантив с кортикостероидами. Следует отметить, что иногда даже на этом фоне могут возникать тяжело протекающего грибковые и бактериальные заболевания. При проведении профилактических прививок иммуносупрессивную терапию отменяют.

4. Аллергические реакции. Чаще всего они возникают при введении имуносупресантив из группы антител и проявляются в виде кожных поражений, медикаментозной лихорадки, эозинофилии.

Нарушения, проявляющиеся на поздних сроках, еще достаточно не изучены. их следует отличать как от проявлений самого заболевания, так и от расстройств, возникающих от приема имуносупресантив:

1. Канцерогенная действие. Цитостатические препараты могут иметь онкогенную действие, так как они приводят к изменениям ДНК и вместе с тем - генетического кода. Одновременно может блокироваться иммунологический контроль за индукцией и ростом опухолевых клеток. Злокачественные опухоли (лимфосаркомы) у больных, подлежащих иммуносупрессии с целью подавления реакции отторжения трансплантата, появляются в 100 раз чаще, чем у остального населения.

2. Влияние на репродуктивную функцию и тератогенный эффект. Иммуносупрессивная терапия может вызвать бесплодие у женщин и мужчин. Это осложнение отмечают от 10 до 70% случаев. Данные о тератогенным действием препаратов не являются однозначными. По крайней мере, рекомендуется избегать беременности в течение хотя бы 6 месяцев после окончания курса лечения.

3. Иммуносупрессанты вызывают задержку роста у детей.

4. Другие осложнения (фиброз легких, синдром гиперпигментации, геморрагические циститы, алопеция). При применении антиметаболитов наблюдаются нарушения функций печени. Алкалоиды барвинка имеют нейротоксическое действие.

Рациональная иммуносупрессивная терапия возможна лишь при условии иммунологического контроля и постоянного наблюдения врача.

Противопоказания. Поскольку иммунные заболевания очень часто имеют неблагоприятное прогнозирования, то противопоказания для проведения иммуносупрессивной терапии являются относительными. Особенно осторожными следует быть при таких ситуаций: наличие инфекции, недостаточная функция костного мозга, снижение функции почек (опасность по кумуляции), беременность, нарушение функции печени, почек, органические нарушения в иммунной системе, онкозаболевания. Следует подходить взвешенно к назначению имуносупресантив детям и подросткам.

• Ранее использовали термины "иммунодепрессия", "иммунодепрессанты" Однако на сегодня общепринятым является корректно определение "угнетение иммунитета" как "иммуносупрессия" ("иммунодепрессанты").
• Лекарственные средства, обозначенные в этой рубрике, не имеют самостоятельного клинического значения, их назначают в комплексной иммуносупрессивной терапии в сочетании с другими иммуносупрессантами, которые относятся к 1-5 й групп.

Сама по себе терапия предназначена для того, чтобы подавить нежелательные реакции иммунитета на раздражители.

Часто данная технология применяется для того, чтобы избавиться от аутоиммунных болезней - это патологии, во время которых очень сильно страдает иммунная система, на организм осуществляются атаки и собственные органы от этого разрушаются. Более подробно об определении противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии при ревматологических заболеваниях и болезнях почек - дальше.

Что это такое?

Нередко можно услышать о том, что вовремя трансплантации применяется иммуносупрессивная терапия, она необходимый для того, чтобы предотвратить возможные приступы отторжение органа, который был пересажен из другого организма. Также она широко применяется после трансплантации костного мозга. Такое лечение крайне важно для того, чтобы выполнить профилактику заболевания, а также во время острой фазы.

Осложнения

Существуют и хронические реакции трансплантата на нового хозяина, по-другому называются осложнения иммуносупрессивной терапией при гломерулонефрите. Это вызвано тем, что именно система донора начинает негативно воздействовать на организм больного. К сожалению, иммуносупрессивная терапия влечет за собой негативные последствия, увеличивается риск инфекционного заболевания, именно поэтому данная методика должна сочетаться с другими мерами, которые предназначены для снижения рисков заражения.

Лечение

Специфическая иммуносупрессивная терапия в своем распоряжение имеет цитостатики, глюкокортикоиды. Эти лекарственные препараты второстепенны, как и "Сиролимус", "Такролимус" и другие. Параллельно применяются и другие средства такие, как моноклональные антитела. Они предназначены для того, чтобы избавиться от негативных воздействий на определенном клеточном уровне в иммунной системе.

Поддерживающая иммуносупрессия

Показаний иммуносупрессивной терапии при гломерулонефрите достаточно много. Но основным является следующее: данная процедура должна обеспечивать как можно большую продолжительность жизни с тем трансплантатом, который был помещен в человеческий организм. А это, в свою очередь, является определяющим и, в то же время, адекватным подавлением иммунитета в момент риска. Таким образом, минимизируются побочные эффекты.

Одна процедура может быть разделена на несколько периодов, допускается 2:

• Первый - это до года после процедуры считается ранней поддержкой. В этот временной промежуток происходит постепенное плановое снижение дозы иммунодепрессантов.
• Второй период более затяжной, осуществляется через год после того, как продолжается функционирование пересаженной почки или какого-либо другого органа. И тот момент, когда иммуносупрессия приобретает более стабильный уровень и достаточно промежуточного дополнения, прекращаются риски осложнения.

Подбор препаратов

Согласно всем современным протоколам, которые связаны с супрессивной терапией, для положительного результата используется еще и микофенолата. По сравнению с другими применимыми азатиопринами, нет проявления острого отторжения, они на порядок меньше. Исходя из этих наблюдений, становится понятно, что увеличивается уровень выживаемости после трансплантации.

В зависимости от пациента и его конкретных рисков, выявляются индивидуальные иммуносупрессивные препараты. Этот вид подбора считается обязательным, который ни в коем случае нельзя игнорировать. На стандартные препараты назначается замена, и это является оптимальным решением в случаи неэффективного действия того или иного подбора лекарственных средств.

Нередки случаи появления диабета после того, как происходит трансплантация органа. Это может быть вызвано стероидами у тех пациентов, у которых происходят нарушения в обработке глюкозы, появляется посттравматический диабет, в результате этого целесообразно уменьшить дозу или даже вообще отменить прием каких-либо стероидов. Но иногда бывают и такие ситуации, что данное мероприятие не помогает, поэтому необходимо будет присматривать и другие варианты лечения.

Острое отторжение трансплантата

Острое отражение является признаком того, что иммунитет дал свой рецидивный ответ, который предназначен для антигенов донора. Если появляется такое состояние, то это говорит о том, что велик риск увеличение креатинина. А, следовательно, мочеотделение становится на порядок ниже и появляется боль и уплотнение в области транспорта.

Технические симптомы, которые представлены, обладают высокой чувствительностью, имеют свои специфические показатели и характеристики, что влияет на иммуносупрессивную терапию. Именно поэтому на первом этапе лечения необходимо исключить какие-либо второстепенные причины дисфункции. А для того чтобы точно убедиться в остром отторжении трансплантата, необходимо выполнить биопсию органа, который пересадили. Следует отметить тот факт, что вообще биопсия является идеальным обследованием после такого необычного лечения. Это необходимо для того, чтобы предотвратить гипердиагностику острого отторжения после того, как прошло немного времени после трансплантации.

Что же делать после первого эпизода поражения?

В тот момент, когда произошло первое обострение, которое, в свою очередь, несет по характеристикам клеточное отторжение и увеличивается чувствительность, врачи рекомендуют в качестве лечения использовать пульс терапию. Она позволяет, в основном, предотвратить отторжение. Для того чтобы выполнить данное мероприятие, используется "Метилпреднизолон". Эффективность данной процедуры оценивается через 48 или 72 часа после лечения. А во внимание берется динамика уровня креатинина. Специалисты отмечают факты, что уже на 5 сутки после того, как начинается лечение, показатели креатинина возвращаются в исходное положение.

Бывают такие случаи, что они остаются на весь период острого отторжения. Но одновременно с тем, как будет проводиться терапия, необходимо убедиться в том, что концентрация находится в допустимом диапазоне. Что касаемо дозы "Микофенолаты", то она ни в коем случае не должна быть ниже рекомендуемой нормы. В случае развития безродного острого отторжения, независимо от того, адекватно проходит поддержание или нет, необходимо осуществить конверсию на такролимус.

Что касается повторной пульс-терапии, то она приносит эффект только в случае лечения острого отторжения, но при этом стоит учитывать тот факт, что данный метод применяется не более двух раз. К сожалению, второй период отторжения требует тяжелого стероидного воздействия. Необходимо назначение препарата, который будет вести борьбу с антителами.

Ученые, которые занимаются данным вопросом, рекомендуют начинать лечение антителами сразу же после того, как было начата пульс-терапия. Но находятся и другие сторонники данной теории, они предполагают, что необходимо после курса терапии подождать несколько дней и только потом применять стероиды. Но если орган, который был установлен в организм, начинает ухудшать свою работу, это говорит о том, что необходимо менять курс лечения.

Правильное лечение во время хронического повреждения трансплантата

В случае если трансплантат постепенно начинает не выполнять свои функции, то это говорит о том, что произошло отклонения от нормы или возник фиброз, дает о себе знать хроническое отторжение.

Для того чтобы получить хороший результат после пересадки, необходимо рационально использовать все современные возможности, применять иммуносупрессивную терапию, использовать комплексную медикаментозную методику. Проводить своевременную диагностику, осуществлять наблюдение, выполнять профилактическое лечение. При некоторых видах процедур рекомендуют пользоваться солнцезащитным кремом. И иммуносупрессивная терапия в этом случае будет гораздо эффективнее.

Как и в любом другом направлении, иммуносупрессивные лекарства имеют побочные эффекты. Всем прекрасно известно, что прием абсолютно любого препарата способен вызвать неприятные проявления в организме, о которых необходимо предварительно узнать и быть готовым бороться.

Во время применения препаратов, предназначенных для лечения, особое внимание уделяется артериальной гипертензии. Хочется отметить тот факт, что в случае длительного лечения, артериальное давление повышается гораздо чаще, это встречается практически у 50% больных.

Новые разработанные иммуносупрессивные препараты обладают меньшим количеством побочных действий, но, к сожалению, иногда их воздействие на организм приводит к тому, что у пациента появляется психическое расстройство.

"Азатиоприн"

В иммуносупрессивной терапии при гломерулонефрите этот препарат применяется на протяжении 20 лет, что следует принимать во внимание. Он осуществляет подавление синтеза ДНК и РНК. В результате проделанной работы происходит нарушение во время деления зрелых лимфоцитов.

"Циклоспорин"

Это лекарственное средство является пептидом, имеющим растительное происхождения. Он добывается из грибков. Данный препарат занимается тем, что нарушает синтез и блокируют уничтожение лимфоцитов и распространение их в организме.

"Такролимус"

Препарат грибкового происхождения. По сути, он выполняет такой же механизм действия, как и предыдущие средства, но, к сожалению, в результате применения этого лекарства увеличивается риск заболевания сахарным диабетом. К сожалению, этот препарат менее эффективен в период восстановления после трансплантации печени. Но в то же время, данное лекарственное средство назначается в том случае, когда происходит трансплантация почки, и она находится на стадии отторжение.

"Сиролимус"

Данное лекарственное средство, также, как и предыдущие два, грибкового происхождения, но у него другой механизм воздействия на человеческий организм. Он занимается тем, что уничтожает пролиферацию.

Судя по отзывам как пациентов, так и докторов, становится известно, что своевременное применение лекарственных средств во время трансплантации является гарантией того, что увеличивается шанс на выживание пересаженного органа и предотвращаются возможные причины его отторжения.

Первый период времени пациент находится под пристальным контролем специалистов, они постоянно занимаются тем, что мониторят состояние здоровья пациента, фиксируются различные реакции на те или иные раздражители, все необходимо для того, чтобы в случае первых признаков отторжения пересаженного органа предпринимать попытки предотвратить это.

А. С. Никоненко, член-корреспондент Национальной академии наук Украины,
д. м. н., профессор, ГУ «Национальный институт хирургии и трансплантологии
им. А. А. Шалимова НАМН Украины», г. Киев

Трансплантация органов во всем мире стала ведущим методом лечения многих хронических заболеваний. Ежегодно в мире выполняются десятки тысяч трансплантаций различных органов. Максимальная продолжительность жизни после трансплантации составляет более 25 лет. После трансплантации органов больной полностью реабилитирован, что подтверждается не только восстановлением его профессиональной деятельности, но и участием лиц с пересаженными органами в Олимпийских играх. Ежегодно в этих спортивных мероприятиях участвуют десятки тысяч пациентов, получивших донорские органы.

Современную трансплантологию можно рассматривать одновременно как индикатор уровня состояния здравоохранения в конкретной стране и как показатель цивилизованности общества. С учетом того, что трансплантология не только одна из самых высокотехнологических, но и одна из самых дорогостоящих областей, к тому же несущая в себе сложные этические, социальные и другие объективные проблемы, для ее успешного развития необходимо соблюдение ряда условий. В первую очередь необходимы эффективно действующее законодательно-правовое поле, адекватное государственное финансирование и полное понимание общества. Такая ситуация наблюдается сегодня во многих развитых странах, в которых трансплантация стала стандартным клиническим методом лечения многих заболеваний. Многие факты о трансплантации свидетельствуют о высокой эффективности и полноценной реабилитации реципиентов (рис. 1).

В развитых странах трансплантация органов является стандартом лечения многих заболеваний почек, сердца, печени, легких, кишечника.

За последние 10 лет произошли значительные изменения в использовании иммуносупрессивных средств. В частности, наряду с применением циклоспорина начал более широко использоваться такролимус, азатиоприн стал постепенно вытесняться из практики мофетила микофенолатом (ММФ). Все чаще в протоколы иммуносупрессии включают индукционную терапию даклизумабом или базиликсимабом, антитимоцитарным глобулином. Основное направление в развитии современных протоколов иммуносупрессии - увеличение долгосрочной выживаемости трансплантатов.

Иммуносупрессивная терапия является обязательным разделом клинической трансплантологии, с которой связывают прогресс данного раздела медицины. Трансплантация органа в пределах одного биологического вида стимулирует иммунный ответ, который инициируется распознаванием антигена Т-лимфоцитами, конечным результатом этого процесса является отторжение органа. Длительное функционирование трансплантата возможно только в условиях пожизненной иммуносупрессивной терапии.

Наиболее востребована и экономически оправдана трансплантация почки. До внедрения в клиническую практику методов заместительной терапии (диализа и трансплантации) почечная недостаточность приводила к смерти больных в 100 % случаев. Начиная с первой успешной трансплантации почки в 1954 г., накоплен значительный опыт, касающийся усовершенствования хирургической техники, консервации органов, совершенствования и оптимизации протоколов иммуносупрессии, а также послеоперационного ведения пациентов. Трансплантация почки является методом выбора в лечении терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). Риск смерти для пациентов с почечным трансплантатом в 2 раза меньше, чем риск смерти для больных на диализе.

Однако даже после успешной трансплантации органа не исключается риск отторжения трансплантата в различные сроки после операции. С этой целью разработаны протоколы иммуносупрессивной терапии. При проведении иммуносупрессии основное внимание должно быть обращено на своевременную диагностику реакции отторжения, профилактику и коррекцию побочных эффектов. Следует помнить, что передозировка иммуносупрессивных препаратов может привести к инфекционным осложнениям, повышает риск развития злокачественных опухолей, а циклоспорин обладает выраженной нефротоксичностью.

На сегодняшний день отсутствует идеальный и тем более стандартный режим иммуносупрессии после трансплантации почки. Это подтверждается использованием множества комбинаций уже известных и новых иммунодепрессантов в различных трансплантационных центрах. Однако нужно стремиться к соблюдению протокола, основанного на результатах крупных клинических исследований и существующих рекомендациях. В то же время всегда существует возможность отклониться от протокола и выбрать нестандартный подход в лечении для минимизации нежелательных побочных реакций у конкретного пациента. Использование индивидуального подхода у отдельных категорий реципиентов должно основываться на общепринятых международных рекомендациях и собственном опыте трансплантационного центра.

Все реципиенты различаются по риску развития отторжения или потери трансплантата, с учетом этого дозировки иммуносупрессивных препаратов должны быть индивидуальными. Дети и подростки, реципиенты после одномоментной трансплантации почки и поджелудочной железы или имеющие высокий уровень предсуществующих антител (как и перенесшие неудачные трансплантации в прошлом) нуждаются в более интенсивной иммуносупрессии, а реципиенты трансплантатов от хорошо совместимых трупных доноров или от живых родственных доноров - в существенно менее агрессивной иммуносупрессии.

Основной целью иммуносупрессии является профилактика острого отторжения. Последнее закономерно возникает в течение первого года, а эпизод отторжения считается состоявшимся при его морфологическом подтверждении. Степень тяжести острого отторжения оценивают по модифицированным Banff-критериям. Субклиническое отторжение, выявляемое при протокольных биопсиях, достигает 9 % к 6 мес. после трансплантации.

Одним из объективных показателей адекватности иммуносупрессии служит концентрация ингибиторов кальциневрина (ИКН) в крови. Низкая концентрация сопровождается увеличением частоты острого отторжения, высокая - неизбежно ведет к развитию нефротоксичности, является частой причиной дисфункции почечного трансплантата в поздние сроки, имеет четкие морфологические признаки (рис. 5).

В связи с тем, что иммунологический ответ выражен максимально в течение ближайшего посттрансплантационного периода и затем обычно ослабевает, весь период после пересадки любого органа может быть разделен на этапы иммуносупрессии, каждому этапу соответствует особый набор иммуносупрессоров (табл. 1). Примеры схем иммуносупрессии представлены в таблице 2.

Индукционная терапия (до и во время трансплантации) предназначена для уменьшения или модуляции ответа T-клеток во время презентации антигена. Для индукционной терапии применяют:

• Биологические агенты - антитела к рецепторам интерлейкина-2 (ИЛ-2) - даклизумаб или базиликсимаб, которые связывают CD25 антиген на поверхности активированных Т-лимфоцитов и тем самым ингибируют активацию лимфоцитов, что является решающей фазой клеточной иммунной реакции отторжения трансплантата.
• Индукция истощающими антителами (антитимоцитарный глобулин) абсолютно показана пациентам с высоким иммунологическим риском или больным, у которых вероятна отсроченная функция трансплантата (доноры с расширенными критериями, субоптимальные доноры), но следует учитывать, что по сравнению с даклизумабом или базиликсимабом при использовании антитимоцитарного глобулина риск инфекций и злокачественных новообразований выше.

К факторам высокого иммунологического риска относятся:

• несовместимость по HLA-DR;
• молодой возраст реципиента;
• наличие донорспецифических антител;
• отсроченная функция трансплантата;
• время холодовой ишемии >24 ч.

Начальная базисная терапия охватывает первые 3 мес. после трансплантации, для которых характерны неустойчивая функция трансплантата и высокая вероятность кризов отторжения. Задачей иммуносупрессии на этом этапе является предупреждение и лечение острого отторжения. В то же время тактика иммуносупрессивной терапии должна предусматривать снижение риска побочных осложнений, в первую очередь инфекционных.

Выбор протокола начальной иммуносупрессивной терапии основывается на оценке иммунологического статуса реципиента и особенностей почечного трансплантата. Терапевтические стратегии начальной иммуносупрессии включают комбинацию иммуносупрессивных лекарственных препаратов нескольких групп: ИКН, антипролиферативного агента, кортикостероидов.

Начинать прием ИКН (такролимуса или циклоспорина A) необходимо до или во время трансплантации. В начальный период желательно быстро достигнуть необходимой концентрации иммуносупрессивных препаратов в крови реципиента. Чем раньше удастся достигнуть терапевтического уровня ИКН в крови, тем более эффективным будет предотвращение острого отторжения. Предпочтительнее использовать такролимус как первоочередной ИКН. По сравнению с циклоспорином такролимус в большей степени снижает риск острого отторжения и увеличивает продолжительность функционирования трансплантата.

Кортикостероиды традиционно считаются основными препаратами поддерживающей иммуносупрессивной терапии. Однако побочные эффекты кортикостероидов заставили начать поиски вариантов поддерживающей иммуносупрессивной терапии, которые исключают либо минимизируют их использование.

Минимизация дозы кортикостероидов или их полная отмена рекомендуется только при следующих условиях: проведении полноценной индукции антитимоцитарным глобулином, низком иммунологическом риске, хорошей функции трансплантата, использовании в качестве базисного иммунодепрессанта такролимуса и отсутствии ранних эпизодов отторжения в течение первых 3 мес. после трансплантации.

Одним из важных шагов в иммуносупрессивной терапии является внедрение в практику клинической трансплантологии ММФ - морфолино-этилового эфира микофеноловой кислоты (МФК), являющегося ферментативным продуктом гриба Penicillium. МФК была открыта в 1960-х гг. и изучалась изначально как антибактериальный, антинеопластический и антипсориатический препарат, позднее ее стали применять в трансплантологии в качестве иммуносупрессанта.

ММФ селективно обратимо ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ) - главный фермент в синтезе нуклеотидов, содержащих пуриновое основание гуанин, тем самым блокируя пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, продукцию антител и генерацию цитотоксических Т-клеток. Таким образом, ММФ оказывает влияние на клеточный и гуморальный иммунитет. Клетки других типов, например, нейтрофилы, могут синтезировать пурины альтернативным путем, поэтому их пролиферацию ММФ нарушает в меньшей степени, что определяет высокую селективность действия и меньшую цитотоксичность ММФ.

После перорального приема MМФ полностью адсорбируется из желудочно-кишечного тракта и далее метаболизируется при первом прохождении через печень с образованием своего активного метаболита МФК. Результаты многих исследований показали высокую эффективность ММФ в комбинации с циклоспорином или такролимусом и кортикостероидами для профилактики острого отторжения.

Поддерживающая иммуносупрессия

Поддерживающая иммуносупрессия должна обеспечивать максимальную продолжительность жизни реципиента с функционирующим трансплантатом, что определяется адекватностью подавления иммунного ответа с одной стороны и минимизацией риска побочных эффектов иммунодепрессантов - с другой.

Поддерживающая иммуносупрессия может быть разделена на два периода. Первый (до 1 года) - период ранней поддерживающей терапии, когда постепенно планово снижаются дозы иммунодепрессантов. Второй, продолжающийся на протяжении всего срока функционирования пересаженной почки, - период поддерживающей иммуносупрессии, когда уровень иммуносупрессии относительно стабилен и достаточен для предупреждения отторжения при минимизации риска осложнений.

Практически во всех современных протоколах иммуносупрессивной терапии используются микофенолаты. По сравнению с азатиоприном микофенолаты уменьшают риск острых отторжений и увеличивают выживание трансплантата в отдаленные сроки. Имеется две формы оригинальных препаратов МФК: мофетила микофенолат и микофенолат натрия с кишечнорастворимым покрытием, оба препарата обеспечивают адекватный уровень иммуносупрессии и обладают сходной частотой побочных эффектов.

Так, в исследовании G. Ciancio и соавт. не обнаружено различий в частоте развития первого эпизода острого отторжения трансплантата, а также в уровне выживаемости пациентов и выживаемости трансплантата в первые 4 года после трансплантации, в зависимости от формы МФК. Кроме того, не обнаружено различий в частоте гастроинтестинальных побочных эффектов в течение 4 лет после трансплантации.

Гастроинтестинальные побочные эффекты при использовании ММФ и микофенолата натрия с кишечнорастворимым покрытием связаны как с системным, так и с локальным действием МФК и ее метаболитов. Гистологические изменения при МФК-колите сходны для обоих препаратов. В клинических рекомендациях многих стран, а также в объединенных международных и Европейских рекомендациях по трансплантации почек указания на предпочтительность применения какого-либо из препаратов МФК отсутствуют. Факторы риска развития диареи у реципиентов почечного трансплантата включают женский пол, диабет, длительный период заместительной почечной терапии методом гемодиализа, генетическую предрасположенность, скрытую целиакию.

Индивидуальный подбор иммуносупрессивных препаратов, исходя из профиля рисков конкретного пациента (риск острого отторжения, побочных эффектов), считается стандартной практикой. Отмена или замена отдельных препаратов является стандартным решением, если преимущества (уменьшение симптомов), могут перевесить вред (острое отторжение). Случаи посттрансплантационного диабета могут быть вызваны или усугубляться приемом кортикостероидов, такролимуса и в меньшей степени - циклоспорина. У пациентов с нарушениями толерантности к глюкозе или в случае посттрансплантационного диабета целесообразно уменьшение дозы или отмена приема стероидов. Если этого недостаточно, следует рассмотреть вариант перехода от такролимуса к микроэмульсии циклоспорина А.

Дислипидемия может быть вызвана кортикостероидами, циклоспорином. В связи с этим контроль дислипидемии обязателен, так же как и прием статинов. Артериальная гипертензия может быть вызвана кортикостероидами, циклоспорином и в меньшей степени - такролимусом. Для пациентов с артериальной гипертензией, несмотря на достаточную антигипертензивную терапию, целесообразно сокращение или отмена стероидов, или ИКН. Миелосупрессия может возникать при приеме ММФ, азатиоприна, при этом снижение дозы ММФ или азатиоприна является первоочередной из предлагаемых мер в случае возникновения анемии или лейкопении. Ни один из применяемых режимов иммуносупрессии не исключает развития отторжения, вероятность которого наиболее высока в первые 3 мес. после трансплантации.

Основной причиной потери аллотрансплантата в отдаленные сроки после трансплантации является прогрессирующая хроническая дисфункция трансплантата (ХДТ). Хроническая нефропатия трансплантата/интерстициальный фиброз и тубулярная атрофия (Chronic allograft nephropathy/Interstitial fibrosis and tubular atrophy - CAN/IF) клинически проявляются нарастающей протеинурией, снижением функции трансплантата с исходом в терминальную стадию ХПН. Для своевременной диагностики и верификации причин дисфункции почечного трансплантата необходим морфологический мониторинг, так, как только специальные морфологические методики дают полноценную информацию о состоянии аллотрансплантата (рис. 2–5). Оценка степени повреждения трансплантата основана на Banff-классификации-2005.

Биопсия трансплантата почек выполняется по конкретным клиническим показаниям или как часть программы наблюдения (протокольная биопсия, предусмотренная через заранее определенные промежутки времени после трансплантации, независимо от функции почек). Ряд исследований показали, что протокольная биопсия может обнаруживать клинически неочевидное (субклиническое) острое отторжение, токсичность ИКН, хроническое повреждение трансплантата (рис. 2–5).

Лечение острого отторжения трансплантата

Острое отторжение - результат иммунного ответа реципиента на антигены донора. Данное состояние следует заподозрить при резком повышении уровня креатинина (на 20–25 % от исходного уровня) в сочетании со снижением мочеотделения, уплотнением и болезненностью трансплантата, а также лихорадкой.

Представленные клинические симптомы обладают низкой чувствительностью и специфичностью и были характерны для ранее использовавшихся схем иммуносупрессии. По этой причине на первом этапе должны быть исключены другие причины дисфункции почечного трансплантата (сосудистые, урологические), а для подтверждения острого отторжения обязательно выполнение биопсии. Следует отметить, что в идеале биопсия всегда должна предшествовать лечению, поскольку это позволяет избежать гипердиагностики острого отторжения.

Лечение первого эпизода отторжения

Первый эпизод острого отторжения в большинстве случаев носит характер острого клеточного отторжения, чувствительного к глюкокортикоидам. Большинство протоколов предлагают в качестве терапии первой линии лечения острого отторжения пульс-терапию глюкокортикоидами.

Пульс-терапия глюкокортикоидами внутривенно позволяет в большинстве случаев купировать криз отторжения. Для этого используется метилпреднизолон в дозе 500–1000 мг в виде внутривенной инфузии в течение 30–60 мин. (3 дня). Поддерживающая доза глюкокортикоидов может быть сохранена на прежнем уровне после завершения пульс-терапии. Эффективность пульс-терапии оценивается на 2–3-и сутки лечения по динамике восстановления уровня креатинина. Считается, что на 5-е сутки после начала лечения показатель креатинина должен вернуться к исходному уровню или даже стать ниже зарегистрированного на момент начала эпизода острого отторжения. Одновременно с проводимой терапией необходимо убедиться, что концентрация ИКН находится в пределах терапевтического диапазона. Доза микофенолатов не должна быть ниже рекомендуемой. При развитии эпизода острого отторжения на фоне адекватной концентрации циклоспорина можно рассмотреть конверсию на такролимус.

Лечение повторного и стероидрезистентного отторжения

Повторная пульс-терапия глюкокортикоидами может быть эффективной в лечении острых отторжений, однако назначать более двух курсов пульс-терапии перед применением антител не следует. Повторный эпизод острого отторжения представляет собой, как правило, тяжелое стероид-резистентное острое клеточное отторжение, требующее назначения препаратов поликлональных антител.

Рекомендуется начинать лечение антителами сразу, если не получено немедленного ответа на пульс-терапию, другие протоколы предлагают ожидать в течение нескольких дней. Если функция трансплантата быстро ухудшается, несмотря на пульс-терапию, следует немедленно начинать лечение антитимоцитарным иммуноглобулином.

Дозы, в которых антитимоцитарный глобулин применяется в лечении отторжения, могут быть выше по сравнению с индукционными, а длительность лечения должна составлять не менее 5–7 дней. В течение курса необходим контроль гематологических показателей и профилактическое применение ганцикловира в течение 2–3 нед.

Лечение гуморального (антитело-опосредованного) отторжения

Термин «рефрактерное отторжение» применяется для определения отторжения, продолжающегося несмотря на лечение глюкокортикоидами и антителами. Чаще всего оно имеет гуморальную природу.

Повторные курсы лечения истощающими антителами позволяют сохранить функцию трансплантата у 40–50 % реципиентов. Когда принимается решение о начале второго курса терапии антителами, следует взвешенно оценить тяжесть и потенциальную обратимость отторжения по данным биопсии, поскольку риски развития инфекционных осложнений существенно повышаются в результате массивной противокризовой терапии, особенно если два курса назначаются с небольшим интервалом.

Для лечения антитело-опосредованного острого отторжения также применяют следующие альтернативы (с применением кортикостероидов или без них):

• плазмаферез;
• внутривенное введение иммуноглобулинов;
• антитела против СD20 - В-лимфоцитов (ритуксимаб);
• лимфоциторазрушающие антитела.

Для пациентов, которые имеют эпизоды отторжения, необходимо добавлять микофенолат, если больной не получает его.

Лечение хронического повреждения трансплантата

Реципиенты почечного трансплантата с постепенно снижающейся функцией, связанной с интерстициальным фиброзом и атрофией канальцев, классифицируются как имеющие хроническое отторжение или хроническую нефропатию аллотрансплантата. Однако ХДТ может возникать в результате антигеннезависимых причин, таких как сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, инфекции, токсичность ИКН и др.

Всем больным со снижением функции почки неясной этиологии для выявления потенциально обратимых причин целесообразно проводить биопсию почечного аллотрансплантата. В случае развития ХДТ и гистологических признаков токсичности ИКН необходимо сокращать, отменять или заменять указанные препараты. Безопасным вариантом терапии является замена ИКН на препараты МФК, особенно при лечении пациентов в течение первых 3 лет с момента трансплантации. При наличии протеинурии назначение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или блокатора рецепторов ангиотензина II может способствовать замедлению темпов прогрессирования почечной недостаточности. К другим необходимым (поддерживающим) мероприятиям относятся коррекция артериального давления, липидемии, гликемии, анемии, ацидоза и лечение заболеваний костной системы.

Таким образом, хорошие длительные результаты после трансплантации почки можно получить только при рациональном использовании современных возможностей иммуносупрессивной терапии, комплексной медикаментозной терапии, своевременной диагностике причин дисфункции аллотрансплантата и патогенетически обоснованном лечении. Трансплантация почки является методом выбора для лечения терминальной стадии ХПН, поскольку ассоциируется с меньшими экономическими затратами, лучшими результатами лечения и более высоким качеством жизни пациентов в сравнении с проведением диализа.

Список литературы находится в редакции
«Здоровье Украины» , тематический номер «Урология», июнь 2015 г.

Проблема иммуносупрессии при пересадке почки, как и при трансплантации других органов, не исчерпывается созданием эффективных иммуносупрессантов, но включает в себя и поиски оптимальных путей их использования. Режим иммуносупрессии оптимальный, когда при максимально эффективной профилактике отторжения риск серьезных осложнений иммуносупрессантов минимален.

Начиная с 80-х годов, неотъемлемым компонентом подавляющего большинства современных режимов иммуносупрессии стал ЦсА. Однако и этот высокоэффективный иммуносуп-рессант имеет ряд серьезных побочных, токсических эффектов. Стремление снизить их риск при сохранении максимальной эффективности иммуносупрессии стимулировало разработку многочисленных протоколов, различающихся как по числу используемых иммуносупрессантов (1-, 2-, 3- и 4-компонентные режимы), так и по их дозировкам, последовательности и длительности введения. По нашему мнению, выбор конкретного протокола в каждом отдельном случае определяется рядом факторов, среди которых можно назвать первичность или повторность трансплантации, исходное состояние реципиента, его иммунный статус и специально уровень предсуществующих антител.

Весь период иммуносупрессии после пересадки почки может быть разделен на 2 фазы - индукции и поддерживающей терапии.

Фаза индукционной терапии охватывает примерно первые 12 нед после трансплантации, для которых характерны неустойчивая функция трансплантата и повышенная аллореактивность с наиболее высокой вероятностью кризов отторжения.

Соответственно индукционная иммуносупрессия должна эффективно предупреждать острое отторжение пересаженной почки при минимальном риске дополнительных повреждений уже исходно пострадавшего трансплантата, а также других серьезных, в первую очередь инфекционных осложнений.

В настоящее время для индукционной иммуносупрессии предложено несколько протоколов.

Монотерапия ЦсА с использованием высоких доз препарата (10-15 мг/кг массы тела в сутки). Ее достоинством является полное устранение кортикостероидов, что весьма существенно при высокой опасности их побочных эффектов (сахарный диабет, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта) или когда применение преднизолона крайне нежелательно (у детей).

Однако монотерапия ЦсА чревата повышенным риском токсических эффектов препарата, особое место среди которых при пересадке почки занимает нефротоксичность, наиболее вероятная при OKH. В этих случаях монотерапия ЦсА может усугублять тубулонекроз и тормозить регрессию постишемических повреждений трансплантата. Кроме того, олигоанурия может маскировать наслоение на уже имеющуюся патологию кризов отторжения, склонность к которым в условиях OKH также возрастает. Как показывают результаты изучения биологии донорского органа, повышение вероятности острого отторжения в ишемизированной почке следует считать закономерным.

Все это создает особые трудности индукционной монотерапии ЦсА, особенно в условиях ОКН. Тем не менее данные литературы свидетельствуют о высокой ее эффективности. Так, по данным G. Opelz, обобщившего результаты около 100 ООО трансплантаций почки, операция была наиболее успешной у тех 2500 реципиентов, которые на стадии индукции не получали кортикостероидов. Правда, избежать кортикостероидов на этом этапе удается лишь у 20-58 % реципиентов. В остальных случаях их назначение неизбежно в связи с токсическими эффектами высоких доз ЦсА, с одной стороны, и кризами отторжения - с другой.

Двухкомпонентный режим индукционной иммуносупрессии предполагает комбинацию средних доз ЦсА (6-10 мг/кг в сутки) с кортикостероидами (0,8-1 мг/кг в сутки). В дальнейшем дозу ЦсА регулируют по его уровню в крови таким образом, чтобы концентрация препарата находилась в пределах 150- 200 нг/мл (моноклональный RIA-test). Доза кортикостероидов снижается до 10 мг/сут к концу 3-го месяца.

Этот вариант иммуносупрессии более популярен. Его достоинством является использование более низкой, чем при монотерапии, начальной дозы ЦсА. При этом преднизолон, хотя и применяют, но также в дозировке, сниженной по сравнению с традиционной в доцикло-спориновую эру. Это способствует уменьшению риска опасных побочных эффектов обоих препаратов, с одной стороны, и снижению частоты OKH и кризов отторжения - с другой.

Трех- и четырехкомпонентные режимы индукционной иммуносупрессии предусматривают использование еще более низкой исходной дозы ЦсА, но при условии его сочетания с двумя другими иммуносупрессантами или более. Таким образом удается обеспечить достаточную иммуносупрессию при минимальном риске острой токсической дисфункции трансплантата. В целом частота OKH в этих условиях не превышает наблюдаемую при традиционной иммуносупрессии преднизо-лоном и азатиоприном, хотя период анурии в случаях, когда ЦсА используют непосредственно после операции, может быть более продолжительным.

Один из таких протоколов индукционной иммуносупрессии успешно применяют в НИИ трансплантологии и искусственных органов М3 РФ в течение последних 10 лет. Он используется не менее чем у 95 % реципиентов, включает 3 компонента - ЦсА, назначаемый с первых часов после операции, преднизолон и азатиоприн. Однако лечебная тактика при немедленной и отсроченной функции трансплантата несколько различается.

При OKH трансплантата начальная доза ЦсА составляет 2-4 мг/кг в сутки, преднизолона - 0,8 мг/кг в сутки, азатиоприна - 1,5-2 мг/кг в сутки. Дозу преднизолона снижают до 0,5 мг/кг к концу первого месяца. С восстановлением почечной функции дозу ЦсА повышают, причем таким образом, чтобы концентрация препарата в крови достигла целевого, терапевтического уровня (150-200 нг/мл).

Преимуществом такой лечебной тактики мы считаем создание условий, в которых благодаря снижению дозировки ЦсА регрессия пост-ишемического OKH трансплантата, а следовательно, и восстановление его функции происходят быстрее.

При немедленной функции трансплантата с первого дня используют более высокие дозы ЦсА (5-6 мг/кг массы тела) и несколько сниженные дозы преднизолона (не более 0,5 мг/кг массы). Доза азатиоприна практически не зависит от характера начальной функции трансплантата и, как и при ОКН, составляет 1,5-2 мг/кг.

Дальнейшую дозу ЦсА и в этих случаях регулируют по его концентрации в крови, и оптимальным мы считаем тот же диапазон 150- 200 нг/мл. При неизмененной дозе он достигается, как правило, к концу 2-й недели после операции. В противном случае, если трансплантат функционирует, дозу повышают. При устойчивом снижении уровня ЦсА в крови могут быть использованы такие препараты, как дил-тиазем, верапамил или кетоконазол (низорал), ингибирующие цитохром Р-450 микросомной ферментной системы печени и замедляющие метаболизм ЦсА, что способствует повышению его концентрации в крови. Азатиоприн дозируется с учетом количества лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови, а также функции печени.

Мы контролируем адекватность иммуносупрессии и морфологическим исследованием биоптатов пересаженной почки.

Как показывает накопленный нами опыт, эффективность описанных вариантов 3-компонентной индукционной иммуносупрессии не различается. В обоих случаях однолетняя выживаемость реципиентов и трансплантатов составляет соответственно 89 и 82 %.

В последнее время в качестве цитостатика на этапе индукции мы начали с успехом использовать микофенолат мофетил (селлсепт). И хотя наш опыт еще невелик, тем не менее его предварительный анализ, как и данные мировой литературы, свидетельствует о существенном снижении в этих условиях частоты кризов отторжения. Селлсепт назначают в дозах от 1,0 до 3,0 г/сут, причем оптимальной считается доза 2,0 г/сут.

Четырехкомпонентная индукционная иммуносупрессия также имеет 2 модификации. Первая состоит в фактическом использовании одномоментно лишь 3 иммунодепрессантов, структуру комбинации которых меняют в зависимости от функционального состояния трансплантата. При OKH ЦсА из иммуносупрессии полностью исключают. Ее начинают с преднизолона, азатиоприна и одного из препаратов поли- или моноклональных антител - АЛГ, АТГ, ОКТ-3. После восстановления функции почки, т.е. через 1-3 нед после операции, назначают ЦсА, а препарат антилимфоцитарных антител отменяют. В условиях такой терапии частота и длительность OKH минимальны. Однако антилимфоцитарные антитела резко повышают риск серьезных побочных эффектов, в частности ЦМВ-инфекции, для профилактики которой одновременно с упомянутыми иммуносуп-рессантами следует применять ганцикловир. Широкое использование этого варианта индукционной иммуносупрессии ограничивается и его высокой стоимостью.

Вторая модификация состоит в одновременном применении четырех иммуносупрессантов при высоком иммунологическом риске, что имеет место при повторных трансплантациях, если предыдущий трансплантат был утрачен в связи с острым отторжением, либо при высоком (более 30 %) титре предсуществующих антител, когда особенно высок риск ускоренного или раннего острого отторжения.

В таких случаях ЦсА, хотя и в малых дозах, назначают сразу после трансплантации и комбинируют с тремя иммуносупрессантами - преднизолоном, цитостатиком и антилимфоци-тарными антителами, причем АЛГ вводят в течение 2-3 нед, ОКТ-3 - 7-10 дней.

Как показывает наш опыт, у гиперсенсиби-лизированных реципиентов профилактическое введение с первого дня после трансплантации АТГ («Фрезениус», Германия, «Пастер Мерье», Франция) или ОКТ-3 («Силаг», Швейцария) высокоэффективно и позволяет добиться успеха даже тогда, когда уровень предсуществующих антител составляет 80-100 %. Однако, как уже отмечалось, эти препараты значительно повышают риск инфекций (как бактериальных, так и тяжелых вирусных, особенно цитомегаловирусной). В наших наблюдениях их частота при ОКТ-3 оказалась в 2 раза выше, чем при применении АТГ. По нашему мнению, ОКТ-3 предпочтительнее для лечения, но не для профилактики отторжения.

Фаза поддерживающей иммуносупрессии следует после индукционной и обычно характеризуется стабильной функцией трансплантата, отсутствием или малой выраженностью дисфункции других органов и менее значительным риском инфекционных заболеваний. Как полагают, в этой фазе аллореактивность постепенно уменьшается. В связи с этим многие клиницисты считают целесообразным дополнительно подразделять эту фазу на два периода, один из которых охватывает первые 6 мес после операции, а другой - весь последующий посттранс-плантационный период.

Поддерживающая иммуносупрессия должна обеспечить профилактику хронического отторжения трансплантата при минимальном риске побочных эффектов иммуносупрессантов в условиях многолетнего их применения. При этом можно использовать монотерапию ЦсА либо комбинации этого препарата с цитостатиком (как правило, с азатиоприном) и/или с кортикостероидами.

В НИИ трансплантологии и искусственных органов М3 РФ традиционно применяют 3-компонентную поддерживающую иммуносупрессию, включающую ЦсА, преднизолон и азатиоприн (менее чем 20 % реципиентов азатиоприн не назначают). Показаниями к отмене азатиоприна являются лейкопения и хронический активный гепатит.

Как и в фазе индукции, дозу ЦсА определяют по его концентрации в крови, которую мы стремимся поддерживать на уровне не ниже 100 нг/мл и оптимально - в диапазоне 120-170 нг/мл. Доза преднизолона к концу 1 года составляет 5-10 мг/сут, доза азатиоприна - 0,8-1,5 мг/кг в сутки.

Вопрос о сравнительной эффективности различных режимов поддерживающей иммуносупрессии до сих пор дискутабелен. На материале примерно 100 000 трансплантаций базы данных Многоцентрового Трансплантационного Исследования (CTS) G. Opelz показал, что пересадка почки наиболее успешна, если ЦсА применяют как монотерапию или только в сочетании с азатиоприном, т.е. при полном исключении кортикостероидов. В этих условиях 5-летняя выживаемость трансплантатов приближается к 80 % и оказывается примерно на 10 % выше, чем при одновременном использовании преднизолона. Преимущества исключения из поддерживающей иммуносупрессии кортикостероидов подтверждают также G. Touchard и соавт. и др. Стремление к отказу от их постоянного применения в последние годы становится все более популярным, так что ряд авторов после 3-6-месячного их использования переходит на поддерживающую монотерапию ЦсА. Примером такого перехода служит система, принятая как стандартная в Центре трансплантации в Мюнхене. В соответствии с нею 3-недельная индукционная иммуносупрессия 3 иммуносупрессантами сменяется комбинацией ЦсА и кортикостероидов, а спустя 6 мес после трансплантации последние отменяют, и реципиента постепенно переводят на монотерапию ЦсА. Однако полностью исключить кортикостероиды можно только у части (у 58-75 %) реципиентов, в то время как у остальных их возобновление неизбежно, чаще всего в связи с кризами отторжения.

Другой важный вывод исследования G. Opelz состоит в том, что наиболее распространенный вариант поддерживающей иммуносупрессии, а именно комбинация ЦсА, кортикостероидов и азатиоприна, не имеет особых преимуществ по сравнению с использованием ЦсА только с кортикостероидами. Пятилетняя выживаемость трансплантатов в условиях обоих поддерживающих режимов оказалась примерно одинакова и составила около 70 %. К такому же выводу пришли R. Kunz и соавт., которые представили результаты мета-анализа 449 сообщений по этому вопросу. Из этого анализа следует, что, отмечая возможную недостаточность иммуносупрессивного эффекта при исключении азатиоприна, многие авторы предпочитают

2-компонентную иммуносупрессию ЦсА и кортикостероидами, поскольку она менее угрожаема в отношении тяжелых инфекционных осложнений. Лишь по данным С. Ponticelli и соавт., в этих условиях значимо возрастает частота осложнений, что, по-видимому, связано с применением этими авторами более высоких доз ЦсА. Наши собственные исследования не выявили различий в частоте побочных эффектов в условиях 2- и 3-компонентной иммуносупрессии. Исключение азатиоприна в наших наблюдениях повышало вероятность хронического отторжения трансплантированной почки. Частота последнего в первые 5 лет после трансплантации в условиях 3-компонентного режима составила 52 %, на фоне 2-компонентного - 79 % (р < 0,001). Мы полагаем, что отличия наших данных от большинства литературных могут быть объяснены применением нами более низких доз ЦсА. Как показывает анализ литературы, концентрация этого препарата в крови при отмене азатиоприна поддерживается, как правило, на уровне не ниже 150 нг/мл.

Значение дозы ЦсА вот уже на протяжении 2 десятилетий остается предметом многочисленных сообщений. По материалам 8-летних наблюдений у 31 915 реципиентов аллогенной почки G. Opelz установил, что оптимальной является доза ЦсА от 3 до 5 мг/кг в сутки; 8-летняя выживаемость трансплантатов минимальна (55-62 %) при дозе ниже 3 мг/кг и выше 6 мг/кг в сутки. Отрицательное влияние высокой дозы препарата рассматривают как следствие хронической ЦсА-нефротоксичности, а низкой - хронического отторжения в результате недостаточной иммуносупрессии. Эти данные согласуются и с более ранними исследованиями H. Almond и соавт., согласно которым через 5 лет после операции частота хронического отторжения возрастает более чем в 1,5 раза, если доза ЦсА в течение первого года после операции не достигает 5 мг/кг в сутки.

Однако в связи с особенностями фармакокинетики ЦсА наиболее широкое распространение получило дозирование препарата по уровню в крови. В практических целях концентрацию ЦсА определяют в пробах крови, взятых натощак, через 12 ч после предыдущего и непосредственно перед очередным приемом препарата.

Адекватность иммуносупрессии обеспечивается, если уровень ЦсА в крови поддерживается в пределах так называемого терапевтического окна, т.е. в диапазоне от 100 до 400 нг/мл при использовании моноклонального радиоиммунного теста. Оптимальный уровень для каждого конкретного пациента зависит от срока после трансплантации, сопутствующей иммуносупрессии, ренальных и/или экстраренальных осложнений и ряда других факторов.

Общепризнано, что к первые месяцы после трансплантации оптимальной является более высокая концентрация препарата, соответствующая верхней половине «терапевтического» диапазона. То же самое, как уже упоминалось, относится и к монотерапии ЦсА или к его комбинации с азатиоприном при исключении кортикостероидов.

Важным аспектом применения ЦсА является также необходимость стабилизации его уровня в крови (см. ниже).

Таким образом, различные современные протоколы поддерживающей иммуносупрессии обеспечивают высокую выживаемость трансплантатов и различаются в основном характером и частотой побочных эффектов. Рекомендовать какой-либо один из них как «идеальный» не представляется возможным. Выбор того или иного режима иммуносупрессии определяется, с одной стороны, индивидуальными особенностями реципиента, а с другой, - традициями работы конкретного центра трансплантации.

Конверсия циклоспорина А в течение ряда лет была предметом широкой дискуссии. Как показали исследования G. Opelz, основанные на анализе материалов более 15 000 трансплантаций почки, 5-летняя выживаемость трансплантатов после отмены ЦсА примерно на 14 % ниже, чем при его непрерывном применении. Однако этому противоречат данные других авторов. В наблюдениях С. Newstead и соавт. после конверсии 5-летняя выживаемость трансплантатов, функционировавших не менее 1 года, составляет около 85 % и существенно не отличается от этого показателя в «неконвертированной» группе. Весьма вероятно, что приведенные противоречия связаны с различиями условий конверсии. Однако, даже отрицая влияние конверсии ЦсА на отдаленную судьбу пересаженной почки, все исследователи отмечают, что отмена препарата провоцирует кризы отторжения.

Изучение этой проблемы было предметом и нашего специального исследования. Попытку отмены ЦсА мы предприняли у 70 реципиентов аллогенной трупной почки. У 25 из них препарат отменяли постепенно (в течение 8-12 нед) на фоне неизмененной традиционной иммуносупрессии независимо от сроков после операции и функционального состояния трансплантированной почки. У 45 реципиентов режим конверсии отличался обязательным превентивным усилением базисной иммуносупрессии, в связи с чем не позднее чем за 2 нед до отмены ЦсА дозу азатиоприна повышали до 2 мг/кг в сутки, а при снижении концентрации ЦсА крови до 50 нг/мл увеличивалась и доза преднизолона (до 0,5-0,6 мг/кг массы тела). После завершения конверсии дозы обоих препаратов постепенно снижали до исходных. Кроме того, в таких случаях конверсию осуществляли не ранее чем через 8- 12 мес после трансплантации и только при условии стабильной удовлетворительной функции трансплантата. При подозрении на субклиническую активность отторжения проводили пункционную биопсию трансплантата, а при верификации отторжения - профилактическую пульс-терапию кортикостероидами. Длительность наблюдения после конверсии ЦсА составила 43,4±2,8 мес.

При использовании первой методики ЦсА удалось отменить только у 4 из 25 больных (16 %). В то же время в условиях второй методики она оказалась успешной в 51,1 % случаев (р < 0,01). Хотя кризы отторжения в обеих группах возникали с одинаковой частотой, хроническое отторжение трансплантата и «почечную смерть» в условиях первой методики наблюдали значительно чаще. При этом течение хронического отторжения отличалось более быстрым прогрессированием.

Таким образом, в наших наблюдениях конверсия ЦсА резко повышала вероятность хронического отторжения пересаженной почки, если ослабление иммуносупрессии в связи с отменой ЦсА не компенсировалось повышением доз традиционных иммуносупрессантов, а также если конверсию производили относительно рано после трансплантации и без учета возможности латентного отторжения. В то же время при соблюдении этих условий 5-летняя выживаемость трансплантатов (рис. 40.1) значимо не отличалась от показателя в группе реципиентов, не подвергавшихся конверсии (соответственно 66 и 75 %, р > 0,05).

В настоящее время конверсия ЦсА в связи с риском активации отторжения единодушно признается как крайне нежелательная. Она допустима только в исключительных случаях и при соблюдении специальных, изложенных выше условий.

Для лечения ревматических заболеваний иногда применяют цитостатические препараты, в частности азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид. Указанные препараты оказывают относительно быстрое и неспецифическое цитостатическое действие, особенно выраженное в отношении быстро пролиферирующих, в том числе лимфоидных, клеток.

Приняты следующие основные правила проведения иммуносупрессивной терапии :

• достоверность диагноза;
• наличие показаний;
• отсутствие противопоказаний;
• соответствующая квалификация врача;
• согласие больного;
• систематическое наблюдение за больным в процессе лечения.

Иммуносупрессанты считаются «препаратами резерва» и среди средств патогенетической терапии традиционно применяются в последнюю очередь. Основания для их назначения в целом те же, что и для глюкокортикостероидов у больных ревматоидным артритом, диффузными болезнями соединительной ткани и системными васкулитами.

Конкретными показаниями для иммуносу-прессивной терапии названных заболеваний служат их тяжелое, угрожающее жизни или инвалидизирующее течение, особенно при поражении почек и центральной нервной системы, а также при резистентности к продолжительной стероидной терапии, стероидозависимости с необходимостью постоянного приема слишком высоких поддерживающих доз глюкокортикостероидов, противопоказаниях к их назначению или плохой переносимости препаратов.

Иммуносупрессивная терапия позволяет уменьшить суточную дозу глюкокортикостероидов до 10—15 мг преднизолона или даже отказаться от их применения. Дозы иммуносупрессантов должны быть небольшими или умеренными, а лечение — непрерывным и длительным. При достижении ремиссии заболевания больной продолжает прием препарата в минимальной поддерживающей дозе в течение длительного времени (до 2 лет).

Противопоказаниями к назначению иммуносупрессантов служат сопутствующая инфекция, в том числе скрыто протекающая и хроническая очаговая, беременность, лактация, нарушения кроветворения (гемоцитопении).

К числу неблагоприятных побочных эффектов , общих для всех иммуносупрессантов, относятся угнетение функции костного мозга, развитие инфекций, тератогенность, канцерогенность. Исходя из выраженности побочных эффектов рекомендуется следующая последовательность применения иммуносупрессантов: азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид.

Азатиоприн представляет собой пуриновый аналог и относится к антиметаболитам. Препарат назначают внутрь по 2 мг на 1 кг массы тела в сутки. Лечебной эффект проявляется через 3—4 недели после начала терапии. По достижении явного улучшения дозу препарата уменьшают до поддерживающей — 25—75 мг/сут. Среди специфических для азатиоприна побочных реакций чаще всего встречаются гепатит, стоматит, диспепсия, дерматит.

Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты, входящий, так же как азатиоприн, в группу антиметаболитов. Препарат назначают внутрь или парентерально в дозе 5—15 мг в неделю (делят на три приема). Положительный эффект наблюдается через 3—6 недель после начала лечения. Во избежание поражения почек нежелательно сочетать метотрексат с нестероидными противовоспалительными препаратами. Клиническое улучшение может быть достигнуто применением малых доз метотрексата, почти не вызывающих серьезных осложнений, что считают основанием для его назначения больным не только ревматоидным, но и псориатическим артритом при тяжелых, прогрессирующих формах заболевания, резистентных к терапии нестероидными противовоспалительными и базисными препаратами. Из характерных для метотрексата побочных эффектов следует отметить язвенный стоматит, депигментацию кожи, облысение, фиброз печени, альвеолит.

Циклофосфамид относится к алкилирующим агентам и представляет собой высокоэффективное, но наиболее опасное среди иммуносупрессантов лекарственное средство. Данный препарат показан главным образом для лечения тяжелых форм системного васкулита, особенно гранулематоза Вегенера и узелкового полиартериита в случае неэффективности глюкокортикостероидов и других лекарственных средств. Обычно циклофосфамид назначают внутрь по 2 мг на 1 кг массы тела в сутки, однако в течение первых нескольких дней можно вводить его внутривенно по 3—4 мг на 1 кг массы тела. Признаки лечебного эффекта отмечаются через 3—4 недели. После стабилизации клинической картины суточную дозу постепенно уменьшают до поддерживающей -25—50 мг/сут. К побочным эффектам, характерным для циклофосфамида, относятся обратимое облысение, нарушения менструального цикла, азооспермия, геморрагический цистит, рак мочевого пузыря. Для предотвращения поражения мочевого пузыря рекомендуется при отсутствии показаний профилактически принимать ежесуточно до 3—4 л жидкости. При почечной недостаточности суточную дозу циклофосфамида уменьшают.