Иммуносупрессивная терапия. Общие принципы современной иммуносупрессивной терапии

Учитывая патогенез большинства аутоиммунных заболеваний, для их лечения используется базисная терапия, заключающаяся в большинстве случаев в применении иммуносупрессивных препаратов в следующей последовательности: ГКС – цитостатики – различные методы экстракорпоральной детоксикации.

Иммуносупрессия - это воздействие на иммунную систему, направленное на подавление или удаление антител и/или лимфоцитов, специфически реагирующих на алло – или аутоантигены.

1. ГКС – в основе их противовосполительного и иммуномодулирующего эффекта – классический «геномный» механизм, основанный на взаимодействии ГКС с факторами транскрипции, регулирующими гены цитокинов, молекул адгезии, матриксных протеиназ и др; на клеточном уровне ГКС подавляют преимущественно Т-хелперный иммунный ответ.

В частности, ГКС подавляют: а) продукцию провоспалительных цитокинов; б) индуцибельную фосфолипазу А2; в) индуцибельные циклооксигеназу и синтетазу NO; д) адгезивные молекулы, усиливает: а) продукцию ИЛ-10; б) экспрессию антагониста рецептора ИЛ-1 и др.

В зависимости от дозы Эффекты ГКС могут реализовываться на разных уровнях (в низких концентрациях реализуется геномный механизм, при назначении высоких и сверхвысоких доз – как геномный, так и негеномный: изменение физико–химических свойств биомембран, подавление экспрессии рецепторов, регуляция активации лимфоцитов, ингибиция синтеза ФНО и др. механизмы).

2. Цитостатики – оказывают иммуносупрессивное действие по следующим механизмам:

а) подавление кальциевого обмена, ведущее к нарушению продукции ИЛ-2 Т-хелперами (циклоспорин, FK-506 / такролимус).

Б) подавление синтеза нуклеотидов, снижение митоза и клональной экспансии (микофенолат мофетил – действует селективно в лимфоцитах, азатиоприн – действует неселективно на все пролиферирующие клетки)

В) подавление функции Т-клеточного распознающего рецептора (моноклональные анти-CD3-антитела)

Г) нарушение передачи сигнала от ИЛ-2 в ядро клетки за счет подавления его связывания с рецепторами к ИЛ-2 (рапамицин)

Д) множественный механизм воздействия (ГКС, поликлональные антилимфоцитарные глобулины)

е) подавление гликолизации адгезивных молекул – интегринов и селектинов (микофенолат мофетил)

ж) подавление тирозинкиназ, ассоциирующихся с Т-клеточными распознающими рецепторами или с цитокинами (лефлюнамид)

Для любого иммуносупрессивного агента характерны три типа эффектов:

1) иммуносупрессивное действие, т. е. тот терапевтический эффект, который мы пытаемся получить, назначая больному тот или иной препарат

2) неиммунная токсичность препарата, обусловленная его химической структурой (нефротоксичность циклоспорина или FK-506 и т. д.) – необходимо учитывать при длительном назначении поддерживающей иммуносупрессивной терапи как после трансплантации, так и при аутоиммунной патологии.

3) неадекватное подавление иммунного ответа, способствующее развитию вторичного иммунодефицита с последующим возникновением инфекционных осложнений или опухолей.

3. Экстракорпоральная детоксикация – плазмаферез – улучает функцию ретикулоэндотелиальной системы, позволяет удалить АТ, ЦИК и воспалительные медиаторы из кровяного русла, обладает иммуномодулирующим эффектом.

Иммунокоррекция делится на :

А) иммуностимуляцию – способ активации иммунитета (специфическая – активация определенного клона

Иммунокомпетентных клеток и неспецифическая – общее усиление иммунной защиты); показана при первичных и вторичных иммунодефицитах, сопровождающихся рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями, поражающими дыхательные пути, пищевой канал, урогенитальный тракт, кожу и др., в комплексном лечении больных с онкопатологией.

Б) иммуномодуляцию – система мер по возвращению иммунного статуса к исходному, сбалансированному состоянию; показана здоровым лицам, перенесшим психоэмоциональное напряжение либо максимальные физические нагрузки, лицам с синдромом повышенной усталости.

Основные группы иммунокорректоров:

I. Продукты физиологического происхождения :

1. Препараты, полученные из тимуса: тимоптин, вилозен, тактивин 0,01% – 1 мл п/к по 1 мл на ночь 5-14 дней, тималин, тимостимулин – усиливают лимфопоэз, индуцируют дифференцировку Т-клеток, увеличивают их ответ на митогены, продукцию различных цитокинов

2. Препараты костномозгового происхождения : миелопид п/к по 1-2 ампуле (порошок растворяют в 1 мл физ. р-ра) через день, всего 3-5 инъекций – способствует ускорению созревания В-лимфоцитов в костном мозге, увеличивает количество клеток, вырабатывающих АТ, повышает общую резистентность организма, оказывает антистрессорное действие.

3. Препараты селезенки : спленин 2 мл в/м 1 раз/сут 20 дней, лейкомакс – нормализуют иммунную систему, повышают содержание Т-лимфоцитов, усиливают их способность к ответу на митогены и ГКС, снижают содержание ЦИК

4. Препараты иммуноглобулинов для в/в введения (ВВИГ) : сандоглобулин, пентаглобин N, цитотек, иммуноглобулин антистафилококковый человеческий, комплексный иммуноглобулиновый препарат и др. – для заместительного лечения и для иммуномодуляции

II. Продукты микробного происхождения:

1. Живые бактерии : БЦЖ

2. Экстракты : биостим, пицибанил, уроваксом

3. Лизаты : бронхомунал по 3,5 мг утром 10-30 дней в острой фазе, 10 дней в месяц для профилактики, IRS-19 по 2 впрыскивания аэрозоля в каждый носовой ход ежедневно до исчезновения симптомов инфекции, имудон, бронховаксом, риновак и др.

4. Липополисахариды : пирогенал, продигиозан – усиливают синтез АТ и фагоцитарную активность ряда клеток

5. Дрожжевые полисахариды : зимозан, нуклеинат натрия – стимуляторы лейкопоэза

6. Грибковые полисахариды : кестин, бестатин, лентинан, глюкан – повышают фагоцитарную активность ряда клеток, усиливают синтез АТ

7. Рибосомы + протеогликан : рибомунил по 3 таблетки натощак в первые 4 дня в течение 3 недель 1-го месяца лечения, а затем в первые 4 дня каждого из последующих 5 месяцев; содержит рибосомы бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей (вакцинный препарат с иммуномодулирующей активностью)

8. Пробиотики : бластен, биоспорин, линекс – нормализуют, сохраняют и поддерживают физиологическое равновесие кишечной микрофлоры (местный иммунитет)

III. Синтетические препараты : тимоген, ликопид, диуцифон, левамизол (декарис), кемантан, леакадин, полиоксидоний, гроприносин, изопринозин, неовир, циклоферон.

IV. Витамины и антиоксидантные комплексы : Три-Ви, Три-Ви плюс, витамины А, С, Е и др.

V. Растительные препараты : иммунофлам, дифур, бластофаг, манакс, иммунал, эхингин

VI. Комплексные ферментные препараты : вобензим, флогензим по схемам в зависимости от заболевания (при РА – по 10 драже 3 раза/сут до года и более) – стимулируют фагоцитоз, разрушают ЦИК и отложившиеся в тканях иммунные комплексы, уменьшают повреждения, индуцированные комплементом за

Счет снижения активности последнего, нормализуют продукцию провосполительных цитокинов, регулируют экспрессию молекул адгезии и др.

Проводят всем больным до и после трансплантации. Исключение составляют те случаи, когда донор и реципиент -- однояйцовые близнецы. Современные подходы к иммуносупрессивной терапии предусматривают одновременное использование нескольких иммунодепрессантов и их назначение до и после трансплантации для профилактики и лечения отторжения трансплантата. В настоящее время в качестве иммунодепрессантов применяются кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин, моно- и поликлональные антитела. Эти препараты препятствуют активации иммунного ответа или блокируют эффекторные механизмы иммунитета.

А. Циклоспорин -- один из новых, но уже нашедших широкое применение иммунодепрессантов. Его назначают до, во время и после трансплантации. Препарат ингибирует синтез интерлейкина-2, подавляя таким образом пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов. В высоких дозах циклоспорин обладает нефротоксическим действием, а при длительном применении вызывает пневмосклероз. Несмотря на это, по сравнению с комбинацией преднизона и азатиоприна циклоспорин снизил отторжение трансплантированной почки в течение 1-го года на 10--15%. Отторжение трансплантатов в течение 1-го года при применении циклоспорина составляет 10--20%. На отторжение трансплантата в более поздние сроки циклоспорин не влияет.

Б. Такролимус по механизму действия сходен с циклоспорином, но отличается от него по химическому строению. Такролимус угнетает активацию и пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов за счет подавления продукции интерлейкина-2 и интерферона гамма. Препарат эффективен в более низких дозах, чем циклоспорин, однако также обладает нефротоксическим действием, поэтому пока не получил широкого распространения. В настоящее время препарат проходит клинические испытания при трансплантации почки, печени и сердца. Предварительные результаты свидетельствуют, что такролимус высокоэффективен при остром и хроническом отторжении после трансплантации печени. Такролимус в большей степени, чем циклоспорин, отдаляет отторжение трансплантата и повышает выживаемость больных. Кроме того, назначение такролимуса позволяет снизить дозу кортикостероидов, а иногда и полностью отменить их.

В. Муромонаб-CD3 -- это препарат мышиных моноклональных антител к CD3, тесно связанному с антигенраспознающим рецептором T-лимфоцитов человека. После связывания с антителом CD3 на время исчезает с поверхности T-лимфоцитов, что делает невозможной их активацию. Спустя некоторое время CD3 вновь появляется на поверхности T-лимфоцитов, однако остается блокированным муромонабом-CD3. Препарат применяется при отторжении трансплантата в тех случаях, когда неэффективны кортикостероиды. Показано, что он значительно снижает число лимфоцитов CD3 в крови и подавляет реакцию отторжения трансплантата. Муромонаб-CD3 применяется как для профилактики, так и для лечения отторжения трансплантата. Препарат обладает серьезными побочными действиями: он может вызвать отек легких и неврологические нарушения. У некоторых больных в сыворотке появляются антитела к муромонабу-CD3, инактивирующие его. Для оценки эффективности лечения измеряют число лимфоцитов CD3 в крови. Если трансплантат отторгается повторно, применение муромонаба-CD3 возобновляют только в отсутствие признаков иммунизации, для выявления которых необходимы специальные исследования (см. гл. 17, п. IV.В).

Г. Поликлональные антитела к лимфоцитам, такие, как антилимфоцитарный иммуноглобулин и антитимоцитарный иммуноглобулин, получают из сыворотки кроликов и других животных после иммунизации лимфоцитами или клетками тимуса человека. Механизм действия поликлональных антител заключается в разрушении лимфоцитов и снижении их числа в крови. Эти препараты применяются как с профилактической, так и с лечебной целью. Антилимфоцитарный и антитимоцитарный иммуноглобулины повышают риск инфекций. Возможны также другие осложнения, например тромбоцитопения, связанные с присутствием в препаратах антител разной специфичности. Лечение данными препаратами может быть причиной ложноположительного результата лимфоцитотоксического теста. Поскольку экзогенные антитела затрудняют выявление собственных антител реципиента к антигенам донора, во время лечения антилимфоцитарным иммуноглобулином это исследование не проводят. Активность антилимфоцитарного иммуноглобулина, как и других препаратов биологического происхождения, нестабильна.

IV. Иммунологические исследования после трансплантации

А. Диагностика отторжения трансплантата проводится регулярно у всех больных, перенесших трансплантацию. Надежных методов иммунологической диагностики отторжения трансплантата нет. Так, исследование показателей активации иммунного ответа, например определение цитокинов, малоинформативно, поскольку они изменяются при многих заболеваниях, в частности при инфекциях. Изменение соотношения лимфоцитов CD4 и CD8 также не отражает активности иммунного ответа на трансплантат. В ряде исследований показано, что при отторжении трансплантата в сыворотке реципиента появляются рецепторы к интерлейкину-2, однако связь между их уровнем и скоростью отторжения трансплантата пока не установлена. Единственным надежным методом диагностики отторжения трансплантата на сегодняшний день остается его биопсия.

Б. Определение абсолютного числа T-лимфоцитов в крови -- лучший способ оценки эффективности муромонаба-CD3, антитимоцитарного и антилимфоцитарного иммуноглобулинов. Число T-лимфоцитов в крови определяют методом проточной цитофлюориметрии с помощью меченых антител к CD3. Поскольку разные препараты этих антител направлены к разным участкам молекулы CD3, результаты исследования с применением препаратов разных фирм могут различаться. Определение числа T-лимфоцитов в крови позволяет подобрать дозу и установить длительность применения моно- и поликлональных антител.

В. В сыворотке реципиентов, получающих муромонаб-CD3, могут появляться антитела, инактивирующие его. Если при введении высоких доз муромонаба-CD3 число лимфоцитов CD3 не снижается, определяют содержание антител к препарату. Уровень антител к муромонабу-CD3 измеряют с помощью проточной цитофлюориметрии по следующей методике: 1) микросферы, покрытые муромонабом-CD3, обрабатывают сывороткой реципиента; 2) добавляют антитела к человеческим иммуноглобулинам, меченные флюоресцентной меткой. Чтобы исключить предшествующую иммунизацию мышиными антителами, уровень антител в сыворотке реципиента определяют и до лечения. При необходимости уровень антител к муромонабу-CD3 определяют во время первого курса лечения и обязательно перед повторным назначением препарата. Имеются коммерческие наборы для определения уровня муромонаба-CD3 и антител к нему.

V. Контроль за приживлением трансплантата костного мозга

А. Приживление трансплантата костного мозга контролируют, определяя клетки с антигенами HLA донора в крови реципиента. Такое исследование возможно лишь в том случае, когда донор и реципиент различаются по HLA, что наблюдается редко, поскольку обычно при трансплантации костного мозга подбирают донора, полностью идентичного реципиенту по антигенам HLA. Различия по антигенам HLA наблюдаются в тех случаях, когда реципиентом является ребенок, а донором костного мозга -- один из родителей. В этом случае реципиент и донор несут по одному одинаковому гаплотипу HLA. Такая трансплантация костного мозга возможна только при тяжелом комбинированном иммунодефиците, поскольку при этом заболевании иммунная реактивность снижена или отсутствует. Донорские лимфоциты в крови реципиента выявляют с помощью лимфоцитотоксического теста. Это возможно, если они составляют не менее 20% от общего числа лимфоцитов в крови реципиента. Если донор отличается от реципиента по антигенам HLA класса II, для их выявления используются молекулярно-генетические методы (см. гл. 17, п. II.А.2). Они более чувствительны, чем лимфоцитотоксический тест. Так, анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов выявляет донорские лимфоциты, если их содержание в крови реципиента 5%, а определение специфических олигонуклеотидных последовательностей -- если их содержание не более 0,1%.

Б. При трансплантации полностью совместимого по HLA костного мозга клетки донора можно отличить от клеток реципиента по генам, не относящимся к HLA. Синтезированы олигонуклеотидные зонды для генов, не входящих в HLA, а также для определенных тандемных последовательностей нуклеотидов. Генетическое типирование донора и реципиента по этим генам и тандемным последовательностям проводят перед трансплантацией. По выявленным генетическим различиям впоследствии определяют донорские клетки в крови реципиента.

В. Если реципиент и донор разного пола, за приживлением трансплантата можно следить, выявляя половые хромосомы. Мужские и женские клетки можно отличить друг от друга, вводя в изолированные ядра клеток меченные флюоресцентной меткой олигонуклеотидные зонды, комплементарные специфическим последовательностям ДНК X- и Y-хромосом. Этот метод позволяет выявить клетки донора в крови реципиента, но не определить их количество. Для подсчета клеток, содержащих X- и Y-хромосомы, а также другие хромосомы человека, применяют проточную цитофлюориметрию.

Препарат

Механизм действия

Циклоспорин (CSA) Такролимус (FK-506) Азатиоприн Микрофенолат мофетил Сиролимус (Рапамицин) Глюкокортикоиды (пред-низон, метилпреднизолон) Бриквинар 15-Деоксиспергуалин (DSG) Антитимоцитарный гло­булин (ATG) Мономураб (ОКТЗ) Моноклональные анти-IL-2 антитела Моноклональные анти-цитокиновые антитела

Угнетает продукцию IL-2 с помощью Т-хелперов Угнетает продукцию IL-2 с помощью Т-хелперов Угнетает синтез ДНК и пролиферацию лимфоцитов Угнетает синтез ДНК и пролиферацию лимфоцитов Угнетает функцию IL-2 Угнетают продукцию ДНК и РНК; краевое стояние лимфоцитов, уменьшают хемотаксис и функцию поли­морфно-ядерных нейтрофилов и макрофагов Угнетает синтез ДНК Угнетает созревание и функцию лимфоцитов Связывается с поверхностью Т-лимфоцитов, угнетает пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов Связывается с поверхностью Т-лимфоцитов, угнетает пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов Блокируют функцию IL-2 Блокируют функцию цитокинов

Приживление аллогенного трансплантата (органа) может быть значи­тельно улучшено применением лекарственных средств, подавляющих им­мунную реакцию отторжения органа, так называемых иммуносупрессантов.

Для иммуносупрессивной терапии в большинстве центров транспланта­ции органов применяют тройную комбинацию препаратов (циклоспорин А, или такролимус (FK-506), преднизолон, азатиоприн), обладающих разным механизмом действия на иммунную систему. Такролимус (FK-506) и цик­лоспорин, близкие друг к другу по механизму действия, обладают сильным нефротоксическим действием, поэтому требуют тщательного подбора дозы. Комбинация нескольких препаратов позволяет уменьшить дозировку и ток­сическое действие каждого из них.

Кортикостероиды истощают запас лимфоцитов в циркулирующей крови путем их разрушения. Аналогичное действие оказывает такролимус (FK-506), антилимфатическая сыворотка. Циклоспорин А блокирует антигенспецифическую дифференцировку Т-лимфоцитов, их активацию как кле­ток-эффекторов. Аналогичное действие оказывает препарат FK-506. Эти препараты позволяют прервать раннюю активацию Т-лимфоцитов и про­дукцию цитокинов, имеющих решающее значение для последующего каскада иммунной реакции, которая в конечном итоге приводит к отторжению трансплантированного органа.

Ингибиторы метболизма (например, азатиоприн) угнетают пролифера­цию лимфоцитов. В последние годы стали использовать моноклональные антитела против цитокинов, в частности против 1L-2. Функцию перифери­ческих лимфоцитов или Т-лимфоцитов подавляют также антилимфоцитар-ный и антитимоцитарный глобулины.

Кризы отторжения обычно подавляют с помощью увеличения дозы сте­роидных гормонов до 100-1000 мг в сутки или дополнительного введения антилимфоцитарных и антитимоцитарных глобулинов, анти-ИЛ-2 антител и антицитокиновых антител.

Иммунодепрессивные средства, подавляя иммунные механизмы защиты реципиента, могут способствовать появлению побочных реакций - сниже­нию иммунной защиты против инфекций (в том числе вирусной, грибко­вой), возможному повышению риска раковых заболеваний, появлению син­дрома Иценко-Кушинга и других осложнений стероидной терапии (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, перфорация язв, ги-пертензия, панкреатит, катаракта и др.).

Моноклональные антитела против 1L-2 или против цитокинов воздейст­вуют лишь на отдельные звенья реакции отторжения, в меньшей степени уг­нетают иммунную систему и защиту организма от инфекции и других ос­ложнений иммуносупрессивной терапии.

28.5. Трансплантация почек

В мире наиболее часто производят трансплантацию почек (до 50% всех пересадок органов). Показанием к пересадке почки является терми­нальная стадия хронической почечной недостаточности, вызванная хрони­ческим гломерулонефритом или инсулинзависимым диабетом. Другими важными показаниями являются поликистоз почек, гипертензивный нефросклероз, системная красная волчанка, нефросклероз, пиелонефрит.

Кандидатами на пересадку почки являются молодые пациенты, у кото­рых хроническая почечная недостаточность не связана с системным заболе­ванием, которое может повредить трансплантированную почку. Показания к пересадке почек расширяются в связи с неоспоримым преимуществом ее перед хроническим гемодиализом. Качество жизни пациента после транс­плантации почки несомненно выше по сравнению с пациентом, находя­щимся на хроническом диализе. В срочной пересадке почки нуждаются де­ти и юноши с хронической почечной недостаточностью, физическое и пси­хическое развитие которых замедляется в связи с гемодиализом.

Пересадка почки абсолютно противопоказана пациентам с актив­ной инфекцией и злокачественными заболеваниями, которые не могут быть устранены до операции, потому что применение иммуносупрессивной тера­пии вызовет обострение обоих заболеваний. Пожилой возраст, серьезные сердечно-сосудистые и тяжелые сопутствующие заболевания препятствуют трансплантации почек. Относительным противопоказанием является недос­таточная коммуникабельность потенциального реципиента, отсутствие го­товности к взаимодействию с врачом в процессе лечения (психические за­болевания, наркомания, алкоголизм и др.). Реципиент должен быть тща­тельно обследован с применением клинических, инструментальных и лабо­раторных методов. Необходимо определить AB0 и титрование HLA на гистосовместимость.

Наилучшие результаты трансплантации почки наблюдаются в случаях, когда реципиент и живой родственный донор имеют идентичные HLA-ан-тигены. Риск для живого донора во время нефрэктомии практически мини­мальный, оставшаяся почка умеренно гипертрофируется и полностью ком­пенсирует функцию удаленной. Взятие почки от платного донора запреще­но законом. Почка мертвого донора с мозговой смертью при строгом со­блюдении всех правил подбора по гистосовместимости приживает хорошо при правильно спланированной иммуносупрессивной терапии.

Донорскую почку обычно пересаживают в подвздошную ямку (гетерото-пическая пересадка) внебрюшинно. У детей, которым пересаживают почку взрослого, из-за больших размеров органа используют чрезбрюшинный доступ, помещая почку в поясничную область. Сосуды почки сшивают с на­ружными подвздошными артерией и веной. Косо срезанный мочеточник имплантируют в мочевой пузырь. Сначала соединяют почечную и под­вздошную вены по типу конец в бок, затем по такому же типу соединяют почечную и подвздошную артерии, в последнюю очередь накладывают ана­стомоз между мочеточником и мочевым пузырем.

Функция почки в большинстве случаев восстанавливается сразу после наложения анастомозов, однако нормализация ее деятельности происходит в течение нескольких дней, а явления почечной недостаточности исчезают спустя несколько недель, поэтому в послеоперационном периоде приходит­ся проводить несколько сеансов гемодиализа. Иммуносупрессивную тера­пию проводят в соответствии с общими правилами по одной из имеющихся схем.

Осложнения в раннем послеоперационном периоде. К ним относятся крово­течение, несостоятельность анастомоза мочеточника с мочевым пузырем и образование мочевых свищей, инфицирование раны и ложа почки. Могут возникнуть и такие осложнения, как острая недостаточность трансплантата, реакция отторжения трансплантата, и осложнения, связанные с применени­ем иммунодепрессивной терапии.

Временное отсутствие функции трансплантата наблюдается у 10-15% реципиентов. Оно обычно обусловлено развитием грубой дистрофии или некроза эпителия извитых канальцев пересаженной почки вследствие ише­мии и гипоксии ее до и во время взятия или последующего хранения до мо­мента пересадки. В результате у больного развивается олигурия или анурия. Функция трансплантированной почки обычно восстанавливается в течение 2-й недели. Для удаления азотистых продуктов обмена в течение этого пе­риода больному проводят гемодиализ. Причиной олигурии и анурии может быть также тромбоз сосудистых анастомозов, обструкция мочеточника, сдавление пересаженной почки мочевым затеком.

Реакция отторжения трансплантата оказывает большое влияние на кли­ническое течение в послеоперационном периоде.

Сверхострое отторжение наступает через несколько минут или часов после трансплантации. Почка приобретает синюшный цвет, кровооб­ращение в ней прекращается, моча перестает выделяться, почка погибает. Гистологически обнаруживают распространенное отложение фибрина и тромбоцитов в сосудах, скопление в клубочках и перитубулярных сосудах нейтрофилов, тромбоцитов, эритроцитов и фибрина. Сверхострое отторже­ние не поддается лечению иммунодепрессантами.

Острый криз отторжения обычно возникает с 4-го дня после трансплантации и может возникать повторно в течение нескольких месяцев и даже нескольких лет. При гистологическом исследовании выявляют интерстициальный нефрит. В трансплантате обнаруживают лимфоцитарную инфильтрацию (иммунокомпетентные клетки реципиента) паренхимы, отек ткани. В связи с отеком почка увеличивается вплоть до надрыва капсулы и паренхимы с последующим кровотечением. В области пересаженной почки появляется локальная болезненность, повышается температура тела, разви­вается слабость, стойкая гипертензия. Появляется олигурия, нарастает азо­темия (повышается креатинин и мочевина крови). Эти симптомы редко вы­являются у реципиентов, получающих циклоспорин. У реципиентов, полу­чавших циклоспорин А, не наблюдается набухания пересаженной почки, не повышается температура и лишь олигурия или анурия свидетельствует о ре­акции отторжения, которая может быть подтверждена изучением перфузии почки радиоизотопным методом. Для уточнения диагноза производят био­псию почки. При ультразвуковом исследовании обнаруживается увеличение размеров пересаженной почки, толщины ее коркового слоя.

Гистологическое исследование в раннем периоде позволяет выявить при­липание лимфоцитов к эндотелию перитубулярных капилляров и венул. Значительное скопление их приводит к разрыву этих сосудов, некрозу из­витых канальцев и интерстициальным инфильтратам. Клеточные инфильт­раты образованы мелкими лимфоцитами. Позднее в инфильтрате появля­ются крупные лимфоциты и макрофаги. Если процесс отторжения прибли­жается к необратимому, наблюдается набухание интимы и очаговый фибри-ноидный некроз медиа, заканчивающийся пролиферацией эндотелиальных клеток и облитерацией просвета мелких артерий фибрином, тромбоцитами, лимфоидными клетками. Для уточнения диагноза острого отторжения про­изводят транскутанную биопсию почки. Как только установлен диагноз, не­медленно приступают к лечению иммунодепрессантами (стероидные гормо­ны, ОКТЗ, антилимфоцитарная сыворотка и др.).

В случае правильного лечения интерстициальный нефрит пересаженной почки полностью исчезает. Однако если лечение начато поздно или доза иммунодепрессантных препаратов неадекватна, то острая реакция отторже­ния может привести к необратимым изменениям в трансплантированной почке, ее гибели и отторжению.

Хроническая реакция отторжения начинается спустя 3-4 нед после операции трансплантации. Причиной ее является распростра­ненное облитерирующее поражение сосудов почки. Вследствие резкого су­жения просвета сосудов нарушается кровоснабжение пересаженной почки, уменьшается клубочковая фильтрация, нарастает азотемия. Хроническая сосудистая реакция отторжения трансплантата является наиболее частой причиной утраты функции пересаженной почки. Усиление иммунодепрессивной терапии обычно малоэффективно, постепенно почка погибает, воз­никает необходимость в ее удалении, переводе больного на гемодиализ и в повторной пересадке почки. Некоторым больным пересадку почки прихо­дится повторять несколько раз.

Осложнения иммунодепрессивного лечения. Основой успешного исхода пе­ресадки почки, помимо соблюдения принципов гистосовместимости и хи­рургической техники, является иммунодепрессивная терапия. Угнетая им­мунную защитную реакцию организма против пересаженного органа, иммунодепрессивная терапия одновременно угнетает механизмы защиты против инфекции. Инфекционные осложнения (чаще в мочевых путях и в ране) на­блюдаются почти у 90% реципиентов. Они сравнительно легко поддаются лечению антибактериальными препаратами. Наиболее опасно нагноение в ложе трансплантированной почки вблизи крупных сосудов в связи с угро­зой массивного кровотечения и развития сепсиса. Поэтому необходимо тщательное соблюдение правил асептики и антисептики не только во время операции, но и на протяжении всего послеоперационного периода при ухо­де за больным (смене повязок, катетеров, дренажей и т. п.). Профилактиче­ское введение антибиотиков малообоснованно, их необходимо вводить при появлении ранних признаков инфекции.

Наряду с банальной хирургической инфекцией для больного опасны также вирусная, особенно цитомегаловирусная, инфекция и вирусы, вы­зывающие герпес. Цитомегаловирусная инфекция может быть внесена в организм реципиента вместе с трансплантированной почкой. Течение это­го вида инфекции обычно очень тяжелое, угрожающее жизни пациента. При появлении первых признаков заболевания необходимо уменьшить иммунодепрессивную терапию, ввести цитомегаловирусный гипериммун­ный глобулин.

Побочное действие стероидной терапии общеизвест-н о. Обычно оно проявляется синдромом Иценко-Кушинга, медикамен­тозными угрями, эрозиями, язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. В отдаленном периоде у 5-10% реципиентов может развиться некроз голов­ки бедренной кости, катаракта. При некрозе головки бедренной кости воз­никает необходимость ее резекции с протезированием одного или обоих та­зобедренных суставов. Побочное действие цитостатических препаратов (азатиоприн и др.) проявляется резким угнетением костномозгового кро­ветворения (лейкопения, тромбоцитопения) и угнетением эритропоэза. Поэтому при проведении цитостатической терапии необходимо постоян­но контролировать состояние кроветворной системы и регулировать в со­ответствии с этим дозировку препаратов. При длительной терапии азатиоприном наблюдается развитие злокачественных опухолей, особенно лимфомы.

В случае передозировки циклоспорина может проявиться его нефротоксическое действие с соответствующим нарушением функции почек, гепатотоксическое действие, ведущее к повышению билирубина и трансаминаз крови. Другие побочные действия циклоспорина (тремор, гирсутизм, гипер­плазия десен) сравнительно незначительны. Дискутируется вопрос о воз­можном повышении риска развития опухолей у лиц, длительно принимав­ших циклоспорин А.

В отдаленном после операции трансплантации периоде у ряда больных развивается артериальная гипертензия. Она может быть связана с первич­ным заболеванием почек пациента, существовавшим до пересадки. В этих случаях при неэффективности консервативной терапии приходится осу­ществлять двустороннюю нефрэктомию. Артериальная гипертензия может развиться также вследствие стеноза почечной артерии (реноваскулярная гипертензия). При хронической сосудистой реакции отторжения транс­плантата или при поражении клубочков почки эффективна терапия совре­менными антигипертензивными препаратами. Известно, что артериаль­ная гипертензия является главным фактором риска возникновения хрони­ческой ишемической болезни сердца, которая в позднем послетрансплантационном периоде становится наиболее частым заболеванием и причи­ной смерти.

Успех пересадки почек зависит от иммунологической гистосовместимости. Трансплантаты, взятые от живых доноров (близких родственников), хо­рошо функционируют у 90-95% пациентов в течение 1 года и у 85-90% в течение 2 лет. Трансплантаты от трупов с мозговой смертью, пересажен­ные в ведущих центрах трансплантации, хорошо функционируют у 70% в течение первого года и у 60% на протяжении более 4 лет. Известны сроки выживания больных с пересаженными почками более 20 лет.

28.6. Трансплантация поджелудочной железы

Первая попытка трансплантации поджелудочной железы при диабете I типа была предпринята в 1891 г., за 30 лет до открытия инсулина. Тогда английский хирург Williams ввел взвесь клеток поджелудочной железы в брюшную стенку больного с диабетической комой. Первую трансплантац­ию поджелудочной железы в клинике произвели Kelly и Lillehei в 1966 г. Они пересадили сегмент поджелудочной железы в подвздошную ямку. Про­ток железы был перевязан. Эта операция используется в некоторых учреж­дениях до настоящего времени. Позднее было предложено несколько раз­личных вариантов операции.

Показания к пересадке поджелудочной железы являются противоре­чивыми. Не вызывает сомнения, что пересадка должна быть произведена до появления тяжелых или необратимых осложнений сахарного диабета, таких как тяжелая ретинопатия, угрожающая слепотой, нейропатия, нефропатия, тяжелое заболевание микрососудов и крупных стволов.

Противопоказания к трансплантации поджелудочной железы та­кие же, как к трансплантации почки и других органов. Особенно тщательно должно быть исследовано сердце реципиента. В связи с нейропатией мно­гие пациенты не ощущают стенокардию даже при значительном поражении коронарных сосудов. Для уточнения диагноза рекомендуется провести ра­диоизотопное исследование сердца, ангиографию коронарных сосудов.

Выбор донора и изъятие поджелудочной железы имеют большое значе­ние для успеха трансплантации. Поджелудочную железу берут обычно у мо­лодого, здорового донора с мозговой смертью. Возраст донора может коле­баться от 3 до 55 лет. У взрослых доноров необходимо исключить атеросклеротическое поражение чревного ствола. Абсолютным противопоказанием для изъятия поджелудочной железы у донора является инфек­ция в брюшной полости, травма железы, острый панкреатит и наличие диа­бета у донора. Содержание глюкозы и амилазы в крови донора не отражает состояние и пригодность поджелудочной железы для трансплантации. Пан­креас изымают вместе с печенью и двенадцатиперстной кишкой или отдель­но. После изъятия органов печень отделяют от поджелудочной железы. По­следнюю консервируют в специальном растворе (Виспан, ДюПонт) и сохра­няют в контейнере при низкой температуре до момента пересадки. Макси­мальный срок хранения консервированного органа 20-30 ч.

Для пересадки используется либо сегмент (хвост и тело), либо вся под­желудочная железа вместе с сегментом двенадцатиперстной кишки. Суще­ствуют различные мнения по поводу отведения экзокринного сока. Вывод­ной проток панкреас может быть перевязан, блокирован специальным по­лимером или оставлен открытым (тогда панкреатический сок выделяется в свободную брюшную полость), соединен соустьем с изолированной по Ру петлей тонкой кишки, мочевым пузырем или мочеточником.

При пересадке целой поджелудочной железы вместе с сегментом двена­дцатиперстной кишки последний соединяют анастомозом бок в бок с тон­кой кишкой или мочевым пузырем. При пересадке сегмента поджелудочной железы выводной проток ее чаще блокируют неопреном или другим быстро отвердевающим синтетическим материалом. Однако эта методика менее по­пулярна по сравнению с отведением панкреатического сока в кишку или мочевой пузырь. При отведении панкреатического сока в мочевой пузырь уменьшается опасность инфекции, появляется возможность контролиро­вать содержание амилазы в моче и судить о начинающейся реакции оттор­жения и функциональном состоянии трансплантата, поэтому эту методику часто используют в ряде центров. Недостатком соединения протока железы с мочевым пузырем является потеря большого количества бикар­бонатов с панкреатическим соком, развитие ацидоза, гематурии, ин­фекции мочевого пузыря, стрикту­ры уретры.

Поджелудочную железу, как и почку, пересаживают в подвздошную ямку. При этом последовательно со­единяют вены, артерии, выводной проток железы. Принято три вариан­та пересадки поджелудочной железы: пересадка только железы (у больных в преуремическом состоянии), по­следовательная пересадка сначала почки, а потом поджелудочной желе­зы и, наконец, симультанная (одно­временная) пересадка почки и желе­зы. Кажущееся преимущество после­довательной пересадки состоит в том, что панкреас пересаживают на фоне иммуносупрессивной терапии, проводимой по поводу пересаженной ра­нее почки. Однако результаты последовательной пересадки оказались хуже одновременной пересадки почки и поджелудочной железы. Поэтому в боль­шинстве случаев теперь производят одновременную пересадку обоих органов. При этом пациент подвергается только одному оперативному вмешательству и получает одинаковую иммуносупрессивную терапию (рис. 28.1).

Реакция отторжения обычно начинается с лимфоцитарной инфильтра­ции ацинусов, развития васкулита. Островковая ткань поджелудочной же­лезы некоторое время не изменяется. Лимфоцитарная инфильтрация и по­вреждение островковой ткани наблюдаются лишь в поздней стадии реакции отторжения. Следовательно, повышение концентрации глюкозы в крови не может служить ранним критерием отторжения, уровень ее повышается только в необратимой стадии реакции отторжения. Изолированное оттор­жение панкреас без отторжения почки происходит крайне редко. Поэтому ранние признаки отторжения почки (олигурия, повышение креатинина и др.) являются одновременно ранними признаками отторжения поджелу­дочной железы. При последовательной пересадке панкреас, а затем почки о начале реакции отторжения судят по уровню амилазы в моче, что подтвер­ждает преимущество пересадки панкреас с анастомозом протока железы с мочевым пузырем.

Морфологически отторжение проявляется набуханием трансплантата, размытостью краев пересаженной панкреас, плохой визуализацией ее хво­ста при УЗИ. Магнитно-резонансная томография и различные способы УЗИ не позволяют определить отторжение панкреас. Если при пересадке был наложен анастомоз между мочевым пузырем и сегментом двенадцати­перстной кишки, окружающим головку поджелудочной железы, то пред­ставляется возможность для проведения биопсии панкреас через цистоскоп.

Иммуносупрессивная терапия проводится по общим правилам с приме­нением 2-3 препаратов с разным механизмом действия по разработанной схеме. Осложнения в послеоперационном периоде такие же, как после пересадки почек, - возможность кровотечения, скопление жидкости вокруг трансплантата (удаляется с помощью аспирации под контролем УЗИ), ин­фекция.

После успешной пересадки поджелудочной железы углеводный обмен нормализуется, пациент избавляется от необходимости вводить инсулин, но зато должен принимать иммуносупрессивные препараты. Основная цель од­новременной пересадки панкреас и почки заключается в том, чтобы оста­новить прогрессирование нефропатии, ретинопатии, нейропатии. Как пра­вило, это удается достичь, качество жизни пациентов становится намного лучше по сравнению с жизнью на фоне гемодиализа.

Теоретически можно добиться нормогликемии путем трансплантации клеток островков Лангерганса, практически - крайне трудно. Для этого не­обходимо измельчить панкреас донора, подвергнуть смесь клеток воздейст­вию коллагеназы и затем отцентрифугировать клетки островков Лангерган-са на специальной центрифуге. Из одной панкреатической железы удается получить очень мало жизнеспособных клеток для введения их в портальную вену, в ткань селезенки или под капсулу почки. Эта методика находится в начальной стадии разработки. Делаются попытки пересадки поджелудочной железы от 16-20-недельного эмбриона. Его размер едва достигает 0,5 см, а масса поджелудочной железы 10-20 мг. Железа способна расти и выделять инсулин в течение непродолжительного времени. В мире сделано около 200 экспериментальных пересадок эмбриональной поджелудочной железы с очень ограниченным успехом.

28.7. Трансплантация сердца

Пересадка сердца производится сравнительно часто и занимает второе место после пересадки почек. Усовершенствование методов консервации органов, подавления реакции отторжения с помощью современных препа­ратов, техники искусственного кровообращения и интенсивной терапии по­зволило шире применять пересадку сердца в клинической практике (рис. 28.2).

Показаниями к трансплантации сердца являются хроническая ишемическая болезнь сердца в терминальной стадии развития болезни (около 45% всех трансплантаций сердца), кардиомиопатия с явлениями выражен­ной сердечной недостаточности (45%), тяжелые комбинированные пороки сердца, значительно реже - другие виды заболеваний сердца.

Критериями отбора реципиентов для трансплантации сердца являются :

1) сердечная недостаточность IV степени по классификации Нью-Йорк­ской ассоциации кардиологов или предполагаемая продолжительность жиз­ни пациента менее 6 мес;

2) возраст реципиента - от периода новорожденности до 60 лет (в неко­торых центрах до 65 лет);

3) удовлетворительное состояние пациента до появления признаков ко­нечной стадии развития сердечного заболевания; у реципиента должна быть нормальная функция или легко обратимая, временная дисфункция легких, печени, почек, ЦНС, а также эмоциональная стабильность и коммуника­бельность;

4) резистентность легочных сосудов должна быть нормальной или под­дающейся фармакологической коррекции;

5) у реципиента не должно быть активно развивающейся инфекции или онкологического процесса, недавно перенесенной тромбоэмболии легочной артерии, тяжелого сосудистого заболевания.

При выборе метода лечения врач должен быть уверен в том, что пересад­ка сердца является единственным способом продлить жизнь больного, что все возможности других методов лечения тяжелого сердечного заболевания исчерпаны.

Противопоказаниями к трансплантации сердца являются: 1) сис­темные заболевания (например, инсулинзависимый сахарный диабет, не поддающиеся коррекции хронические заболевания почек, ЦНС, психиче­ские заболевания, активная инфекция в организме); 2) высокое давление в системе легочной артерии (легочная гипертензия); 3) выраженное ожире­ние, алкоголизм или наркомания.

Критерии отбора доноров . В качестве донора для пересадки сердца дол­жен быть подобран человек со здоровым сердцем, по возможности моложе 60 лет с клинически установленной смертью мозга. Сердечная деятельность донора должна поддерживается гипертензивными препаратами непродол­жительный период времени. Донор и реципиент должны иметь одинаковую группу крови. В сыворотке крови реципиента не должно быть преформированных антител против лимфоцитов донора. Донор должен иметь нормаль­ную ЭКГ и эхокардиограмму. Размеры донорского органа могут колебаться от 20 до 50% от размеров сердца реципиента.

Пересадку сердца выполняют только в отделениях сердечной хирургии, располагающих опытом проведения искусственного кровообращения с холодовой кардиоплегией, где имеются соответствующее оснащение и квалифированный персонал.

Оперативный доступ - срединная стернотомия. После вскрытия пери­карда вводят канюли в нижнюю и верхнюю полые вены для подключения аппарата искусственного кровообращения. Продолжительность искусствен­ного кровообращения и холодовой кардиоплегии должна быть возможно короче.

Сердце донора и реципиента иссекают почти полностью, оставляя не­большие участки задних стенок обоих предсердий (места впадения полых вен в правое предсердие и место впадения легочных артерий в левое пред­сердие). После осмотра подготовленного соответствующим образом сердца донора его соединяют швами с оставшейся задней стенкой левого предсер­дия, перегородкой между ними, остатком правого предсердия, аортой и ле­гочной артерией реципиента. После снятия зажима с аорты принимают ме­ры для скорейшего восстановления сокращений сердца, если оно не восста­навливается самостоятельно.

Иммуносупрессию проводят по общим правилам. В последние годы в схему иммуносупрессии включают моноклональные антитела (ОКТЗ и др.). В течение первого года после операции выживает около 80%пациентов, после 5 лет - около 64% и после 10 лет и более - 45%.

Реакция отторжения проявляется аритмией, гипотензией, повышением температуры, слабостью, нехваткой воздуха. ЭКГ недостаточно информа­тивна. Для выявления ранних признаков реакции отторжения используют чрезвенозную эндокардиальную биопсию миокарда с последующим изуче­нием его гистологической структуры. Рутинно используют также радиоизо­топную вентрикулографию, которая позволяет следить за реакцией оттор­жения и изменениями в процессе лечения иммуносупрессантами.

Пересадка сердце-легкие

Некоторые пациенты одновременно нуждаются в пересадке сердца и лег­ких в связи с тяжелым заболеванием обоих органов. В последние годы сде­ланы успешные операции одновременной пересадки сердца и легких. Успешная трансплантация этих органов единым комплексом была раз­работана Reitz и сотрудниками. Метод постепенно внедряется в клиники. Основное препятствие - недостаток подходящих доноров.

Показания к пересадке сердца и легких: 1) первичная легочная гипертензия, синдром Эйзенменгера, 2) кистозный фиброз легких, 3) дефицит а, -антитрипсина.

Выбор донора. Донор по размерам, по возможности, должен соответство­вать реципиенту или быть немного меньше, иметь здоровые легкие (по дан­ным рентгенологического исследования), нормальные показатели по газо­обмену. Естественно, донор должен соответствовать реципиенту по группе крови и по гистосовместимости.

Выбор реципиента. Возраст - не старше 50 лет. В качестве реципиента выбирают пациентов с заболеванием сосудов легких или паренхимы в соче­тании с конечной стадией декомпенсации сердца. У реципиента не должно быть необратимых заболеваний или дисфунк­ции других органов и ранее перенесенных торакотомии или стернотомии.

Операцию начинают так же, как при пересадке сердца. Легкие удаляют поодиночке с помощью сшивающего аппарата, накладываемого на корень легкого. Затем мобилизуют трахею с проксимальными культями бронхов и пересекают ее над кариной. После удаления легких и сердца реципиента подготовленный консервированный трансплантат помещают в грудную по­лость реципиента и последовательно соединяют швами. Сначала наклады­вается анастомоз на трахею (бронх при односторонней пересадке), после создания которого легкие начинают вентилировать. Затем накладывают анастомозы между аортой донора и правым предсердием.

Выживаемость после успешной трансплантации сердца и легких такая же, как при пересадке сердца. Иммуносупрессию проводят по тем же пра­вилам. Возможные осложнения - реакция отторжения, кровотечение, обтурирующий бронхолитиаз, который сдерживает широкое распространение метода.

28.9. Трансплантация печени

Это одна из наиболее сложных и длительных операций, тем не менее она стала часто применяться в специальных центрах пересадки органов.

Показанием к пересадке печени является терминальная стадия раз­вития цирроза печени, вызванного неумеренным употреблением алкоголя, гепатитом С или В, аутоиммунным гепатитом. Часто показанием к опера­ции является первичная холестатическая болезнь печени, фульминантная печеночная недостаточность, атрезия желчных путей. Значительно реже трансплантацию печени производят при доброкачественных и злокачест­венных опухолях, у детей - при атрезии желчных путей и некоторых мета­болических заболеваниях (рис. 28.3).

Выбор реципиента. Успешность трансплантации печени зависит от кор­ректного выбора реципиента. Главным является состояние его здоровья к моменту пересадки, способность перенести тяжелую операцию. Реципиент не должен иметь других тяжелых заболеваний в конечной фазе их развития. За 6 мес до операции больной не должен употреблять алкоголя и нарко­тиков. Операция не показана при наличии внепеченочного онкологическо­го заболевания и не поддающейся излечению инфекции.

Кандидат на пересадку печени должен быть тщательно обследован спе­циалистами разных областей медицины, включая психиатра. До операции необходимо провести лечение имеющихся заболеваний, которые могут по­влиять на успешность трансплантации.

Выбор донора. Пересаженная печень должна немедленно выполнять свою синтетическую функцию. В противном случае наступит смерть в ближай­шие 72 ч, так как для поддержания ее функции нет никаких устройств, по­добных искусственной почке. Нефункционирующую после трансплантации печень удаляют и производят повторную пересадку. Только здоровая печень

донора способна выполнять свою функцию сразу после пересадки. Печень необходимо брать у донора с мозговой смертью и нормально функциони­рующим сердцем. Трансплантат должен по размерам соответствовать или быть немного меньше печени реципиента. При значительной величине пе­чени донора предпочтение отдают пересадке левой доли (2, 3, иногда 4 сег­мента) печени. Трансплантат считается малопригодным, если при биопсии выявляется, что 40% и более паренхимы печени замещено жиром.

Пробы на совместимость органов донора и реципиента при трансплан­тации печени отличаются от тех проб, которые обычно проводят при пере­садке почек и сердца. Проба на совместимость по HLA-антигенам не имеет того значения, как при пересадке почки, сердца, поджелудочной железы. HLA-антигены имеют физиологическое свойство представлять вирусные пептиды Т-лимфоцитам для начала процесса деструкции клеток, заражен­ных вирусом. Таким образом, HLA-совместимость будет потенцировать воспаление при наличии у реципиента вирусной инфекции или аутоиммун­ного процесса, увеличивать шанс рецидива указанных заболеваний. Не про­изводят и перекрестную цитолитическую пробу с лимфоцитами для прогно­зирования возможности развития сверхострой реакции отторжения, так как корреляция между результатами перекрестной пробы и реакцией отторже­ния печени минимальная. Вместе с тем сверхострая реакция отторжения из­редка наблюдается даже при обнаружении у реципиента преформированных антител против HLA донорских тканей и отсутствии совместимости по АВО антигенам. Пробу на совместимость по АВО-антигенам проводят обычно при плановой трансплантации, В экстренных случаях иногда пересаживают даже несовместимую по АВО-антигенам печень.

Пятилетняя выживаемость пациентов после такой пересадки на 15% ху­же, чем при пересадке АВО совместимых органов. Отмечено также, что пе­ресаженная печень от донора женского пола мужчине приживает хуже муж­ской донорской печени.

Острое отторжение, так же как и при пересадке других органов, осуществляется с помощь сложной реакции деструкции печени при участии Т-лимфоцитов. Без иммуносупрессии избежать такой реакции невозможно. Для Т-лимфоцитов первичной мишенью для распознавания HLA-антигенов являются антигены, расположенные на поверхности клеток желчных прото­ков и эндотелия сосудов. Острая реакция отторжения печени похожа на та­ковую после пересадки почки и сердца. Она возникает через 6 мес, но часто развивается в течение 4 нед после пересадки. Симптомы отторжения неспе­цифичны. Они проявляются слабостью, повышением температуры, ухудше­нием функциональных печеночных тестов - повышением в крови билиру­бина, щелочной фосфатазы, трансаминаз, клиническими симптомами пече­ночной недостаточности. Диагноз подтверждается с помощью биопсии пе­чени.

Препараты-иммунодепрессанты, в некоторых медицинских справочниках называемые иммуносупрессивными средствами или иммуносупрессорами, назначаются для угнетения иммунной реакции организма (искусственной иммуносупрессии). Основные сферы применения лекарств этой фармакологической группы – трансплантология и лечение патологий аутоиммунного характера.

Иммуносупрессивные препараты подавляют иммунный ответ организма. В некоторых случаях иммунные механизмы, играющие огромную роль в защите организма от различных вредоносных факторов, могут вызывать нежелательные реакции. Такие проявления обычно наблюдаются при отторжении иммунологически несовместимых пересаженных органов и тканей. В данном случае возникает выработка антител к клеткам несовместимой (чужеродной) ткани и как следствие происходят ее повреждение, гибель и отторжение.

Еще один пример нежелательной иммунной реакции - аутоиммунные системные заболевания: системная красная волчанка, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, узелковый периартериит и пр. Для этой группы заболеваний характерны аутоиммунные процессы, происходящие в результате высвобождения специфических антигенов, содержащихся в организме, которые в нормальных условиях находятся в связанном состоянии и иммунопатологических реакций не вызывают. В итоге происходит иммунологическая реакция на клетки собственного организма.

На этой странице представлен краткий список препаратов-иммунодепрессантов и их описание.

Классификация иммунодепрессантов в фармакологии

При классификации иммунодепрессанты препараты данной группы подразделяют на следующие группы:

• Препараты, подавляющие иммунный ответ в целом (цитостатики и др.);
• Препараты, оказывающие специфическое иммунодепрессивное действие (антилимфоцитарная сыворотка и др.);
• Препараты, устраняющие реакции, сопровождающие иммунные процессы;
• Препараты, обладающие противовоспалительным и лишь частично - иммунодепрессивным действиями (глюкокортикостероиды).

Наиболее выражено иммунодепрессивное действие у цитостатиков. Они являются противоопухолевыми средствами, в современной фармакологии эти иммунодепрессанты подразделяются на: антиметаболиты (азатиоприн, хлорамбуцил, циклофосфамид, тиотепа и т. д.), алкилирующие препараты (фторурацил, меркаптопурин и др.) и некоторые антибиотики (дактиномицин и др.).

Все препараты из группы иммунодепрессантов при применении оказывают огромное количество побочных действий, часто тяжело переносятся пациентами. Применять их следует строго по назначению врача и под его тщательным наблюдением.

Иммунодепрессивные препараты Азатиоприн и Циклоспорин

Азатиоприн.

Фармакологическое действие: обладает иммунодепрессивным эффектом, нарушает биосинтез нуклеотидов и подавляет пролиферацию тканей.

Показания: отмирание и отторжение трансплантата почки, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Крона, гемолитические анемии, неспецифический язвенный колит, миастении, пузырчатка, болезнь Рейтера, лучевой дерматит, псориаз и пр.

Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, гипопластическая и апластическая анемии, лейкопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения, заболевания печени с нарушениями ее функций. Этот иммунодепрессивный препарат не назначают при беременности, кормлении грудью, а также в детском возрасте.

Побочные действия: уменьшение числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже нормы, вторичные инфекции (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), тошнота, рвота, диарея, боли в животе, нарушения функции печени (увеличение концентрации в крови билирубина, трансаминаз), артралгия, панувеит, лихорадка, алопеция (облысение), аллергические реакции.

Способ применения: при аутоиммунных заболеваниях - по 1,5-2 мг/кг внутрь в 2-4 приема. Длительность терапии устанавливается лечащим врачом индивидуально.

Для лечения ревматоидного артрита - по 1-2,5 мг/кг внутрь в 1-2 приема. Курс лечения - не менее 12 недель. Поддерживающая доза - 0,5 мг/кг внутрь 1 раз в сутки. При псориазе этот препарат из списка иммунодепрессантов назначают по 0,05 г 3-4 раза в сутки. Курс лечения 14-48 дней.

Форма выпуска: таблетки по 0,05 г.

Циклоспорин.

Фармакологическое действие: сильнодействующий иммунодепрессант, оказывающий избирательное действие на Т-лимфоциты.

Показания: в трансплантологии для профилактики отторжения трансплантата при пересадке почек, сердца, печени, легкого, костного мозга; аутоиммунные заболевания (псориаз, мембранозный гломерулонефрит, острый неинфекционный увеит, ревматоидный артрит). Также этот препарат иммуносупрессивного действия эффективен при тяжелых формах атопического дерматита.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость препарата, злокачественные новообразования, предраковые заболевания кожи, тяжелые инфекционные заболевания, ветряная оспа, герпес (возникает риск генерализации процесса), тяжелые нарушения функций почек и печени, почечная недостаточность; гиперкалиемия, неконтролируемая артериальная гипертензия, беременность, период кормления грудью.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, боли в животе, диарея, нарушение функции печени, гиперплазия десен, панкреатит, алопеция, дерматиты, миопатии, судороги, энцефалопатии, головные боли, тремор, нарушение сна, зрительные расстройства, артериальная гипертензия, обострение ишемической болезни сердца, обратимая дисменорея и аменорея, тромбоцитопения, лейкопения и многие другие.

Прием препарата: дозы и способ применения этого иммунодепрессанта назначаются лечащим врачом индивидуально.

Форма выпуска: капсулы по 25, 50 и 100 мг, раствор для приема внутрь по 100 мг в 1 мл, 5%-ный концентрат для инфузий по 1 и 5 мл, во флаконах.

Условия отпуска из аптек: по рецепту врача.

Иммунодепрессивные средства Хлорохин и Метотрексат

Хлорохин.

Фармакологическое действие: обладает иммунодепрессивным, амебицидным, противомалярийным, антиаритмическим действиями.

Показания: для лечения всех видов малярии, внекишечного амебиаза, системных коллагенозов (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия, фотодерматозы и пр.), экстрасистолий. Также это иммунодепрессивное средство эффективно при пароксизмальных формах мерцательной аритмии.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость препарата, выраженные поражения миокарда, болезни нервной системы и крови, заболевания сетчатки и роговицы глаза, нарушения функций печени, почек, беременность, период кормления грудью.

Побочные действия: головные боли, снижение слуха, тошнота, рвота, спастические боли в животе, диарея, снижение АД, алопеция, поседение, нарушения нервной системы и психики, нечеткость зрительного восприятия, помутнение роговицы, обратимые кератопатия и склеропатия; большие дозы препарата могут вызвать поражения печени; при передозировке возможен летальный исход в результате угнетения дыхания.

Способ применения: внутрь (после еды), внутримышечно, внутривенно (капельно). При лечении ревматоидного артрита назначают по 500 мг в сутки в 2 приема в течение 7 дней, а затем в качестве базисной терапии в течение 12 месяцев по 250 мг в сутки. Как антиаритмическое средство иногда назначают внутрь по 250 мг 2-3 раза в день, постепенно снижая дозу до 250 мг 1 раз в день. Внутривенно вводят для купирования аритмии в дозе 500 мг (с повторным введением 250 мг). Во всех случаях дозу и режим применения этого препарата-иммуносупрессора назначает и контролирует лечащий врач.

Форма выпуска: таблетки по 0,25 г, порошок в гранулах по 5 мл, 5%-ный раствор для инъекций.

Условия отпуска из аптек: по рецепту врача.

Метотрексат.

Фармакологическое действие: обладает иммунодепрзссивным, цитостатическим действиями; подавляет митоз клеток, пролиферацию тканей (в том числе костного мозга), тормозит рост опухолей злокачественного характера.

Показания: в составе комбинированной терапии, для лечения лейкозов; рака молочной железы, яичников, легких; остеогенной саркомы, опухоли Юинга и других онкологических заболеваний; в лечении ревматоидного артрита, псориаза; ангиоретикулеза Капоши, грибовидного микоза и некоторых других дерматозов.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость, беременность, поражения костного мозга, тяжелые патологии печени и почек.

Побочные действия: тошнота, стоматиты, диарея, алопеция, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта с кровоточивостью, анемия, тромбоцитопения, токсические поражения печени и почек, развитие вторичных инфекционных процессов и пр.

Способ применения: при лечении лейкозов и других злокачественных патологий доза препарата и схема лечения назначаются лечащим врачом. Соблюдается тщательный контроль за состоянием и лабораторными данными пациента. Для лечения ревматоидного артрита препарат используется внутрь (перорально) или парентерально в дозах по 5,0-15,0 мг, частота приема - 1 раз в неделю (или эта доза распределяется на 3 введения с интервалами 12-24 ч). Продолжительность лечения - до 18 месяцев.

При лечении псориаза назначают внутрь по 2,5-5,0 мг, Кратность приема - 2-3 раза в день 1 раз в неделю; в некоторых случаях назначают в дозе 2,5 мг 3-4 раза в день курсами по (5-7 дней с 3-дневными интервалами. Кроме того, этот препарат из списка иммуносупрессоров применяют в комплексной терапии псориаза в сочетании с пирогеналом.

Форма выпуска: таблетки по 0,0025 г; раствор в ампулах (для инъекций) по 0,005; 0,05 и 0,1 г.

Условия отпуска из аптек: по рецепту врача.

Иммунодепрессант Меркаптопурин: показания и способ приема

Фармакологическое действие: имеет иммунодепрессивный, цитостатический (антиметаболит) эффекты, нарушает биосинтез нуклеотидов. Также этот препарат из списка иммуносупрессоров подавляет пролиферацию тканей.

Показания: лечение острых и подострых лейкозов, хорионэпителиомы матки, псориаза, аутоиммунных заболеваний (хронического гепатита, ревматоидного артрита, нефрита при системной красной волчанке и др.).

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию при лейкозах, лимфогранулематозе, лимфомах, при пересадке органов и тканей, аутоиммунных заболеваниях, наиболее подвержены инфекциям и поэтому нуждаются в вакцинопрофилактике. Инактивированные вакцины можно применять при использовании низких доз иммуносупрессивных препаратов и при наличии клинико-лабораторной ремиссии в течение 1 мес при количестве лимфоцитов не менее 1000/мкл. Вакцинация против дифтерии, столбняка, пневмококковой инфекции, Hib-инфекции и гриппа дает хороший иммунный ответ. Вакцинацию против полиомиелита проводят инактивированной вакциной.

Пациенты с лейкозами, лимфомами, другими онкологическими заболеваниями, перенесшие радиационную терапию, получившие полный курс прививок до химиотерапии, сохраняют иммунологическую память, поэтому вакцинацию после прекращения иммуносупрессивной терапии можно поводить не сразу (за исключением острого лимфобластного лейкоза, для которого характерна утрата поствакцинального иммунитета).

После химиотерапии у детей, получивших полный курс прививок, целесообразно определить специфические антитела и, если их нет, ввести дополнительные дозы вакцин.

По экстренным показаниям таким пациентам можно вводить инактивированные вакцины, контролируя антителообразование через 2 мес после вакцинации (при постановке диагноза, за 2 нед до терапии, в любой период времени после терапии, а также в момент проведения курса терапии с перерывом 2 нед).

Безопасность и эффективность живых вакцин на фоне иммуносупрессивной терапии неизвестны. Изменения показателей иммунного статуса, особенно иммунокомпетентных клеток, сохраняются в течение нескольких месяцев после отмены иммуносупрессивной терапии, поэтому в настоящее время живые вакцины вводят индивидуально как минимум через 3 мес после окончания иммуносупрессии. Исключение - вакцинация против ветряной оспы, так как заражение вирусом ветряной оспы может привести к генерализованной инфекции, иногда смертельно опасной для таких пациентов. В настоящее время накоплен опыт применения живых вакцин у пациентов с солидными опухолями и лимфобластным лейкозом. В детских инфекций разработана тактика вакцинации против кори больных с онкопатологией. Через 2 мес после введения вакцины рекомендуют провести обследование на наличие противокоревых антител. При отсутствии защитного титра антител через 6 мес проводят повторную вакцинацию. При отсутствии сероконверсии через 6 мес после ревакцинации необходимо ввести 3-ю дозу вакцины.

Всем пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию, в любом возрасте дополнительно показано введение вакцин против гриппа, пневмококковой, менингококковой инфекции и Hib-инфекции, гепатита А, ветряной оспы. Чрезвычайно восприимчивы к гриппу и инфекциям, вызванным инкапсульными микроорганизмами, пациенты с лимфогранулематозом. Именно поэтому их вакцинируют за 10-15 сут до начала очередного курса терапии или через 3 мес после его окончания. Вакцинацию против гриппа проводят двукратно с интервалом 28 сут.

У онкологических и онкогематологических больных диссеминированная ветряная оспа развивается в 32% случаев. Особенно необходима защита пациентов с острым лейкозом. При необходимости их вакцинируют в состоянии полной гематологической ремиссии основного заболевания через 3 мес после окончания иммуносупрессивной терапии только под наблюдением врача и при назначении противовирусной терапии. При этом общее количество лимфоцитов должно составлять не менее 1200/мм3 при отсутствии симптомов, указывающих на недостаточность клеточного иммунитета. Пациента вакцинируют в острой фазе лейкоза, при этом необходимо прервать химиотерапию на 1 нед до и на 1 нед после вакцинации. При введении второй дозы вакцины химиотерапию не прерывают. Не следует вакцинировать пациентов во время лучевой терапии. Аналогично прививают больных с солидными опухолями.