В мед заболевание неизвестной этиологии. Волосатый черный язык

Глава 5

Воспалительные заболевания неизвестной этиологии

Розовый лишай

Розовый лишай - острый дерматоз со своеобразным течением, характером и расположением высыпаний. Сначала появляется первичный очаг - материнская бляшка, обычно на туловище. Через 1 -2 нед возникают множественные вторичные высыпания. Выздоровление наступаетсамостоятельно через 6 нед.

Синонимы: pityriasis rosea , болезнь Жибера, розеола шелушащаяся.

Эпидемиология

Возраст

10-35 лет.

Частота

Распространенное заболевание.

Сезонность

В умеренном климате заболеваемость возрастает весной и осенью.

Анамнез

Течение

Сначала появляется одно пятно (материнская бляшка), а через 1 -2 нед - вторичные высыпания.

Жалобы

Зуд: у 25% больных - сильный, у 50% - легкий, у 25% - отсутствует.

Физикальное исследование

Кожа Элементы сыпи

Материнская бляшка. Появляется в 80% случаев. Яркая, овальная, слегка приподнятая над уровнем кожи, диаметром 2-5 см. В центре - нежное шелушение. Отставая от кожи, чешуйки образуют воротничок вокруг центральной части бляшки. По периферии - розовый венчик без чешуек. Иногда материнских бляшек несколько.

Вторичные высыпания. Слегка шелуша- щиеся папулы и бляшки с характерным воротничком из чешуек (рис. 5-1). Цвет. Темно-розовый, красный, впоследствии - желтовато-бурый. Форма. Овальная.

Расположение. Обособленные, беспорядочно разбросанные элементы. Локализация. Длинные оси бляшек расположены вдоль линий Лангера, указывающих направление максимальной растяжимости кожи. Из-за этого рисунок сыпи иногда напоминает ветви ели (схема IV ). Излюбленнаялокализация - туловище, проксимальные участки конечностей. На лице бывает редко.

Атипичные клинические формы. Иногда материнская бляшка отсутствует или, наоборот, образуется несколько материнских бляшек. Иногда, кроме материнской бляшки, высыпаний нет или они располагаются только на лице и шее. Иногда сыпь представлена везикулярными, геморрагическими, пустулезными элементами или мишеневидными пятнами (эритема-радужка - как при полиморфной экссудативной эритеме). Но и в этих случаях, наиболее трудных для диагностики, элементы сыпи располагаются вдоль линий Лангера. Подобные высыпания часто возникают из-за раздражения кожи(трения, давления, потливости, неправильного лечения).

Рисунок 5-1. Розовый лишай: материнская бляшка. Темно-розовая бляшка с нежным шелушением в центре. Края центральной, шелушащейся, части бляшки окружены воротничком из чешуек. Вокруг материнской бляшки видны многочисленные вторичные высыпания. Морфология всех элементов сыпи одинакова

Дифференциальный диагноз

Мелкие шелушащиеся бляшки Лекарственная токсидермия (например, при лечении каптоприлом, барбитуратами), вторичный сифилис (серологические реакции на сифилис всегда положительны), каплевидный псориаз (нет воротничка из чешуек), лаймская болезнь (хроническая мигрирующаяэритема и дочерние эритемы).

Дополнительные исследования

Патоморфология кожи Эпидермис

Диффузный или очаговый паракератоз.

Отсутствие зернистого слоя.

Легкий акантоз.

Очаговый спонгиоз, образование везикул.

Дискератоз. Преждевременно ороговевшие кератиноциты гомогенно окрашиваются эозином.

Отек.

Гомогенные коллагеновые волокна.

Периваскулярный инфильтрат из лимфоцитов.

Течение

Выздоровление наступает через 6-12 нед, иногда раньше. Если высыпания сохраняются дольше 6 нед, проводят биопсию кожи, чтобы исключить парапсориаз. Рецидивы редки.

Лечение

При зуде помогают солнечные ванны и светолечение (УФ-В), если их начинают на первой неделе заболевания. Проводят пять сеансов. Во время первого сеанса доза облучения должна составлять 80% от биодозы; при каждом следующем дозу увеличивают на 20%.

Схема IV . Розовый лишай

Болезнь Гровера

Болезнь Гровера - зудящий дерматоз, поражающий в основном мужчин старше 40 лет. Сыпь располагается на туловище и состоит из отдельных папул и папуловезикул. Главная гистологическая черта болезни - акантолиз. Зуд бывает мучительным и существенно снижает работоспособность, поскольку высыпания появляются после физической нагрузки, особенно в жаркую погоду. После активного отдыха в выходные дни больные часто не могут выйти на работу. Выздоровление наступает самостоятельно, однако на это может уйти несколько недель или месяцев.

Синонимы: транзиторный акантолитический дерматоз, папулезный акантолитический доброкачественный дерматоз.

Эпидемиология

Редкое заболевание.

Люди среднего возраста и пожилые. Средний возраст больных - 50 лет.

Мужчины болеют чаще.

Светочувствительность кожи Типы I и II (светлая кожа).

Провоцирующие факторы

Интенсивная физическая нагрузка (сопровождающаяся потоотделением), избыточная инсоляция, длительная лихорадка, жаркая погода, воздействие ионизирующего излучения. Высокая лихорадка у лежачих больных.

Анамнез

Обычно внезапное. Обильная сыпь появляется сразу. Ей часто предшествует физическая нагрузка, инсоляция, лихорадка.

Зуд.

Физикальное исследование

Элементы сыпи. Папулы диаметром 3-5 мм, гладкие или слегка шелушащиеся (рис. 5-2), папуловезикулы, эрозии. Цвет. Розовый, сероватый, цвета нормальной кожи.

Пальпация. Папулы на ощупь гладкие или шероховатые.

Расположение. Беспорядочное. Обособленные, не сгруппированные элементы. Локализация. Средняя часть туловища.

Дифференциальный диагноз

Болезнь Дарье; красная потница; папулезная крапивница; чесотка; герпетиформный дерматит (высыпания сгруппированы и симметричны); фолликулит, вызванный грибами рода Pityrosporum ; эозинофильный фолликулит; укусы насекомых; лекарственная токсидермия.

Дополнительные исследования

Патоморфология кожи Главным образом страдают эпидермис и со-сочковый слой дермы. Акантолиз, спонги-оз и очаговый дискератоз. Все патологические процессы наблюдаются одновременно. Картина напоминает болезнь Дарье, листовидную пузырчатку и доброкачественную семейную хроническую пузырчатку. В поверхностном слое дермы - инфильтрат из эозинофилов, лимфоцитов и гистиоцитов.

Осмотр с боковым освещением

Проводят в затемненной комнате. При боковом освещении элементы сыпи видны гораздо лучше. Перед исследованием глаза должны привыкнуть к темноте.

Диагноз

На основании клинической картины диагноз поставить сложно, необходима биопсия кожи.

Течение и прогноз

Иногда заболевание проходит быстро, иногда затягивается на месяцы. Различают острую и хроническую рецидивирующую формы болезни Гровера. Поданным одного исследования, средняя продолжительность болезни составляет 47 нед.

Лечение

Местное лечение

Мази с кортикостероидами средней силы действия под окклюзионную повязку (мож-

Рисунок 5-2. Болезнь Гровера. На груди у этого мужчины хорошо видны многочисленные папулы, часть которых покрыта чешуйками или корками но использовать полиэтиленовые пакеты для хранения одежды).

Препарат оставляют на коже на 4 ч или дольше.

Общее лечение

Эффективны кортикостероиды (внутрь) и дапсон, но после отмены препаратов заболевание рецидивирует.

Светолечение и фотохимиотерапия

Если кортикостероиды для наружного применения неэффективны, прибегают к светолечению (УФ-В) или PUVA -терапии.

Болезнь Кирле

Заболевание было впервые описано немецким дерматологом Дж. Кирле в 1916 году. На туловище и конечностях появляются одиночные или сгруппированные ороговевающие папулы, в центре которых находится роговая пробка. Роговые массы пронизывают весь эпидермис и местамипроникают в верхние слои дермы. Многие больные страдают сахарным диабетом или хронической почечной недостаточностью.

Синонимы: hyperkeratosis follicularis et parafollicularis in cutem penetrans , кератоз фолликулярный и парафолликулярный, проникающий гиперкератоз.

Эпидемиология

Редкое заболевание.

20-70 лет. Дети болеют очень редко.

Женщины болеют чаще.

Сопутствующие заболевания

Часто - сахарный диабет и хроническая почечная недостаточность. Реже - печеночная недостаточность, сердечная недостаточность, гипотиреоз, гиперлипопротеидемия.

Анамнез

Постепенное. Новые высыпания появляются по мере исчезновения старых.

Свежие высыпания сопровождаются легким зудом или вообще не беспокоят больного. Старые, более крупные очаги бывают болезненными, особенно при надавливании. При травмах кожи возможны инфекционные осложнения.

Общее состояние

Определяется сопутствующим заболеванием.

Семейный анамнез

Болезнью Кирле иногда страдают родственники первой степени.

Физикальное исследование

Элементы сыпи. Сначала - маленькие ороговевающие папулы, по цвету не отличающиеся от окружающей кожи. Со временем они увеличиваются и превращаются в узлы или бляшки. В центре элементов - роговая пробка (рис. 5-3). Если ее удалить, образуется кра-терообразное углубление. После выздоровления (самостоятельного или в результате лечения) остаются атрофические рубцы. Цвет. Свежие высыпания - цвета нормаль- ной кожи. Впоследствии - гиперпигментация. На смуглой коже крупные бляшки темно-коричневые, почти черные. Пальпация. Консистенция плотная, поверхность неровная, бородавчатая. Крупные элементы часто бывают болезненными. Расположение. Беспорядочное. Элементы располагаются группами, постепенно сливаются между собой. В местах расчесов - линейное расположение. Локализация. Разгибательные поверхности конечностей, туловище, ягодицы. Слизистые не поражаются.

Другие органы

Большинство больных страдает диабетической нефропатией.

Дифференциальный диагноз

Ороговевающие папулы или узлы Узловатая почесуха; множественные кера-тоакантомы; перфорирующий фолликулит; перфорирующий серпигинозный эластоз; реактивный перфорирующий коллагеноз; инфекции, вызванные атипичными микобак-териями; простые бородавки.

Дополнительные исследования

Патоморфология кожи Локализация изменений - эпидермис, волосяные фолликулы и внутриэпидермаль-ный отдел протоков мерокриновых потовых желез. Инвагинация эпидермиса в дерму; в углублениях эпидермиса образуются толстые роговые пробки. Очаги паракера-тоза, базофильный клеточный детрит. Эпидермис истончен или перфорирован. Там, где роговые пробки граничат с дермой, - инфильтраты из нейтрофилов. В дерме, вокруг очага поражения - инфильтраты из лимфоцитов и гистиоцитов.

Биохимический анализ крови

Уровень глюкозы и другие исследования - для выявления сахарного диабета.

Рисунок 5-3. Болезнь Кирле. На спине у пожилой женщины, страдающей сахарным диабетом, - множество розовато-бежевых папул и узлов с роговыми пробками. Там, где больная расчесывала кожу, элементы сыпи располагаются линейно

Диагноз

Клиническая картина, подтвержденная результатами биопсии.

Патогенез

Неизвестен. Полагают, что в основе лежит нарушение дифференцировки и ороговения кератиноцитов. Ороговение начинается уже на границе эпидермиса и дермы.

Течение и прогноз

Болезнь Кирле носит хронический характер. После удаления роговой пробки остается атрофический, неравномерно пигментированный рубец. То же самое происходит, когда элементы сыпи разрешаются самопроизвольно. Болезнь часто рецидивирует на одном и том же месте.

Лечение

Удаление роговых пробок Криодеструкция, электрокоагуляция и лазерная терапия (углекислотный лазер). На обработанном участке остается рубец, но высыпаний там больше не бывает.

Местное лечение

Третиноин (крем или гель). Кератолитиче-ские средства (например, салициловая кислота). .."": -

При саркоидозе наиболее часто поражаются легкие, а также лимфоузлы, кожа и глаза (рис. 12-60 ).

Эпидемиология

Саркоидозом болеют лица обоего пола и всех рас. В Северной Америке саркоидоз более распространен среди афроамериканцев, чем среди белых (соотношение 15:1). В тропической Африке и в Китае саркоидоз встречается редко. С болезнью часто сталкиваются в скандинавских странах, где распространенность составляет 64: 100 000, по сравнению с 10: 100 000 во Франции и 3: 100 000 в Польше. До удивления высока заболеваемость саркоидозом среди ирландок, живущих в Лондоне – 200: 100 000.

Патогенез

Хотя патогенез саркоидоза до конца не ясен, имеется предположение, что заболевание представляет собой избыточный Т-лимфоцитарный ответ на экзогенные или аутологичные антигены. Т-лимфоциты накапливаются в пораженных органах, где они секретируют лимфокины, которые привлекают макрофагов, участвующих в формировании казеифицирующих гранулём. В органах, содержащих саркоидные гранулёмы, соотношение Т-клеток CD4+ к CD8+ составляет 10:1, тогда как в нормальных тканях 2:1. Причина для такого патологического накопления Т-лимфоцитов-хелперов не ясна. Возможно, пролиферация Т-лимфоцитов-хелперов объясняется дефектом Т-лимфоцитов-супрессоров. Неспецифическая поликлональная активация В-клеток Т-хелперами приводит к гиперглобулинемии, что является характерной особенностью активного саркоидоза.

Рис. 12-60. Органы-мишени при саркоидозе. Саркоидоз вовлекает многие органы, но наиболее часто лимфоузлы и легкие.

Рис. 12-61. Саркоидоз. A. В интерстиции вдоль сосудистобронхиального пучка расположено множество казеифицирующих гранулём. B. Казеифицирующие гранулёмы состоят из плотного скопления эпителиоидных макрофагов и многоядерных гигантских клеток. В гигантских клетках отчетливо видно несколько астероидных тел.

Патология

В грудной клетке обычно встречается саркоидоз легких и прикорневых лимфоузлов, хотя бывает и изолированное поражение. Рентгенологически выявляется типичный диффузный сетчато-узловой инфильтрат, изредка присутствуют большие узелки. Гистологически обнаруживаются множественные саркоидные гранулёмы, рассеянные в интерстиции легкого (рис. 12-61 ). Распределение гранулем имеет характерную особенность - вдоль плевры, междольковых перегородок и вокруг сосудисто-бронхиальных пучков (см. рис. 12-61A ). Частое поражение бронхов обуславливает высокую диагностическую ценность бронхоскопических биопсий (<90%). Гранулёмы в бронхах иногда бывают столь велики, что приводят к обструкции (эндобронхиальный саркоид).

Клеточная (гранулематозная) фаза жизни саркоидной гранулемы постепенно переходит в фазу фиброза. Фиброз начинается по периферии гранулёмы и может иметь слоистую структуру, напоминающую кольца лука, вокруг гигантских клеток. Некроз для саркоидных гранулем не характерен, иногда встречаются небольшие очаги некроза (обнаруживаемые в одной трети открытых биопсий легкого). Интерстициальное хроническое воспаление не выражено. Васкулит присутствует в двух третях случаев. В гранулёмах могут быть замечены астероидные тельца (звездообразные кристаллы) (см.рис.12-61B ). Также присутствоватьмогуттельца Шауманна (небольшие слоистые петрификаты). Астероидные тельца и тельца Шауманна не являются специфичными для саркоидоза и могут быть обнаруживаться и в других гранулемах.

В большинстве случаев саркоидоза легких интерстициальный фиброз не выражен. Однако, в редких случаях, легочный фиброз прогрессирует и приводит к сотовому легкому, дыхательной недостаточности и легочному сердцу.

Клинические признаки

Саркоидоз чаще всего встречается у молодых лиц обоего пола. Острый саркоидоз имеет резкое начало, обычно сопровождаемое спонтанной ремиссией в течение 2 лет и превосходным ответом на стероидные гормоны. Хронический саркоидоз имеет постепенное начало и обычно неуклонно прогрессирует. Саркоидоз имеет несколько вариантов рентгенологических проявлений. Наиболее характерным является двусторонняя прикорневая аденопатия с интерстициальными легочными инфильтратами или без последних. Болезнь может иметь кожные проявления (узловая эритема и lupus pernio), что чаще встречается у женщин. У чернокожих пациентов чаще отмечается увеит, поражение кожи и вовлечение слезных желез. Кашель и одышка - главные респираторные жалобы. Однако симптомы могут быть не выраженными и тогда заболевание распознается случайно при рентгенографии грудной клетки.

Не существует никаких специфических лабораторных тестов для подтверждения диагноза саркоидоза. Трансбронхиальная биопсия легкого при фибробронхоскопии часто выявляет саркоидные гранулёмы. Иногда обнаруживаются множественные казеифицирующие гранулёмы в биоптатах медиастинальных лимфоузлов. В промывных водах бронхоальвеолярного лаважа часто выявляется увеличение Т-лимфоцитов за счет CD4-позитивных клеток. При сцинтиграфии области гранулематоза накапливают галлий-67 (за счет фагоцитоза активизированными макрофагами). У двух третей пациентов с активным саркоидозом повышен уровень ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в сыворотке крови и увеличено выделение суточного кальция в моче. Комплексная оценка лабораторных, клинических и рентгенологических данных позволяют установить диагноз саркоидоза с высокой долей вероятности.

Другие органы-мишени (см. рис. 12-60 ) рассматриваются в отдельных главах.

Прогноз при саркоидозе легких благоприятный. У большинства пациентов существенных осложнений не развивается. Разрешение заболевания отмечается в 60% случаев легочного саркоидоза. У больных старшего возраста и у больных с внегрудными проявлениями (особенно в костях и в коже) болезнь протекает дольше. В 20% случаев саркоидоз не стихает или постоянно рецидивирует. Саркоидоз служит причиной смерти только в 10% случаев. Активный саркоидоз хорошо лечится кортикостероидами.

Идиопатический легочный фиброз клинически проявляется как обычный интерстициальный пневмонит (UIP)

UIP – типичный пример интерстициальной пневмонии. Ежегодно регистрируется от 6 до 14,6 случаев заболеваний на 100 000 человек. Мужчины болеют немного чаще. Средний возраст начала заболевания составляет 50 - 60 лет. Часто используются синонимы – идиопатический легочный фиброз (IPF) и криптогенный фиброзирующий альвеолит (CFA) .

Патогенез

Этиология UIP неизвестна, предполагается роль вирусных, генетических и иммунологических факторов. Предположение о вирусной природе основано на гриппоподобном течении заболевания у некоторых пациентов. Случаи семейной UIP и частые случаи UIP при наследственных заболеваниях, таких как нейрофиброматоз и синдром Hermansky-Pudlak, наводит на мысль о генетическом факторе. Также предполагается иммунологический компонент, т.к. приблизительно в 20% случаев UIP встречается при ревматологических заболеваниях (включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку и системную склеродермию). UIP также встречается и при других аутоиммунных расстройствах (например, тиреоидит Хасимото, первичный билиарный цирроз печени, хронический гепатит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и миастения gravis). Кроме того, при UIP часто выявляются циркулирующие аутоантитела (например, антинуклеарные антитела и ревматоидный фактор). Иммунные комплексы были выявлены в кровотоке, альвеолярных перегородках и в промывных водах бронхоальвеолярного лаважа. Правда сам антиген не был идентифицирован.

Предполагается, что при пожирании иммунных комплексов альвеолярные макрофаги становятся активными и выбрасывают цитокины, которые привлекают нейтрофилы. В свою очередь нейтрофилы повреждают альвеолярные стенки, приводя каскад явлений, которые приводят к интерстициальному фиброзу.

Патология

UIP имеет гистологические признаки, встречаемые при множестве других заболеваний, включая ревматологические болезни, хронический аллергический пневмонит, токсическое поражение легких и асбестоз. При UIP легкие уменьшены и уплотнены за счет фиброза. Изменения преобладают в нижних долях, субплевральных областях и по ходу междольковых перегородок. Ретракция рубцовой ткани, особенно в междольковых перегородках, придает поверхности легкого вид, напоминающий цирротичную печень. Фиброз часто сочетается с кистозными изменениями, что создает вид медовых сот – сотовое легкое (рис. 12-62A ).

Гистологический признак UIP – неравно распределенное хроническое воспаление и интерстициальный фиброз, чередующийся с областями нормального строения (см. рис. 12-62B ). Поля фиброза имеют различную степень зрелости: встречаются поля, представленные молодыми фибробластами и поля, представленные плотным коллагеном (см. рис. 12-62C ). Лучше всего фиброз заметен в субплевральных отделах и по ходу междольковых перегородок (см. рис.12-62B ).

Альвеолит с последующим фиброзом «ампутирует» дистальные отделы ацинусов и вызывает расширение прилежащих бронхиол. Расширенные воздушные пространства выстилаются эпителием из соседних бронхов (рис. 12-63 ). Легочная архитектура полностью утрачивается. Микроскопически обнаруживается фиброз с формированием кистозных пространств (см. рис. 12-62A ). Кистозные пространства выстланы мерцательным или кубическим эпителием и заполнены слизью, макрофагами или нейтрофилами. Интерстициальное хроническое воспаление выражено слабо или умеренно. Иногда встречаются лимфоидные агрегаты, порой с зародышевыми центрами, особенно при UIP, сопровождающей ревматоидный артрит. Выраженные изменения сосудов (фиброз интимы и утолщение меди) приводит к легочной гипертензии.

Клинические признаки

UIP начинается исподволь, с постепенно усиливающейся одышки при нагрузке и сухого кашля, обычно на протяжении 1 – 3 лет. На спирографии выявляется рестриктивное поражение легких. На рентгенограммах грудной клетки присутствуют распространенные двусторонние инфильтраты, преимущественно в нижних долях и усиление сосудистого рисунка. В поздних стадиях болезни часто встречается утолщение дистальных фаланг пальцев в виде «барабанных палочек». В половине случаев диагноз удается поставить при КТ с высокой разрешающей способностью, которая находит понижение прозрачности субплевральных отделов, сетчатый рисунок паренхимы и пустоты, преимущественно в задних отделах нижних долей.

1. Саркоидоз (болезнь Бенье-Бека-Шауман- на) - хроническое системное гранулематозное заболевание с поражением многих органов. B 90 % случаев поражаются легкие, а также лимфатические узлы бронхов, средостения, шеи.

Гранулематозное воспаление может обнаруживаться в печени [Уварова О. И. и др., 1982], миокарде , почках , костном мозге ,

Рис. 29. Саркоидные гранулемы в печени. Окраска гематоксилииом и эозином. XlOO (препарат И. П. Соловьевой).

коже , молочной железе , вульве .

Саркоидоз - типичная гранулематозная болезнь. Ee морфологическим субстратом является эпителиоидно-кле- точная неказеофицирующая гранулема (рис. 29), так называемая саркоидная (см. главу 2). B настоящее время показано, что в основе саркоидоза лежат нарушения в системе клеточно-опосредованных иммунных реакций. Известны гипотезы развития саркоидоза. Согласно первой, неизвестный фактор, попадая в организм, активирует Т-лимфоциты, в первую очередь хелперы. Последние выделяют лимфокины, обладающие хемотаксической активностью по отношению к моноцитам крови, с одной стороны, и способные тормозить миграцию этих клеток в очаге воспаления - с другой .

По второй гипотезе в основе развития заболевания лежит особой формы иммунный дефицит функции Т-супрес- соров. Это приводит к активации Т-хелперов с последующим привлечением в очаг повреждения моноцитов по указанному выше пути . Косвен

ные доказательства в пользу второй гипотезы развития саркоидных гранулем получены В. Mishra и соавт. (1983), которые изучали саркоидные гранулемы кожи с помощью моноклональных сывороток и показали, что центр гранулемы состоит из макрофагов и их производных. Среди лимфоцитов, окружающих гранулему, преобладают Т-хелперы (их в 5 раз больше, чем Т-супрессоров). При этом Т-хелперы располагаются ближе к центру гранулемы, т. e. непосредственно примыкают к макрофагальному агрегату.

При саркоидозе легких G. Rossi и соавт. (1984) с помощью моноклональных антител OKT изучали клетки бронхоальвеолярного лаважа. Авторы получили данные о преобладании Т-хелперов в очагах поражения. Кроме того, по периферии гранулемы обнаружили дендритц^іе клетки.

B саркоидной гранулеме основной к.леткой является эпителиоидная, что свидетельствует о наличии у больного ГЗТ к неизвестному антигену (наблюдается положительная реакция на антиген Квейма). B то же время реакция на очищенную фракцию туберкулина может быть отрицательной, что свидетельствует об иммунном дисбалансе в организме при саркоидозе. B легких при саркоидозе имеются так называемые штампованные неказсофици- рующиеся эпителиоидно-клеточные гранулемы с единичными гигантскими клетками Пирогова-Лангханса (см. рис. 4). Эти гранулемы могут образовывать «поля поражения», однако каждая обособлена кольцом из соединительной ткани, что и придает гранулемам «штампованный» вид. B исходе такой гранулемы развивается очаговый склероз (остается фиброзный рубчик). B то же время вокруг гранулемы развиваются перифокальный альвеолит и васкулиты, что в какой-то степени коррелирует с циркуляцией в крови иммунных комплексов (они обнаруживаются у 50 % больных саркоидо- зом). Наиболее характерный признак саркоидоза - cap- коидная гранулема, которая, по данным О. А. Уваровой и соавт. (1982), имеет следующие морфологические признаки: 1) четкоеразделениегранулемынацентральную и периферическую зоны; центральная образована эпи- телиоидными клетками, лежащими довольно плотно, и гигантскими многоядерными клетками обоих типов; периферическая - преимущественно лимфоцитами, макрофагами, а также плазматическими клетками, фибробластами; 2) отсутствие экссудативного воспаления с перифокальной неспецифической реакцией; 3) отсутствие в

центре гранулемы творожистого некроза; 4) раннее развитие кольцевидного склероза. Большинство признаков можно обнаружить на рис. 4 и рис. 29. Могут быть видны также зернистые массы в центре, окрашивающиеся эозином. Эта зона напоминает фибриноидный некроз, но не является зоной казеозного некроза, что характерно для туберкулезной гранулемы. Саркоидные гранулемы имеют несколько стадий развития: а) гиперпластическую; б) гранулематозную; в) фиброзно-гиалинозную. B диагностическом плане наиболее важна вторая стадия.

B настоящее время известны также атипичные формы саркоидоза, в частности некротизирующий саркоидный гранулематоз . По данным E. Prugber- ger (1984), каверны представляют собой тонкостенные верхушечные полости диаметром 2-5 см, соединенные с дренажным бронхом. Возможно вовлечение в процесс расположенных рядом артериальных и венозных сосудов с развитием микроаневризм и кровотечений . B 40% всех случаев кавернообразования может присоединяться вторичная грибковая инфекция. Необычен язвенный саркоидоз кожи. S. M. Neill 1984) сообщили, что до 1982 г. в литературе представлено 27 таких наблюдений, хотя поражения кожи наблюдаются у каждого четвертого больного саркоидозом.

K 1980 г. были публикации о 60 случаях некротизирующего саркоидоза , для которого характерно сочетание гранулематозного васкулита и некрозов в ткани легких с саркоидоподобными гранулемами.

Μ. N. Koss и соавт. (1980) представили анализ 13 наблюдений этого синдрома. C равной частотой отмечены одно- и двусторонние изменения в легких, которые заключались в облитерации мелких артерий и вен с прорастанием сосудов и прилежащей ткани гранулематозным инфильтратом из вытянутых макрофагов («гистиоцитов»), веретенообразных и округлых гигантских многоядерных клеток. Ha этом фоне встречались и саркоидоподобные гранулемы, иногда с центральным коагуляционным некрозом. Окраска на микобактерии и грибы дала отрицательный результат. Авторы считают, что это гетерогенная саркоидоподобная группа легочных поражений. Особой формой саркоидоза является синдром Лефгрена, отличающийся острым течением и триадой симптомов: двусторонней аденопатией, узловатой эритемой и артрал- гией. Обычно это доброкачественная форма заболевания, однако D. Y. Hatron и соавт. (1985) описали случай синдрома Лефгрена с поражением почек в виде инфильтрации интерстиция лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами и развитием саркоидных гранулем. Поражение почек сопровождалось почечной недостаточностью и с большим трудом поддалось кортикостероидной терапии.

Исследователи отмечают, что 80 % больных саркоидо- зом выздоравливают без лечения ; при этом распространенность альвеолита обратно пропорциональна распространенности гранулематоза.

*-B последние годы большое внимание уделяется изучению клеѴок, полученных при бронхоальвеолярном лаважё, для диагностики заболевания и уточнения стадии процесса . Данные об изменении клеток в лаваже при саркоидозе противоречивы. С. Dannel и соавт. (1983) наблюдали активацию макрофагов. Однако имеются сведения об отсутствии такой активации, о которой авторы судили поэкспрессии СЗЬ-рецептора, содержанию лизосомных ферментов и способности прилипать к стеклу.

Болезнь Крона (гранулематозно-яз- в e н н ы й и л e о к о л и т) также является хронической гранулематозной болезнью. Этиология и патогенез болезни выяснены недостаточно. I. О. Auer (1985) считает, что в ее развитии имеет значение повышенная реактивность Т-системылимфоцитов к экзогенным или эндогенным антигенам. Пусковым фактором, по мнению I. О. Auer

(1985) , может быть неизвестный возбудитель бактериальной природы, который приводит к активации иммунной системы с развитием гиперчувствительных цитотоксических реакций. Иммунологическая картина заболевания характеризуется наличием антител к энтероцитам и ткани кишечника, наличием Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к этим же клеткам и тканям, подавлением функции Т-супрессоров. Таким образом, болезнь Крона является типичной формой хронического иммунного воспаления. Этому соответствует и тот факт, что при болезни Крона одновременно отмечаются симптомы ревматоидного артрита, артралгии, поражения кожи . При кожных поражениях, которые возникают почти у половины больных болезнью Крона, в стенке сосудов кожи выявлены депозиты IgA и IgM. Наряду с еаркоидо- подобными гранулемами в коже могут быть изменения типа полиморфной эритемы и эритематозно-везикулярно- годерматита .

Основным морфологическим субстратом болезни Крона являются гранулемы, возникающие в слизистой оболочке и в более глубоких слоях любого отдед.а желудочно-кишечного тракта, но чаще в илеоцекальной области (рис. 30), с некрозом гранулем и образованием язв.

По данным К. Geboes (1985), для болезни Крона в первую очередь характерно повреждение собственной пластинки независимо от локализации поражения по ходу желудочно-кишечного тракта (пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка, подвздошная и часть тонкой кишки и ободочная толстая кишка). Кроме того, при болезни Крона найдены изменения в нервном аппарате кишечника: гиперплазия аксонов с вазоактивным полипептидом, с одной стороны, и некроз аксонов - с другой .

Гранулема при болезни Крона построена по общему плану: основными ее клетками являются маркеры иммунного ответа - эпителиоидные клетки , расположенные вокруг состоящего из аморфного материала центра. Локализуются макрофаги, лимфоциты, плазматические клетки по периферии, а ближе к центру клетки Пирогова Лангханса. Ранние изменения при болезни Крона начинаются с мелких

Рис. 30. Гранулематозная реакция в дне язвы тонкой кишки при болезни Крона.

Окраска гематоксилином и эозином (препараты Л. Л.

Капуллера).

а - рыхлая эпителиоидно-клеточная гранулема с гигантской многоядерной клеткой смешанного типа. X250; б - такая же гранулема с гигантской многоядерной клеткой Пирогова-Лангханса. X600.

изъязвлений эпителия, покрывающего гиперплазированные пейеровы бляшки (групповые лимфатические фолликулы). C помощью иммуноцитохимических методов исследования установлено постепенное увеличение содержания в последних плазматических клеток, продуцирующих IgG, IgM, IgA. Кроме того, по краям изъязвлений отмечено быстрое накопление плазматических клеток, синтезирующих IgE. Гранулемы начинают формироваться по краю изъязвлений и в глубине пейеро- вых бляшек. При этом в цитоплазме макрофагов, формирующих гранулему, отмечается наличие иммунных комплексов - IgG и комплемента, а в цитоплазме гранулоци- тов - антигенов кишечной палочки. По-видимому, в очаге гранулематозного воспаления происходит активация макрофагов за счет как иммунных комплексов, так и продуктов распада гранулоцитов, фагоцитировавших чужеродный материал, как и при формировании гранулем в печени в случаях кандидозной инфекции..

Ha участие иммунных механизмов в патогенезе гранулематозного воспаления при болезни Крона указывают следующие иммунные феномены, имеющие клинико-диагностическое значение: наличие антител (против эпителия толстой кишки); лимфоцитов, энтеробактерий, циркулирующих иммунных комплексов в крови и антителоопосредованной цитотоксичности. Возрастает цитотоксическая активность собственных лимфоцитов, по-видимому, связанная с функцией нормальных лимфоцитов - киллеров, против эпителия толстой кишки. Тем не менее гранулемы при болезни Крона формируются на основе ГЗТ, хотя в развитии воспаления участвуют и механизмы ГНТ, но они отступают на второй план. Использование электронной микроскопии дополнило клиникоморфологическую картину болезни Крона . Ha операционном материале было показано постоянное участие в воспалительном процессетучных клеток. Их количествоувеличивается, они усиленно дегранулируют и секретируют биологически активные вещества, накапливающиеся в тканях кишки: гистамин, медленно реагирующую субстанцию анафилаксии (лейкотриены), простагландины. Отмечено накопление в тканях и катехоламинов, выделяемых из распадающихся элементов автономной интрамуральной нервной системы. Накопление всех этих веществ ведет к повышенному напряжению гладких мышц стенки кишки, нарушению ее моторики и усилению воспаления.

B литературе продолжается дискуссия о взаимоотношении между болезнью Крона и хроническим язвенным колитом. По морфологической картине это два совершенно различных заболевания. Болезнь Крона - иммунный гранулематоз, который может локализоваться в любом отделе желудочно-кишечного тракта - от пищевода до прямой кишки . При этом заболевании в клеточном воспалительном инфильтрате преобладают клетки - участники иммунного воспаления, лимфоциты и макрофаги, тогда как при хроническом язвенном колите - нейтрофилы. Биохимический анализ ферментных маркеров клеток воспалительного инфильтрата при обоих нозологических формах также } показал существенные различия между ними . Маркер лимфоцитов и макрофагов (5-нуклеотидаза) отсутствовал у всех обследованных больных язвенным колитом. B тканевых клеточных гомогенатах кишечной стенки у больных язвенным колитом обнаруживали в большом количестве ферменты нейтрофилов: миелопероксидазу, лизоцим, белок, связывающий витамин Bi2- Только при вовлечении в процесс прямой кишки у больных болезнью Крона обнаруживали вещества-маркеры нейтрофилов, да и то в небольших количествах. Bo всех остальных случаях находили только 5-нуклеотидазу. He только характер воспаления (гранулематозное при болезни Крона и гнойное при неспецифическом язвенном колите), но и ряд других признаков свидетельствуют о наличии иммунного воспаления в первом случае и невыраженности его во. втором. Так, при болезни Крона в гомогенате ткани кишки открыт специфический иммунореактивный протеин, обнаруживаемый с помощью сыворотки людей с болезнью Крона . При язвенном колите этот белок отсутствует. Несомненно важен факт генерализации поражений при болезни Крона. Так, по данньйи O Barduagni и соавт. (1984), поражения кожи в виде саркоидоподобных гранулем или васкулитов встречаются почти у половины больных. P. Dhermy и соавт. (1984) описали гранулематозный конъюнктивит с образованием эпителиоидной гранулемы с гигантскими многоядерными клетками. Чаще авторы стали описывать случаи поражения влагалища у больных в возрасте 13-35 лет . При этом эпителиоидно-клеточные гранулемы в очагах воспаления различных отделов кишечника сочетались с хронической неспецифической воспалительной инфильтрацией или с формированием эпителиоидных гранулем в стенке влагалища. M Kramer и соавт. (1984) отмечают, что внекишечные поражения при болезни Крона могут возникать в полости рта, коже, печени, мышцах, костях. J. McClure (1984) описал случай гранулематозного поражения желчного пузыря у больного 64 лет болезнью Крона. Гранулематозное поражение желудка выявили Z. Antos и соавт. (1985). A. H. T. Sumathipola (1984) наблюдали образование язвы полового члена с саркоидными гранулемами в ее краях. Таким образом, болезнь Крона - это системный гранулематозный процесс. Принципиальное отличие его от саркоидоза заключается в том, что.при болезни Крона основные изменения возникают в желудочно-кишечном тракте, а для саркоидоза поражения кишечника не характерны.

Некротизирующие васкулиты с гранулематозом. Данная группа заболеваний, по материалам J. J. Chanda и J Collen (1984), включает: а) гранулематоз Вегенера; б) лимфоматозный гранулематоз; в) аллергический гранулематозный васкулит Черджа - Строс; г) гранулематозный ангиит головного мозга; д) летальную срединную гранулему. Наличие иммунопатологических реакций с участием иммунных комплексов, а также ангиитов с присущими этому процессу нарушениями трофики тканей и присоединением вторичной инфекции накладывает определенный отпечаток на картину гранулематозного воспаления. Кроме того, некоторые из них (лимфоматозный гранулематоз, разновидности летальной срединной гранулемы) можно отнести к лимфопролиферативным, т. e. к опухолевым процессам .

B зависимости от преимущественной локализации поражений легких выделяют ангиоцентрический и бронхоцентрический варианты гранулематозных процессов (Churg A., 1983]. При последнем сосуды не поражены, в то время как стенка бронхов резко утолщена и уплотнена за счет гранулематозного воспаления .

Г p а н у л e м а т о з B e г e н e p а. Б. Визнер (1984), основываясь на данных F. Wegener (1936), выделяет следующий клинический симптомокомплекс, характерный для гранулематоза Вегенера: 1) некротизирующие гранулематозные процессы в дыхательных путях; 2) очаговый гломерулонефрит c некрозом и тромбозом отдельных петель клубочков и гранулематозными изменениями в клубочке; 3) генерализованный очаговый некротизирующий васкулит с поражением артерий и вен, который выражен преимущественно в легких [см. также Weiss M. A., Crissman J. D., 1984].

H. E. Ярыгин и соавт. (1980) считают, что наиболее характерные морфологические изменения при грануле- матозе Вегенера наблюдаются в артериях среднего и мелкого калибра (рис. 31). При этом в зависимости от калибра сосуда и стадии процесса распространенность и форма сосудистых поражений может меняться, однако обычно имеется последовательная смена альтеративных, экссудативных и пролиферативных процессов, при этом в зависимости от преобладания тех или других процессов выделяют деструктивные, деструктивно-продуктивные и продуктивные артерииты. Характерно также поражение вен и капилляров.

Эти поражения сосудов сочетаются с гранулематозным воспалением. Гранулемы развиваются в первую очередь в участках некротического и некротически-язвенного поражения полости рта и носа, гортани, трахеи, легких, глотки, а позднее в фазе генерализации в других органах и тканях.

Размеры и клеточный состав гранулем различны. B них наряду с эпителиоидными клетками, гигантскими многоядерными симпластами и клетками типа Пирогова - Лангханса и инородных тел (см. рис. 31) определяются нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты, лимфоциты. Авторы, однако, отмечают, что в «свежих»\c~>iiiiiienim Барр) . B то же время подчеркивается значение иммунокомплексного механизма повреждения тканей, по-видимому, с участием аутоантител.

A л л e p г и ч e с к и й г p а н у л e м а т о з. Данный вариант некротизирующих васкулитов (болезнь Черджа- Стросс) был описан A. Churg и Strause в 1951 г. Авторы изучили группу из 13 больных с указанным синдромом. Заболевание протекало с астмой, лихорадкой, гиперэозинофилией в периферической крови, сердечной и почечной недостаточностью, периферической нейропатией. Bce больные умерли.

При патоморфологическом исследовании обнаружен некротический васкулит преимущественно мелких артерий с наличием эозинофильной инфильтрации и гранулематозной реакции как в самой сосудистой стенке, так и вокруг сосуда, а также признаки фибриноидного некроза. Эти поражения сочетались с внееосудистыми гранулематозными очагами. По-видимому, важно то обстоятельство, что заболевание начинается с приступов бронхиальной астмы и гиперэозинофилии . Одинаково часто болеют и мужчины, и женщины; обычно это лица среднего возраста. У половины больных имеются как диффузные, так и очаговые пневмонические инфильтраты. Основа органных изменений, по материалам Ya. Lung-Legg и M. A. Legg (1983), заключается в наличии васкулитов и гранулем. B последних может быть центральный эозинофильный некроз, вокруг которого локализуются полисадообразно распрложенные макрофаги, эпителиоидные клетки, гигантские многоядерные клетки, а также эозинофильные гранулоциты. Некоторые авторы, в том числе E. M. Тареев и E. Н. Семенкова (1979), рассматривают указанное заболевание как вариант нодозного периарге- риита. Так, S. Pedailles п соавт. (1982) при изучении тяжелых форм узелкового периартериита выделили 3 больных, у которых заболевание характеризовалось кортикостеро- иднезависимой астмой, гиперэозинофилией, а также наличием внутри- и внесосудиетых некротизирующих гранулем, Авторы считают эти наблюдения примером узелкового периартериита. B то же время Ya. Lung-Legg и M. A. Legg (1983) подчеркивают наличие механизмов ГЗТ в развитии иммунопатологического процесса; антиген, вызывающий его, пока не выявлен: возможно это вирус, бактерии или лекарственный препарат.

Г p а н у л e м а т о з н ы й а н г и и т г о л о в н о г о мозга (гранулематозный гигантоклеточный артериит) описан в 1932 г. B настоящее время болезнь называют также темпоральным (височным) артериитом, или болезнью Хортона. Патологоанатомической основой заболевания, по данным H. E. Ярыгина и соавт. (1980), является гранулематозное воспаление артерий мышечноэластического и мышечного типов головы. При этом авторы выделяют несколько стадий процесса: 1) дистрофические изменения в сосудистой стенке, возникающие на фане повышенной сосудистой проницаемости в виде мукоидного набухания стенок артерий, очагов фибриноидного некроза; 2) собственно гранулематозное воспаление с формированием гранулем типа туберкулоидных. B половине случаев, по данным R. Warzok и соавт. (1984), в процесс вовлекаются артерии сетчатки и зрительных нервов, возможно также поражение артерий легких, по- 4 чек, печени, надпочечников, жировой клетчатки [Ярыгин H. E. и др., 1980]. R. Warzok и соавт. (1984) наблюдали больного 25 лет с острой головной болью, был заподозрен менингит. После окончательного установления диагноза проводилось лечение кортикостероидами. Смерть наступила через 2,5 года в результате мозговой комы. Ha вскрытии во всех отделах головного мозга обнаружены круглоклеточные инфильтраты с примесью гигантских клеток типа инородных тел и фибриноидные некрозы B артериях. Отмечалось формирование гранулемоподобных очагов из лимфоцитов, нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, макрофагов, эпителиоидных клеток. Мозговая кома была обусловлена внутрижелудочковой гематомой, что было связано с нарушением структуры эластического каркаса, в том числе вен, формированием микроаневризм в капиллярах и венах.

Материалы, представленные в монографии H. E. Ярыгина и соавт. (1980), показывают роль иммунных комплексов в повреждении сосудистых стенок; в состав депозитов, по-видимому, могут входить IgG, IgA, IgM. Причиной появления иммунных комплексов могут быть вирусные антигены, в частности поверхностный антиген вируса гепатита В.

Л e т а л ь н а я с p e д и н н а я г p а н у л e м а называется также неизлечимой некротизирующейся гранулемой носа, гранулемой носа Стюарта, гангренизирующей гранулемой. Выделена в самостоятельную нозологическую форму I. P. Stowoort (1933). Однако в настоящее время исследователи ставят под сомнение возможность такого выделения . Действительно, по материалам J. Michaels и A. Gregory (1977) имеются три группы больных, страдающих тяжелым гангренозно-про- лиферативным процессом, локализующимся в области носа,точнее по срединно-лицевойлинии: первая - первично-воспалительные процессы; вторая - отчетливые опухолевые процессы; третья -лимфомы с низкой степенью злокачественности. Аналогичной точки зрения придерживаются и M. Collini и соавт. (1984), которые предлагают объединить в «гранулематозный синдром среднелицевой линии» гранулематоз Вегенера, злокачественный ретикулез и лимфому носа.

Как следует из данных H. E. Ярыгина и соавт. (1980), M. Mirakhur и соавт. (1983), в пораженной области наблюдается диффузная клеточная инфильтрация лимфоцитами, макрофагами, плазматическими клетками, нейтрофильными и эозинофильными гранулоцитами. Ha этом фоне, по данным H. E. Ярыгина и соавт. (1980), развивается сочетание деструктивно-продуктивных венулитов и капилляритов с нарушением трофики тканей, присоединением вторичной инфекции и развитием гангрены или гнойного расплавления тканей. Такая гистологическая картина отражает наличие тяжелого иммунного дефицита, однако характер последнего в настоящее время не выяснен.

Особый интерес представляет наблюдение M. Mirakhur и соавт. (1983), отметивших сочетание признаков гранулемы носа Стюарта, гистиоцитарного медуллярного р^тиі|"ллеза и гранулематоза Вегенера (отложение депози- тов из IgA в капиллярах почечных клубочков).

Таким образом, некротизирующие ангииты с грануле- матозом представляют собой неоднородную группу заболеваний, некоторые из них, возможно, имеют отношение K опухолевым процессам. B этом плане следует указать, что существует группа патологических процессов, для которых патологи используют понятие «псевдоопухоль» и которые представляют собой особую форму воспалительного инфильтрата, близкого (если не идентичного) гранулематозному воспалению. B то же время имеются сравнительно доброкачественные опухолевые разрастания макрофагов (в литературе эти разрастания обозначены как гистиоцитарные), называемые «гранулемами» и

рассматриваемые в разделе «Гранулематозные болезни» [Визнер Б., 1984]. Эти формы будут кратко рассмотрены в следующем разделе главы.

Опухолевые и псевдоопухолевые формы «гранулемато- зов». Исследования L. Narasimhorao и соавт. (1984) показали, что воспалительные псевдоопухоли являются реактивными воспалительными разрастаниями доброкачественного характера. Они выявляются в легких, иногда в печени, желудке, прямой кишке, околоушной железе, полости носа и рта, сердце, почечных лоханках и в брыжейке. К. L. Narasinharao и соавт. (1984) выделяют ксантогранулематозный тип таких опухолей с преобладанием «гистиоцитов», плазмоклеточные гранулемы и склерозирующие псевдоопухоли.

Авторы описали псевдоопухоль червеобразного отростка размером 7χ5 см у мальчика 8 лет. При гистологическом исследовании в стенке отростка обнаружены воспалительный инфильтрат из плазматических. клеток и эозинофилов, очаги обызвествления. I. Tirina и соавт. (1986) наблюдали больную 19 лет, у которой заболевание протекало с умеренной лихорадкой, тромбоцитозом, гипохромной анемией, поликлональной гипергаммаглобулинемией, увеличенной СОЭ, похуданием. У края брыжейки обнаружено опухолевидное образование диаметром 7 см, иссеченное во время операции. Гистологически и иммуноморфологически обнаружена плазмоклеточная гранулема из плазматических клеток разной степени дифференцировки, фиброцитов, гладкомышечных клеток. После операции клиническая симптоматика нормализовалась. У больного 45 лет исевдоопухоль корня брыжейки была проявлением болезни Уипла . Г. С. Зенкевич и соавт. (1986) описали 4 больных с указанным поражением головного мозга. B трех случаях после смерти больных при патологоанатомическом исследовании обнаружены опухолевидные очаги: два в полушариях большого мозга, один в мозговом стволе. Ссылаясь на данные литературы, авторы указывают, что поражения имели опухолевидный характер и чащелокализова- лись в белом веществе полушарий большого мозга, неред- коперивентрикулярно. Гистологические, по данным литературы и материалам Г. С. Зенкевича и соавт. (1986), очаги поражения состояли из лимфоцитов, макрофагов, плйзматических клеток. B центре и по периферии поражения находили кровеносные сосуды. Co стенкой сосудов были связаны гранулемы из рыхлорасположенных эпителиоидных клеток с единичными гигантскими много- ядерными клетками Пирогова-Лангханса и инородных тел. Гранулемы обнаружены и вблизи массивных клеточных инфильтратов описанной выше структуры. Авторы расценивают эту патологию как «гранулематозный энцефалит».

Большие сложности возникают при анализе группы заболеваний, известных в настоящее время под названием «гистиоцитоз X». Б. Визнер (1984) под этим названием объединяет три заболевания: эозинофильная гранулема, болезньХенда - Шюллера - Крисчена и болезньАбта - "Леттерера - Сиве. Существуют и другие классификации: острый диссеминированный гистиоцитоз X (болезнь Аб- та - Леттерера - Сиве), хронический или подострый гистиоцитоз X (болезнь Хенда - Шюллера - Крисчена) и очаговый гистиоцитоз X (эозинофильная гранулема). Морфологически эти заболевания отличаются друг от друга, однако во всех случаях имеется пролиферация клеток моноцитарного происхождения, которые условно называют гистиоцитами [Визнер Б., 1984]. Хотя Б. Визнер относит гистиоцитоз X к типичным гранулематозам, в Международной классификации опухолей представлены раздельно «эозинофильная гранулема» и «гистиоцитоз X». Ближе го к опухолевому процессу, по-видимому, «стоит» эозинофильная гранулема. Последняя может развиваться в костях и во внутренних органах, в частности в легких. По наблюдениям Б. Визнера (1984), в легких обнаруживаются нечетко отграниченные скопления «гистиоцитов» с большим количеством эозинофильных гранулоцитов. Макроскопически эти инфильтраты могут быть и диффузными и узловатыми. Обнаруживаются гигантские многоядерные клетки. B узлах могут возникать некроз и фиброзные изменения. Гистологическая картина может напоминать изменения, характерные для лимфогранулематоза. Две другие формы гистиоцитоза X, по- видимому, близки между собой. B свежих очагах поражения наряду с «гистиоцитами» обнаруживаются макрофаги, содержащие в цитоплазме липиды, чаще холестерин (поэтому очаги поражения имеют охряный цвет), а также плазматические клетки, эозинофилы и фибробласты. Могут встречаться и гигантские многоядерные клетки. Особенностью «гистиоцитов» при гистиоцитозе X является наличие в их цитоплазме гранул Бирбека, или Х-гранул, характеристика которых дана в главе 2 при описании клеток Лангерганса кожи. Это коррелирует также с выявлением особого S-IOO белка. Вместе с тем было показано, что указанный белок (а, значит, и гранулы) не является строго специфичным для гистиоцитоза X .

Этот белок содержится также в хряще бронхов, миоэпи- телии бронхиальных желез, нервных волокнах . Авторы анализировали также диагностическую ценность обнаружения клеток Лангерганса, содержащих гранулы Бирбека, при различных поражениях легких, в том числе при эозинофильной гранулеме. Они показали, что отдельные типичные клетки Лангерганса встречаются в легких при многих заболеваниях, однако при эозинофильной гранулеме такие клетки образуют агрегаты в интерстиции легких. Указанная работа ставит под сомнение диагностическую ценность обнаружения клеток Лангерганса в бронхоальвеолярном лаваже. Аналогичной точки зрения придерживаются

F. S. Kullberg и соавт. (1982), которые наблюдали эозинофильную гранулему у больной 28 лет, у которой рентгенологически были обнаружены многочисленные узловатые образования в легких. При открытой биопсии легких выявлены узлы из макрофагов (гистиоцитов) и эозинофи- лов. При электронно-микроскопическом исследовании ь клетках гранулемы выявлены гранулы Бирбека. Ретроспективно были изучены ранее приготовленные уіьтратонкие срезы клеток лаважа и ткани, полеченной при трансбронхиальной биопсии (первоначально результат исследования был отрицательным, т. e. клетки Лангерганса не обнаружены). При повторном исследовании в обоих образцах обнаружены клетки Лангерганса. Авторы указывают на относительную ценность выявления указанных гранул в клетках лаважа и трансбронхиальных биоптатов легких. Тем не менее наблюдения показывают, что эти гранулы имеют важное, хотя и ориентировочное, диагностическое значение.

Малакоплакия. Малокоплакия является одной из малоизученных форм гранулематозных болезней. Чаще при этом заболевании поражаются мочевые пути, особенно слизистая оболочка мочевого пузыря, реже процесс локализуется в интерстиции почки. B мочевом пузыре при этом обнаруживаются плоские узелки желтого цвета. При световой микроскопии выявляется гранулематозное воспаление со скоплением макрофагов, имеющих в цитоплазме ШИК-положительные гранулы и различной формы образования, содержащие кальций (тельца Михаэлиса-Гутмана). Эти тельца при электронной микроскопии имеют характерную структуру с концентрическими электронно-плотными сердцевинами и бледными наружными зонами. Некоторые исследователи связывают развитие малакоплакии с дефектом функции макрофагов, которые не переваривают фагоцитированный материал .

Наряду с поражением мочевых путей описаны поражения желудочно-кишечного тракта , эндометрия , яичка , предстательной железы .

A. Flint и T. Murad (1984) наблюдали поражения в глотке и желудке. Обнаружены инфильтраты их лимфоцитов, макрофагов, плазматических клеток и эозинофилов. Характерным было наличие макрофагов с цитоплазматической ШИК-положительной зернистостью, а также необычных кристаллов в расширенных цистернах ЗЭМ. B одном наблюдении были выявлены тельца Михаэлиса-Гут- мана. B наблюдении D. R. Radin и соавт. (1984) поражение локализовалось в области ободочной кишки. Большой интерес представляет наблюдение M. Nistal и соавт. (1985), которыеобнаружили в полипе, удаленном из

гайморовой пазухи, скопления"марофагов, содержащих в эозинофильной цитоплазме базофильные гранулы, дающие положительную реакцию на кальций. При электронной микроскопии авторы выявили типичную структуру гранул, носящую также название «бычьего глаза». Отмечено, что развитию малокоплакии способствует нарушение иммунного статуса организма при применении иммуно- супрессивных средств . При описании малокоплакии эндометрия, подтвержденной с помощью электронной микроскопии, S. Chadha и соавт.

(1985) показали наличие в клетках гранулематозного очага не только телец МихаэлисаТутмана, но и кишечной палочки.

E. Crouch и соавт. 1984) представили случай опухолевидной формы малокоплакии. Больная 54 лет умерла от тромбоэмболии легочной артерии. При вскрытии обнаружено, что ткань левой почки замещена опухолевидными разрастаниями серо-желтого цвета с участками некроза. Аналогичные узлы обнаружены в левом легком. При световой микроскопии разрастания состояли из макрофагов с небольшим числом плазматических клеток и нейтрофильных лейкоцитов. B цитоплазме макрофагов обнаружены тельца Михаэлиса-Гутмана, характерные для малакоплакии.

Другие гранулематозные болезни неизвестной этиологии. P e ц и д и в и p у ю щ и й л и X о p а д о ч н ы й н e н а г н а и в а ю щ и й с я п а н н и к у л и т - болезнь Вебера - Крисчена. Заболевание характеризуется обильными плотными узелками в подкожной жировой ткани [Левер У. Ф., 1958]. Обычно выделяют три

стадии. Первая - стадия острого воспаления, вторая - стадия появления макрофагов, когда имеется ограниченный инфильтрат из макрофагов с пенистой цитоплазмой, встречаются многоядерные клетки, третья - стадия фибропластическая. У. Ф. Левер (1958) указывает на возможность системных поражений при третьей стадии. Мы наблюдали такое поражение подкожной жировой клетчатки у одного больного [Тюков А. И.]: среди полей фиброзной ткани имелись очаги гранулематозного воспаления (рис. 32, а). Эти очагп мрсілтав.ін.іи собой небольшие эпителиоиднЬ- клеточные гранулемы иногда с гигантскими клетками Пирогова - Лангханса и клетками переходноготипа. Выявлялись также очаги лимфоцитарной инфильтрации, группы жировых клеток. Продуктивное воспаление нередко локализовалось около мелких арте-

Рис. 52. Ненагнаивающийся рецидивирующий паникулит.

Окраска гематоксилином и эозином (препараты В. А. Одиноковой и А. И. Тюкова).

а-в подкожной жировой клетчатке видны эпителноидно-клеточные грануломы с гигантскими многоядерными клетками. X400; б-периартериальная локализация эпителиоидио-клеточиый гранулемы. X 400.

Рис. 33. Кольцевидная гранулема: гранулематозная реакция вокруг дистрофически измененного коллагена (указано стрелкой).

Окраска гематоксилином и эозином. X 80 (препарат В. А. Одиноковой и А. И. Тюкова).

рий клетчатки (рие. 32,6), стенка которых была утолщена, инфильтрирована лимфоцитами. Наличие эпите- лиоидных гранулем и васкулитов свидетельствует о роли гиперчувствительных механизмов в развитии заболевания.

K о л ь ц e в и д н а я, и л и а н н у л я p н а я, гранулема обычно локализуется на коже кистей и стоп, высыпания состоят из маленьких плотных бледнокрасных узелков [Левер У. Ф., 1958], имеющих тенденцию группироваться в круги и кольца. При гистологическом исследовании видна очаговая дегенерация коллагена с отложением муцина между дегенерировавшими коллагеновыми волокнами, в очаге полной дегенерации коллагеновых волокон - участок коагуляционного некроза, по периферии очагов дегенерации - лимфоцитарная инфильтрация, а также гигантские многрядерные клетки инородных тел, не связанные с зоной некроза [Левер У. Ф., 1958]. Такая структура гранулемы хорошо видна на микропрепарате, представленном А. И. Тюковым (рис. 33): в середине очагов поражения располагается бесструктурная зона некроза (1), к которой предлежит плотный эозинофильный материал типа кератина (2); по периферии очага видны макрофаги и гигантские клетки Пирогова - Лангханса. R. J. FernarukT п соавт. (1981) описали больного с генерализованной кольцевидной гранулемой: на коже сгибательной поверхности рук, шеи, живота и ног имелись макулопапулезные высыпания с углублением в центре. При световой микроскопии биопта- тов кожи в дерме обнаружены участки базофильной дегенерации коллагеновых волокон, окрашивающиеся алыш- ановым синим. Вокруг таких волокон были видны макрофаги и единичные многоядерные клётки. B наблюдении R. H. Packer и соавт. (1984) аннулярная гранулема возникла через 8 мес после herpes zoster в области рубца. При гистологическом исследовании авторы обнаружили очаги дистрофии и некроза коллагена, окруженные по периферии палисадообразно расположенными макрофагами (гистиоцитами). Авторы указывают, что кольцевидная (аннулярная) гранулема может возникать после туберкулиновых проб, укусов насекомых, травм, иносоля- ций.

Иногда хроническое воспаление с появлением гигантских клеток может возникать вокруг очагов дистрофии эластических волокон, например в коже после солнечных ожогов. A. P. Ferry и соавт. (1984) описали сходное гранулематозное воспаление вокруг очагов эластоза в конъюнктиве.

K с а н т о г p а н у л e м а т о з ы, и л и л и п о г p a- н у л e м а т о з ы, - это группа патологических процессов, при которых наблюдается образование гранулемы при участии жировой ткани или в ней самой. Обычно *липргранулемы построены из скоплений гистиоцитов, макрофагов, фагоцитирующих распадающихся элементов жировой клетчатки. Цитоплазма макрофагов становится как бы пенистой из-за наличия в ней капелек фагоцитированного жира. Такие макрофаги с пенистой цитоплазмой называются ксантомными клетками. Микроскопически ксантогранулемы построены из скоплений ксан- томных клеток, расположенных среди прослоек волокнистой соединительной ткани. Помимо ксантомных клеток, встречаются в большом количестве лимфоциты, поли- нуклеары, плазматические клетки, гистиоциты и многоядерные гигинтские клетки типа Тутона. Это клетки, занимающие промежуточное положение между гигантскими клетками инородных тел и клетками типа Пирогова - Лангханса. B ксантогранулемах обычно отсутствуют эпителиоидные клетки-маркеры иммунного механизма гранулемообразования; ксантогранулемы относят к группе неиммунных токсико-инфекционных гранулем. Ксантогранулематозное воспаление описывается в последние годы довольно часто. Так, помимо поражения кожи, описаны ксантогранулематозные пиелонефрит, холецистит, эндометрит, остеомиелит, простатит.

Особого внимания заслуживает среди спонтанно возникающих ксантогранулематозов жировой ткани так называемый гранулематозный лихорадочный ненагнаи- вающийся панникулит (воспаление жировой клетчатки). Этот генерализованный липогранулематоз протекает в виде двух синдромов: синдрома Вебера - Крисчена и синдрома Ротманна - Макаи. Первый протекает с частыми рецидивами и с лихорадкой, второй протекает без лихорадки и более легко. Морфологически оба синдрома близки один к другому: у больных возникают множественные узлы на коже. Гистологическое строение узлов соответствует ксантогранулеме с той только особенностью, что наряду с ксантогранулемами в узлах обнаруживаются эпителиоидно-клеточные гранулемы, васкулиты, что указывает на участие иммунных механизмов в их формировании. Bce процессы иммунообразования более отчетливо выражены при синдроме Вебера - Крисчена. При последнем обнаруживаются липогранулемы в брыжейке и забрюшинной клетчатке. Встречается и подробно описывается в литературе так называемый ювенильный ксан- тогранулематоз. Это заболевание может появиться у новорожденных и обычно проявляется в виде множественных ксантогранулематозных узлов в подкожной ткани шеи и головы, а также (реже) по всему туловищу и конечностям. B ряде случаев возможно исчезновение узлов без всякого следа, чего у взрослых не наблюдается. Кроме того, у взрослых узлы ксантогранулемы чаще одиночные. Гистологическое строение ксантогранулем взрослых и детей идентичное. B редких случаях и у детей, и у взрослых наблюдаются висцеральные проявления ксантогранулематоза с поражением забрюшинной клетчатки и брыжейки. Причина генерализованного ксантогранулематоза остается неясной. Описаны лекарственные ксантогранулемы, возникающие в связи с подкожным введением жировых эмульсий (подкожные ксанто- или олегранулемы) или возникающие в легких при вдыхании аэрозолей при заболевании верхних дыхательных путей.

Они подробно описаны А. А. Абрикосовым, первым в нашей стране обратившим внимание на так называемые олеопневмонии - олеогранулемы в легких у больных, вдыхавших аэрозоли. B 1927 г. А. А. Абрикосов детально описал морфологию подкожной олеогранулемы, высказал МЫСЛЬ об ишемической природе ЖИрОВЫХ IH-KpIJBOB M предложил выделять четыре типа подкожных олеогранулем: искусственную, или инъекционную, травматическую, околовоспалительную, спонтанную (при сыпном тифе).

Часто встречаются ксантогранулематозные поражения почек и лоханок. Так, M. A. Parsons и соавт. (1983) изучили это заболевание у 87 больных (из них 72 - женщины). Чаще болеют лица в возрасте 45-65 лет. Гистологически наряду с явлениями хронического воспаления, имеющего очаговый характер (очаги желтоватого цвета), наблюдается скопление пенистых макрофагов, содержащих в цитоплазмелипиды (ксантомные клетки).

Авторы выделяют несколько стадий процесса и считают, что в третьей стадии могут обнаруживаться типичные гранулемы с гигантскими многоядерными клетками. Описаны также случаи ксантогранулематозных холециститов (около 100 наблюдений). Они выявляются в виде узлов в стенке желчного протока, состоящих из пенистых макрофагов, гигантских многоядерных клеток с примесью лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофилов . Авторы указывают, что ксанто- гранулематозу способствует хроническая инфекция, а также нарушения проходимости выводящих путей.

Наряду с ксантогранулематозными процессами описаны случаи липогранулематозных поражений печени неясного происхождения. Так, M. E. Keen и соавт. (1985) еѳобціили о 2 больных с множественным липогранулема- тозом печени неизвестной этиологии. Гранулемы локализовались в области центральных вен, состояли из макрофагов, гигинтских многоядерных клеток, лимфоцитов. Встречались капли жира. Такое поражение сопровождалось синдромом веноокклюзии.

В. Cruickshank (1984) и В. Cruickhank и соавт. (1984) изучали возможные механизмы липогранулематоза печени и селезенки. Авторы исследовали ткани органов, взятых во время хирургических операций на вскрытии за 1970- 1972 гг. и за 1946-1955 гг. (для сопоставления) и обнаружили учащение случаев включения минеральных масел в ткани селезенки, лимфатических узлов, ворот печени, брыжейки, средостения, а также в печени в 70-е годы.

При этом наблюдалось формирование саркоидоподобных гранулем или изменений, сходных с болезнью Уипла. Авторы считают, что минеральные масла могут попадать с пищей из упаковок продуктов и проникать во внутренние органы через кишечную стенку.

Чаще встречаются публикации об и д и о п а т и ч e- c к и X г p а н у л e м а т о з н ы x поражениях внутренних органов. Так, ряд исследователей изучали гранулематозные воспалительные очаги в предстательной железе. B 1984 г. только в американской литературе описано более 30 таких наблюдений . Обычно эти гранулемы выявляются через несколько месяцев после операции на предстательной железе, имеют в центре участок некроза, который окружают палисадообразно расположенные вытянутые макрофаги (гистоци- ты) и гигантские многоядерные клетки.

Существуют различные мнения о причине развития гранулем. B частности, С. Mies и соавт. (1984) считают, что их появление отражает реакцию ГЗТ на повреждение коллагена. B 1985 r. A. Mbakop представил обзор литературы с описанием 53 случаев так называемых неспе- цифических гранулематозных простатитов. Однако анализ материала свидетельствовал о том, что речь шла о хроническом воспалении с лимфоцитарной и плазмоцитарной инфильтрацией, а не о гранулематозном воспалении.

Возможно развитие идиопатического гранулематозного орхита . Как и при других идиопатических повреждениях органов, необходимо исключить инфекционную этиологию гранулематозного воспаления, а также другие формы, в частности малакопла- кию (патогномоничны для последней тельца Михаэлиса - Гутмана). B наблюдении F. Algoba и соавт. (1984) у больного с многочисленными мелкими травмами половых органов развился воспалительный процесс в правом яичке, из-за неэффективности антибиотикотерапии яичко удалено. При световой микроскопии обнаружена очаговая инфильтрация ткани яичка лимфоцитами и моноцитами с примесью редких гигантских многоядерных клеток и отдельных нейтрофильных гранулоцитов.

По данным J. D. van der Walt и соавт. (1985), в слюнных железах также может развиться гранулематозное воспаление неясного генеза. Описан гранулематозный гастрит, а также появление гранулематозных аллергических узелков в конъюнктиве .

Последние встречаются у здоровых маленьких детей в виде небольшого желтоватого узелка. Центр узелка занимает очаг некроза, интенсивно окрашивающийся эозином; по его периферии располагаются эпителиоидные клетки, гигантские клетки и единичные эозинофильные гранулоциты. Мы наблюдали макрофагальную гранулему с гигантскими клетками в стенке удаленного желчного пузыря (см. рис. 4).

Большой интерес представляет синдром Мелькерс- сона - Розенталя . При этом они считают, что"можно выделить болезни, при которых наблюдается выраженная пролиферация клеток СФМ. Такие процессы называются гистио- цитозами и подразделяются на опухолевые и реактивные (доброкачественные). Последние могут вызываться известными или неизвестными этиологическими факторами, в частности вирусами, грибами, неорганическими веществами: солями бериллия, циркония и др. Указанная точка зрения интересна и перспективна. Она позволяет рассмотреть в одной группе и типичные гранулематозные реакции, и острые инфекционные «гранулемы». B то же время такой подход не исключает возможность выделить среди реактивных гистоцитозов группу эпителиоидно-клеточных гранулем.

Ряд исследователей предлагает резко сузить понятие «гранулематозное воспаление». Так, W. Feigl и соавт. (1981) методом компьютерного анализа изучили более 63 тыс. описаний биопсий по материалахМ кафедры патологической анатомии Венского университета. По дан- Hbh\^ этих авторов, «гранулема» встречалась в 0,7 % всех биопсий, чаще всего при саркоидозе. Авторы считают, что следует ограничить понятие «гранулема» эпителиоид- ными гранулемахми, исключив из него реакцию на инородные тела. Такие гранулемы отличаются не только морфологическим своеобразием, но и наличием клеточно-опосредованных иммунных механизмов их формирования.

Следует отметить, что при диагностике формы гранулематозного воспаления и характера гранулематозного заболевания целесообразно проводить диагностический анализ в несколько этапов. Ha первОхМ этапе желательно выявить гистологическую форму гранулематозного воспаления (зрелые макрофагальные гранулемы или эпителиоидно-клеточные). Этому помогут приведенные B книге гистологические признаки гранулематозных процессов. Гистологическая форма гранулем в значительной мере позволит отнести каждый конкретный случай гранулематозного воспаления к той или другой группе заболеваний. Так, неказеофицирующиеся эпителиоидно- клеточные гранулемы встречаются при саркоидозе, экзогенном аллергическом альвеолите, бериллиозе; эпи- телиоидно-клеточные гранулемы с казеозным некрозом - при туберкулезе; эпителиоидно-клеточные гранулемы с нагноением в центре - при микозах, лейшманиозе. Первый этап диагноза можно провести в любом патологоанатомическом отделении, при этом желательно придерживаться схемы описания, приведенной в приложении.

Второй этап диагностики заключается в точном установлении этиологического фактора. B монографии представлены основные этиологические факторы гранулематозного воспаления: каждой родственной группе этиологических агентов посвящена отдельная глава. Этот этап диагностики требует использования дополнительных, кроме морфологического, методов исследования: бактериологических, иммунологических, иммуноморфологических, спектрографических. Он может быть проведен в первую очередь в специализированных лечебных учреждениях и патологоанатомических бюро. Установление этиологии гранулематозного воспаления крайне важно для клиницистов, так как определяет терапию. Так, при гранулематозных болезнях инфекционной этиологии основная задача лечения состоит в том, чтобы как можно скорее устранить возбудитель.

При гранулематозных болезнях неинфекционной этиологии установление этиологического фактора не менее важно, поскольку раннее устранение контакта с ним может приостановить прогрессирование процесса. Наконец, при гранулематозных болезнях неустановленной этиологии эффективна кортикостероидная терапия, а в некоторых случаях - цитостатическая.

Третий этап диагностики заключается в выявлении иммунопатологических механизмов формирования гранулем, скорости обновления клеток в очаге воспаления, что требует наличия реактивов, в частности мон"окло- нальных антител, для дифференцированного выявления типов макрофагов, лимфоцитов, а также применения авторадиографии и других методических, приемов.

Надеемся, что предложенная схема диагностического анализа очагов гранулематозного воспаления будет полезной для практических врачей.

В эту группу заболеваний включены дерматозы, причины возникновения

которых окончательно не выяснены.

Герпетнформньш дерматоз (болезнь Дюринга). Относится к группе хрони-

чески протекающих заболеваний, основным морфологическим проявлением ко-

торых на коже является пузырь. Встречается в любом возрасте - от грудно-

го до пожилого, с одинаковой частотой у лиц обоего пола. У детей имеется

доброкачественное течение и у большинства к периоду полового созревания

обычно исчезает. Заболевание обусловлено иммунологической аномалией,

связанной с повышенной чувствительностью к клейковине (белок злаков) и

нарушением ее переваривания.

Симптомы и течение. Заболевание часто развивается остро, а в дальней-

шем протекает хронически с приступами обострения. Сопровождается общим

недомоганием, повышением температуры, резким зудом или чувством жжения в

области очагов поражения. Высыпания могут быть на любом участке кожного

покрова, за исключением ладоней и подошв. Иногда в процесс вовлекаются

слизистые оболочки.

Сыпь на коже нередко симметричная, склонная к группировке. В ре-

зультате расчесов пузырьков и пузырей возникают эрозии и корки. На их

месте потом остаются пятна повышенной пигментации.

Распознавание. Помогает проба с йодом, обнаружение большого количест-

ва эозинофилов в содержимом пузыря и периферической крови, а также гис-

тологические и иммунофлюоресцентные исследования.

Лечение. Препаратами сульфонового ряда (ДДС) и его производными, цик-

лами и длительно. Наружное лечение заключается с проколе пузырей и сма-

зывании пораженных участков спиртовыми растворами анилиновых красителей.

На эрозии накладываются повязки с антибактериальными мазями. В профилак-

тике рецидивов важное значение имеет диета, исключающая продукты из пше-

ницы и ржи.

Красная волчанка. Для заболевания характерно поражение суставов, се-

розных оболочек, кожи, внутренних органов и центральной нервной системы.

Первичный очаг красной волчанки часто развивается после термических, лу-

чевых, химических ожогов, отморожения, механического повреждения кожи, в

ряде случаев при длительном приеме лекарственных препаратов (антибиоти-

ки, сульфаниламиды, вакцины, сыворотки и др.).

Хроническая красная волчанка (с преимущественным поражением кожи и

доброкачественным течением). Начинается с покраснения кожи - эритемы, на

которой затем быстро появляются чешуйки. Соскабливание их затруднено и

болезненно. Возникает эритема обычно на лице, ушных раковинах, кистях.

Иногда захватывая нос и щеки, имеет форму бабочки или изолированно воз-

никает на красной кайме губ. Реже высыпает на волосистой части головы,

верхней половине туловища, плечевом поясе.

Острая (системная) красная волчанка. Протекает тяжело с нарушением

общего состояния больного. На коже - множественные красные пятна, изред-

ка пузыри, пустулы, волдыри. Бывают отеки и кровоизлияния. Очень часто

поражаются суставы и внутренние органы - почки (волчаночный нефрит),

сердце (эндокардиты, миокардиты, перикардиты), печень, легкие. В крови

обнаруживаются клетки красной волчанки и другие изменения.

Лечение. В зависимости от формы заболевания. При хронической дли-

тельно применяют антималярийные препараты: делагил, хлорохин, плаквенил.

Одновременно витамины комплекса В. Хороший, но, как правило, нестойкий

эффект можно получить при смазывании очагов поражения фторсодержащими

мазями (флюцинар), которые накладывают под повязку. Острую форму волчан-

ки лечат в условиях стационара кортикостероидами и иммуномодуляторами.

Больные находятся на диспансерном учете и получают медикаменты бесплат-

Профилактика. Избегать ультрафиолетового облучения кожи. Применять

фотозащитные кремы и мази "Луч", "Щит", "От загара", "Весна" или мази,

Красный плоский лишай. Тип реакции организма неясного происхождения с

папулезными высыпаниями и длительным течением. Встречается в любом воз-

расте. Высказано предположение о существовании предрасположенности к

этому заболеванию. Есть немало доказательств значения нарушений нервной

системы (психотравмы, стрессовые ситуации), а также длительного приема

многих лекарственных препаратов.

Симптомы и течение. Клинически характерно появление маленьких узелков

с блестящей поверхностью, резко отграниченных от окружающей кожи. Цвет

папул густокрасный, синюшный, а иногда и буроватый. В центре отдельных

папул имеется пупкоооразное вдавливание. Узелки могут сливаться, образуя

бляшки, на которых можно заметить своеобразный сетчатый рисунок, отчет-

ливо заметный после смазывания растительным маслом. Высыпания могут соп-

ровождаться пигментацией и атрофией кожи, ее зудом. На слизистых полости

рта узелки белесоватого цвета часто сгруппированы и располагаются линей-

но и области смыкания зубов.

Лечение. Главная задача - обнаружить и устранить лекарственные препа-

раты и химические вещества, вызывающие патологическую реакцию организма.

Необходимо тщательное обследование больных для выявления у них внутрен-

них заболеваний. В первую очередь исследовать желудочно-кишечный тракт,

показатели сахара крови, нервнопсихический статус. Производят санацию

полости рта. При всех формах назначают антигистаминные, седативные пре-

параты, витамины группы В, препараты кальция. В тяжелых случаях ис-

пользуют антибиотики широкого спектра действия, антималярийные препараты

(хингамин и его производные). Полезным может оказаться системный корот-

кий курс кортикостероидов.

Наружно, особенно в начале заболевания, - водные и масляные взвеси,

кремы и мази с кортикостероидами. Показаны физиотерапевтические методы и

Псориаз (чешуйчатый лишай). Часто встречающееся заболевание с папу-

лезными высыпаниями и хроническим рецидивирующим течением. Наблюдаются

улиц обоего пола в любом возрасте, распространенность составляет 2-5 %

населения земли.

Этиология окончательно не выяснена. Считается, что чешуйчатый лишай

обусловлен генетически и провоцируется стрептококковой, вирусной инфек-

цией, длительным напряжением и стрессовыми ситуациями. У одних заболева-

ние протекает остро, но быстро, у других по несколько лет имеются псори-

атические элементы на коже колен и локтей (дежурные бляшки).

Симптомы ч течение. Клинически характеризуется появлением папул вели-

чиной от булавочной головки до монеты, розовокрасного цвета и покрытых

рыхло сидящими серебристо-белыми чешуйками. Папулы, увеличиваясь и сли-

ваясь, образуют бляшки самых разнообразных очертаний и размеров, резко

ограниченные от окружающей кожи. Отмечаются три стадии развития болезни

Прогрессирующая, стационарная и регрессирующая. Для прогрессирующей

стадии характерно появление на коже большого количества свежих элемен-

тов, особенно в местах механической травмы, часто зудящих и склонных к

росту. В стационарной стадии свежих папул не появляется, вокруг уже име-

ющихся образуется бледная депигментированная каемка, зуд стихает. В ста-

дии регресса бляшки становится плоскими, уменьшается их шелушение и они

постепенно рассасываются.

У 7 % больных наблюдаются поражения ногтей. Отмечается помутнение

пластинки ногтей и появление на ней продольных и поперечных бороздок,

"наперсточной" истыкапности. Любая форма заболевания может трансформиро-

ваться в тотальное поражение, когда отдельных папулезных элементов не

видно и поражена вся кожа. Эта клиническая разновидность именуется псо-

риатической эритродермией. Она протекает более тяжело и длительно, соп-

ровождается чувством стягивания кожи, ознобом, общим недомоганием и ли-

хорадкой.

Лечение. Заключается в назначении седативных средств, препаратов

кальция, витаминов, пирогенала. В тяжелых случаях в стационаре применяют

цитостатики и системные кортикостероиды. Широко распространена фотохими-

отерапия (ПУВА), которая включает прием фотосенсибилизатора (пувален,

псорален и др.) с последующим облучением кожи длинноволновыми УФ-лучами

(длина волны 360 мм).

Наружное лечение. В прогрессирующей стадии - 2 % салициловая мазь,

кортикостероидные кремы и мази (фторокорт, лоринден-А, флюцинар). В ста-

ционарном периоде заболевания используют мази с редуцирующими средствами

(сера, нафталан, деготь и др.) в возрастающих концентрациях. Рекоменду-

ются теплые (36-38°С) ванны через день, парафиновые аппликации, УФ-облу-

чение. Хорошие результаты дает санитарнокурортное лечение (Мацеста, Пя-

тигорск и др.).

Пузырчатка. Встречается улиц обоего пола, чаще старше 40 лет. Дети

болеют очень редко. Заболевание протекает тяжело и проявляется образова-

нием на невоспаленной коже и слизистых оболочках пузырей, быстро расп-

ространяющихся по всему кожному покрову. В мазках-отпечатках, получаемых

со дна эрозий, можно обнаружить патологические клетки. Без адекватного

лечения заболевание приводит к смерти. По симптомам и течению различают

4 формы болезни.

Вульгарная пузырчатка. На внешне неизмененной коже или слизистых обо-

лочках появляются напряженные пузыри величиной с горошину, лесной орех и

более, с прозрачным, постепенно мутнеющим содержимым. Пузыри вскрывают-

ся, образуя яркокрасные эрозии, или подсыхают, превращаясь в корку. На

месте высыпаний остается стойкая пигментация. Общее состояние больных

тяжелое, страдают бессоницей, нередко повышается температура, ухудшается

Вегетирующая пузырчатка. Быстро вскрывающиеся пузыри образуются в по-

лости рта, на губах, в подмышечных ямках, паховых складках, на наружных

половых органах. На дне эрозий возникают легко кровоточащие разрастания

(вегетации) высотой до 1-2 см. В стадии регресса отделяемое ссыхается в

мощные рыхлые корки, которые причиняют мучительную боль.

Листовидная пузырчатка. Характерно внезапное появление на лице и ту-

ловище вялых пузырей в виде сгруппированных очагов. Пузыри легко разру-

шаются, экссудат ссыхается в пластинчатые тонкие корочки, похожие на

слоеное тесто. Очень быстро патологический процесс распространяется на

весь кожный покров. Слизистые оболочки, как правило, не поражаются.

Себоренная, или эритематозпая пузырчатка. Начинается с образования на

лице, волосистой части головы, спине, груди, иногда слизистой рта не-

больших пузырей, быстро ссыхающихся в корки. Под ними обнажается эрози-

рованная поверхность. Заболевание протекает длительно и в большинстве

случаев доброкачественно.

Лечение. Основные средства - кортикостероиды и цитостатики. Терапия

должна приводиться непрерывно неопределенно длительный срок до полного

исчезновения высыпаний. Антибиотики и сульфаниламидные препараты назна-

чают в случаях вторичной инфекции. Местно - общие ванны с калием перман-

ганата слабой концентрации, экстрактом пшеничных отрубей, отваром дубо-

вой коры, антибактериальные мази или водные растворы анилиновых красите-

лей. Пораженную слизистую оболочку полости рта орошают теплыми раствора-

ми 0,250,5 % новокаина, риванола (1:1000), настоем ромашки, эвкалипта.

Больные пузырчаткой находятся на диспансерном учете и получают при амбу-

латорном лечении медикаменты бесплатно. Им необходимо избегать физичес-

кой перегрузки и нервного напряжения, соблюдать режим отдыха и сна. Не

допускается перемена климатических условий, лечение минеральными водами

на курортах.

Склеродермия. Заболевание соединительной ткани, характеризующееся ее

уплотнением (склерозированием), преимущественно на коже. Встречается во

всех возрастных группах. Этиология не установлена, превалирует инфекци-

онно-аллергическая концепция. Способствуют заболеванию нейроэндокринные

расстройства, иногда склеродермия развивается после травмы, переохлажде-

ния, вакцинации, переливания крови, приема некоторых лекарственных пре-

паратов. Имеют значение генетические факторы.

Очаговая склеродермия (ограниченная). Протекает относительно доброка-

чественно. В развитии болезни различают три стадии: отек кожи, ее уплот-

нение и склерозирование, затем атрофия и пигментация. Возникает очаг по-

ражения чаще всего на туловище, реже на конечностях. Начинается с появ-

ления фиолетово-красного пятна, которое постепенно уплотняется и увели-

чивается. Субъективные ощущения, как правило, отсутствуют, Постепенно

центральная часть очага приобретает желтовато-белую окраску с восковид-

ным блеском и сглаженным кожным рисунком, делается плотной, волосы выпа-

дают. В дальнейшей фиолетовое кольцо исчезает, уплотненный участок ста-

новится мягче, западает. На месте высыпаний остается пятно - сверхпиг-

ментированного и атрофированного участка кожи.

Гснералчзовапная склеродермия. Начальные симптомы: похолодание

пальцев, уменьшение их чувствительности и синюшный цвет. Через многие

месяцы склерозированная кожа становится плотной, как дерево, гладкой,

блестящей, неподвижной. На ее поверхности нередко возникают трофические

язвы. Через 2-3 года в процесс вовлекается кожа лица. Лицо приобретает

маскообразный вид. Ротовое отверстие суживается, истончается нос в хря-

щевой части, принимая клювовидную форму. Поражаются внутренние органы,

прогрессирующе ухудшая состояние больного.

Лечение. Следует ликвидировать очаги хронической инфекции, откуда

происходит сенсибилизация организма. Целесообразны антибиотики группы

пенициллина и препараты гиалуроиндазы (лидаза, ронидаза, стекловидное

тело). Используют витамины и препараты, способные расширять периферичес-

кие сосуды (компламин, никотиновая кислота). Отмечен благоприятный эф-

фект от назначения аденозина-трифосфата (АТФ), гипербарической оксигена-

ции. В стадии уплотнения применяют физиотерапевтические процедуры:

ультразвук, массаж, ванны, фопофорезгидрокортизопаларфиновые аппликации,

грязелечение, лечебная гимнастика и т.д. Дети, больные склеродермией,

должны находиться под диспансерным наблюдением педиатра, дерматолога и

невропатолога (см. также гл. Внутренние болезни, раздел 5).

Болезнь Шегрена

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Первичный синдром Шёгрена (болезнь Шёгрена) - системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризуется поражением секретирующих эпителиальных желёз, с вовлечением преимущественно слюнных и слёзных желёз (ксеростомия, ксерофтальмия).

Синдром Шёгрена (вторичный синдром Шёгрена) - аналогичное болезни Шёгрена поражение слюнных и слёзных желёз, развивающееся у 5–25% больных с системными заболеваниями соединительной ткани, чаще при РА, у 50–75% больных с хроническими аутоиммунными поражениями печени (хронический активный гепатит, первичный билиарный цирроз), реже при других аутоиммунных заболеваниях.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Распространённость болезни Шёгрена варьирует от 0,1 до 3,3% в общей популяции и от 2,8 до 4,8% среди лиц старше 50 лет. Женщины заболевают в 10–25 раз чаще, чем мужчины. Заболевание дебютирует в возрасте 20–50 лет. Сравнительно реже болезнь Шёгрена диагностируют у детей.

ПРОФИЛАКТИКА

Первичная профилактика невозможна ввиду неясной этиологии заболевания. Вторичная профилактика направлена на предупреждение обострения, прогрессирования заболевания и своевременное выявление развивающихся лимфопролиферативных заболеваний. Она предусматривает раннюю диагностику и своевременно начатую адекватную терапию. Некоторым больным необходимо ограничение нагрузки на орган зрения, голосовые связки и исключение контакта с некоторыми аллергенами. Больным противопоказаны вакцинация, лучевая терапия и нервные перегрузки. При назначении физиотерапии её применяют с большой осторожностью.

СКРИНИНГ

Больным с рецидивирующим сиаладенитом, увеличением слюнных/слёзных желёз, сухостью рта, офтальмологическими нарушениями, поражением суставов, синдромом Рейно, рецидивирующей пурпурой, увеличением СОЭ, гипергаммаглобулинемией необходимо проводить тест Ширмера, сиалометрию, исследовать РФ и антиядерные антитела (антиRo/SSA, антиLa/SSB). При получении положительных результатов необходимо специальное обследование для исключения болезни и синдрома Шёгрена.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Общепринятой классификации болезни Шёгрена не существует. В разработанной отечественной классификации (табл. 191) по характеру начала и дальнейшему течению болезни Шёгрена различают хроническую (преимущественно железистую) и подострую (с внежелезистыми проявлениями) форму заболевания. Начальную, выраженную и позднюю стадию заболевания диагностируют на основании сиалографического метода исследования околоушных слюнных желёз.

Клинико-морфологическая и функциональная характеристика болезни Шёгрена

Признак	Описание
Слюнные железы	Паренхиматозный сиаладенит (рецидивирующий), увеличение слюнных желёз I, II степени и гипофункция слюнных желёз I–III степени
Слюнные железы и глаза	Сухой конъюнктивит/блефароконъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит (дистрофия эпителия конъюнктивы I, II степени и роговицы I–III степени, нитчатый кератит, буллёзно-нитчатый кератит, ксероз роговой оболочки), гиполакримия I–III степени
Слизистые оболочки	Стоматит афтозный/грибковый (рецидивирующий), сухой субатрофический/атрофический ринофаринголарингит, сухой трахеобронхит, сухой кольпит
Кожа	Сухость кожи, хейлит, уртикарные высыпания, кольцевидная и узловатая эритема, фотодерматоз, подкожные узелки, рецидивирующая крапивница, синдром Рейно, лимфоцитарный/деструктивный васкулит, рецидивирующая гипергаммаглобулинемическая/ криоглобулинемическая, смешанная и тромбоцитопеническая пурпура, сетчатое ливедо
Ретикулоэндотелиальная система	Регионарная (генерализованная) лимфаденопатия, гепатомегалия, спленомегалия, лимфома, миелодиспластический синдром
Суставы	Артралгии, рецидивирующий неэрозивный артрит, диффузный отёк кистей, болевые сгибательные контрактуры кистей
Мышцы	Миалгии, миозит
Серозные оболочки	Полисерозит (плеврит, перикардит, периспленит, перигепатит), сухой, выпотной
Лёгкие	Лимфоцитарный пневмонит, неспецифический интерстициальный пневмонит/ фиброз I–III типа, рецидивирующие пневмонии
Почки	Почечный канальцевый ацидоз I, II типа, несахарный диабет, гипокалиемический паралич, мочекаменная болезнь, нефрокальциноз, тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулонефрит/нефротический синдром, острая/хроническая почечная недостаточность
ЖКТ	Гипотония пищевода, антральный/диффузный атрофический гастрит, неоплазма желудка, панкреатит, аутоиммунный холангит
Нервная система	Поражение периферической нервной системы (сенсорная, сенсорно-моторная полиневропатия, мононеврит, радикулоневропатия, туннельная невропатия), поражение ЦНС (нарушение мозгового кровообращения, цереброваскулит, энцефаломиелополирадикулонейропатия с поперечным миелитом), краниальная невропатия тройничного, лицевого, преддверно-улиткового нерва
Щитовидная железа	Аутоиммунный тиреоидит

Существует чёткая корреляция между прогрессированием клинических и функциональных признаков поражения слюнных желёз, состоянием слизистой оболочки полости рта, нарастанием преимущественно пришеечного кариеса с развитием частичной/полной адентии от начальной к поздней стадии болезни Шёгрена, диагностируемой на основании сиалографии. Отсутствует связь между сиалографически выявляемой стадией заболевания и степенью лимфоидной инфильтрации в биоптатах малых слюнных желёз нижней губы. Анемия, лейкопения, тромбоцитопения, повышение показателей воспалительной активности (например, СРБ), гипокомплементемия, криоглобулинемия, обнаружение моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке крови и их лёгких цепей в моче - прогностически неблагоприятные лабораторные признаки, характеризующие активное течение заболевания.

ЭТИОЛОГИЯ

Большинство исследователей рассматривают болезнь Шёгрена как следствие иммунопатологических реакций на вирусные антигены. Выделение вирусных частиц из поражённой ткани слюнных желёз, наличие антивирусных антител в крови при болезни Шёгрена, выявление феномена молекулярной мимикрии между вирусами и аутоантигенами позволяют предполагать возможное участие вирусов в развитии данного заболевания. Обсуждают этиологическую роль вирусов, обладающих сиалотропным (цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр, вирус герпеса 6го типа) и лимфотропным (ВИЧ, Тлимфотропный вирус человека I типа) действием. Тем не менее прямых доказательств вирусной этиологии заболевания не существует.

ПАТОГЕНЕЗ

Для болезни Шёгрена характерен аутоиммунный генез. Основные аутоиммунные феномены включают очаговую лимфоплазмоцитарную инфильтрацию эпителиальных желёз и поликлональную Вклеточную активацию с образованием органоспецифических/неспецифических аутоантител, поликлональных и моноклональных иммуноглобулинов, преимущественно IgМ.

^ КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

У половины больных заболевание дебютирует с одностороннего или двустороннего паротита, лихорадки, выраженного поражения суставов, крови (увеличение СОЭ, гипергаммаглобулинемия, лейкопения, высокие титры РФ). Подобное начало характерно для подострого варианта заболевания. У остальных больных развитие заболевания происходит без клинических признаков (хронический вариант течения). Для данного варианта течения характерны постепенное развитие сухости во рту, прогрессирующий пришеечный кариес, постепенное увеличение околоушных слюнных желёз, симптомы конъюнктивита или кератоконъюнктивита. В этой группе больных преобладают симптомы функциональной недостаточности секретирующих эпителиальных желёз, при этом развитие системных проявлений заболевания отмечают редко, а гематологические нарушения выражены умеренно. Однако при проведении биопсии околоушных слюнных желёз у данных больных нередко выявляют экстранодальные лимфомы MALTтипа, исходящие из лимфоидной ткани слизистых оболочек. Подострый вариант течения чаще наблюдают в молодом возрасте, хронический вариант выявляют преимущественно у лиц после 50 лет.

Клинические проявления болезни Шёгрена можно разделить на две группы: симптомы, связанные с поражением секретирующих эпителиальных структур (см. табл. 192), и внежелезистые системные проявления (см. табл. 193).

У 5–15% больных развиваются лимфомы, чаще всего имеющие экстранодальную локализацию, с поражением слюнных, слёзных желёз, лёгких. В поздних стадиях болезни Шёгрена превалируют экстранодальные и нодальные, преимущественно Вклеточные, неходжкинские лимфомы.

Нередки жалобы на ретенционный характер болей в околоушных железах. Постепенно развивается ксеростомия с формированием множественного пришеечного кариеса

Прогрессирующий кариес приводит к частичной или полной адентии у больных с выраженной и поздней стадией заболевания. У половины больных с длительным увеличением околоушных слюнных желёз при морфологическом и иммуногистохимическом исследовании биоптатов околоушных слюнных желёз можно обнаружить формирование MALTткани или MALTлимфомы. Исключительно редко MALTлимфому слюнных желёз можно диагностировать на основании биопсии малых слюнных желёз нижней губы.

Длительно существующие экстранодальные MALTлимфомы слюнных желёз могут трансформироваться в высокоагрессивные крупноклеточные экстранодальные и нодальные с экстранодальным поражением лимфомы, способные стать непосредственной причиной смерти.

Сухость носоглотки, образование сухих корок в носу, в просвете евстахиевых труб может приводить к развитию отита и временной глухоте. Сухость глотки, голосовых связок вызывает затруднение глотания и осиплость голоса. Происходит развитие субатрофического или атрофического ринофаринголарингита. Лимфоидная инфильтрация подслизистых желёз трахеи и бронхов с развитием сухости дыхательных путей приводит к развитию рецидивирующего трахеобронхита и пневмоний. Поражение апокринных желёз наружных половых органов вызывает у ряда больных жгучие боли и зуд; выраженные дистрофические процессы могут повлечь за собой значительное сужение свода влагалища даже у молодых женщин. Рецидивирующая инфекция (герпетические высыпания

в области половых губ, воспаление бартолиниевых желёз) нередко осложняет течение сухого вагинита. Сухость кожи наблюдают у трети больных, она возрастает у женщин с ранним прекращением менструального цикла и сопутствующим поражением щитовидной железы (гипотиреоз на фоне аутоиммунного тиреоидита). Хронический атрофический гастрит с секреторной недостаточностью, дисфагия, связанная с ксеростомией и гипокинезией пищевода, желудочная диспепсия, хронический холецистит, холангит, панкреатит - частые проявления поражения ЖКТ при болезни Шёгрена. Прослеживают прямую связь между тяжестью ксеростомии и желудочнокишечных нарушений.

Аденокарцинома и перстневидноклеточный рак желудка, билиарные поражения печени - нередкая причина смерти при болезни Шёгрена.

Кроме сухости кожи, связанной со значительным уменьшением потоотделения, при болезни Шёгрена у трети больных выявляют рецидивирующие геморрагические высыпания (гипергаммаглобулинемическая, криоглобулинемическая, тромбоцитопеническая пурпура), уртикарные высыпания и разные варианты эритематозных поражений (кольцевидная, узловатая, полиморфная экссудативная эритемы, эритема Дарье, фотодерматоз, токсикодермические и неспецифические эритематозные высыпания). Кожные проявления васкулита при болезни Шёгрена обусловлены преимущественно поражением сосудов мелкого и среднего калибра. У больных

с разными вариантами высыпаний при исследовании биоптатов кожи обнаруживают продуктивный (лимфоцитарный) или деструктивный (нейтрофильный, лейкоцитокластический, некротизирующий) васкулит. Для деструктивного васкулита при морфологическом исследовании характерны фибриноидный некроз стенок сосудов, появление полиморфноядерных лейкоцитов в периваскулярных инфильтратах, клинически проявляющееся пурпурой, а при иммунологическом исследовании часто ассоциированное с криоглобулинемией, снижением С3/С4фракций комплемента и наличием антиядерных Roантител. Отличительная морфологическая черта лимфоцитарного васкулита - мукоидное набухание стенок сосудов, лимфоцитарная и плазмоцитарная периваскулярная инфильтрация, характерное клиническое проявление - пурпура, а иммунологическое нарушение - гипергаммаглобулинемия, высокие титры РФ, АНФ и наличие антиядерных Laантител. Васкулит при болезни Шёгрена проявляется неврологическими нарушениями: полиневропатией и поражением ЦНС. Частота развития васкулита возрастает по мере увеличения длительности заболевания. Язвеннонекротические формы васкулита наблюдают у 2–5% больных, они чаще связаны со смешанной моноклональной криоглобулинемией. Больные со смешанной моноклональной криоглобулинемией имеют наиболее тяжёлое течение васкулита:

Язвеннонекротический васкулит кожи, ишемия верхних и нижних конечностей, нередко с присоединением вторичной инфекции;

Васкулит - геморрагические высыпания в слизистой оболочке ЖКТ с высоким риском развития перитонита вследствие некроза кишечной стенки и перфорации кишечника;

Криоглобулинемический диффузный гломерулонефрит с развитием острой почечной недостаточности и нефротического синдрома;

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания.

У трети больных наблюдают синдром Рейно, чаще его лёгкую форму; тяжёлые проявления отмечают только у больных с криоглобулинемией. Синдром Рейно - частое поражение сосудов при болезни Шёгрена, однако частота его обнаружения подвержена большим колебаниям. Синдром Рейно нередко выявляют в дебюте болезни Шёгрена, он протекает относительно доброкачественно у большинства больных. Только в случае криоглобулинемического васкулита, на фоне рецидивирующих геморрагий, наблюдают тяжёлые проявления генерализованного синдрома Рейно с развитием гангрены пальцев верхних и нижних конечностей.

Лимфоцитарный и деструктивный васкулит с развитием в последующем изменений сосудов по типу облитерирующего эндартериита обусловлен поражением преимущественно сосудов мелкого и среднего калибра, однако его можно наблюдать в крупных артериальных стволах с развитием гангрены нижних конечностей. Капилляриты, сетчатое ливедо, разные виды геморрагий, длительно не заживающие язвы кожи и слизистой оболочки полости рта - частые клинические проявления васкулита кожи при болезни Шёгрена.

Артралгии, значительно реже неэрозивный артрит, артропатия Жакку, утренняя скованность, болевые сгибательные контрактуры, диффузный отёк кистей наблюдают у 2 / 3 больных. Миалгии наблюдают у трети больных, однако классические проявления миозита развиваются редко.

Две трети больных имеют регионарную лимфаденопатию (увеличение поднижнечелюстных, шейных лимфатических узлов), у четверти больных можно наблюдать генерализованную лимфаденопатию. При наличии генерализованной лимфаденопатии и васкулита у 5–10% больных выявляют гепатоспленомегалию.

У 5–15% больных после 10–20летнего течения болезни Шёгрена происходит формирование лимфом с преимущественно нодальным и экстранодальным, реже экстранодальным и нодальным поражением. Риск развития лимфопролиферативных заболеваний значительно возрастает при наличии генерализованной лимфаденопатии, гепатоспленомегалии, длительного массивного увеличения слюнных желёз, криоглобулинемической пурпуры, язвеннонекротического поражения кожи, моноклональных иммуноглобулинов в крови и их лёгких цепей в моче, при проведении рентгенотерапии околоушных желёз в анамнезе. Чаще всего лимфопролиферативные заболевания поражают лимфатические узлы (74%), слюнные железы (45,5%), лёгкие (26%), костный мозг (19,5%), печень (17,5%), селезёнку (13%) и слёзные железы (6,5%). При недолгом течении болезни Шёгрена чаще выявляют экстранодальные лимфомы слюнных желёз MALTтипа, однако у больных с длительным течением заболевания обнаруживают весь спектр неходжкинских лимфом (табл. 194) с превалированием высокоагрессивных диффузных крупноклеточных лимфом.

Исключительно редко развивается острый лейкоз. Лимфопролиферативные заболевания занимают второе место в структуре смертности при болезни Шёгрена, уступая по частоте только генерализованным формам васкулита. Частота формирования лимфом при болезни Шёгрена в 44 раза выше, чем в общей популяции, и в 5–20 раз выше, чем при других аутоиммунных заболеваниях. Вероятность развития неходжкинских лимфом после 40 лет течения болезни Шёгрена составляет 40%; это позволяет рассматривать данное заболевание как аутоиммунное и лимфопролиферативное одновременно.

Поражение лёгких в виде интерстициального пневмонита, альвеолярного лёгочного фиброза, лимфоидной инфильтрации лёгких с формированием фокусов инфильтрации - самые характерные изменения при болезни Шёгрена. По сравнению с СКВ реже развиваются экссудативные плевриты и перикардиты. Бактериальные, вирусные и грибковые пневмонии нередко осложняют течение интерстициального поражения лёгких. При развитии неходжкинских лимфом метастатические поражения лёгких встречают часто, реже наблюдают формирование MALTткани с развитием первичной MALTлимфомы лёгких.

Изолированное вовлечение в патологический процесс периферической нервной системы наблюдают у трети больных с длительным течением заболевания; значительно реже диагностируют поражение ЦНС и краниальную невропатию, преимущественно за счёт поражения преддверноулиткового нерва с развитием нейросенсорной тугоухости. Комбинированное поражение периферической нервной системы, ЦНС и черепных нервов встречают у 10% больных, особенно у больных с клиническими проявлениями васкулита. Нарушение мозгового кровообращения ишемического/геморрагического характера и развитие цереброваскулита нередко встречают у больных с деструктивной формой васкулита. Нейрофизиологическое обследование, включающее электронейрографию, метод вызванных потенциалов, электроэнцефалографию, аудиографию, МРТ головного/спинного мозга и, в некоторых случаях, исследование цереброспинальной жидкости позволяют уточнить характер и локализацию неврологических нарушений при данном заболевании. Возможно развитие разных вариантов психических расстройств, поэтому психиатры, наряду с неврологами, должны принимать участие в диагностике неврологических расстройств у данной категории больных. Существует чёткая корреляция между длительностью сосудистых нарушений и частотой развития неврологических нарушений. Поражение ЦНС, имитирующее симптоматику рассеянного склероза, острое нарушение мозгового кровообращения в сочетании с сенсорномоторной полиневропатией, демиелинизирующая энцефаломиелорадикулоневропатия с развитием поперечного блока, развитие своеобразной формы болезни Паркинсона могут быть у 2–4% больных. Комбинированные поражения нервной системы

с развитием острого и подострого поперечного миелита, поражение ЦНС с развитием паралича Белла, синдрома БроунСекара и центрального миелинолизиса варолиева моста, тяжёлый цереброваскулит, острое нарушение мозгового кровообращения могут привести к развитию угрожающих жизни состояний при болезни Шёгрена.

Поражение почек наблюдают у трети больных, оно чаще связано с развитием генерализованной аминоацидурией и фосфатурией с развитием нефрогенного диабета, реже интерстициального криоглобулинемического нефрита. Мочекаменная болезнь, нефрокальциноз, рецидивирующие гипокалиемические параличи - нередкие осложнения при данном заболевании. При длительном течении болезни Шёгрена мочекаменную болезнь диагностируют в 40% случаев, при этом она иногда предшествует развитию клинических проявлений болезни Шёгрена. Острая почечная недостаточность на фоне быстропрогрессирующего криоглобулинемического гломерулонефрита (мезангиокапиллярного) вследствие тромбоза сосудов почек или тяжёлого нефротического синдрома может лежать в основе летальных исходов у ряда больных. Медленно прогрессирующие формы гломерулонефрита и тубулоинтерстициальный нефрит могут привести к терминальной почечной недостаточности и необходимости проведения хронического гемодиализа.

У трети больных выявляют поражение щитовидной железы (диффузный, узловой зоб, хронический тиреоидит). Две трети больных с вовлечением щитовидной железы имеют картину хронического лимфоцитарного тиреоидита (аутоиммунный тиреоидит Хасимото). Часто обнаруживают гипотиреоз разной степени тяжести, и сравнительно редко развивается тиреотоксикоз.

У трети больных наблюдают аллергические реакции, чаще на антибиотики, сульфаниламиды, новокаин, препараты йода, витамины группы В, на химические средства и пищевые продукты.

ДИАГНОСТИКА

АНАМНЕЗ

В поликлинических условиях в ревматологической практике целесообразно учитывать наличие в анамнезе следующих клиниколабораторных проявлений:

Артралгии, реже неэрозивный артрит мелких суставов кистей, утренняя скованность до 30 мин;

Рецидивирующий сиаладенит или постепенное увеличение слюнных желёз;

Сухость слизистой оболочки полости рта (носоглотки) и быстрое развитие множественного, преимущественно пришеечного кариеса;

Рецидивирующий хронический конъюнктивит;

Синдром Рейно или рецидивирующая пурпура;

Стойкое увеличение СОЭ;

Гипергаммаглобулинемия;

Высокие титры РФ.

Хотя ни один из признаков не строго специфичен для синдрома/болезни Шёгрена, наличие четырёх и более симптомов позволяет в 80–90% случаев заподозрить и в дальнейшем подтвердить с помощью специальных методов исследования диагноз болезни или синдрома Шёгрена.

^ ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

При обследовании больного следует обратить внимание на клинические признаки конъюнктивита (выявляют утолщение и гиперемию краёв век, инъекцию и отёчность конъюнктивы, скопление отделяемого в виде комочков в углах глаз или слизистых нитей в полости конъюнктивы, нарушение целостности роговицы в проходящем свете) и увеличение слёзных желёз.

У больных с выраженной ксеростомией слизистая оболочка полости рта яркорозового цвета, подвержена травматизации, свободной слюны мало, она пенистая или вязкая, язык сухой, сосочки языка атрофичны, губы сухие, в трещинах, покрыты корочками; отмечают явления ангулярного стоматита, можно наблюдать картину грибкового, герпетического и афтозного стоматита. Характерен множественный пришеечный кариес (см. рис. 191).

Увеличение околоушных/поднижнечелюстных слюнных желёз (см. рис. 192 на цв. вклейке), обнаруженное пальпаторно или визуально, позволяет предположить синдром/болезнь Шёгрена. Пальпация желёз бывает безболезненной или малоболезненной. Выраженную болезненность во время пальпации выявляют при обострении паротита, протекающего с нарушением оттока слюны и присоединением бактериальной инфекции. Безболезненное увеличение околоушных слюнных желёз нередко выявляют при сахарном диабете, гипоменструальном синдроме и анорексии. Увеличение поднижнечелюстных, подъязычных, нёбных и малых слюнных желёз нижней губы встречают реже. Значительное увеличение всех групп слюнных желёз позволяет предположить развитие генерализованной лимфомы MALTтипа в слюнных железах при болезни Шёгрена.

При осмотре можно обнаружить бледность, цианоз и гиперемию пальцев кистей, реже стоп и кончика носа, сетчатое ливедо, длительно не заживающие язвы на коже нижних конечностей, реже на слизистой полости рта и других участках тела, разные варианты геморрагических и эритематозных высыпаний. Отмечают сухость кожи и уменьшение потоотделения. Артриты мелких, реже крупных суставов и болевые сгибательные контрактуры кистей могут быть выявлены при осмотре больных с высокой иммунологической активностью.

При васкулите и поражении почек у больных могут развиться асептические некрозы костей и признаки остеомаляции. Миалгии, умеренный миозит, незначительное повышение уровня трансаминаз и КФК наблюдают у ряда больных. Клинические проявления миозита бывают реже, чем морфологические изменения в биоптатах мышц. Исключительно редко может развиться тяжёлый миозит.

Регионарную лимфаденопатию наблюдают у больных со значительным увеличением слюнных желёз. У больных с генерализованной лимфаденопатией нередко выявляют гепатоспленомегалию. Частота выявления данных признаков возрастает при болезни Шёгрена с генерализованным васкулитом и лимфопролиферативными заболеваниями.

Для поражения органов дыхания при болезни Шёгрена характерны сухость носа, гортани, бронхов, рецидивирующие трахеобронхиты, пневмонии, боли

в грудной клетке и одышка. Реже развиваются выпотные серозиты. Ослабленное дыхание, разные варианты хрипов, крепитация или шум трения плевры могут быть выявлены при аускультации.

^ ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Наиболее информативные показатели при болезни Шёгрена - увеличение СОЭ, лейкопения, гипергаммаглобулинемия (60–90%), наличие антинуклеарного и ревматоидного фактора, антител к растворимым ядерным антигенам Ro/SSA, La/SSB (60–100%).

При лабораторном исследовании выявляют умеренную анемию, развивающуюся при хронических заболеваниях (20–40%), реже аутоиммунную гемолитическую анемию и тромбоцитопению. Крайне редко встречают апластическую анемию. Лейкопению обнаруживают у большинства больных, лейкопоэз при этом не угнетён. У части больных (5–10%) наблюдают эозинофилию, лимфоцитоз, моноцитоз. Частота лимфоцитоза и моноцитоза значительно возрастает при развитии хронического лимфолейкоза и Вклеточных неходжкинских лимфомах маргинальной зоны лимфатических узлов. У трети больных в крови обнаруживают криоглобулины, в 40% случаях это смешанные моноклональные криоглобулины II типа. Моноклональные иммуноглобулины, преимущественно IgMκ, реже IgGκ, IgAκ, в сыворотке крови, а лёгкие цепи иммуноглобулинов в моче (белок БенсДжонса) обнаруживают у 15–20% больных. Это требует дифференциальной диагностики болезни Шёгрена с моноклональной секрецией и уже развившимися разными вариантами лимфопролиферативных заболеваний.

Как правило, при болезни Шёгрена выявляют следовую моноклональную секрецию; обнаружение высоких уровней моноклональных иммуноглобулинов и развитие синдрома гипервязкости требует исключения макроглобулинемии Вальденстрёма и плазмоцитомы. Гипокомплементемия, снижение С3, С4фракций комплемента с повышением показателей острофазового ответа - прогностически неблагоприятные признаки; их обнаруживают преимущественно у больных с деструктивными формами васкулита, лимфомами и при развитии вторичной инфекции. Гипопротеинемия с дефицитом поликлональных иммуноглобулинов, исчезновение моноклональной секреции в крови и обнаружение белка БенсДжонса в моче у больных с клиническими признаками деструктивного васкулита и симптомами лимфопролиферативных заболеваний (лихорадка с профузным потом, значительное снижение массы тела за короткий промежуток времени) характеризуют развитие высокоагрессивных крупноклеточных неходжкинских лимфом при болезни Шёгрена. Появление моноклональных иммуноглобулинов, смешанных моноклональных криоглобулинов в крови и белка БенсДжонса в моче - лабораторные предвестники развития неходжкинских лимфом при болезни Шёгрена. У 50–60% больных с моноклональной секрецией после 10–15 лет течения болезни Шёгрена формируются лимфомы; нередко диагностируют лимфому одновременно с обнаружением моноклональной секреции.

Гипертрансаминаземия, повышение уровня ЩФ, положительные антимитохондриальные антитела в дебюте заболевания - проявления первичного билиарного цирроза печени, протекающего со вторичным синдромом Шёгрена. Появление данных признаков в поздних стадиях развития болезни Шёгрена может быть следствием поражения печени (хронический холангит, холестатический холангит, начальные признаки билиарного цирроза печени). Антитела к тиреоглобулину, микросомальной фракции щитовидной железы и тиреоцитам выявляют у 60% больных с болезнью Шёгрена, функциональные нарушения щитовидной железы встречают у 20–25% больных.

Признаки гиперкоагуляции, по данным коагулограммы, выявляют у значительного количества пациентов с болезнью Шёгрена, однако тяжёлые проявления наблюдают только у больных с деструктивным васкулитом и II типом криоглобулинемии. Рецидивирующие тромбозы глубоких вен голеней, илеофеморальные тромбозы, тромбоэмболии сосудов лёгких, почек и головного мозга при отсутствии АКЛ нередко осложняют течение заболевания у больных с тромбоцитопенией. При отсутствии антител к тромбоцитам необходимо проводить обследование для исключения лимфопролиферативных заболеваний и миелодиспластического синдрома (стернальная пункция, иммуногистоцитохимическое исследование клеток периферической крови и трепанобиоптатов).

^ ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для выявления сухого кератоконъюнктивита используют тест Ширмера (см. рис. 193 на цв. вклейке): уменьшается слезоотделение после стимуляции нашатырным спиртом (
Кроме теста Ширмера для выявления сухого кератоконъюнктивита используют окрашивание эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым и флюоресцеином: это позволяет выявить поверхностные эрозии, очаги дистрофии эпителия, уменьшение времени разрыва слёзной плёнки на роговице
При диагностике паренхиматозного сиаладенита используют сиалографию - рентгеноконтрастное исследование слюнных желёз для выявления анатомических изменений. При болезни Шёгрена обнаруживают локальные расширения выводных протоков.

Важный метод диагностики сиаладенита в рамках болезни/синдрома Шёгрена - биопсия малых слюнных желёз: обнаружение 100 и более клеток в 4 мм, при просмотре двух полей зрения и не менее четырёх малых слюнных желёз. О наличии сиаладенита свидетельствует снижение стимулированной секреции слюны
Рентгенологические и морфологические изменения могут демонстрировать трахеобронхит (с рецидивирующей инфекцией или без неё), бронхопневмонию, лимфоцитарную интерстициальную пневмонию, диффузный интерстициальный фиброз, дисковидные ателектазы, бронхоэктазы, адгезивные и выпотные серозиты и фокусы лимфоидной инфильтрации в паренхиме лёгких. КТ органов грудной клетки по сравнению с бронхоальвеолярным лаважем, рентгенологическими и функциональными исследованиями лёгких - самый информативный метод для уточнения характера патологического процесса в лёгочной ткани при болезни Шёгрена. При функциональном исследовании лёгких можно выявить рестриктивные и обструктивные изменения, связанные с поражением верхнего и нижнего отделов дыхательного тракта.

Для диагностики признаков аутоиммунного заболевания определяют ревматоидный/антинуклеарный фактор и антитела к Ro/Laядерным антигенам.

^ КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА БОЛЕЗНИ И СИНДРОМА ШЁГРЕНА (ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ РАМН)

I. Сухой конъюнктивит/кератоконъюнктивит:

Уменьшение слезоотделения - стимулированный тест Ширмера
- окрашивание эпителия конъюнктивы/роговицы бенгальским розовым и флюоресцеином +1 и более;

Сокращение времени разрыва прекорнеальной слёзной плёнки
II. Паренхиматозный сиаладенит:

Сиалометрия: снижение стимулированной секреции слюны
- обнаружение полостей > 1 мм при сиалографии;

Очаговодиффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация в биоптатах малых слюнных желёз: более 2 фокусов в 4 мм, при просмотре 2 полей зрения в 4 оцениваемых малых железах.

III. Лабораторные признаки аутоиммунного заболевания:

Положительный РФ (титр 1:80 и более), или

Положительный АНФ (титр 1:160 и более), или

Обнаружение Ro/Laантиядерных антител.

Диагноз болезни Шёгрена может быть поставлен при наличии первых двух критериев (I, II) и не менее одного признака из критерия III, при исключении СКВ, ССД, РА и аутоиммунных заболеваний печени. Чувствительность - 94%, специфичность - 100%. Диагноз вероятной болезни Шёгрена может быть поставлен при наличии критерия III и следующих признаков:

По данным сиалографии: неравномерность заполнения паренхимы в виде облачков и отсутствие контрастирования протоков IV и V порядка;

По данным теста Ширмера: уменьшение слезоотделения от 20 до 10 мм/5 мин;

Окрашивание эпителия конъюнктивы/роговицы бенгальским розовым или флюоресцеином, 1+;

Незначительное увеличение слюнных желёз или рецидивирующий паротит.

Болезнь и синдром Шёгрена следует заподозрить у лиц со стойким увеличением СОЭ, гипергаммаглобулинемией и при обнаружении ревматоидного и антинуклеарного факторов. В таких случаях необходимо провести специальное стоматологическое и офтальмологическое обследование. 20–30% больных с болезнью Шёгрена в дебюте заболевания и даже после нескольких лет течения болезни могут не предъявлять стоматологических и офтальмологических жалоб, несмотря на значительные лабораторные нарушения (криоглобулинемия, гипергаммаглобулинемия, РФ, АНФ, Ro/Laантиядерные антитела). Особенно это необходимо учитывать в педиатрической практике, поскольку только после нескольких лет течения заболевания дети с болезнью Шёгрена начинают предъявлять стоматологические и офтальмологические жалобы, даже при наличии классических признаков паренхиматозного сиаладенита на сиалограмме и сухого кератоконъюнктивита при офтальмологическом обследовании. Болезнь Шёгрена в детском возрасте диагностируют, используя отечественные и японские критерии, но не диагностируют при использовании европейских критериев. Этим объясняют тот факт, что болезнь Шёгрена редко обнаруживают у детей при использовании европейских критериев диагностики и часто выявляют в педиатрической практике

в России и Японии.

^ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Болезнь Шёгрена следует дифференцировать от заболеваний, протекающих со вторичным синдромом Шёгрена: РА, системных заболеваний соединительной ткани (СКВ, ССД, полимиозит/дерматомиозит, перекрёстные синдромы).

Уменьшение секреции слёзных и слюнных желёз может быть следствием многих причин (табл. 195).

Таблица 19-5. Дифференциальная диагностика поражений секретирующих эпителиальных желёз при болезни Шёгрена

Сухость глаз
Дефицит водного слоя	Сухой кератоконъюнктивит (болезнь Шёгрена, саркоидоз)
Дефицит муцина	Гиповитаминоз А, пемфигус, химические ожоги, синдром Стивенса–Джонсона
Нарушение липидного слоя	Блефарит
Эпителиопатия роговицы	Вирусное поражение, ношение контактных линз
Нарушение функции век	Дисфункция V пары черепных нервов
Сухость рта
Лекарственные препараты	Антидепрессанты (ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические), нейролептики (особенно производные фенотиазина), транквилизаторы (антихолинергические), блокаторы Н 2 -рецепторов гистамина, седативные, противопаркинсонические, антигипертензивные, антигистаминные, антихолинергические препараты, диуретики
Психогенные факторы	Тревожные состояния, депрессия
Системные заболевания	Саркоидоз, туберкулёз, амилоидоз, сахарный диабет, лимфомы
Дегидратация	-
Увеличение слюнных желёз
Обычно одностороннее	Бактериальная и вирусная инфекция, хронический сиаладенит, обструкция, первичные неоплазмы (аденома, аденокарцинома, лимфома, смешанная опухоль слюнных желёз)
Обычно двустороннее	Вирусные инфекции (вирус Эпштейна–Барр, ВИЧ, цитомегаловирус, герпес, Коксаки, эпидемический паротит), болезнь и синдром Шёгрена, гранулематозные заболевания (туберкулёз, саркоидоз, лепра), амилоидоз, гиперлипидемия, сахарный диабет, панкреатит, подагра, гепатит, цирроз печени, акромегалия, гипоменструальный синдром, анорексия, мультифокальный фиброз, лимфомы

^ ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА

Болезнь Шёгрена, подострого (хронического) течения, развёрнутая стадия (начальная, поздняя) с поражением слюнных желёз (двусторонний рецидивирующий паренхиматозный паротит, увеличение слюнных желёз I–II степени, гипофункция слюнных желёз I–III степени), глаз (сухой конъюнктивит, блефароконъюнктивит, кератоконъюнктивит с дистрофией эпителия конъюнктивы I–II степени и роговицы I–III степени, нитчатый или буллёзнонитчатый кератит, гиполакримия I–III степени), суставов (артралгии, рецидивирующий неэрозивный артрит), кожи (синдром Рейно, рецидивирующая пурпура).

Лечение каждого больного проводят индивидуально в зависимости от характера течения, железистых, внежелезистых проявлений и активности заболевания.

^ ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

Достижение клиниколабораторной ремиссии заболевания.

Предотвращение развития осложнений заболевания (генерализованный язвеннонекротический васкулит, тяжёлые поражения ЦНС и периферической нервной системы, трансформация в лимфопролиферативные заболевания).

Улучшение качества жизни больных.

^ ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Массивное увеличение слюнных/слёзных желёз, обострение хронического сиаладенита (значительное увеличение экзокринных желёз бывает первым признаком MALTлимфомы, обострение хронического сиаладенита может привести к развитию гнойного сиаладенита и флегмоне слюнных желёз).

Генерализованная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, фокусы лимфоидной инфильтрации в лёгких могут быть первыми признаками развития лимфомы.

Лихорадка неясного генеза при болезни Шёгрена, как правило, следствие лимфопролиферативного процесса, реже тяжёлых неврологических проявлений заболевания и присоединения вторичной инфекции.

Клинические проявления васкулита (гипергаммаглобулинемическая, криоглобулинемическая и тромбоцитопеническая пурпура, язвенные поражения слизистой полости рта, кожи туловища, верхних и нижних конечностей, криоглобулинемический гломерулонефрит, синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания).

Клинические признаки периферической и краниальной невропатии, наличие симптомов энцефаломиелополирадикулонейропатии и цереброваскулита.

Лабораторные признаки: нарастающая протеинурия (>0,5 г/сут), смешанная моноклональная криоглобулинемия, появление моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке крови и их лёгких цепей в моче, снижение уровня С4.

Гематологические нарушения: анемия (гемоглобин
Желудочнокишечная симптоматика (стойкие гастралгии, отрыжка, рвота) требует исключения неоплазмы желудка и обострения хронического панкреатита.

^ НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Болезнью Шёгрена страдают преимущественно женщины, склонные к развитию разных форм психопатологических расстройств (тревожнофобические, ипохондрические, неврастенические), поэтому следует ограничивать психоэмоциональную нагрузку.

Необходимо исключать инсоляцию вследствие плохой переносимости и частого развития фотодерматозов. Нежелательно длительное пребывание в районах

с сухим, жарким климатом.

В помещениях целесообразно использовать увлажнители воздуха.

При значительной функциональной недостаточности слюнных и слёзных желёз необходимо исключить большие голосовые и зрительные нагрузки, работу в запылённых условиях и с химическими веществами.

Больные должны постоянно применять фторсодержащие и противовоспалительные зубные пасты, проводить санацию очагов инфекции, профилактику грибковой инфекции полости рта и влагалища.

У пациентов со значительным увеличением околоушных/поднижнечелюстных слюнных и слёзных желёз, с рецидивирующим характером паренхиматозного сиаладенита нельзя проводить рентгенотерапию в области околоушных/поднижнечелюстных слюнных и слёзных желёз.

Для профилактики остеопороза лицам, долго получающим малые дозы преднизолона и, особенно, интенсивную терапию (пульстерапия глюкокортикоидами и цитостатиками, сочетание экстракорпоральных методов лечения с пульстерапией), рекомендуют употреблять пищу с высоким содержанием кальция.

При желудочнокишечной патологии необходимо соблюдать соответствующую диету.

^ МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Лечение каждого больного проводят индивидуально в зависимости от характера течения, железистых, внежелезистых проявлений и активности заболевания. Самые важные группы лекарственных препаратов - глюкокортикоиды, иммуносупрессивные средства с антилимфопролиферативным действием (хлорамбуцил, циклофосфамид). НПВП в стандартных терапевтических дозах можно применять короткими курсами при обострении хронического сиаладенита и суставных проявлений.

Антималярийные препараты (гидроксихлорохин) не следует использовать

в лечении болезни Шёгрена, поскольку они оказались неэффективными в контролируемых исследованиях.

Глюкокортикоиды (5 мг в день или 5 мг через день) назначают больным с рецидивирующими сиаладенитами и минимальными системными проявлениями - суставным синдромом и почечным канальцевым ацидозом. Малые дозы глюкокортикоидов уменьшают частоту рецидивов сиаладенита, сглаживают системные проявления и улучшают качество жизни, но не увеличивают саливацию.

В развернутой и поздней стадии заболевания при значительном увеличении слюнных желёз, при массивной очаговодиффузной и диффузной инфильтрации слюнных желёз, отсутствии признаков тяжёлых системных проявлений, умеренных и значительных сдвигов лабораторных показателей необходимо назначать преднизолон в сочетании с хлорамбуцилом 2–4 мг/сут в течение года, затем 6–14 мг/нед в течение нескольких лет. Подобная схема может быть использована в начальных стадиях заболевания при выраженном изменении лабораторных показателей, а также при наличии криоглобулинемии. Циклофосфамид - предпочтительный препарат для лечения васкулита (криоглобулинемический нефрит, поражение ЦНС и периферической нервной системы, язвеннонекротическое поражение кожи). В комбинации с малыми дозами глюкокортикоидов (5 мг/сут) циклофосфамид в дозе 200 мг/нед в течение 2–3 мес с последующим переходом на 400 мг/мес используют при не угрожающих жизни системных проявлениях заболевания (рецидивирующая криоглобулинемическая пурпура, смешанная моноклональная криоглобулинемия, сенсорномоторная полиневропатия).

Длительный приём малых доз глюкокортикоидов и цитостатиков уменьшает частоту рецидивов паротита, приводит к нормализации размеров слюнных желёз, сглаживает клинические симптомы и замедляет прогрессирование многих системных проявлений заболевания, увеличивает саливацию и уменьшает частоту развития лимфопролиферативных заболеваний.

Следует отметить, что миозит, генерализованная лимфаденопатия, ангиоиммунобластная лимфома, MALTлимфома, альвеолярный лёгочный фиброз, интерстициальный и криоглобулинемический нефрит, язвеннонекротический васкулит, сенсорномоторная невропатия аксональнодемиелинизирующего и демиелинизирующего типа, мононеврит, полиневрит, энцефаломиелополирадикулоневрит, аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения требуют более высоких доз преднизолона (20–60 мг/сут) и цитостатиков (хлорамбуцил 6–10 мг/сут, циклофосфамид 0,8–3,0 г/мес) в сочетании с интенсивной терапией.

Интенсивную терапию (пульстерапия, комбинированная пульстерапия, эфферентные методы терапии - криоаферез, плазмаферез, двойная фильтрация плазмы в сочетании с комбинированной пульстерапией) необходимо использовать при кризовом течении болезни Шёгрена для купирования высокой иммуновоспалительной активности, изменения характера течения и улучшения прогноза заболевания. Пульстерапия (500–1000 мг преднизолона внутривенно капельно в течение 30–45 мин три дня подряд) показана при выпотных серозитах, аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении, тяжёлых лекарственных аллергических реакциях, если противопоказано применение комбинированной пульстерапии с цитостатиками. Пульстерапия позволяет снизить дозу пероральных глюкокортикоидов и уменьшить частоту их побочных проявлений. Комбинированную пульстерапию можно проводить по классической схеме в течение 3 дней (внутривенно капельно 1,0 г циклофосфамида однократно во второй день).

В тяжёлых случаях (полиневрит, энцефаломиелополирадикулоневрит, поперечный и восходящий миелит, острый криоглобулинемический гломерулонефрит, гломерулонефрит с быстро прогрессирующей почечной недостаточностью, язвеннонекротический васкулит, цереброваскулит, ангиоиммунобластная лимфаденопатия, MALTлимфома, лимфоплазмоцитарная лимфома) доза вводимого преднизолона и циклофосфамида может достигать в течение месяца 8–12 г и 2–4 г соответственно. При трёхкратном повышении уровня трансаминаз после введения циклофосфамида следует воздержаться от использования препарата в комбинированной пульстерапии. После достижения клинического эффекта и нормализации иммуновоспалительной активности заболевания больных переводят на поддерживающие дозы глюкокортикоидов и цитостатиков.

Показания к проведению пульстерапии при болезни Шёгрена:

Выпотной серозит;

Тяжёлые лекарственные аллергические реакции.

Показания к комбинированной пульстерапии:

Длительно существующее массивное увеличение слюнных желёз с диффузной инфильтрацией (>400 клеток в поле зрения) и синтезом моноклональных иммуноглобулинов;

Ангиоиммунобластная лимфома, MALTлимфома, лимфоплазмоцитарная лимфома без признаков поражения костного мозга;

Фокусы лимфоидной инфильтрации в лёгких, альвеолярный лёгочный фиброз;

Интерстициальный нефрит, гломерулонефрит с нефротическим синдромом;

Язвеннонекротический васкулит;

Мононеврит, полиневрит, энцефаломиелополирадикулоневрит, поперечный и восходящий миелит, цереброваскулит;

Аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

В течение болезни Шёгрена могут развиться кризовые состояния: генерализованный язвеннонекротический васкулит, гломерулонефрит, ишемия верхних и нижних конечностей на фоне смешанной моноклональной криоглобулинемии, полиневрит, цереброваскулит, поперечный и восходящий миелит, энцефаломиелополирадикулоневрит. Данные состояния скоротечны и без использования интенсивных методов лечения приводят к летальному исходу или инвалидизации больных.

^ Показания к проведению экстракорпоральной терапии

Абсолютные:

Язвеннонекротический васкулит на фоне криоглобулинемии с моноклональным РФ в криопреципитатах;

Криоглобулинемический гломерулонефрит;

Энцефаломиелополирадикулоневрит, демиелинизирующая миелопатия, полиневрит, ишемия верхних и нижних конечностей вследствие криоглобулинемического васкулита.

Относительные:

Гипергаммаглобулинемическая пурпура;

Мононеврит;

Лекарственный дерматит, отёк Квинке, феномен Артюса;

Альвеолярный лёгочный фиброз.

Экстракорпоральную терапию проводят в комбинации с пульстерапией глюкокортикоидами или комбинированной пульстерапией.

При аллергических реакциях, интерстициальном нефрите с признаками хронической почечной недостаточности, тяжёлых офтальмологических проявлениях (буллёзнонитчатый кератит, язвы роговицы) предпочтительно использование гемосорбции. При других системных проявлениях эффективнее назначать плазмаферез, криоаферез и двойную фильтрацию плазмы. Последние два метода эффективны при смешанной моноклональной криоглобулинемии. Обычно процедуры проводят с интервалом в 2–5 дней с введением после окончания процедуры 250–1000 мг преднизолона и 200–1000 мг циклофосфамида в зависимости от тяжести системных проявлений и иммуновоспалительной активности заболевания. Для больных с нормальным или низким общим белком предпочтительно применять двойную фильтрацию плазмы, криоаферез с криофракционированием плазменных белков. Всего проводят 3–5 процедур при наличии гипергаммаглобулинемической пурпуры и 5–8 процедур при криоглобулинемической пурпуре. При васкулите, обусловленном смешанной моноклональной криоглобулинемией, целесообразно использовать программный плазмаферез в течение года до достижения стойкой клиниколабораторной ремиссии.

Ввиду наличия при болезни Шёгрена Вклеточной гиперреактивности и повышенного риска развития Вклеточных неходжкинских лимфом может быть оправданным использование моноклональных антиCD20антител (ритуксимаб). В настоящее время результаты назначения при болезни Шёгрена ритуксимаба для лечения экстранодальных MALTлимфом и генерализованного криоглобулинемического васкулита свидетельствуют о перспективности этого метода. Насколько эффективно применение данного препарата при железистых формах болезни Шёгрена и у больных с не угрожающими жизни системными проявлениями заболевания, уточняют.

^ ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

Всем больным в обязательном порядке показана консультация стоматолога и офтальмолога. Высокая частота поражения органов ЖКТ (80%), риск развития новообразований желудка при болезни Шёгрена обусловливают необходимость систематического наблюдения пациентов с болезнью Шёгрена гастроэнтерологом. Как правило, неоплазмы желудка развиваются после длительного течения

у больных с поздней стадией болезни Шёгрена и эндоскопической картиной диффузного атрофического гастрита. Появление выраженной желудочной диспепсии (тяжесть и дискомфорт в эпигастральной области после еды, отрыжка воздухом, тошнота, ухудшение аппетита), болей в эпигастральной области - показания к проведению эндоскопического исследования. При генерализованной лимфаденопатии, значительном увеличении околоушных слюнных желёз, признаках моноклональной секреции при проведении анализа крови и мочи у больных необходимо привлечь челюстнолицевых хирургов и онкогематологов для исключения лимфопролиферативных заболеваний. В зависимости от клинических проявлений заболевания необходим осмотр отоларинголога, гинеколога, пульмонолога, психоневролога и невропатолога, чтобы оценить признаки поражения соответствующих органов и систем.

При длительном течении болезни Шёгрена наблюдают прогрессирование стоматологических признаков заболевания, развитие лимфом в слюнных железах у 13,8% больных. Параллельно с нарастанием ксеростомии прогрессируют поражение ЖКТ, интерстициальные изменения в лёгких, тубулоинтерстициальное поражение почек с развитием хронической почечной недостаточности, возрастает частота поражения периферической нервной системы. Для болезни Шёгрена характерно медленное прогрессирование железистых и внежелезистых проявлений, за исключением больных с деструктивными формами васкулита. Смешанная моноклональная криоглобулинемия служит прогностически неблагоприятным проявлением болезни Шёгрена: 20летняя выживаемость при болезни Шёгрена со смешанной моноклональной криоглобулинемией составляет 41,9% по сравнению с 81,3% больных, не имеющих смешанной моноклональной криоглобулинемии. Смешанная моноклональная криоглобулинемия ассоциирована с язвеннонекротической формой деструктивного васкулита и развитием лимфом. Независимые факторы риска летального исхода при данном заболевании: генерализованная лимфаденопатия, спленомегалия, криоглобулинемическая пурпура, полиневропатия, значительное увеличение околоушных желёз, анемия, криоглобулинемия, тромбоцитопения, лейкопения и снижение С3/С4фракций комплемента.

Средний возраст на момент летального исхода составляет около 57 лет. Генерализованный васкулит (37,7%), неходжкинские лимфомы (34,5%), неоплазии (преимущественно рак желудка, 16,4%) и аутоиммунные панцитопении (6,6%) - основные причины летальных исходов при данном заболевании.