Какие бета блокаторы лучше. Бета адреноблокаторы последнего поколения

Бета-блокаторы, или блокаторы бета-адренергических рецепторов – это группа препаратов, которые связываются с бета-адренорецепторами и блокируют на них действие катехоламинов (адреналина и норадреналина). Бета-адреноблокаторы принадлежат к базовым препаратам в лечении эссенциальной артериальной гипертензии и синдрома повышенного артериального давления. Эта группа препаратов используется для лечения гипертонии с 1960-х годов, когда они впервые вошли в клиническую практику.

В 1948 году R. P. Ahlquist описал два функционально различных типа адренорецепторов – альфа и бета. В течение последующих 10 лет были известны только антагонисты альфа адренорецепторов. В 1958 году открыт дихлоизопреналин, совмещавший свойства агониста и антагониста бета-рецепторов. Он и ряд других последующих препаратов еще не подходили для клинического применения. И только 1962 году был синтезирован пропранолол (индерал), который открыл новую и яркую страницу в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Нобелевскую премию по медицине в 1988 году получили J. Black, G. Elion, G. Hutchings за разработку новых принципов лекарственной терапии, в частности за обоснование применения бета-адреноблокаторов. Стоит отметить, что бета-адреноблокаторы разрабатывались как антиаритмическая группа препаратов, и их гипотензивный эффект оказался неожиданной клинической находкой. Первоначально он расценивался как побочное, далеко не всегда желательное действие. Только позднее, начиная 1964 года, после публикации Prichard и Giiliam, он был оценен по достоинству.

Механизм действия бета-адреноблокаторов

Механизм действия препаратов этой группы обусловлен их способностью блокировать бета-адренорецепторы сердечной мышцы и других тканей, вызывая ряд эффектов, являющихся составляющими механизма гипотензивного действия этих препаратов.

• Снижение сердечного выброса, частоты и силы сердечных сокращений, в результате чего уменьшается потребность миокарда в кислороде, увеличивается количество коллатералей и перераспределяется миокардиальный кровоток.
• Урежение сердечных сокращений. В связи с этим диастолы оптимизируют суммарный коронарный кровоток и поддерживают метаболизм поврежденного миокарда. Бета-адреноблокаторы, «защищая» миокард, способны уменьшать зону инфарктцирования и частоту осложнений инфаркта миокарда.
• Уменьшение общего периферического сопротивления путем снижения выработки ренина клетками юкстагломерулярного аппарата.
• Снижение высвобождения норадреналина из постганглионарных симпатических нервных волокон.
• Повышение выработки сосудорасширяющих факторов (простациклина, простагландина е2, оксид азота (II)).
• Снижение обратного всасывания ионов натрия в почках и чувствительности барорецепторов дуги аорты и каротидного (сонного) синуса.
• Мембраностабилизирующее действие – уменьшение проницаемости мембран для ионов натрия и калия.

Наряду с гипотензивным бета-блокаторы обладают следующими действиями.

• Антиаритмическая активность, которая обусловлена угнетением ими действия катехоламинов, замедлением синусового ритма и снижением скорости проведения импульсов в предсердно-желудочковой перегородке.
• Антиангинальная активность – конкурентное блокирование бета-1 адренергических рецепторов миокарда и сосудов, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений, сократительной способности миокарда, артериального давления, а также к увеличению продолжительности диастолы, улучшению коронарного кровотока. В целом – к снижению потребности сердечной мышцы в кислороде, как результат повышается толерантность к физическим нагрузкам, сокращаются периоды ишемии, снижается частота ангинозных приступов у больных со стенокардией напряжения и постинфакрктной стенокардии.
• Антиагрегантная способность – замедляют агрегацию тромбоцитов и стимулируют синтез простациклина в эндотелии сосудистой стенки, уменьшают вязкость крови.
• Антиоксидантная активность, которая проявляется ингибированием свободных жирных кислот из жировой ткани, вызванными катехоламинами. Уменьшается потребность в кислороде для дальнейшего метаболизма.
• Уменьшение венозного притока крови к сердцу и объема циркулирующей плазмы.
• Снижают секрецию инсулина путем угнетения гликогенолиза в печени.
• Оказывают седативное действие и увеличивают сократительную способность матки в период беременности.

Из таблицы становится понятно, что бета-1 адренорецепторы находятся преимущественно в сердце, печени и скелетных мышцах. Катехоламины, влияя на бета-1 адренорецепторы, оказывают стимулирующий эффект, в результате чего увеличиваются частота и сила сердечных сокращений.

Классификация бета-адреноблокаторов

В зависимости от преимущественного действия на бета-1 и бета-2, адренорецепторы делятся на:

• кардиоселективные (Метапролол, Атенолол, Бетаксолол, Небиволол);
• кардионеселективные (Пропранолол, Надолол, Тимолол, Метопролол).

В зависимости от способности растворяться в липидах или воде бета-адреноблокаторы фармакокинетически делятся на три группы.

1. Липофильные бета-адреноблокаторы (Окспренолол, Пропранолол, Алпренолол, Карведилол, Метапролол, Тимолол). При применении внутрь быстро и почти полностью (70-90%) всасывается в желудке и кишечнике. Препараты этой группы хорошо проникают в разные ткани и органы, а также через плаценту и гематоэнцефалический барьер. Как правило, липофильные бета-адреноблокаторы назначаются в низких дозах при тяжелой печеночной и застойной сердечной недостаточности.
2. Гидрофильные бета-адреноблокаторы (Атенолол, Надолол, Талинолол, Соталол). В отличие от липофильных бета-адреноблокаторов, при применении внутрь всасываются только на 30-50%, в меньшей степени метаболизируются в печени, имеют длительный период полураспада. Выводятся преимущественно через почки, в связи с чем гидрофильные бета-адреноблокаторы применяют в низких дозах при недостаточной функции почек.
3. Липо- и гидрофильные бета-адреноблокаторы, или амфифильные блокаторы (Ацебутолол, Бисопролол, Бетаксолол, Пиндолол, Целипролол), растворимы как в липидах, так и воде, после применения внутрь всасывается 40-60% препарата. Занимают промежуточное положение между липо- и гидрофильными бета-адреноблокаторами и выводятся в равной степени почками и печенью. Препараты назначают пациентам с умеренно выраженной почечной и печеночной недостаточностью.

Классификация бета-адреноблокаторов по поколениям

1. Кардионеселективные (Пропранолол, Надолол, Тимолол, Окспренолол, Пиндолол, Альпренолол, Пенбутолол, Картеолол, Бопиндолол).
2. Кардиоселективные (Атенолол, Метопролол, Бисопролол, Бетаксолол, Небиволол, Бевантолол, Эсмолол, Ацебутолол, Талинолол).
3. Бета-адреноблокаторы со свойствами блокаторов альфа-адренергических рецепторов (Карведилол, Лабеталол, Целипролол) представляют собой препараты, которым присущи механизмы гипотензивного действия обеих групп блокаторов.

Кардиоселективные и некардиоселективные бета-адреноблокаторы в свою очередь подразделяются на препараты с внутренней симпатомиметической активностью и без нее.

1. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности (Атенолол, Метопролол, Бетаксолол, Бисопролол, Небиволол) наряду с антигипертензивным действием урежают сердечный ритм, дают антиаритмический эффект, не вызывают бронхоспазма.
2. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (Ацебутолол, Талинолол, Целипролол) в меньшей степени урежают сердечный ритм, угнетают автоматизм синусного узла и атриовентрикулярную проводимость, дают значительный антиангинальный и антиаритмический эффект при синусовой тахикардии, суправентрикулярных и желудочковых нарушениях ритма, мало влияют на бета-2 адренорецепторы бронхов легочных сосудов.
3. Некардиоселективные бета-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности (Пропранолол, Надолол, Тимолол) обладают наибольшим антиангинальным действием, поэтому их чаще назначают больным с сопутствующей стенокардией.
4. Некардиоселективные бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (Окспренолол, Тразикор, Пиндолол, Вискен) не только блокируют, но и частично стимулируют бета-адренорецепторы. Препараты этой группы в меньшей степени урежают сердечный ритм, замедляют предсердно-желудочковую проводимость и снижают сократимость миокарда. Их можно назначать больным с артериальной гипертензией с легкой степенью нарушения проводимости, сердечной недостаточностью, более редким пульсом.

Кардиоселективность бета-адреноблокаторов

Кардиоселективные бета-адреноблокаторы блокируют бета-1 адренорецепторы, расположенные в клетках сердечной мышцы, юкстагломерулярного аппарата почек, жировой ткани, проводящей системе сердца и кишечнике. Однако селективность бета-адреноблокаторов зависит от дозы и исчезает при применении больших доз бета-1 селективных бета-адреноблокаторов.

Неселективные бета-адреноблокаторы действуют на оба типа рецепторов, на бета-1 и бета-2 адренорецепторы. Бета-2 адренорецепторы находятся на гладких мышцах сосудов, бронхов, матки, поджелудочной железе, печени и жировой ткани. Данные препараты повышают сократительную активность беременной матки, что может привести к преждевременным родам. Одновременно блокада бета-2 адренорецепторов связана с негативными эффектами (бронхоспазм, спазм периферических сосудов, нарушение обмена глюкозы и липидов) неселективных бета-адреноблокаторов.

Кардиоселективные бета-адреноблокаторы имеют преимущество перед некардиоселективными при лечении больных с артериальной гипертензией, бронхиальной астмой и другими заболеваниями бронхолегочной системы, сопровождающимися бронхоспазмом, сахарным диабетом, перемежающейся хромотой.

Показание к назначению:

• эссенциальная артериальная гипертензия;
• вторичная артериальная гипертензия;
• признаки гиперсимпатикотонии (тахикардия, высокое пульсовое давление, гиперкинетический тип гемодинамики);
• сопутствующая ИБС – стенокардия напряжения (курящим селективные бета-адреноблокаторы, некурящим – неселективные);
• перенесенный инфаркт вне зависимости от наличия стенокардии;
• нарушение ритма сердца (предсердная и желудочковая экстрасистолия, тахикардия);
• субкомпенсированная сердечная недостаточность;
• гипертрофическая кардиомиопатия, субаортальный стеноз;
• пролапс митрального клапана;
• риск фибрилляции желудочка и внезапной смерти;
• артериальная гипертензия в предоперационный и послеоперационной период;
• бета-адреноблокаторы также назначаются при мигрени, гипертиреозе, алкогольной и наркоманической абстиненции.

Бета-блокаторы: противопоказания

• брадикардия;
• атриовентрикулярная блокада 2-3 степени;
• артериальная гипотензия;
• острая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• вазоспастическая стенокардия.

• бронхиальная астма;
• хроническое обструктивное заболевание легких;
• стенозирующее заболевание периферических сосудов с ишемией конечностей в состоянии покоя.

Бета-блокаторы: побочные эффекты

Со стороны сердечнососудистой системы:

• снижение частоты сердечных сокращений;
• замедление атриовентрикулярной проводимости;
• значительное снижение артериального давления;
• снижение фракции выброса.

Со стороны других органов и систем:

• нарушения со стороны дыхательной системы (бронхоспазм, нарушение бронхиальной проходимости, обострение хронических заболеваний легких);
• периферическое сужение сосудов (синдром Рейно, холодные конечности, перемежающееся хромота);
• психоэмоциональные расстройства (слабость, сонливость, ухудшение памяти, эмоциональная лабильность, депрессия, острые психозы, нарушение сна, галлюцинации);
• гастроинтестинальные нарушения (тошнота, понос, боль в животе, запор, обострение язвенной болезни, колит);
• синдром отмены;
• нарушение углеводного и липидного обмена;
• мышечная слабость, непереносимость физических нагрузок;
• импотенция и снижение либидо;
• снижение функции почек за счет снижения перфузии;
• снижение продукции слезной жидкости, конъюнктивит;
• нарушения со стороны кожи (дерматит, экзантема, обострение псориаза);
• гипотрофия плода.

Бета-блокаторы и сахарный диабет

При сахарном диабете второго типа предпочтение отдают селективным бета-адреноблокаторам, поскольку их дисметаболические свойства (гипергликемия, снижение чувствительности тканей к инсулину) выражены в меньшей степени, чем у неселективных.

Бета-блокаторы и беременность

При беременности применять бета-адреноблокаторы(неселективные) нежелательно, поскольку они вызывают брадикардию и гипоксемию с последующей гипотрофией плода.

Какие препараты из группы бета-адреноблокаторов лучше использовать?

Говоря о бета-адреноблокаторах как классе антигипертензивных препаратов, подразумевают препараты, обладающие бета-1 селективностью (имеют меньше побочных эффектов), без внутренней симпатомиметической активности (более эффективны) и сосудорасширяющих свойств.

Какой бета-блокатор лучше?

Сравнительно недавно в нашей стране появился бета-блокатор, обладающий наиболее оптимальным сочетанием всех качеств, необходимых для лечения хронических болезней (артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца) – Локрен.

Локрен – это оригинальный и в то же время недорогой бета-блокатор, обладающий высокой бета-1 селективностью и самым большим периодом полувыведения (15-20 часов), что позволяет применять его 1 раз в день. При этом он не имеет внутренней симпатомиметической активности. Препарат нормализирует вариабельность суточного ритма АД, способствует снижению степени утреннего прироста АД. При лечении Локреном у больных с ишемической болезнью сердца уменьшалась частота приступов стенокардии, повышалась способность переносить физические нагрузки. Препарат не вызывает чувства слабости, утомляемости, не влияет на углеводный и липидный обмен.

Второй препарат, который можно выделить, – Небилет (Небиволол). Он занимает особое место в классе бета-блокаторов из-за своих необычных свойств. Небилет состоит из двух изомеров: первый из них является бета-блокатором, а второй – вазодилататором. Препарат оказывает прямое влияние на стимуляцию синтеза оксида азота (NO) эндотелием сосудов.

За счет двойного механизма действия Небилет можно назначать больному с артериальной гипертензией и сопутствующими хроническими обструктивными заболеваниями легких, атеросклерозом периферических артерий, застойной сердечной недостаточностью, выраженной дислипидемией и сахарным диабетом.

Что касается двух последних патологических процессов, то сегодня имеется значительное количество научных данных о том, что Небилет не только не оказывает отрицательного воздействия на показатели липидного и углеводного обмена, но и нормализует воздействие на уровни холестерина, триглицеридов, глюкозы крови и гликозированного гемоглобина. Исследователи связывают эти уникальные для класса бета-адреноблокаторов свойства с NO-модулирующей активностью препарата.

Синдром отмены бета-блокаторов

Внезапная отмена блокаторов бета-адренорецепторов после их продолжительного применения, особенно в высоких дозах, может вызвать явления, характерные для клинической картины нестабильной стенокардии, желудочковой тахикардии, инфаркта миокарда, а иногда и привести к внезапной смерти. Синдром отмены начинает проявляться через несколько дней (реже - через 2 нед.) после прекращения приема блокаторов бета-адренорецепторов.

Для предупреждения тяжелых последствий отмены этих препаратов необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

• прекращать применение блокаторов бета-адренорецепторов постепенно, в течение 2 нед., по такой схеме: на 1-й день суточную дозу пропранолола снижают не более чем на 80 мг, на 5-й - на 40 мг, на 9-й - на 20 мг и на 13-й - на 10 мг;
• пациентам с ИБС во время и после отмены блокаторов бета-адренорецепторов следует ограничить физическую активность и при необходимости повысить дозу нитратов;
• лицам с ИБС, у которых планируется аортокоронарное шунтирование, блокаторы бета-адренорецепторов не отменяют до операции, за 2 ч до хирургического вмешательства назначают 1/2 суточной дозы, во время операции бета-адреноблокаторы не вводят, но в течение 2 сут. после нее назначают внутривенно.

Высокое артериальное давление относится к сердечно-сосудистым параметрам риска. Поэтому согласно последним рекомендациям, задачами лекарственной терапии гипертонической болезни считается не только достижение его снижения и устойчивого контроля, но и недопущение инфаркта, инсульта и летального исхода.

Сегодня подгруппа антигипертензивных препаратов состоит из лекарств, по-разному влияющих на возникновение осложнений. В неё входят: мочегонные фармацевтические лекарства, ИАПФ, бета-блокаторы, кальциевые антагонисты и блокаторы ангиотензин-рецепторов.

Некоторые исследования указывают, что длительное лечение бета-адреноблокаторами (БАБ) вызывают негативные метаболические эффекты, чем существенно повышают риски возникновения осложнений, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца. Другие свидетельствуют об их высокой эффективности для недавно перенесших инфаркт на фоне сердечной недостаточности. Тем не менее БАБ продолжает уверенно занимать третье место в списке антигипертензивных лекарственных средств.

Попробуем разобраться, в каких случаях их прием будет безопасен, и, возможно, принесёт дополнительную пользу, а кому пить БАБ, пусть и последнего поколения, не рекомендуется.

В наружной мембране клеток человеческого организма есть особые белки, которые распознают и соответствующим образом реагируют на гормональные вещества – адреналин и норадреналин. Именно поэтому они получили название адренорецепторы.

Всего выявлено два альфа и три разновидности бета (β) адренергических рецепторов. Деление основано на их разной чувствительности к лекарственным веществам – адрено-стимуляторам и адрено-блокаторам.

Поскольку тема нашей статьи – БАБ, рассмотрим, как влияет функционирование систем организма стимуляция β-рецепторов. Под воздействием адреналинового гормона и схожих с ним веществ, они, помимо повышения высвобождения ренина в почках, выполняют разные функции.

Механизм действия бета блокаторов полностью оправдывает их название.

Блокируя воздействие β-адренергических рецепторов, и защищая сердце от адреналинового гормона, они содействуют:

• улучшению показателей работы миокарда – он реже сжимается и разжимается, сила сокращений становиться меньше, а ритм равномернее;
• торможению патологических изменений в тканях левого желудочка.

Главными кардиопротекторными (защищающими сердце) эффектами первых БАБ, за которые они ценились, были снижение частоты приступов «грудной жабы» и понижение болевого синдрома в сердце. Но они одновременно подавляли работу β2-рецепторов, которые как видно из таблицы, подавлять не надо.

Кроме этого, возникающие побочные эффекты существенно суживали контингент пациентов, которым такие препараты были необходимы. Однако сегодня существует уже целых 3 поколения БАБ.

На заметку. При отсутствии болевых ощущений в области сердца и приступов «грудной жабы» лечение патологий сердечно-сосудистой системы с помощью β-блокаторов любого, даже нового поколения, не рекомендуется.

Какие препараты относятся к бета блокаторам

До сегодняшнего момента было создано около 100 лекарств, угнетающе воздействующих оказывающих на β-адренорецепторы. Сегодня в ходу находятся около 30 действующих веществ, являющихся основой для производства бета блокаторов.

Представляем классификацию бета блокаторов на основе списка препаратов, прошедших сертификацию и чаще всего назначающихся нашими кардиологами:

Список поколений БАБ – название, синонимы и аналоги	Характеристика, в зависимости от воздействия на адренорецепторы
	Это подгруппа неселективных БАБ. Они с одинаковой силой угнетают адренергические рецепторы и альфа и бета типов. Подавление вторых обуславливает отрицательные побочные действия, ограничивающие их применение
	Эта категория БАБ является селективной по отношению к рецепторам типа β-2. Она получила общее название «Кардиоселективные препараты». Внимание! Селективные и неселективные БАБ понижают уровень АД в одинаковой степени. Но от приёма кардиоселективных разновидностей 2-го поколения возникает меньше отрицательных эффектов, поэтому их можно назначать даже при наличии сопутствующих патологий.
	Эти современные лекарства обладают не только кардиоселективным воздействием. Им присущ вазодилатирующий эффект. Они умеют расслаблять сосуды кровеносной системы. Лабеталол делает это за счёт блокировки альфа-адренергических рецепторов, Небиволол – усиливает расслабление сосудов на периферии, а Карведилол делает одновременно и то и другое.

БАБ препараты с внутренней симпатомиметической активностью, в подавляющем большинстве случаев. применяются в лекарственной терапии неосложнённой сердечной недостаточности, в том числе и во время беременности.

При этом они хоть и не вызывают спазма сосудов и сильного урежения пульса, но всё-таки им плохо удаётся купировать приступы грудной жабы, острый коронарный синдром, а также не давать после приёма должной переносимости физических нагрузок. В список таких препаратов входят – Целипролол, Пиндолол, Окспренолол, Ацебутолол.

Совет. Начиная пить лекарство, найдите в инструкции упоминание к какому виду – липофильному (жирорастворимому) или гидрофильному (водорастворимому) относятся таблетки. От этого зависит, когда их стоит принимать, до или после принятия пищи.

Кроме этого отмечено, что лечение водорастворимыми формами не вызывает кошмарных сновидений. Однако они, увы, не пригодны для снижения АД при наличии почечной недостаточности.

Показания к назначению и предостережения

Детализированная сравнительна характеристика бета блокаторов понятна только узкопрофильным врачам-кардиологам. Опираясь на неё, учитывая реальные результаты в достигнутых показателях снижения АД и улучшения (ухудшения) самочувствия конкретного больного, подбираются индивидуальные дозы, а возможно и комбинированные формы бета-адреноблокаторов с другими лекарствами от давления. Следует набраться терпения, так как на это может уйти значительное время, иногда около года.

В целом же β -адреноблокаторные лекарства могут назначаться при:

• , первичной гипертензии, стабильной сердечной недостаточности хронического течения, ИБС, аритмиях, перенесённом инфаркте, синдроме УИ-QT, гипертрофии желудочков, выпячивании створок митрального клапана, наследственной болезни Морфана;
• вторичной гипертензии, вызванной беременностью, тиреотоксикозом, поражением почек;
• повышении АД перед плановым и после выполнения хирургического вмешательства;
• вегетососудистых кризах;
• глаукоме;
• упорных мигренях;
• лекарственной, алкогольной или наркотической абстиненции.

К сведению. Ещё совсем недавно стоимость некоторых новых бета блокаторов была заоблачной. Сегодня существует много синонимов, аналогов и дженеретиков, которые по своей эффективности не уступают раскрученным запатентованным БАБ-препаратам, а их цена вполне доступна даже малоимущим пенсионерам.

Противопоказания

Под абсолютным запретом находится назначение любых типов бета-адреноблокаторов больным с атриовентрикулярной блокадой II-III степени.

К относительным относят наличие:

• бронхиальной астмы;
• обструкции лёгких хронического течения;
• диабетической болезни, сопровождающейся частыми приступами гипогликемии.

Однако стоит уточнить, что под контролем врача и при соблюдении предосторожностей в поиске и коррекции безопасной дозы, пациентам и с этими заболеваниями можно подобрать один из многочисленных препаратов 2 или 3 поколения.

При наличии в анамнезе диабетической болезни без эпизодов гипогликемии или метаболического синдрома врачам не возбраняется, а даже рекомендовано назначать таким пациентам Карведилол, Бисопролол, Небиволол и метопролола сукцинат. Они не нарушают углеводный обмен, не снижают, а наоборот повышают чувствительность к инсулиновому гормону, а также не тормозят расщепление жиров, увеличивающих массу тела.

Побочные эффекты

У каждого из БАБ-препаратов существует небольшой список собственных, присущих только ему побочных эффектов.

Чаще остальных среди них встречаются:

• развитие общей слабости;
• снижение работоспособности;
• повышенная утомляемость;
• сухой кашель, приступы удушья;
• похолодание кистей и стоп;
• расстройства стула;
• медикаментозно спровоцированный псориаз;
• нарушения сна, сопровождающиеся кошмарами.

Важно. Многие мужчины категорически отказываются от лечения бета-адреноблокаторами из-за побочного эффекта, возможного при приёме лекарств первого поколения – полной или частичной импотенция (эректильной дисфункции). Обратите внимание, препараты нового, 2 и 3 поколения, помогают взять под контроль АД и при этом позволяют сохранить потенцию.

Синдром отмены

При подборе корректной дозы и разновидности бета-блокатора врач учитывает какая патология будет лечиться. Существуют БАБ-лекарства, которые можно (нужно) пить от 2 до 4 раз в сутки. Однако в терапии АГ в основном применяются пролонгированные формы, которые пьют 1 раз (утром) в 24 часа.

Тем не менее не стоит удивляться больным, страдающим от стенокардии. Им и пролонгированную форму бета-адреноблокатора придётся пить дважды – и утром, и вечером. Для них также существует и предостережение о соблюдении постепенного отказа от лечения бета-блокаторами, поскольку их внезапная отмена способна вызывать существенное утяжеление течения болезни.

Для этого необходимо соблюдать баланс. Еженедельно по чуть-чуть снижая дозу бета-блокатора, начинают принимать другой, снижающий давление и ЧСС препарат, также постепенно увеличивая его дозировку.

И в заключение этой статьи предлагаем просмотреть видео, в котором речь идёт о лекарствах, запрещённых к одновременному приёму с препаратами БАБ.

Частые вопросы врачу

Приближается юбилей у супруга. Недавно ему назначили Карведилол. Можно ли ему пить алкогольные напитки?

Пить или не пить алкоголь – выбор всегда остаётся за пациентом. Все напитки, содержащие этаноловый спирт, многократно нивелируют действие бета-блокаторных препаратов.

Плюс ко всему, спустя время, у каждого оно индивидуально, и зависит от многих показателей, слегка пониженное алкогольным возлиянием артериальное давление, резко поднимается, вызывая приступ гипертонии или стенокардии. Сочетание бета-блокатора и алкоголя может закончиться фибрилляцией желудочков.

Случаются также парадоксальные случаи, когда БАБ не снижает, а наоборот усиливает действие препарата – давление резко падает, сердце замедляет свою работу. Зафиксированы даже случаи летального исхода.

Чем можно заменить бета-блокаторы?

Исходя из принципов механизма действия, заменить бета-блокаторы можно только ими же, и перейти с одной разновидности лекарства на другую. Однако не у всех больных с проблемами в сердечно-сосудистой системе получается добиться желаемого результата, а у некоторых возникают сильные побочные эффекты, мешающие нормальному образу жизни.

Таким людям, для снижения и контроля АД, врач подберёт диуретик и/или ИАПФ, а для борьбы с тахикардией – какой-нибудь из антагонистов кальциевых каналов.

Группе адреноблокаторов принадлежат препараты, способные блокировать нервные импульсы, ответственные за реакцию на адреналин и норадреналин. Эти средства используются для лечения патологий сердца и сосудов.

Большинство больных соответствующими патологиями интересует, что это такое - адреноблокаторы, когда они применяются, какие побочные эффекты способны вызвать. Об этом будет рассказано далее.

Классификация

Стенки сосудов имеют 4 вида рецепторов: α-1, α-2, β-1, β-2. Соответственно, в клинической практике применяются альфа- и бета-адреноблокаторы. Их действие направлено на блокировку определенного вида рецептора. А-β блокаторы отключают все адреналиновые и норадреналиновые рецепторы.

Таблетки каждой из групп бывают двух типов: селективные блокируют только один вид рецепторов, неселективные прерывают связь со всеми ними.

Существует определенная классификация лекарств рассматриваемой группы.

Среди альфа-адреноблокаторов:

• α-1 блокаторы;
• α-1 и α-2.

Среди β-адреноблокаторов:

• кардиоселективные;
• неселективные.

Особенности действия

Когда в кровь попадает адреналин или норадреналин, адренорецепторы реагируют на эти вещества. В ответ в организме развиваются такие процессы:

• сужается просвет сосудов;
• учащаются сокращения миокарда;
• растет давление крови;
• повышается уровень гликемии;
• увеличивается бронхиальный просвет.

При патологиях сердца и сосудов указанные последствия опасны для здоровья и жизни человека. Поэтому с целью купирования таких явлений необходим прием препаратов, блокирующих выброс в кровь гормонов надпочечников.

Адреноблокаторы имеют противоположный механизм действия. Схема работы альфа- и бета-блокаторов отличается в зависимости от того, какой тип рецепторов блокируется. При различных патологиях назначаются адреноблокаторы определенного типа, и их замена категорически недопустима.

Действие альфа-адреноблокаторов

Они расширяют периферические и внутренние сосуды. Это позволяет усилить кровоток, улучшить тканевую микроциркуляцию. У человека падает давление крови, причем этого удается добиться без учащения пульса.

Эти средства заметно уменьшают нагрузку на сердце за счет снижения объема венозной крови, попадающей в предсердие.

Другие эффекты от а-адреноблокаторов:

• снижение показателей триглицеридов и вредного холестерина;
• рост уровня «полезного» холестерина;
• активизация восприимчивости клеток к инсулину;
• улучшение усвоения глюкозы;
• уменьшение интенсивности признаков воспалительных явлений в мочевой и половой системах.

Альфа-2 блокаторы сужают сосуды и повышают давление в артериях. В кардиологии они практически не применяются.

Действие бета-адреноблокаторов

Отличие селективных β-1 блокаторов в том, что они позитивно влияют на функциональность сердца. Их употребление позволяет достичь следующих эффектов:

• понижение активности водителя сердечного ритма и устранение аритмии;
• уменьшение частоты сокращений сердца;
• регуляция возбудимости миокарда на фоне повышенной эмоциональной нагрузки;
• снижение потребности мышц сердца в кислороде;
• уменьшение показателей артериального давления;
• облегчение приступа стенокардии;
• снижение нагрузок на сердце во время кардионедостаточности;
• уменьшение уровня гликемии.

Неселективные препараты β-адреноблокаторов оказывают такое воздействие:

• предупреждение слипания элементов крови;
• усиление сокращения гладкой мускулатуры;
• расслабление сфинктера мочевого пузыря;
• повышение тонуса бронхов;
• снижение внутриглазного давления;
• снижение вероятности острого инфаркта.

Действие альфа-бета-блокаторов

Эти препараты снижают давление крови и внутри глаз. Способствуют нормализации показателей триглицеридов, ЛПНП. Дают заметный гипотензивный эффект без нарушений кровотока в почках.

Прием этих средств улучшает механизм приспособления сердца к физическим и нервным нагрузкам. Это позволяет нормализировать ритмичность его сокращений, облегчить состояние больного при пороках сердца.

Когда показан прием препаратов

Альфа1-адреноблокаторы назначаются в таких случаях:

• гипертензия артериальная;
• увеличение сердечной мышцы;
• увеличение простаты у мужчин.

Показания к применению α-1 и 2 блокаторов:

• расстройства трофики мягких тканей различного генеза;
• выраженный атеросклероз;
• диабетические нарушения периферической системы кровообращения;
• эндартерииты;
• акроцианоз;
• мигрени;
• постинсультное состояние;
• снижение интеллектуальной деятельности;
• расстройства вестибулярного аппарата;
• нейрогенность мочевого пузыря;
• воспаление простаты.

Альфа2-адреноблокаторы назначают при эректильных расстройствах у мужчин.

Высокоселективные β-блокаторы применяют в терапии таких заболеваний, как:

• артериальная гипертензия;
• кардиомиопатия гипертрофического типа;
• аритмии;
• мигрень;
• пороки митрального клапана;
• инфаркт;
• при ВСД (при гипертензивном типе нейроциркуляторной дистонии);
• двигательное возбуждение при приеме нейролептиков;
• повышение активности щитовидки (комплексное лечение).

Неселективные бета адреноблокаторы применяют при:

• артериальной гипертензии;
• увеличении левого желудочка;
• стенокардии при напряжении;
• дисфункции работы митрального клапана;
• учащении сокращений сердца;
• глаукоме;
• синдроме Минора - редком нервном генетической заболевании, при котором наблюдается тремор мышц кистей;
• с целью профилактики геморрагии во время родов и операций на женских половых органах.

Наконец, α-β блокаторы показано принимать при таких болезнях:

• при гипертонии (в том числе для профилактики развития гипертонического криза);
• глаукоме открытоугольной;
• стенокардии стабильного типа;
• сердечных пороках;
• сердечной недостаточности.

Применение при патологиях сердечно-сосудистой системы

В лечении этих заболеваний ведущее место занимают β-адреноблокаторы.

Наиболее селективными являются Бисопролол и Небиволол. Блокирование адренорецепторов помогает уменьшить степень сократимости сердечной мышцы, замедлить скорость проведения нервного импульса.

Применение современных бета-блокаторов дает такие положительные эффекты:

• снижение частоты сердечных сокращений;
• улучшение метаболизма миокарда;
• нормализация работы сосудистой системы;
• улучшение функции левого желудочка, увеличение фракции его выброса;
• нормализация ритма сердечных сокращений;
• падение артериального давления;
• снижение риска агрегации тромбоцитов.

Побочные эффекты

Список побочных эффектов зависит от препаратов.

А1-блокаторы могут спровоцировать:

• отеки;
• резкое падение АД из-за выраженного гипотензивного эффекта;
• аритмию;
• насморк;
• понижение либидо;
• энурез;
• боль во время эрекции.

А2-блокаторы вызывают:

• повышение давления;
• тревожность, раздражительность, повышенную возбудимость;
• тремор мышц;
• расстройства мочеиспускания.

Неселективные препараты этой группы способны вызвать:

• расстройства аппетита;
• нарушения сна;
• повышенную потливость;
• ощущение холода в конечностях;
• ощущение жара в теле;
• гиперацидность желудочного сока.

Селективные бета-блокаторы могут вызвать:

• общую слабость;
• замедление нервных и психических реакций;
• резкую сонливость и депрессию;
• понижение остроты зрения и расстройство восприятия вкуса;
• онемение стоп;
• падение частоты сердцебиения;
• диспептические явления;
• аритмические явления.

Неселективные β-блокаторы способны проявлять такие побочные действия:

• зрительные нарушения различного характера: «туман» в глазах, ощущение в них чужеродного тела, повышенное выделение слез, диплопию («двоение» в поле зрения);
• ринит;
• удушье;
• выраженное падение давления;
• синкопальное состояние;
• эректильную дисфункцию у мужчин;
• воспаление слизистой толстого кишечника;
• гиперкалиемию;
• повышение уровня триглицеридов и уратов.

Прием альфа-бета блокаторов способен вызвать у пациента такие побочные эффекты:

• тромбоцитопению и лейкопению;
• резкое нарушение проводимости импульсов, исходящих из сердца;
• дисфункцию периферического кровообращения;
• гематурию;
• гипергликемию;
• гиперхолестеринемию и гипербилирубинемию.

Перечень препаратов

К селективным (α-1) адреноблокаторам относятся:

• Эупрессил;
• Тамсулон;
• Доксазозин;
• Альфузозин.

Неселективные (α1-2 блокаторы):

• Сермион;
• Редергин (Клавор, Эргоксил, Оптамин);
• Пирроксан;
• Дибазин.

Наиболее известный представитель α-2 адреноблокаторов - Йохимбин.

Список препаратов группы β-1 адреноблокаторов:

• Атенол (Тенолол);
• Локрен;
• Бисопролол;
• Бревиблок;
• Целипрол;
• Корданум.

К неселективным β-адреноблокаторам относятся:

• Сандонорм;
• Беталок;
• Анаприлин (Обзидан, Полотен, Пропрал);
• Тимолол (Арутимол);
• Слоутразикор.

Лекарства нового поколения

Адреноблокаторы нового поколения имеют много преимуществ перед «старыми» препаратами. Плюс в том, что их принимают раз в сутки. Средства последнего поколения вызывают гораздо меньше побочных эффектов.

К этим лекарствам относится Целипролол, Буциндолол, Карведилол. Эти лекарственные средства обладают дополнительными вазодилатирующими свойствами .

Особенности приема

Перед началом лечения пациент должен сообщить врачу о наличии заболеваний, которые могут быть основанием для отмены адреноблокаторов.

Лекарства из указанной группы принимаются во время или после еды. Это снижает возможное отрицательное воздействие препаратов на организм. Продолжительность приема, режим дозировки и прочие нюансы определяет врач.

Во время приема необходимо постоянно проверять частоту сердцебиения. Если этот показатель заметно уменьшается, следует изменить дозировку. Нельзя самостоятельно прекращать прием лекарства, начинать использовать другие средства.

Противопоказания к приему

1. Беременность и период грудного вскармливания.
2. Аллергическая реакция на лекарственный компонент.
3. Тяжелые расстройства работы печени и почек.
4. Понижение давления (гипотензия).
5. Брадикардия - снижение частоты сокращения сердца.

β-адреноблокаторы блокируют β-адренорецепторы в различных органах и тканях, что ограничивает влияние катехоламинов, оказывая органопротективное действие при сердечно-сосудистых заболеваниях, дает возможность их применения в офтальмологии, гастроэнтерологии. С другой стороны, системность воздействия на β-адренорецепторы вызывает ряд побочных явлений. Для снижения нежелательных побочных явлений синтезированы селективные β-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами. Уровень селективности определят избирательность действия. Липофильность определяет их преимущественное кардиопротективное действие. Наиболее широкое применение β-адреноблокаторы имеют в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией, хронической сердечной недостаточностью.

Ключевые слова: β-адреноблокаторы, селективность, вазодилатирующие свойства, кардиопротективность.

ТИПЫ И ЛОКАЛИЗАЦИЯ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

β-адреноблокаторы, действие которых обусловлено блокирующими эффектами на β-адренорецепторы органов и тканей, применяются в клинической практике с начала 1960-х, обладают гипотензивным, антиагинальным, антиишемическим, антиаритмическим и органопротективным эффектами.

Известны 2 типа β-адренорецепторов - и β2 -адренорецепторы; соотношение их неодинаково в различных органах и тканях. Эффекты стимуляции разных типов β-адренорецепторов представлены в табл. 5.1.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Фармакодинамическими эффектами преимущественной блокады βl -адренорецепторов являются:

Уменьшение частоты сердечных сокращений (отрицательное хронотропное, брадикардитическое действие);

Снижение артериального давления (снижение постнагрузки, гипотензивное действие);

Замедление атриовентрикулярной (АВ) проводимости (отрицательное дромотропное действие);

Снижение возбудимости миокарда (отрицательное батмотропное, антиаритмическое действие);

Снижение сократительной способности миокарда (отрицательное инотропное, антиаритмическое действие);

Таблица 5.1

Локализация и соотношение β-адренорецепторов в органах и тканях

снижение давления в системе воротной вены (за счет уменьшения печеночного и мезентериального артериального кровотока);

Уменьшение образования внутриглазной жидкости (снижение внутриглазного давления);

Психотропные эффекты для бета-адреноблокаторов, проникающих через гематоэнцефалический барьер (слабость, сонливость, депрессия, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации и т.д.);

Синдром отмены в случае внезапного прекращения приема коротко действующих бета-адреноблокаторов (гипертензивная реакция, обострение коронарной недостаточности, включая развитие нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда или внезапной смерти).

Фармакодинамическими эффектами частичной или полной блокады β2 -адренорецепторов являются:

Повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, включая крайнюю степень ее выраженности - бронхоспазм;

Нарушение мобилизации глюкозы из печени в кровь вследствие торможения гликогенолиза и глюконеогенеза, оказания потенцирующего гипогликемизирующего действия инсулина и других гипогликемических препаратов;

Повышение тонуса гладкой мускулатуры артерий - артериальная вазоконстрикция, вызывающая увеличение ОПСС, коронароспазм, уменьшение почечного кровотока, снижение кровообращения в конечностях, гипертензивную реакцию на гиперкатехоламинемию при гипогликемии, феохромоцитоме, после отмены клонидина, во время операции или в послеоперационном периоде.

СТРУКТУРА β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И ЭФФЕКТЫ β-АДРЕНОБЛОКАДЫ

Молекулярная структура β-адренорецепторов характеризуется определенной последовательностью аминокислот. Стимуляция β-адренорецепторов способствует каскаду активности G-протеина, фермента - аденилатциклазы, образованию циклического АМФ из АТФ под действием аденилатциклацы, активности протеинкиназы. Под действием протеинкиназы происходит повышение фосфориляции кальциевых каналов с увеличением тока кальция внутрь клетки в период вольтаж-индуцированной деполяризации, кальций-индуцированное высвобождение кальция из саркоплазмотического ретикулума с повышением уровня цитозольного кальция, увеличения частоты и эффективности проведения импульса, силы сокращения и дальнейшего расслабления.

Действие β-блокаторов ограничивает β-адренорецепторы от влияния β-агонистов, обеспечивая отрицательные хроно-, дромо- и батмо- и инотропый эффекты.

СВОЙСТВО СЕЛЕКТИВНОСТИ

Определяющими фармакологическими параметрами β-адреноблокаторов являются βl -селективность (кардиоселективность) и степень селективности, внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА), уровень липофильности и мембраностабилизирующее действие, дополнительные вазодилатирующие свойства, длительность действия препарата.

Для изучения кардиоселективности оценивают степень ингибирования препаратом влияния агонистов β-адренорецепторов на частоту сердечных сокращений, тремор пальцев, артериальное давление, тонус бронхов в сравнении с эффектами пропранолола.

Степень селективности отражает интенсивность связи с β-адренорецептором и определяет выраженность силы и длительность действия β-блокатора. Преимущественная блокада βl -адренорецепторов определяет индекс селективности β-блокаторов, уменьшение эффектов β2 -блокады, тем самым снижая вероятность побочных эффектов (табл. 5.2).

Длительный прием β-блокаторов способствует увеличению количества β-рецепторов, что определяет постепенное нарастание эффектов β-адреноблокады и значительно более выраженный симпатомиметический ответ на циркулирующие в крови катехоламины в случае внезапной отмены, особенно короткодействующих β-адреноблокаторов (синдром отмены).

β-блокаторы I поколения, в одинаковой степени вызывающие блокаду и β2 -адренорецепторов, относятся к неселективным β-блокаторам - пропранолол, надолол. Определенное преимущество имеют неселективные β-адреноблокаторы без ВСА.

Ко II поколению относятся селективные βl -адреноблокаторы, называемые кардиоселективными - атенолол, бисопролол, бетаксолол, метопролол, небиволол, талинолол, окспренолол, ацебутолол, целипролол. В низких дозах βl -селективные препараты мало влияют на физиологические реакции, опосредуемые периферическими β2 -адренорецепторами - бронходилатацию, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, вазодилатацию и сократительную деятельность матки во время беременности, поэтому имеют преимущества по выраженности гипотензивного действия, меньшей частоте побочных эффектов, по сравнению с неселективными.

Высокий уровень селективности βl -адреноблокады дает возможность применения у больных с бронхообструктивыми заболеваниями, у курильщиков, за счет менее выраженной реакции на катехоламины, пациентов с гиперлипидемиями, сахарным диабетом I и II типа, нарушениями периферического кровообращения по сравнению с неселективными и менее селективными β-адреноблокаторами.

Уровень селективности β-адреноблокаторов определяет влияние на общее периферическое сосудистое сопротивление как один из определяющих компонентов гипотензивного эффекта. Селективные βl -адреноблокаторы не оказывают существенного влияния на ОПСС, неселективные β-адреноблокаторы, за счет блокады β2 -рецепторов сосудов, могут усиливать вазоконстрикторный эффект и повышать

Состояние селективности является дозозависимым. Увеличение дозы препарата сопровождается уменьшением селективности действия, клиническими проявлениями блокады β2 -адренорецепторов, в больших дозах βl -селективные бета-адреноблокаторы утрачивают βl -селективность.

Выделяют β-адреноблокаторы, обладающие вазодилатирующим эффектом, имеющим комбинированный механизм действия: лабеталол (неселективный блокатор и a1--адренорецепторов), кар-

ведилол (неселективный блокатор β1 β2- и a 1 -адренорецепторов), дилевалол (неселективный блокатор β-адренорецепторов и частичный агонист β2 -адренорецепторов), небиволол (b 1 -адреноблокатор с активацией эндотелиального оксида азота). Эти препараты имеют разные механизмы вазодилатирующиего действия, относятся к β-адреноблокаторам III поколения.

В зависимости от степени селективности и наличия вазодилатирующих свойств M.R. Bristow в 1998 г. была предложена классификация бета-адреноблокаторов (табл. 5.3).

Таблица 5.3

Классификация бета-адреноблокаторов (M. R. Bristow, 1998)

Некоторые β-адреноблокаторы обладают способностью к частичной активации адренорецепторов, т.е. частичной агонистической активности. Эти β-адреноблокаторы называются препаратами с внутренней симпатомиметической активностью - алпренолол, ацебуталол, окспренолол, пенбуталол, пиндолол, талинолол, практолол. Наиболее выражена собственная симпатомиметическая активность у пиндолола.

Внутренняя симпатомиметическая активность β-блокаторов ограничивает уменьшение частоты сердечных сокращений в покое, что находит применение у пациентов с исходно низкой ЧСС.

Неселективные (β1- + β2-) β-блокаторы без ВСА: пропранолол, надолол, соталол, тимолол, и с ВСА: алпренолол, бопиндолол, окспренолол, пиндолол.

Препараты с мембраностабилизирующим эффектом - пропранолол, бетаксолол, бисопролол, окспренолол, пиндолол, талинолол.

ЛИПОФИЛЬНОСТЬ, ГИДРОФИЛЬНОСТЬ, АМФОФИЛЬНОСТЬ

Различия в продолжительности действия β-адреноблокаторов с невысоким индексом селективности зависят от особенностей химического строения, липофильности и путей элиминации. Выделяют гидрофильные, липофильные и амфофильные препараты.

Липофильные препараты, как правило, метаболизируются в печени и имеют сравнительно короткий период полуэлиминации (Т1/2). Липофильность сочетается с печеночным путем элиминации. Липофильные препараты быстро и полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте, их метаболизм в печени составляет 80-100%, биодоступность большинства липофильных β-блокаторов (пропранолол, метопролол, алпренолол и др.) в связи с эффектом «первого прохождения» через печень составляет немногим больше 10-40% (табл. 5.4).

Состояние печеночного кровотока влияет на скорость метаболизма, на величины разовых доз и кратность приема препаратов. Это необходимо учитывать при лечении пожилых пациентов, больных с сердечной недостаточностью, при циррозе печени. При тяжелой печеночной недостаточности скорость элиминации снижается про-

Таблица 5.4

Фармакокинетические параметры липофильных β-адреноблокаторов

порционально снижению функции печени. Липофильные препараты при длительном применении могут сами уменьшать печеночный кровоток, замедлять свой собственный метаболизм и метаболизм других липофильных препаратов. Этим объясняется увеличение периода полуэлиминации и возможность уменьшения разовой (суточной) дозы и кратности приема липофильных препаратов, нарастание эффекта, угрозы передозировки.

Существенно влияние уровня микросомального окисления на метаболизм липофильных препаратов. Препараты, индуцирующие микросомальное окисление липофильных β-блокаторов (злостное курение, алкоголь, рифампицин, барбитураты, дифенин), значительно ускоряют их элиминацию, снижают выраженность эффекта. Противоположное влияние оказывают лекарственные препараты, замедляющие печеночный кровоток, уменьшающие скорость микросомального окисления в гепатоцитах (циметидин, хлорпромазин).

Среди липофильных β-адреноблокаторов применение бетаксолола не требует коррекции дозы при печеночной недостаточности, однако при применении бетаксолола требуется коррекция доз препарата при тяжелой почечной недостаточности и проведении диализа. Коррекция дозы метопролола проводится при тяжелых нарушениях функции печени.

Липофильность β-блокаторов способствует их проникновению через гемато-энцефаличекий, гистеро-плацентарный барьеры в камеры глаза.

Гидрофильные препараты выводятся преимущественно почками в неизмененном виде и имеют более продолжительный Гидрофильные препараты не полностью (30-70%) и неравномерно (0-20%) всасываются в желудочно-кишечном тракте, экскретируются почками на 40-70% в неизмененном виде либо в виде метаболитов, имеют больший период полувыведения (6-24 ч), чем липофильные β-блокаторы (табл. 5.5).

Сниженная скорость клубочковой фильтрации (у пожилых больных, при хронической почечной недостаточности) уменьшает скорость экскреции гидрофильных препаратов, что требует уменьшения дозы и кратности приема. Ориентироваться можно по сывороточной концентрации креатинина, уровень которой повышается при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 50 мл/мин. В этом случае кратность назначения гидрофильного β-блокатора должна быть через день. Из гидрофильных β-блокаторов пенбуталол не требует

Таблица 5.5

Фармакокинетические параметры гидрофильных β-адреноблокаторов

Таблица 5.6

Фармакокинетические параметры амфофильных β-адреноблокаторов

коррекции дозы при нарушении функции почек. Надолол не снижает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, оказывая вазодилатируюий эффект на почечные сосуды.

Влияние уровня микросомального окисления на метаболизм гидрофильных β-блокаторов несущественно.

β-блокаторы сверхкороткого действия разрушаются эстеразами крови и используются исключительно для внутривенных инфузий. β-блокаторы, разрушающиеся эстеразами крови, имеют очень короткий период полуэлиминации, действие их прекращается через 30 мин после прекращения инфузии. Такие препараты применяются для лечения острой ишемии, контроля за желудочковым ритмом при пароксизме наджелудочковой тахикардии в период операции или в послеоперационном периоде. Кратковременность действия делает более безопасным их применение у больных с гипотонией, при сердечной недостаточности, а βl-селективность препарата (эсмолол) - при явлениях бронхообструкции.

Амфофильные β-блокаторы растворяются в жирах и в воде (ацебутолол, бисопролол, пиндолол, целипролол), имеют два пути элиминации - печеночный метаболизм и почечную экскрецию (табл. 5.6).

Сбалансированный клиренс этих препаратов определяет безопасность их применения у больных с умеренной почечной и печеночной недостаточностью, низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Скорость элиминации препаратов снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности. В этом случае суточные дозы β-адреноблокаторов со сбалансировнным клиренсом необходимо уменьшить в 1,5-2 раза.

Амфофильный β-адреноблокатор пиндол при хронической почечной недостаточности может повысить почечный кровоток.

Дозы β-адреноблокаторов необходимо подбирать индивидуально, ориентируясь на клинический эффект, уровни ЧСС, АД. Начальная доза β-адреноблокатора должна составлять 1/8-1/4 средней терапевтической разовой дозы, при недостаточном эффекте дозу увеличивают через каждые 3-7 дней до среднетерапевтической разовой дозы. ЧСС в покое в вертикальном положении должна быть в пределах 55- 60 в минуту, систолическое АД - не ниже 100 мм рт.ст. Максимальная выраженность β-адреноблокирующего эффекта наблюдается через 4-6 недель регулярного приема β-адреноблокатора, особенного контроля в эти сроки требуют липофильные β-адреноблокаторы, спо-

собные замедлять свой собственный метаболизм. Кратность приема препарата зависит от частоты ангинозных приступов и длительности действия β-адреноблокатора.

Следует учитывать, что продолжительность брадикардитического и гипотензивного действия β-адреноблокаторов значительно превышает их периоды полуэлиминации, а продолжительность антиангинального действия меньше, чем продолжительность отрицательного хронотропного эффекта.

МЕХАНИЗМЫ АНТИАНГИНАЛЬНОГО И АНТИИШЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СТЕНОКАРДИИ

Улучшение баланса между потребностью миокарда в кислороде и доставкой его по коронарным артериям может быть достигнуто за счет увеличения коронарного кровотока и путем снижения потребности миокарда в кислороде.

В основе антиангинального и антиишемического действия β-адреноблокаторов лежит их способность влиять на гемодинамические параметры - снижать потребление миокардом кислорода за счет уменьшения ЧСС, сократительной способности миокарда и системного АД. β-адреноблокаторы, уменьшая ЧСС, увеличивают продолжительность диастолы. Доставка кислорода к миокарду левого желудочка осуществляется в основном в диастолу, так как в систолу коронарные артерии сдавливаются окружающим миокардом и продолжительность диастолы определяет уровень коронарного кровотока. Снижение сократительной способности миокарда наряду с удлинением времени дистолического расслабления при снижении ЧСС способствует удлинению периода диастолической перфузии миокарда. Уменьшение диастолического давления в левом желудочке за счет снижения сократительной способности миокарда при снижении системного АД способствует увеличению градиента давления (разницы дастолического давления в аорте и диастолического давления в полости левого желудочка), обеспечивающего коронарную перфузию в диастолу.

Снижение системного АД определяется уменьшением сократительной способности миокарда со снижением сердечного выброса на

15-20%, торможением центральных адренергических влияний (для препаратов, проникающих через гематоэнцефа лический барьер) и антирениновым (до 60%) действием β-адреноблокаторов, что вызывает снижение систолического, а затем диастолического давления.

Снижение частоты сердечных сокращений и уменьшение сократительной способности миокарда в результате блокады β-адренорецепторов сердца приводит к увеличению объема и конечного диастолического давления в левом желудочке, что коррегируется сочетанием β-адреноблокаторов с препаратами, уменьшающими венозный возврат крови к левому желудочку (нировазодилататоры).

Липофильные блокаторы β-адренорецепторов, не имеющие внутренней симпатомиметической активности, вне зависимости от селективности, в большей степени обладают кардиопротективным действием у перенесших острый инфаркт миокарда больных при длительном применении, уменьшая риск повторного инфаркта миокарда, внезапной смерти и общей смертности этой группы пациентов. Такие свойства отмечены у метопролола, пропранолола (исследование BHAT, 3837 больных), тимолола (Norwegian MSG, 1884 больных). Липофильные препараты с внутренней симпатомиметической активностью имеют меньшую профилактическую антиангинальную эффективность. Эффекты карведилола и бисопролола по кардиопротективным свойствам сопоставимы с эффектами ретардированой формы метопролола. Гидрофильные β-адреноблокаторы - атенолол, соталол не влияли на общую летальность и частоту внезапной смерти у больных с ишемической болезнью сердца. Данные мета-анализа 25 контролируемых исследований представлены в табл. 5.8.

Для вторичной профилактики β-адреноблокаторы показаны всем пациентам, перенесшим Q-зубцовый инфаркт миокарда в течение, как минимум 3 лет при отсутствии абсолютных противопоказаний к назначению препаратов этого класса, особенно пациентам старше 50 лет с инфарктом передней стенки левого желудочка, ранней постинфарктной стенокардией, высокой частотой сердечных сокращений, желудочковыми нарушениями ритма сердца, явлениями стабильной сердечной недостаточности.

Таблица 5.7

Препараты β-адреноблокаторов в лечении стенокардии

Примечание, - селективный препарат; # - в настоящее время в России оригинальный препарат не зарегистрирован; оригинальный препарат выделен жирным шрифтом;

* - разовая доза.

Таблица 5.8

Кардиопротективная эффективность β-адреноблокаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда

ЭФФЕКТЫ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ ПРИ ХСН

Терапевтический эффект β-блокаторов при ХСН связан с прямым антиаритмическим действием, позитивным влиянием на функцию левого желудочка, уменьшением хронической ишемии дилатированного желудочка даже при отсутствии ИБС, подавлением процессов апоптоза миокардиоцитов, активируемых в условиях βl-адренерги- ческой стимуляции.

При ХСН отмечается повышение уровня базального норадреналина в плазме крови, связанное с его повышенной продукцией окончаниями адренергических нервов, скоростью поступления в плазму крови и уменьшением клиренса норадреналина из плазмы крови, сопровождающееся повышением допамина и часто адреналина. Концентрация базального уровня норадреналина плазмы крови является независимым предиктором смерти при ХСН. Первоначальное повышение активности симпатико-адреналовой системы при ХСН носит компенсаторный характер и способствует повышению сердечного выброса, перераспределению регионарного кровотока в сторону сердца и скелетной мускулатуры; почечная вазоконстрикция способствует улучшению перфузии жизненно важных органов. В дальнейшем повышение активности симпатико-адренало-

вой системы приводит к повышению потребности кислорода миокардом, усилению ишемии, нарушению ритма сердца, прямым влиянием на кардиомиоциты - ремоделированию, гипертрофии, апоптозу и некрозу.

При длительном повышенном уровне катехоламинов β-адренорецепторы миокарда переходят в состояние сниженной чувствительности к нейромедиаторам (состояние десинситизации) за счет уменьшения числа рецепторов на плазматической мембране, нарушения сопряжения рецепторов с аденилатциклазой. Плотность β-адренорецепторов миокарда уменьшается наполовину, степень уменьшения рецепторов пропорциональна тяжести ХСН, сократимости миокарда и фракции выброса. Меняется соотношение и β2 -адренорецепторов в сторону увеличения β2 -адренорецепторов. Нарушение сопряжения β-адренорецепторов с аденилатциклазой приводит к прямым кардиотоксическим эффектам катехоламинов, перегрузке митохондрий кардиомиоцитов ионами кальция, нарушению процессов рефосфорилирования АДФ, истощению запасов креатинфосфата и АТФ. Активация фосфолипаз и протеаз способствует разрушению клеточной мембраны и гибели кардиомиоцитов.

Снижение плотности адренорецепторов в миокарде сочетается с истощением локальных запасов норадреналина, нарушению адекватной нагрузки адренергической поддержки миокарда, прогрессированию заболевания.

Положительными эффектами β-адреноблоктаоров при ХСН являются: снижение симпатической активности, уменьшение ЧСС, антиаритмический эффект, улучшение диастолической функции, уменьшение гипоксии миокарда и регрессия гипертрофии, уменьшение некроза и апоптоза кардиомиоцитов, уменьшение выраженности застойных явлений за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

На основании данных исследований USCP - американской программы по карведилолу, CIBIS II с бисопрололом и MERIT HF с метопролола сукцинатом с замедленным высвобождением препарата, COPERNICUS, CAPRICORN о достоверном снижении общей, сердечно-сосудистой, внезапной смерти, уменьшению частоты госпитализаций, снижению риска смерти на 35% у тяжелой категории больных с ХСН, указанные выше β-блокаторы занимают одну из ведущих позиций фармакотерапии больных ХСН всех функциональных классов. β-адреноблокаторы наряду с ингибиторами АПФ

являются основными средствами в лечении ХСН. Их способность замедлять прогрессирование болезни, число госпитализаций и улучшать прогноз декомпенсированных больных не вызывает сомнений (уровень доказанности А). β-адреноблокаторы должны применяться у всех больных ХСН, не имеющих противопоказаний, обычных для этой группы лекарств. Тяжесть декомпенсации, пол, возраст, уровень исходного давления (САД не менее 85 мм рт.ст.) и исходная ЧСС не играют самостоятельной роли в определении противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов. Назначение β-адреноблокаторов начинается с 1 /8 терапевтической дозы пациентам с достигнутой стабилизацией состояния ХСН. β-адреноблокаторы в лечении ХСН не относятся к препаратам «скорой помощи» и не могут выводить больных из состояния декомпенсации и гипергидратации. Возможно назначение βl -селективного β-адреноблокатора бисопролола как препарата начальной терапии у пациентов старше 65 лет с ХСН II - III ФК NYHA, фракцией выброса левого желудочка <35% с последующим присоединением ингибитора АПФ (степень доказанности В). Начальная терапия βl -селективным β-адреноблокатором может быть оправдана в клинических ситуациях преобладания выраженной тахикардии при невысоком АД, с последующим присоединением ингибитора АПФ.

Тактика назначения β-адреноблокаторов у больных с ХСН представлена в табл. 5.9.

В первые 2-3 мес применение даже малых доз β-адреноблокаторов вызывает повышение периферического сосудистого сопротивления, снижение систолической функции миокарда, что требует титрования дозы назначаемого больному ХСН β-адреноблокатора, динамического наблюдения за клиническим течением заболевания. В этих случаях рекомендуется увеличение доз диуретиков, ингибиторов АПФ, применение положительных инотропных препаратов (малых доз сердечных гликозидов или сенситизаторов кальция - левосимендана), более медленное титрование дозы β-адреноблокатора.

Противопоказаниями к назначению β-адреноблокаторов при СН являются:

Бронхиальная астма или тяжелая патология бронхов, сопровождающаяся нарастанием симптомов бронхообструкции при назначении β-адреноблокатора;

Симптомная брадикадия (<50 уд/мин);

Симптомная гипотония (<85 мм рт.ст.);

Таблица 5.9

Начальные, целевые дозы и схема подбора доз β-адреноблокаторов при сердечной недостаточности по результатам крупномасштабных плацебо-контролируемых

исследований

A-V блокада II степени и выше;

Тяжелый облитерирующий эндартериит.

Абсолютно показанным является назначение β-адреноблокаторов пациентам с ХСН и СД 2-го типа. Все положительные свойства препаратов этого класса полностью сохраняются при наличии сахарного диабета. Применение некардиоселективного и адреноблокатора с дополнительными свойствами 04 -адреноблокатора карведилола у таких пациентов может являться средством выбора за счет улучшения чувствительности периферических тканей к инсулину (степень доказанности А).

Результаты исследования SENIORS с применением βl -селективного β-адреноблокатора небиволола, продемонстрировавшие небольшое, но достоверное суммарное снижение частоты госпитализаций и смертей у больных ХСН старше 75 лет, позволило рекомендовать небиволол для лечения больных ХСН старше 70 лет.

Дозы β-ареноблокаторов для лечения больных ХСН, закрепленные Национальными Рекомендациями ВНОК И ОССН, представлены в таблице 5.10.

Таблица 5.10

Дозы бета-адреноблокаторов для лечения больных ХСН

левого желудочка <35%, была выявлена одинаковая эффективность и переносимость бетаксолола и карведилола.

Применение неселективного β-адреноблокатора буциндолола, обладающего умеренной внутренней симпатомиметической активностью, дополнительными вазодилатирующими свойствами (исследование BEST), недостоверно снижало общую смертность и частоту госпитализаций в связи с ХСН; отмечалось ухудшение прогноза и рост риска смерти на 17% в группе пациентов черной расы.

Требуется дальнейшее уточнение эффективности препаратов этой группы у отдельных демографических групп пациентов, у пожилых пациентов, больных с мерцательной аритмией.

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПОТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ β -АДРЕНОБ ЛОКАТОРОВ

β-адреноблокаторы являются препаратами стартовой терапии в лечении артериальной гипертонии. β-адреноблокаторы являются препаратами первого ряда в лечении АГ у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, страдающих стабильной стенокардией, сердечной недостаточностью, у лиц с непереносимостью ингибиторов АПФ и/или блокаторов рецепторов ATII, у женщин детородного возраста, планирующих беременность.

В результате блокады β-адренорецепторов сердца снижается частота сердечных сокращений и сократительная способность миокарда, уменьшается сердечный выброс. Блокада β-адренорецепторов в клетках юкстагломерулярного аппарата почек приводит к снижению секреции ренина, уменьшению образования ангиотензина, снижению ОПСС. Уменьшение продукции альдостерона способствует уменьшению задержки жидкости. Изменяется чувствительность барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса, угнетается высвобождение норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон. Происходит торможение центральных адренергических влияний (для β-адреноблокаторов, проникающих через гематоэнцефалический барьер).

Применение β-адренорблокаторов способствует снижению систолического и диастолического артериального давлений, контролю артериального давления в ранние утренние часы, нормализации

суточного профиля артериального давления. Гипертрофия левого желудочка сегодня рассматривается как один из наиболее значимых факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

β-адреноблокаторы в результате снижения активности симпатической и ренин-ангиотезиновой системы являются оптимальным классом препаратов для предотвращения и обратного развития гипертрофии левого желудочка. Опосредованное снижение уровня альдостерона ограничивает симуляцию фиброза миокарда, улучшая диастолическую функцию левого желудочка.

Уровень селективности β-адреноблокаторов определяет влияние на общее периферическое сосудистое сопротивление как один из определяющих компонентов гипотензивного эффекта. Селективные βl -адреноблокаторы не оказывают существенного влияния на ОПСС, неселективные, за счет блокады β2 -рецепторов сосудов, могут усиливать вазоконстрикторный эффект и повышать ОПСС.

β-адреноблокаторы в сочетании с вазодилататорами или лабетолол являются препаратами выбора при угрозе расслаивания аневризмы аорты на фоне повышения артериального давления. Это единственная клиническая ситуация повышенного артериального давления, требующая быстрого снижения артериального давления в течение 5-10 мин. Введение β-адреноблокатора должно предшествовать назначению вазодилататора для предотвращения повышения сердечного выброса, могущего усугубить ситуацию.

Лабетолол является препаратом выбора в лечении гипертонического криза, осложненного острой коронарной недостаточностью, парентеральное введение неселективного β-адреноблокатора показано при развитии тахикардии или нарушениях ритма.

Лабетолол и эсмолол являются препаратами выбора ведения больных с черепно-мозговыми травмами, осложненными гипертоническими кризами.

Лабетолол и окспреналол - препараты выбора для контроля уровня АД у беременных в случае непереносимости метилдопы. Эффективность пиндолола сравнима с окспренололом и лабетололом. При длительном применении атенолола было обнаружено снижение массы новорожденного и плаценты, что связано со снижением фето-плацентарного кровотока.

В табл. 5.11 представлены основные дозы и кратность приема β-адреноблокаторов для лечения АГ.

Таблица 5.11

Суточные дозы и кратность приема β-адреноблокаторов для лечения АГ

КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ β -АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ

Эффективная частота сердечных сокращений на максимуме ожидаемого действия очередной дозы β-адреноблокатора (обычно через 2 часа после приема) составляет 55-60 ударов в минуту. Стабильный гипотензивный эффект наступает через 3-4 недели регулярного приема препарата. Учитывая возможность замедления атриовентрикулярной проводимости, необходим электрокардиографический контроль, особенно в случаях более значительного снижения ЧСС. Требуют внимания пациенты с явлениями скрытой недостаточности кровообращения, таким пациентам необходимо более длительное титрование дозы β-адреноблокатора из-за угрозы развития явлений декомпенсации (появление утомляемости, прибавки веса, одышки, хрипов в легких).

Возрастные особенности фармакодинамики β-адреноблокаторов обусловлены изменениями во взаимодействии между β-адренорецепторами и стимуляцией продукции аланинаминотрансферазы, связыванию рецептора с аденилатциклазой. Изменяется и извращается чувствительность β-адренорецепторов к β-адреноблокаторам. Это определяет разнонаправленность и трудно прогнозируемый характер фармакодинамического ответа на лекарственное средство.

Изменяются и фармакокинетические параметры: уменьшается белковая емкость крови, водная и мышечная масса тела, увеличивается объем жировой ткани, изменяется тканевая перфузия. Объем и скорость печеночного кровотока уменьшается на 35-45%. Снижается количество гепатоцитов, уровень их ферментативной активности - масса печени снижается на 18-25%. Уменьшаются количество функционирующих клубочков почек, скорость клубочковой фильтрации (на 35-50%) и канальцевой секреции.

ОТДЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Неселективные β-адреноблокаторы

Пропранолол - неселективный бета-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием. Биодоступность пропранолола после приема внутрь составляет менее 30%, Т1/2 - 2-3 ч. Из-за большой скорости метаболизма препарата при первом прохождении через печень концентрации его в плазме крови после приема одной и той же дозы могут различаться у разных людей в 7-20 раз. С мочой в виде метаболитов элиминируется 90% принятой дозы. На распределение в организме пропранолола и, по-видимому, других β-адреноблокаторов оказывает влияние ряд препаратов. В то же время сами β-адреноблокаторы могут изменять метаболизм и фармакокинетику других лекарственных средств. Пропранолол назначают внутрь, начиная с небольших доз - 10-20 мг, постепенно (особенно у пожилых людей и при подозрении на сердечную недостаточность) в течение 2-3 недель доводя суточную дозу до эффективной (160-180-240 мг). Учитывая короткий Т 1/2 препарата, для достижения постоянной терапевтической концентрации необходимо принимать пропранолол 3-4 раза в сутки. Лечение может быть длительным. Следует помнить, что высокие

дозы пропранолола могут привести к учащению побочных эффектов. Для выбора оптимальной дозы необходимо регулярное измерение ЧСС и АД. Отменять препарат рекомендуется постепенно, особенно после длительного приема либо после использования больших доз (уменьшать дозу на 50% в течение одной недели), так как резкое прекращение его приема может вызвать синдром отмены: учащение приступов стенокардии, развитие желудочной тахикардии или инфаркта миокарда, а при АГ - резкий подъем АД.

Надолол - неселективный β-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Отличается от остальных препаратов этой группы длительным действием и способностью улучшать функцию почек. Надолол обладает антиангинальной активностью. Оказывает меньшее кардиодепрессивное действие, возможно, из-за отсутствия мембраностабилизирующей активности. При приеме внутрь абсорбируется около 30% препарата. Только 18-21% связывается с белками плазмы. Пик концентрации в крови после приема внутрь достигается через 3-4 ч, Т 1/2

От 14 до 24 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки при лечении больных как стенокардией, так и АГ. Надолол не метаболизируется в организме, выводится почками и кишечником в неизменном виде. Полное выделение достигается только через 4 дня после однократной принятой дозы. Надолол назначают по 40-160мг 1 раз в сутки. Стабильный уровень его концентрации в крови достигается после 6-9 дней приема.

Пиндолол является неселективным блокатором β-адренорецепторов с симпатомиметической активностью. Он хорошо всасывается при приеме внутрь. Отличается высокой биодоступностью, Т 1/2

3-6 ч, бетаблокирующий эффект сохраняется в течение 8 ч. С белком соединяется около 57% принятой дозы. С мочой выделяется 80% препарата (40% в неизменном виде). Метаболиты его представлены в виде глюкуронидов и сульфатов. ХПН существенно не меняет константы элиминации и времени полувыведения. Скорость элиминации препарата снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности Препарат проникает через гемато-энцефалический барьер и плаценту. Совместим с диуретиками, антиадренергическими препаратами, метилдопа, резерпином, барбитуратами, наперстянкой. По β-адреноблокирующему действию 2 мг пиндолола эквивалентны 40 мг пропранолола. Пиндолол применяют по 5 мг 3-4 раза в день, а в тяжелых случаях - по 10 мг 3 раза в сутки.

При необходимости препарат можно вводить внутривенно капельно по 0,4 мг; максимальная доза при внутривенном введении составляет 1-2 мг. Препарат вызывает менее выраженный отрицательный инотропный эффект в покое, чем пропранолол. Он слабее, чем другие неселективные β-адреноблокаторы, влияет на β2 -адренорецепторы и поэтому в обычных дозах более безопасен при бронхоспазме и сахарном диабете. При АГ гипотензивный эффект пиндолола развивается медленнее, чем у пропранолола: начало действия - через неделю, а максимальный эффект - через 4-6 недель.

Селективные β-адреноблокаторы

Небиволол - высокоселективный β-адреноблокатор третьего поколения. Активное вещество небиволола - рацемат, состоит из двух энатиомеров. D-небиволол является конкурентным и высокоселективным βl -блокатором. L-небиволол оказывает мягкое вазодилатирующее действие за счет модуляции высвобождения из эндотелия сосудов релаксирующего фактора (NO), который поддерживает нормальный базальный тонус сосудов. После приема внутрь быстро всасывается. Высоко липофильный препарат. Небиволол активно метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Время достижения стабильной равновесной концентрации у лиц с быстрым метаболизмом достигается в течение 24 ч, для гидроксиметаболитов - через несколько суток.

Уровень гипотезивного эффекта и количество отвечающих на терапию пациентов увеличивается пропорционально 2,5-5 мг суточной дозе препарата, поэтому средняя эффективная доза небиволола принята соответственной 5 мг в сутки; при почечной недостаточности, а также у лиц старше 65 лет начальная доза не должна превышать 2,5 мг.

Гипотензивное действие небиволола развивается после первой недели лечения, нарастает к 4-й неделе регулярного применения, при длительном лечении вплоть до 12 мес эффект стабильно удерживается. Артериальное давление после прекращения приема небиволола медленно в течение 1 мес возвращается к исходному уровню, синдром отмены в виде обострения гипертонии не наблюдается.

Благодаря наличию вазодилатирующих свойств небиволол не влияет на показатели почечной гемодинамики (сопротивление почечных артерий, почечный кровоток, клубочковую фильтрацию,

фильтрационную фракцию) как у больных с нормальной, так и нарушенной почечной функцией на фоне артериальной гипертонии.

Несмотря на высокую липофильность, небиволол практически лишен побочных эффектов со стороны ЦНС: он не вызывал, свойственных липофильным β-адреноблокаторам, нарушений сна, кошмарных сновидений. Единственным неврологическим расстройством являются парестезии - частота их 2-6%. Сексуальные расстройства возникали с частотой, не отличающейся от плацебо (менее 2%).

Карведилол обладает β- и a 1 -адреноблокирующими, а также антиоксидантными свойствами. Он снижает последствия нагрузки на сердце благодаря артериолярной вазодилатации и тормозит нейрогуморальную вазоконстрикторную активацию сосудов и сердца. Карведилол обладает пролонгированным антигипертензивным эффектом. Ему свойствен антиангинальный эффект. Он не обладает собственной симпатомиметической активностью. Карведилол тормозит пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, по-видимому, действуя на специфические митогенные рецепторы. Карведилол обладает липофильными свойствами. Т 1/2 равен 6 ч. При первом прохождении через печень подвергается метаболизму. В плазме крови карведилол на 95% связан с белками. Препарат экскретируется через печень. Применяют при АГ - по 25-20 мг один раз в сутки; при стенокардии напряжения и при хронической сердечной недостаточности - по 25-50 мг два раза в сутки.

Бисопролол - высоко селективный длительно действующий β-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим эффектом. Обладает амфофильными свойствами. Благодаря пролонгированному действию его можно назначать один раз в сутки. Пик действия бисопролола наступает через 2-4 ч после приема, антигипертензивный эффект продолжается 24 ч. Биодоступность составляет 65-75% для бисопролола гидрохлорида и 80% для бисопролола фумарата. Биодоступность препарата увеличивается у пожилых. Прием пищи не влияет на биодоступность бисопролола. Малая связь с белками плазмы (30%) обеспечивает безопасность при совместном применении с большинством лекарственных препаратов. 20% бисопролола метаболизируется в 3 неактивных метаболита. Отмечается линейная зависимость фармакокинетики препарата от дозы в границах 2,5-20 мг. T s составляет 7-15 ч для бисопролола фумарата и 4-10 ч для бисопролола гидрохлорида. С белками крови бисопролола фумарат связывается на 30%,

бисопролола гидрохлорид - на 40-68%. Возможна кумуляция бисопролола в крови при нарушении функции печени и почек. В равной степени экскретируется печенью и почками. Скорость элиминации препарата снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, в связи с чем возможна кумуляция бисопролола в крови при нарушении функции печени и почек.

Проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется при артериальной гипертонии, стенокардии, сердечной недостаточности. Начальная доза при гипертонии составляет 5-10 мг в сутки, возможно увеличении дозы до 20 мг в день, при недостаточности функции печени и почек суточная доза не должна превышать 10 мг. Бисопролол не влияет на уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и на уровень тиреоидных гормонов, практически не влияет на потенцию у мужчин.

Бетаксолол - кардиоселективный β-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности и со слабо выраженными мембраностабилизирующими свойствами. Сила блокады β-адренорецепторов в 4 раза превышает эффекты пропранолола. Обладает высокой липофильностью. Хорошо (более 95%) всасывается в желудочно-кишечном тракте. После однократного приема достигает максимальных концентраций в плазме крови через 2-4 ч. Прием пищи не влияет на степень и скорость абсорбции. В отличие от других липофильных препаратов биодоступность при оральном приеме бетаксолола составляет 80-89%, что объясняется отсутствием эффекта «первого прохождения» через печень. Индивидуальность особенности метаболизма не влияет на вариабельность концентраций препарата в сыворотке крови, что позволяет ожидать более стабильного ответа на действие препарата при его применении. Степень снижения ЧСС пропорциональна дозе бетаксолола. Отмечается корреляция антигипертензивного эффекта с пиком концентрации бетаксолола в крови к 3-4 ч после приема и далее в течение 24 ч, зависимость эффекта от дозы. При регулярном приеме бетаксолола антигипертензивный эффект достигает максимальной величины через 1-2 недели. Бетаксолол метаболизируется в печени путем микросомального окисления, однако циметидин не изменяет концентрации препарата при совместном применении и не приводит к удлинению Т 1/2 . Т 1/2 составляет 14-22 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. У лиц старшего возраста Т 1/2 увеличивается до 27 ч.

Связывается с белками плазмы на 50-55%, из них с альбуминами на 42%. Заболевание печени и почек не влияет на степень связывания с белками, она не изменяется при одновременном приеме дигоксина, аспирина, диуретиков. Бетаксолол и его метаболиты выводится с мочой. Скорость элиминации препарата снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности. Особенности фармакокинетики бетаксолола не требуют изменения режима дозирования при тяжелой печеночной и умеренной почечной недостаточности. Коррекция дозы препарата необходима только в случае тяжелой почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на диализе. Больным со значительной почечной недостаточностью, требующим гемодиализа, начальная доза бетаксолола составляет 5 мг в сутки, дозу можно увеличивать на 5 мг каждые 14 дней, максимальная доза - 20 мг. Начальная доза при гипертонии и стенокардии составляет 10 мг один раз в сутки, при небходимости дозу можно удвоить через 7-14 дней. Для усиления эффекта бетаксалол можно комбинировать с тиазидными диуретиками, вазодилататорами, аганистами имдазолиновых рецепторов, о 1 -адреноблокаторами. Преимуществом перед другими селективными β 1 -адренорецепторами является отсутствие снижения концентрации ЛПВП. Бетаксолол не оказывает влияния на процесс метаболизма глюкозы и компенсаторные механизмы при гипогликемии. По степени снижения ЧСС, АД, повышения толерантности к физической нагрузке у больных стенокардией эффекты бетаксолола не отличались от надолола.

Метопролол - селективный блокатор β 1 -адренорецепторов. Биодоступность метопролола составляет 50%, TS - 3-4 ч для лекарственной формы обычного высвобождения. С белками крови связывается около 12% препарата. Метопролол быстро оллапсаяяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в грудном молоке в более высоких концентрациях, чем в плазме. Препарат подвергается интенсивному печеночному метаболизму в системе цитохрома P4502D6, имеет два активных метаболита - α-гидроксиметопролол и о-диметилметопролол. Возраст не влияет на концентрацию метопролола, цирроз увеличивает биодоступность до 84% и Т 1/2 до 7,2 ч. При хронической почечной недостаточность аккумуляции препарата в организме не происходит. У больных гипертиреозом снижается уровень достигаемой максимальной концентрации и площади под кинетической кривой. Препарат существует в виде метопролола тартрата (форм обычного и замедленного высвобожде-

ния), метопролола сукцината с длительным котролируемым высвобождением. Формы замедленного высвобождения имеют максимальную пиковую концентрацию активного вещества в 2,5 раза ниже форм обычного высвобождения, что имеет преимущество у пациентов с недостаточностью кровообращения. Фармакокинетические параметры для метопролола различного высвобождения в дозе 100 мг представлены в табл. 5.12.

Таблица 5.12

Фармакокинетика лекарственных форм метопролола

Метопролол сукцинат в форме контролируемого высвобождения имеет постоянную скорость высвобождения активного вещества, всасывание в желудке не зависит от приема пищи.

При АГ и стенокардии метопролол назначают 2 раза в день по 50-100-200 мг. Гипотензивный эффект наступает быстро, систолическое артериальное давление снижается через 15 мин, максимально - через 2 ч. Диастолическое давление снижается после нескольких недель регулярного приема. Формы замедленного высвобождения являются препаратами выбора при лечении недостаточности кровообращения. Клиническая эффективность ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности значительно увеличивается при добавлении к ним β-блокатора (исследования ATLAS, MERIT HF, PRECISE, MOCHA).

Атенолол - селективный βl -адреноблокатор, не обладающий собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Абсорбируется из желудочно-кишечного тракта приблизительно на 50%. Пик плазменной концентрации наступает через 2-4 ч. Почти не метаболизируется в печени и элиминируется преимущественно почками. Около 6-16% связывается с белками плазмы. Т1/2 составляет 6-7 ч как при разовом, так и при длительном

назначении. После орального приема снижение сердечного выброса наступает уже через час, максимальный эффект между 2 и 4 ч и продолжительность не менее 24 ч. Гипотензивный эффект, как и у всех β-адреноблокаторов, не коррелирует с уровнем в плазме и нарастает после постоянного приема в течение нескольких недель. При АГ начальная доза составляет 25-50 мг, при отсутствии эффекта в течение 2-3 недель дозу увеличивают до 100-200 мг, разделенных на 2 приема. У пожилых при наличии ХПН рекомендуют коррекцию дозы при клубочковой фильтрации ниже 35 мл/мин.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ β -АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Таблица 5.13

Лекарственные взаимодействия

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Побочные эффекты β-адреноблокаторов определяются их преимущественным блокирующим влиянием на тот или иной вид рецепторов; уровень липофильности определяет наличие побочных эффектов со стороны ЦНС (табл. 5.14).

Основными побочными эффектами β-адреноблокаторов являются: синусовая брадикардия, развитие или нарастание степени атриовентрикулярной блокады, манифестация скрытой застойной сердечной недостаточности, обострение бронхиальной астмы или других обструктивных заболеваний легких, гипогликемия, нарушение поло-

Таблица 5.14

Характеристика побочных эффектов β-адреноблокаторов

Механизм развития	Описание
βl -блокада	Клинические: похолодание конечностей, сердечная недостаточность, редко - бронхоспазм и брадикардия. Биохимические: небольшое изменение содержания калия в крови, мочевой кислоты, сахара и триглицеридов, повышение инсулинорезистентности, небольшое уменьшение ЛВП
β 2-блокада	Клинические: слабость, похолодание конечностей, бронхоспазм, гипертензивные реакции Биохимические: повышение сахара и триглицеридов в крови, мочевой кислоты и калия, снижение ЛВП, повышение инсулинорезистентности
Липофильность	Расстройства ЦНС (нарушение сна, депрессия, кошмарные сновидения)

вой функции у мужчин, различные проявления ангиоспазма, общая слабость, сонливость, депрессия, головокружения, снижение быстроты реакции, возможность развития синдрома отмены (преимущественно для препаратов короткой продолжительности действия).

Противопоказания к применению β-адреноблокатаров. Препараты нельзя применять при выраженной брадикардии (менее 48 уд/мин), артериальной гипотонии (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), бронхиальной астме, синдроме слабости синусового узла, нарушениях атриовентрикулярной проводимости высокой степени. Относительными противопоказаниями являются сахарный диабет в стадии декомпенсации, выраженные нарушения периферического кровообращения, выраженная недостаточность кровообращения в состоянии декомпенсации, беременность (для β-адреноблокаторов, не обладающих вазодилятирующим эффектом).

МЕСТО β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

Монотерапия β-блокаторов эффективна для профилактики ангинозных приступов при стенокардии напряжения I-III функционального класса и у 30-50% больных мягкой и умеренной АГ для поддержания целевых цифр артериального давления.

По данным исследования HOT, для достижения целевого диастолического артериального давления ниже 85-80 мм рт.ст. 68-74% пациентам требуется комбинированная гипотензивная терапия. Комбинированная терапия для достижения целевых цифр артериального давления показана подавляющему большинству больных СД и хронической почечной недостаточностью.

Неоспоримыми преимуществами рациональных комбинаций является потенцирование гипотензивного эффекта за счет воздействия на различные звенья патогенеза артериальной гипертонии, улучшения переносимости препаратов, уменьшения числа побочных эффектов, ограничения контррегуляторных механизмов (брадикардии, повышение общего периферического сопротивления, артериоспазма, чрезмерного снижения сократительной способности миокарда и других), включающихся на начальных этапах назначения гипотензивных препаратов (табл. 5.15). Комбинированная гипотензивная терапия показана пациентам умеренной артериальной гипертонией, при наличии протеинурии, сахарного диабета, почечной недостаточности.

Эффективной комбинацией является сочетанное применение β-адреноблокатора и диуретика. Мочегонный и вазодилатирующий эффект диуретика ограничивает задержку натрия и повышение тонуса периферических сосудов, свойственных β-адреноблокаторам. β-адреноблокаторы в свою очередь подавляют активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой системы, характерных для диуретика. Возможно сдерживание β-адреноблокатором развития диуретической гипокалиемии. Привлекательна невысокая стоимость таких комбинаций.

Существуют комбинированные лекарственные формы: теноретик (50-100 мг атенолола и 25 мг хлорталидона), лопрессор HGT (50-100 мг метопролола и 25-50 мг гидрохлортиазида), корзоид (40-80 мг надолола и5мг бендрофлюметазида), вискальдикс (10 мг пиндолола и 5 мг клопамида), зиак (2,5-5-10 мг бисопролола и 6, 25 мг гирохлортиазида).

При сочетании с дигидропиридиновыми антагонистами медленных кальциевых каналов β-адреноблокаторы оказывают аддитивный эффект, противодействуют развитию тахикардии и активации симпатической нервной системы, свойственных начальной терапии дигидропиридинами. Такая комбинированная терапия показана пациентам гипертонией с ИБС, пациентам с тяжелой рефрактерной артериальной гипертонией. Логимакс - фиксированная комбинация с длительной системой высвобождения активных компонентов 50-100 мг метопролола и 5-10 мг фелодипина, избирательно действующего на прекапиллярные резистивные сосуды. 50 мг атенолола и 5 мг амлодипина входит в состав препарата теночек.

Сочетание β-адреноблокаторов и антагонистов кальция - верапамила или дилтиазема - опасно в плане значительного замедления атриовентрикулярной проводимости.

Благоприятно сочетание β-блокаторов и блокаторов a 1 -адренорецепторов. β-адреноблокаторы тормозят развитие тахикардии, характерной при назначении α-блокаторов. Блокаторы a 1 -адренорецепторов уменьшают такие эффекты β-адреноблокаторов, как повышение периферического сосудистого сопротивления, влияние на липидный и углеводный обмен.

Лекарственные препараты β-адреноблокаторов и ИАПФ, снижая активность ренин-ангиотензиновой системы, могут оказывать синергический гипотензивный эффект. Назначение ИАПФ не подавляет полностью образование ангиотензина II, так как имеются альтернативные пути его образования. Гиперренинемия, возникающая вследствие ингибирования ИАПФ, может быть снижена с помощью прямого подавляющего действия β-адреноблокаторов на секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. Подавление секреции ренина уменьшит продукцию ангиотензина I и, опосредованно, ангиотензина II. Вазодилатирующие свойства ИАПФ могут уменьшить вазоконстрикторные эффекты β-адреноблокаторов. Доказан органопротективный эффект такой комбинации у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Комбинация β-адреноблокатора и агониста имидазолиновых рецепторов (препарата центрального действия) может быть рациональна в комбинированной терапии артериальной гипертонии для достижения целевых цифр артериального давления у пациентов с метаболическими нарушениями (до 80% пациентов артериальной гипертонией страдает метаболическими нарушениями). Аддитивный

гипотензивный эффект сочетается с коррекцией инсулинорезистентности, нарушения толерантности к глюкозе, дислипидемии, свойственных классу β-адреноблокаторов.

Таблица 5.15

Комбинированная антигипертензивная терапия с β-адреноблокаторами

На протяжении более чем 20 лет бета-адреноблокаторы считаются одними из основных лекарственных средств в терапии заболеваний сердца. В научных исследованиях были получены убедительные данные, которые послужили основанием для внесения этой группы препаратов в современные рекомендации и протоколы по лечению кардиологических патологий.

Классифицируются блокаторы в зависимости от механизма действия, который основывается на влиянии определенного вида рецепторов. На сегодня выделено три группы:

• альфа-адреноблокаторы;
• бета-адреноблокаторы;
• альфа-бета-адреноблокаторы.

Альфа-адреноблокаторы

Препараты, действие которых направленно на блокирование альфа-адренорецепторов носят название альфа-адреноблокаторы. Основные клинические эффекты – расширение кровеносных сосудов и, вследствие этого, снижение общего периферического сосудистого сопротивления. А далее следует облегчение кровотока и снижение давления.

Кроме этого, они способны понижать уровень холестерина в крови и влиять на жировой обмен в организме.

Бета-адреноблокаторы

Существуют разные подтипы бета-адренорецепторов. В зависимости от этого бета-адреноблокаторы делятся на группы:

1. Селективные, которые, в свою очередь, делятся на 2 вида: имеющие внутреннюю симпатомиметическую активность и не имеющие таковой;
2. Неселективные – блокируют рецепторы как бета-1, так и бета-2;

Альфа-бета-адреноблокаторы

Представители этой группы препаратов уменьшают показатели систолы и диастолы и ЧСС. Одно из главных их преимуществ – отсутствие влияния на кровообращение почек и сопротивление периферических сосудов.

Механизм действия адреноблокаторов

Благодаря этому, кровь из левого желудочка при сокращении миокарда сразу попадает в самый большой сосуд организма – аорту. Этот момент важен при нарушении функционирования сердца. При приеме этих медпрепаратов комбинированного действия отсутствует негативное влияние на миокард и, как следствие, снижается смертность.

Общая характеристика ß-блокаторов

Блокаторы бета-адренорецепторов – большая группа препаратов, которые имеют свойства конкурентно (обратимо) и выборочно тормозить связывание катехоламинов с одноименными рецепторами. Данная группа лекарственных средств начала свое существование в 1963 году.

Тогда был синтезирован препарат Пропранолол, который находит широкое клиническое применение и сегодня. Его создателей наградили Нобелевской премией. С этого времени было синтезировано целый ряд препаратов с адреноблокирующими свойствами, которые имели сходное химическое строение, но отличались по некоторым признакам.

Свойства бета-блокаторов

За очень короткий срок бета-адреноблокаторы заняли ведущее место в лечении большинства сердечно-сосудистых заболеваний. Но если уйти в историю, то не так давно отношение к данным медпрепаратам было слегка скептическое. Прежде всего, это связано с заблуждением, что медикаменты способны снижать сократительную способность сердца, и бета-блокаторы крайне редко использовали при заболеваниях сердечной системы.

Однако на сегодня опровергнуто их негативное влияние на миокард и доказано, что при постоянном приеме адреноблокаторов клиническая картина кардинально меняется: повышается ударный объем сердца и его толерантность к физическим нагрузкам.

Механизм действия бета-адреноблокаторов достаточно прост: действующее вещество, проникая в кровь, вначале распознает, а потом захватывает молекулы адреналина и норадреналина. Это гормоны, синтезируемые в мозговом слое надпочечников. Что происходит дальше? Молекулярные сигналы от захваченных гормонов передаются на соответствующие клетки органов.

Выделяют 2 основных типа бета-адренорецепторов:

И те, и другие рецепторы присутствуют в органокомплексе центральной нервной системы. Также существует еще одна классификация адреноблокаторов в зависимости от их способности растворяться в воде или жирах:

Показания и ограничения

Область медицинской науки, в которой применяются бета-блокаторы, достаточно широка. Их используют в лечении многих сердечно-сосудистых и других заболеваний.

Наиболее частые показания к применению этих препаратов:

Споры на тему, когда можно применять препараты этой группы, а когда нет, продолжаются и сегодня. Перечень заболеваний, при которых употребление этих веществ не желательно, меняется, поскольку постоянно идут научные исследования и синтезируются новые медикаменты из группы бета-блокаторов.

Поэтому определена условная черта между абсолютными (когда ни в коем случае применять нельзя) и относительными (когда существует небольшой риск) показаниями к применению бета-блокаторов. Если в одних источниках определенные противопоказания считаются абсолютными, то в других – относительными.

Согласно клиническим протоколам по лечению кардиологических пациентов, категорически нельзя применять блокаторы при:

• выраженной брадикардии;
• атриовентрикулярной блокаде высокой степени;
• кардиогенном шоке;
• тяжелых поражениях периферических артерий;
• индивидуальной гиперчувствительности.

Относительно противопоказаны такие средства при инсулинозависимом сахарном диабете, депрессивных состояниях. При наличии этих патологий нужно взвесить все ожидаемые положительные и отрицательные эффекты перед применением.

Список препаратов

На сегодняшний день список препаратов очень большой. Каждый препарат, перечисленный ниже, имеет убедительную доказательную базу и активно используется в клинической практике.

К неселективным препаратам относятся:

1. Лабеталол.
2. Дилевалол.
3. Бопиндолол.
4. Пропранолол.
5. Обзидан.

На основании вышеизложенного можно сделать выводы об успешности применения бета-адреноблокаторов для контроля работы сердца. Данная группа препаратов не уступает по своим свойствам и эффектам другим кардиологическим препаратам. Когда у больного имеется высокий риск сердечно-сосудистых нарушений при наличии другой сопутствующей патологии, то в этом случае роль бета-адреноблокаторов очень значима.

При выборе препарата для лечения предпочтение следует отдавать более современным представителям этого класса (представлены в статье), поскольку они позволяют обеспечить стойкое снижение артериального давления и коррекцию основного заболевания, не ухудшая самочувствия человека.