Composizione aminoacidica del fattore di crescita dei fibroblasti. La laminina e il fattore di crescita dei fibroblasti sono fantastici!!! Fattori di crescita dei fibroblasti

La violazione del metabolismo minerale nella malattia renale cronica (CKD) contribuisce allo sviluppo di iperparatiroidismo, malattie ossee e porta ad un aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare. Recentemente è stato scoperto il fattore di crescita dei fibroblasti-23 (FGF-23), una proteina composta da 251 aminoacidi (peso molecolare 32 kDa), che viene secreta dagli osteociti, principalmente dagli osteoblasti. Questa proteina è costituita da una sequenza peptidica segnale amminoterminale (residui 1-24), una sequenza centrale (residui 25-180) e una sequenza carbossiterminale (residui 181-251). L'emivita dell'FGF-23 in circolazione in persone saneè 58 minuti FGF-23 esercita i suoi effetti biologici attraverso l'attivazione dei recettori FGF. I recettori FGF1c, legandosi alla proteina Klotho, diventano 1000 volte più sensibili all'interazione con FGF-23 rispetto ad altri recettori FGF o alla sola proteina Klotho. La proteina Klotho è una proteina transmembrana da 130 kDa, la beta-glucorosonidasi, scoperta nel 1997 da M. Kuro-o. Protein Cloto prende il nome da una delle tre dee greche del destino: Cloto, che fila il filo della vita e ne determina la durata. È stato riscontrato che il livello della proteina Klotho nel corpo diminuisce significativamente con l'età. Quindi gli scienziati hanno dimostrato il suo ruolo nella regolazione dei meccanismi di invecchiamento. I topi geneticamente modificati, nei quali il livello della proteina Klotho era aumentato per tutta la vita, vivevano un terzo in più rispetto ai loro omologhi selvatici. I topi con carenza di Klotho invecchiavano rapidamente e sviluppavano rapidamente aterosclerosi e calcificazione. La proteina Klotho rappresenta il caso più raro nella biologia dei mammiferi in cui una singola proteina ha un effetto così significativo sulla durata della vita e sui processi fisiologici correlati. Di norma, processi così complessi sono regolati da molti geni e il ruolo di ciascuno di essi è relativamente piccolo.

Ruolo di FGF-23 nel metabolismo del fosforo

attività biologica e ruolo fisiologico FGF-23 è stato chiarito solo di recente. È stato dimostrato che modelli animali (topi knockout per FGF-23) aumentano il riassorbimento del fosforo (P) e i livelli di 1,25-diidrossivitamina D (1,25(OH)2D). I topi privi di FGF-23 erano caratterizzati da gravi calcificazioni vascolari e dei tessuti molli. È importante sapere che i topi Kloto-carenti mostravano anche gravi calcificazioni vascolari associate a iperfosfatemia e ipervitaminosi D. La funzione biologica di FGF-23 è stata studiata in modelli murini trattati con FGF-23 ricombinante e con sovraespressione di FGF-23. Nel rene, FGF-23 induce fosfaturia sopprimendo l'espressione dei cotrasportatori sodio-fosforo di tipo IIa e IIc nel tubulo prossimale. L'effetto fosfaturico dell'FGF-23 non è osservato in assenza del fattore regolatore dello scambio sodio-idrogeno 1 (NHERF-1) ed è aumentato in presenza dell'ormone paratiroideo (PTH). Inoltre, FGF-23 sopprime la formazione di 1,25 (OH) 2D inibendo la 1-alfa-idrossilasi (CYP27B1), che converte la 25-idrossivitamina D in 1,25 (OH) 2D e stimola la formazione di 24-idrossilasi (CYP24), che converte 1,25(OH)2D in metaboliti inattivi nei tubuli prossimali dei reni. FGF-23 inibisce anche l'espressione del trasportatore intestinale di sodio-fosforo NPT2b, riducendo l'assorbimento intestinale del fosforo. Il meccanismo per ridurre il livello di fosforo nel sangue è mostrato in Fig. 1.

FGF-23 influisce direttamente ghiandole paratiroidi regolando la secrezione e la sintesi dell’ormone paratiroideo. È stato dimostrato che FGF-23 attiva la via della proteina chinasi attivata dal mitogeno e quindi riduce l'espressione e la secrezione del gene PTH sia in vivo nei ratti che in vitro nelle cellule paratiroidee in coltura. In un altro studio, è stato dimostrato che FGF-23 sovraregola la 1-alfa-idrossilasi delle paratiroidi, che converte la 25-idrossivitamina D in 1,25(OH)2D.

Regolamento FGF-23

La secrezione di FGF-23 è regolata localmente nelle ossa con la partecipazione della matrice proteica dentina-1 e dell'endopeptidasi che regola il fosfato. Un aumento della secrezione di FGF-23 sotto l'influenza di 1,25 (OH) 2D è stato dimostrato sia in vivo che in vitro, questo effetto è mediato dalle particelle responsabili della vitamina D presenti nell'attivatore di FGF-23. Negli studi clinici, è stato dimostrato che la somministrazione di 1,25(OH)2D a pazienti in dialisi aumenta i livelli ematici di FGF-23. Anche l’uso di una dieta ricca di fosforo per diversi giorni negli studi sperimentali e clinici ha portato ad un aumento del livello di FGF-23 nei topi e nell’uomo. Studi recenti hanno dimostrato che gli estrogeni e l’uso del ferro parenterale nel trattamento dell’anemia sideropenica possono portare ad un aumento significativo di FGF-23.

FGF-23 e insufficienza renale cronica

Lo studio del livello di FGF-23 in pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) ha mostrato la sua chiara dipendenza dal livello di filtrazione glomerulare. Aumento di FGF-23 già in una fase iniziale stadi dell’insufficienza renale cronica ha lo scopo di mantenere un equilibrio neutro del fosforo, aumentando l'escrezione di fosforo nelle urine, riducendo l'assorbimento gastrointestinale del fosforo e sopprimendo la produzione di 1,25 (OH) 2D. Nei pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale, il livello di FGF-23 può già aumentare di 1000 volte rispetto alla norma. Nonostante un aumento così significativo del livello di FGF-23, non porta al risultato corretto, che è associato a una carenza del cofattore necessario, la proteina Kloto, la cui diminuzione del livello è stata mostrata nei lavori di Koh N. et al. e Imanishi Y. in pazienti con CRF. Inoltre, un aumento del livello di FGF-23 avviene in modo compensatorio, a causa di una significativa diminuzione del numero di nefroni funzionanti nei pazienti con uremia. Il trattamento con calcitriolo dell’iperparatiroidismo secondario può anche essere una delle cause di livelli elevati di FGF-23, indipendentemente dai livelli di fosforo nel sangue. Esiste una relazione inversa tra i livelli di 1,25(OH)2D e FGF-23 nel siero dei pazienti. Un aumento di FGF-23 nei pazienti con insufficienza renale cronica, finalizzato al mantenimento di un livello normale di fosforo, porta ad una diminuzione della produzione di 1,25 (OH) 2D, che innesca lo sviluppo di iperparatiroidismo secondario. L’ormone paratiroideo mantiene anche un normale equilibrio del fosforo, non solo attraverso l’escrezione di fosforo, ma anche riducendo l’escrezione di calcio e stimolando la produzione di 1,25(OH)2D. Tuttavia, nonostante ciò, nell'insufficienza renale cronica, a causa della diminuzione del numero di nefroni, il livello compensatorio del PTH aumenta. Nell'insufficienza renale cronica, il livello di FGF-23 è direttamente correlato al livello di PTH, contrariamente alla norma, quando esiste una relazione inversa, poiché FGF-23 sopprime la sintesi e l'escrezione del PTH. Ciò può verificarsi solo in presenza di resistenza delle ghiandole paratiroidi all'azione dell'FGF-23. Un paradosso simile si osserva nell'iperparatiroidismo secondario refrattario, in cui non vi è risposta delle ghiandole paratiroidi all'assunzione di calcio e calcitriolo. Questo fenomeno è in parte spiegato da una diminuzione dell'espressione dei recettori sensibili al calcio (CaSR) e della vitamina D (VDR), nelle ghiandole paratiroidi con iperplasia nodulare e totale. Recentemente è stato anche dimostrato che il contenuto della proteina Klotho e l'espressione dei recettori FGF 1 sono significativamente ridotti nell'iperplasia delle paratiroidi uremiche. Questa posizione è stata confermata in un esperimento su ratti uremici in vivo, quando un elevato contenuto di FGF-23 non ha portato all'inibizione della secrezione di PTH, e in vitro su una coltura di ghiandole paratiroidi di ratto. Va notato che il livello di FGF-23 può essere un predittore dell’efficacia del trattamento dell’iperparatiroidismo secondario nei pazienti in dialisi con metaboliti attivi della vitamina D. Uso a lungo termine alte dosi di metaboliti attivi della vitamina D nell'iperparatiroidismo secondario portano costantemente ad un aumento dei livelli di FGF-23 e quindi all'iperplasia delle paratiroidi e alla resistenza alla terapia.

FGF-23 come fattore di rischio indipendente

L’iperfosfatemia è uno dei principali fattori di rischio per malattie cardiovascolari, disturbi del metabolismo minerale e malattie delle ossa. Nelle fasi iniziali dell'insufficienza renale cronica, il livello di fosforo viene mantenuto a un livello normale, in particolare a causa dell'ipersecrezione di FGF-23. Tuttavia, successivamente, a causa di una serie di ragioni sopra descritte, si verifica iperfosfatemia, nonostante l'alto livello di FGF-23. L'iperfosfatemia è direttamente correlata alla calcificazione vascolare e alla cardiomiopatia, il che può spiegare la correlazione diretta tra livelli di fosforo, morbilità cardiovascolare e mortalità. Con un livello elevato di fosforo nel sangue, si osserva anche un livello elevato di FGF-23 nei pazienti con insufficienza renale cronica terminale, questo fatto potrebbe riflettere l'effetto secondario di FGF-23 sulla mortalità. Tuttavia, sono stati ottenuti dati recenti che indicano che la mortalità nei pazienti in dialisi è direttamente correlata al livello di FGF-23, indipendentemente dal livello di concentrazione di fosforo nel sangue. Un'associazione indipendente di FGF-23 con l'ipertrofia ventricolare sinistra (Fig. 2) può servire come una delle spiegazioni per l'elevata mortalità dei pazienti con un aumento del livello di FGF-23. Tuttavia, fino a poco tempo fa, la questione non era stata chiarita: FGF-23 è solo un semplice marcatore di ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) o esiste una relazione patogenetica tra loro. Nel lavoro fondamentale di Christian Faul con un ampio team di autori, è stato dimostrato in modo convincente che l’FGF-23 può portare direttamente allo sviluppo dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Lo studio comprendeva diverse fasi, nella prima fase sono stati esaminati più di 3000 pazienti con insufficienza renale, nei quali è stato determinato il livello basale di FGF-23 ed è stata eseguita l'ecocardiografia (EchoCG) dopo 1 anno. L'indice di massa medio del ventricolo sinistro (LVMI) rispetto all'altezza era 52 ± 0,3 gm -2,7 (livello normale< 50 у мужчин; < 47 у женщин), ГЛЖ была выявлена у 52% пациентов. Каждое увеличение на 1 логарифмическую единицу FGF-23 (lnFGF23) ассоциировалось с повышением ИМЛЖ на 1,5 г/м 2 (p < 0,001), после коррекции на другие факторы риска. Затем исследователи изучили риск появления ГЛЖ у 411 пациентов, которые имели нормальные ЭхоКГ- показатели, через 2,9 ± 0,5 г. У 84 пациентов (20%) впервые была выявлена ГЛЖ, причем у нормотензивных пациентов каждое повышение на 1 ед. lnFGF23 приводило к учащению возникновения ГЛЖ de novo в 4,4 раза (p = 0,001), а высокие содержание FGF-23 обуславливало 7-кратное увеличение частоты ГЛЖ независимо от наличия или отсутствия артериальной гипертензии. В этой же работе была подтверждена гипотеза прямого влияния FGF-23 на кардиомиоциты. Сравнивали ответ изолированных кардиомиоцитов новорожденных крыс путем воздействия на них FGF-23. Иммуногистохимический и морфометрический анализ кардиомиоцитов показал значительное увеличение площади их клеточной поверхности, а также повышение уровня белка альфа-актинина, свидетельствующего об увеличении саркомеров. Были обнаружены повышение экспрессии эмбриональных бета-миозиновых тяжелых цепей (МТЦ) и одновременная депрессия зрелых альфа-миозиновых тяжелых цепей при увеличении FGF-23. Такое переключение изоформ МТЦ со зрелых на эмбриональные указывает на реактивацию эмбриональной генной программы, которая ассоциируется с гипертрофией . FGF-23 и FGF-2 также уменьшают экспрессию предсердного и мозгового натрийуретического пептида, маркеров ГЛЖ . FGF-23 уменьшает экспрессию средней цепочки ацил-КoA дегидрогеназы (СЦАГ), энзима, регулирующего оксидацию жирных кислот. Гипертрофированные кардиомиоциты переключаются на энергию с жирных кислот на углеводы, что является маркером уменьшения экспрессии СЦГА . FGF-23 вызывает ГЛЖ независимо от корецептора белка Клото, который экспрессируется преимущественно в почках и паращитовидных железах и отсутствует в кардиомиоцитах . Биологические эффекты факторов роста фибробластов проявляются после связывания с FGF1-FGF4-рецепторами , при этом FGF-23 может связываться с разными изоформами FGF-рецепторов с различной степенью аффинности . В работе Christian Faul с соавт. был показан прогипертрофический эффект FGF-23 и FGF-2 на кардиомиоциты, который исчезал после применения ингибитора FGF-рецепторов PD173074, что доказало возможность воздействия FGF-23 через FGF-рецепторы, независимо от белка Клото. Активация рецепторов, как было выяснено, происходит через активацию кальцийнерин-А дефосфорилирующие факторы транскрипции ядерного фактора, активирующего Т-клетки, ведущих к ядерной транслокации, а блокада их приводит к снижению действия FGF-23. Интересно отметить, что применение PD173074 предотвращало развитие ГЛЖ у крыс, несмотря на наличие у них ХПН и гипертензии.

Un'altra importante causa di mortalità nei pazienti con insufficienza renale cronica è la presenza di calcificazioni vascolari nei pazienti, che è associata ad elevata mortalità. Ciò è particolarmente importante data l'elevata prevalenza di calcificazione dei vasi coronarici nella popolazione di pazienti in dialisi (Fig. 3).

I pazienti con insufficienza renale cronica sviluppano prevalentemente calcificazione media, che porta ad un aumento della rigidità vascolare e ad un'elevata mortalità per cause cardiovascolari. I pazienti in dialisi presentano diversi fattori di rischio per lo sviluppo di calcificazioni vascolari (tossine uremiche, diabete mellito, dialisi prolungata, infiammazione), ma il metabolismo minerale alterato gioca un ruolo chiave in questo processo. Un aumento del livello di fosforo > 2,4 mmol/l induce la calcificazione delle cellule muscolari lisce (SMC) in vitro. Il fosforo viene trasportato nelle cellule dallo spazio extracellulare prevalentemente attraverso il co-trasportatore di membrana del fosfato sodio-dipendente di tipo III (Pit1) ed è associato alla calcificazione delle SMC. Come il fosforo, un aumento del calcio (> 2,6 mmol/L) nei terreni di coltura porta alla mineralizzazione e al cambiamento fenotipico delle SMC attraverso Pit1, a seguito delle quali le SMC vengono trasformate in cellule simili agli osteoblasti. Recentemente sono stati ottenuti dati su una correlazione diretta tra il livello di FGF-23 e la calcificazione vascolare. L’associazione di FGF-23 con la calcificazione vascolare non ha ancora una spiegazione chiara. Numerosi autori considerano FGF-23 l'unico biomarker di un disturbo minerale nell'insufficienza renale cronica, poiché è chiaro il ruolo di un aumento del livello di FGF-23 in risposta ad un aumento del livello di fosforo nel sangue, e l'iperfosfatemia è un fattore comprovato nello sviluppo della calcificazione vascolare. Tuttavia, nuovi dati suggeriscono un’altra possibilità per l’FGF-23 di influenzare la calcificazione vascolare. Ad esempio, Giorgio Coen et al. hanno mostrato una relazione inversa tra la fetuina A e l'FGF-23 e, nel frattempo, è stato precedentemente dimostrato che la fetuina A può essere sintetizzata dagli osteoblasti e immagazzinata nelle ossa, il che può suggerire un effetto dell'FGF-23 a livello della fetuina A, che è noto per prevenire la calcificazione vascolare.

Nel lavoro di Majd A. I. et al. sono stati ottenuti anche dati sulla correlazione del livello di FGF-23 con l'aterosclerosi, in cui gli autori esprimono un'ipotesi che spiega questo fenomeno con l'effetto dannoso dell'FGF-23 sull'endotelio vascolare.

La carenza di vitamina D è spesso osservata nei pazienti con insufficienza renale cronica, in particolare a causa della diminuzione della produzione di 1,25 (OH) 2D sotto l'influenza di FGF-23, che contribuisce allo sviluppo dell'iperparatiroidismo secondario. L'indicazione principale per la somministrazione di metaboliti attivi della vitamina D in pazienti con insufficienza renale è la soppressione della sintesi del PTH e la prevenzione delle malattie ossee. Tuttavia, l’attivazione dei recettori della vitamina D porta a una serie di effetti biologici: soppressione della renina, regolazione del sistema immunitario e dell'infiammazione, induzione dell'apoptosi, preservazione dell'endotelio, ecc. Nei topi knock out dal gene VDR si inducono ipertrofia e fibrosi miocardica. La carenza di vitamina D è un comprovato fattore di rischio non tradizionale complicanze cardiovascolari e mortalità nei pazienti con insufficienza renale cronica, ma aumenta anche il rischio di morte nei pazienti con insufficienza cardiaca. Inoltre, la carenza di vitamina D è associata a insufficienza cardiaca e morte improvvisa nella popolazione generale. Livelli elevati di FGF-23 sono associati a bassi livelli di vitamina D, che possono anche portare ad un aumento della mortalità, tuttavia, va ricordato che dosi eccessive di vitamina D possono aumentare i livelli di FGF-23. Il meccanismo d'azione dell'FGF-23 in condizioni normali e patologiche è mostrato in fig. 4.

Ad oggi, non sono stati sviluppati approcci per correggere il livello di FGF-23 nei pazienti con insufficienza renale cronica, ma sono apparsi risultati incoraggianti con l’uso di cinacalcet, che ha ridotto il livello di FGF-23, sopprimendo le funzioni degli osteoblasti (Fig. .5). D'altro canto, l'uso degli inibitori dell'angiotensina II porta ad un aumento dell'mRNA di Klotho e ad un aumento dell'aspettativa di vita.

Letteratura

Riminucci M., Collins M. T., Fedarko N. S. et al. FGF-23 nella displasia fibrosa delle ossa e sua relazione con lo spreco renale di fosfato // Journal of Clinical Investigation. 2003; 112(5): 683-692.
Khosravi A., Cutler C. M., Kelly M. H. et al. Determinazione dell'emivita di eliminazione del fattore di crescita dei fibroblasti-23 // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007; 92(6): 2374-2377.
Sitara D., Razzaque M. S., Hesse M. et al. L'ablazione omozigote del fattore di crescita dei fibroblasti-23 provoca iperfosfatemia e scheletrica compromissione e inverte l'ipofosfatemia nei topi con deficit di Phex // Matrix Biology. 2004; 23(7):421-432.
Shimada T., Kakitani M., Yamazaki Y. et al. L'ablazione mirata di Fgf23 dimostra un ruolo fisiologico essenziale di FGF23 nel metabolismo del fosfato e della vitamina D // Journal of Clinical Investigation. 2004; 113(4): 561-568.
Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H. et al. La mutazione del gene klotho del topo porta a una sindrome che ricorda l'invecchiamento // Natura. 1997; 390:45-51.
Shimada T., Hasegawa H., Yamazaki Y. et al. FGF-23 è un potente regolatore del metabolismo della vitamina D e dell'omeostasi del fosfato // J Bone Miner Res. 2004; 19:429-435.
Shimada T., Yamazaki Y., Takahashi M. et al. Azioni FGF23 indipendenti dal recettore della vitamina D nella regolazione del metabolismo del fosfato e della vitamina D // Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289: F1088-F1095.
Saito H., Kusano K., Kinosaki M. et al. I mutanti del fattore di crescita dei fibroblasti umani-23 sopprimono l'attività di co-trasporto del fosfato Na+-dipendente e la produzione di 1 alfa,25-diidrossivitamina D3 // J Biol Chem. 2003, 278: 2206-2211.
Ben-Dov I.Z., Galitzer H., Lavi-Moshayoff V. et al. La paratiroide è un organo bersaglio per FGF23 nei ratti // J Clin Invest. 2007; 117:4003-4008.
Krajisnik T., Bjorklund P., Marsell R. et al. Il fattore di crescita dei fibroblasti-23 regola l'espressione dell'ormone paratiroideo e dell'1 alfa-idrossilasi nelle cellule paratiroidee bovine in coltura // J Endocrinol. 2007; 195:125-131.
Lorenz-Depiereux B., Bastepe M., Benet-Pagis A. et al. Le mutazioni DMP1 nell'ipofosfatemia autosomica recessiva implicano una proteina della matrice ossea nella regolazione dell'omeostasi del fosfato // Nat Genet. 2006; 38:1248-1250.
Liu S., Tang W., Zhou J. et al. Il fattore di crescita dei fibroblasti 23 è un ormone fosfaturico controregolatore per la vitamina D // J. Am. socc. Nefrolo. 2006; 17:1305-1315.
et al. La terapia endovenosa con calcitriolo aumenta la concentrazione sierica del fattore di crescita dei fibroblasti 23 nei pazienti in dialisi con iperparatiroidismo secondario // Nephron Clin Pract. 2005; 101:c94-c99.
Perwad F., Azam N., Zhang M. Y. et al. Il fosforo alimentare e quello sierico regolano l'espressione del fattore di crescita dei fibroblasti 23 e il metabolismo della 1,25-diidrossivitamina D nei topi // Endocrinologia. 2005; 146:5358-5364.
Carrillo-Lupez N., Rombn-Garcna P., Rodríguez-Rebollar A. et al. La regolazione indiretta del PTH da parte degli estrogeni può richiedere FGF23 // J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 2009-2017.
Schouten B.J., Hunt P.J., Livesey J.H., Frampton C.M., Soule S.G. Aumento di FGF23 e ipofosfatemia dopo polimaltosio di ferro per via endovenosa: uno studio prospettico // J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:2332-2337.
Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Il fattore di crescita dei fibroblasti-23 mitiga l'iperfosfatemia ma accentua la carenza di calcitriolo nella malattia renale cronica // J Am Soc Nephrol. 2005; 16:2205-2215.
Seiler S., Heine G. H., Fliser D. Rilevanza clinica dell'FGF-23 nella malattia renale cronica // Kidney International. 2009; 114, supplemento: S34-S42.
Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Il fattore di crescita dei fibroblasti-23 mitiga l'iperfosfatemia ma accentua la carenza di calcitriolo nella malattia renale cronica // Journal of the American Society of Nephrology. 2005; 16(7):2205-2215.
Koh N., Fujimori T., Nishiguchi S. et al. Produzione gravemente ridotta di klotho nel rene umano con insufficienza renale cronica // Comunicazioni di ricerca biochimica e biofisica. 2001; 280(4): 1015-1020.
Imanishi Y., Inaba M., Nakatsuka K. et al. FGF-23 in pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi // Kidney Int. 2004; 65: 1943-1946.
Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. et al. La terapia endovenosa con calcitriolo aumenta le concentrazioni sieriche del fattore di crescita dei fibroblasti-23 nei pazienti in dialisi con iperparatiroidismo secondario // Nephron Clin Pract. 2005; 101:c94-c99.
Saito H., Maeda A., Ohtomo S. et al. L'FGF-23 circolante è regolato dalla 1-alfa, 25-diidrossivitamina D3 e dal fosforo in vivo // J Biol Chem. 2005; 280:2543-2549.
Kifor O., Moore F. D. Jr., Wang P. et al. Immunocolorazione ridotta per il recettore extracellulare sensibile al Ca2+ nell'iperparatiroidismo primario e uremico secondario // J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 1598-1606.
Yano S., Sugimoto T., Tsukamoto T. et al. Associazione tra ridotta espressione dei recettori sensibili al calcio e proliferazione delle cellule paratiroidee nell'iperparatiroidismo secondario // Kidney Int. 2000; 58: 1980-1986.
Tokumoto M., Tsuruya K., Fukuda K., Kanai H., Kuroki S., Hirakata H. Riduzione dei recettori p21, p27 e della vitamina D nell'iperplasia nodulare in pazienti con iperparatiroidismo secondario avanzato // Kidney Int. 2002; 62:1196-1207.
Komaba H., Goto S., Fujii H. et al. Espressione depressa di Klotho e del recettore FGF 1 nelle ghiandole paratiroidi iperplastiche di pazienti uremici // Kidney Int. 2010; 77:232-238.
Kumata C., Mizobuchi M., Ogata H. et al. Coinvolgimento del recettore α-klotho e del fattore di crescita dei fibroblasti nello sviluppo dell'iperparatiroidismo secondario // Am J Nephrol. 2010; 31:230-238.
Galitzer H., Ben-Dov I.Z., Silver J., Naveh-Many T. Resistenza delle cellule paratiroidee al fattore di crescita dei fibroblasti 23 nell'iperparatiroidismo secondario della malattia renale cronica // Kidney Int. 2010; 77:211-218.
Canalejo R., Canalejo A., Martinez-Moreno J. M. et al. FGF23 non riesce a inibire le ghiandole paratiroidi uremiche // J Am Soc ephrol. 2010; 21:1125-1135.
Nakanishi S., Kazama J.J., Nii-Kono T. et al. I livelli sierici del fattore di crescita dei fibroblasti-23 predicono il futuro iperparatiroidismo refrattario nei pazienti in dialisi // Kidney Int. 2005; 67:1171-1178.
Kazama J.J., Sato F., Omori K. et al. I livelli sierici di FGF-23 pretrattamento predicono l'efficacia della terapia con calcitriolo nei pazienti in dialisi // Kidney Int. 2005; 67:1120-1125.
Guillaume Jean, Jean-Claude Terrat, Thierry Vanel et al. Alti livelli sierici del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF)-23 sono associati ad un aumento della mortalità nei pazienti in emodialisi prolungata // Nephrol. Comporre. trapianto. 2009, 24(9): 2792-2796.
Mirza M.A., Larsson A., Melhus H., Lind L., Larsson T.E. FGF23 sierico intatto si associa a massa ventricolare sinistra, ipertrofia e geometria in una popolazione anziana // Aterosclerosi. 2009; 207(2): 546-551.
Kardami E. et al. Isoforme del fattore di crescita dei fibroblasti 2 e ipertrofia cardiaca // Cardiovasc Res. 2004; 63(3):458-466.
Negishi K., Kobayashi M., Ochiai I. et al. Associazione tra fattore di crescita dei fibroblasti 23 e ipertrofia ventricolare sinistra nei pazienti in emodialisi di mantenimento. Confronto con il peptide natriuretico di tipo B e la troponina cardiaca T // Circ J. 2010, 25 novembre; 74(12): 2734-2740.
Christian Faul Ansel P. Amaral, Behzad Oskouei et al. FGF23 induce ipertrofia ventricolare sinistra // J Clin Invest. 2011; 121(11): 4393-4408.
Morkin E. Controllo dell'espressione genica della catena pesante della miosina cardiaca // Microsc Res Tech. 2000; 50(6): 522-531.
Izumo S. et al. Transizioni dell'RNA messaggero della catena pesante della miosina e delle isoforme proteiche durante l'ipertrofia cardiaca. Interazione tra segnali emodinamici e indotti dagli ormoni tiroidei // J Clin Invest. 1987; 79(3): 970-977.
Molkentin J.D. et al. Una via trascrizionale dipendente dalla calcineurina per l'ipertrofia cardiaca // Cell. 1998; 93(2): 215-228.
Komuro I., Yazaki Y. Controllo dell'espressione genica cardiaca mediante stress meccanico // Ann Rev Physiol. 1993; 55:55-75.
Rimbaud S. et al. Cambiamenti stimoli specifici del metabolismo energetico nel cuore ipertrofico // J Mol Cell Cardiol. 2009; 46(6): 952-959.
Urakawa I. et al. Klotho converte il recettore canonico FGF in un recettore specifico per FGF23 // Natura. 2006; 444 (7120): 770-774.
Jaye M., Schlessinger J., Dionne C. A. Tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti: analisi molecolare e trasduzione del segnale // Biochim Biophys Acta. 1992; 1135(2): 185-199.
Zhang X., Ibrahimi O.A., Olsen S.K., Umemori H., Mohammadi M., Ornitz D.M. Specificità del recettore della famiglia dei fattori di crescita dei fibroblasti. La famiglia completa di FGF dei mammiferi // J Biol Chem. 2006; 281(23): 15694-15700.
Yu X. et al. Analisi dei meccanismi biochimici delle azioni endocrine del fattore di crescita dei fibroblasti-23 // Endocrinologia. 2005; 146(11): 4647-4656.
Jacques Blacher, Alain P. Guerin, Bruno Pannier et al. Calcificazioni arteriose, rigidità arteriosa e rischio cardiovascolare nell'ipertensione allo stadio terminale della malattia renale. 2001; 38:938-942.
Kalpakian M.A., Mehrotra R. Calcificazione vascolare e metabolismo minerale disordinato nei pazienti in dialisi // Semin Dial. 2007; 20:139-143.
Londra G.M. Calcificazioni cardiovascolari nei pazienti uremici: impatto clinico sulla funzione cardiovascolare // Journal of the American Society of Nephrology. 2003; 14 (supplemento 4): S305-S309.
Jono S., McKee M. D., Murry C. E. et al. Regolazione dei fosfati nella calcificazione delle cellule muscolari lisce vascolari // Ricerca sulla circolazione. 2000; 87(7):E10-E17.
Li X., Yang H. Y., Giachelli C. M. Ruolo del cotrasportatore sodio-dipendente del fosfato, Pit-1, nella calcificazione delle cellule muscolari lisce vascolari // Ricerca sulla circolazione. 2006; 98(7): 905-912.
Yang H., Curinga G., Giachelli C. M. Livelli elevati di calcio extracellulare inducono la mineralizzazione della matrice delle cellule muscolari lisce in vitro // Kidney International. 2004; 66(6): 2293-2299.
Giachelli C.M. Meccanismi di calcificazione vascolare // Journal of the American Society of Nephrology. 2004; 15(12): 2959-2964.
Nasrallah M.M., El-Shehaby A.R., Salem M.M. et al. Il fattore di crescita dei fibroblasti-23 (FGF-23) è correlato in modo indipendente alla calcificazione aortica nei pazienti in emodialisi // Nephrol Dial Transplant. 2010; 25(8): 2679-2685.
Inaba M., Okuno S., Imanishi Y. et al. Ruolo del fattore di crescita dei fibroblasti-23 nella calcificazione vascolare periferica nei pazienti in emodialisi non diabetici e diabetici // Osteoporos Int. 2006; 17:1506-1513.
Giorgio Coen, Paolo De Paolis, Paola Ballanti et al. Le calcificazioni delle arterie periferiche valutate mediante istologia sono correlate a quelle rilevate dalla TC: rapporti con fetuina-A e FGF-23 // J. Nephrol. 2011; 24(03):313-321.
Coen G., Ballanti P., Silvestrini G. et al. Localizzazione immunoistochimica ed espressione dell'mRNA della proteina Gla della matrice e della fetuina-A nelle biopsie ossee di pazienti in emodialisi // Virchows Arch. 2009; 454:263-271.
Ketteler M., Wanner C., Metzger T. et al. Carenze di proteine regolatrici del calcio nei pazienti in dialisi: un nuovo concetto di calcificazione cardiovascolare nell'uremia // Kidney Int Suppl. 2003; 84:84-87.
Majd A. I. Mirza, Tomas Hansen, Lars Johansson et al. Relazione tra FGF23 circolante e aterosclerosi totale del corpo nella comunità // Nefrolo. Comporre. trapianto. 2009; 24(10): 3125-3131.
Mirza M.A., Larsson A., Lind L. et al. Il fattore di crescita dei fibroblasti-23 circolante è associato a disfunzione vascolare nella comunità // Aterosclerosi. 2009; 205(2): 385-390.
Eknoyan G., Levin A., Levin N.W. Metabolismo osseo e malattie nella malattia renale cronica // Am J Kidney Dis. 2003:42:1-201.
Li Y.C., Kong J., Wei M. et al. La 1,25-diidrossivitamina D (3) è un regolatore endocrino negativo del sistema renina-angiotensina // J Clin Invest. 2002:110:229-238.
Li Y.C. Regolazione della vitamina D del sistema renina-angiotensina // J Cell Biochem. 2003:88:327-331.
Tokuda N., Kano M., Meiri H. et al. La terapia con calcitriolo modula le risposte immunitarie cellulari nei pazienti in emodialisi // Am J Nephrol. 2000:20:129-137.
Tabata T., Shoji T., Kikunami K. et al. Effetto in vivo dell'1 alfa-idrossivitamina D3 sulla produzione di interleuchina-2 nei pazienti in emodialisi // Nefrone. 1988:50:295-298.
Gallese J. Induzione dell'apoptosi nelle cellule del cancro al seno in risposta alla vitamina D e agli antiestrogeni // Biochem Cell Biol. 1994:72:537-554.
Yamamoto T., Kozawa O., Tanabe K., Akamatsu S., Matsuno H., Dohi S., Hirose H., Uematsu T. La 1,25-diidrossivitamina D3 stimola il rilascio del fattore di crescita endoteliale vascolare nelle cellule muscolari lisce aortiche: ruolo della proteina chinasi attivata dal mitogeno p38 // Arch Biochem Biophys. 2002:398:1-6.
Xiang W., Kong J., Chen S. et al. Ipertrofia cardiaca nei topi knockout per il recettore della vitamina D: ruolo dei sistemi renina-angiotensina sistemico e cardiaco // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005:288:E125-E132.
Ravani P., Malberti F., Tripepi G. et al. Livelli di vitamina D ed esiti dei pazienti nella malattia renale cronica // Kidney International. 2009; 75(1): 88-95.
Zittermann A., Schleithoff S.S., Koerfer R. Insufficienza di vitamina D nell’insufficienza cardiaca congestizia: perché e cosa fare al riguardo? // Scompenso cardiaco Rev. 2006; 11:25-33.
Zittermann A., Schleithoff S. S., Gotting C. et al. Esito sfavorevole nei pazienti con insufficienza cardiaca allo stadio terminale con bassi livelli di calcitriolo circolante // Eur J Heart Fail. 2008:10:321-327.
Pilz S., Marz W., Wellnitz B. et al. Associazione tra carenza di vitamina D e insufficienza cardiaca e morte cardiaca improvvisa in un ampio studio trasversale di pazienti sottoposti ad angiografia coronarica // J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 3927-3935.
Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. et al. La terapia endovenosa con calcitriolo aumenta le concentrazioni sieriche del fattore di crescita dei fibroblasti-23 nei pazienti in dialisi con iperparatiroidismo secondario // Nephron Clin Pract. 2005; 101(2): c94-99.
James B. Wetmore, Shiguang Liu, Ron Krebill et al. Effetti del cinacalcet e della concomitante vitamina D a basso dosaggio sui livelli di FGF23 nell'ESRD. CJASN gennaio 2010, vol. 5, n.1: 110-116.
Hryszko T., Brzosko S., Rydzewska-Rosolowska A. et al. Cinacalcet abbassa il livello di FGF-23 insieme al metabolismo osseo nei pazienti emodializzati con iperparatiroidismo secondario // Int Urol Nephrol Int Urol Nephrol. 2011: 27.
Tang R., Zhou Q., Shu J. et al. Effetto dell'estratto di cordyceps sinensis sull'espressione di Klotho e sull'apoptosi nelle cellule epiteliali tubulari renali indotte dall'angiotensina II // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2009; 34:300-307.
Kurosu H., Yamamoto M., Clark J. D. et al. Soppressione dell'invecchiamento nei topi mediante l'ormone Klotho // Scienza. 2005; 309: 1829-1833.

E.V. Shutov, dottore in scienze mediche, professore

I fattori di crescita dei fibroblasti sono proteine multifunzionali che svolgono un ruolo importante sia nell'embriogenesi che nell'attività vitale di un organismo adulto. Sono coinvolti nei processi di differenziazione e proliferazione di cellule di vario tipo, nonché nella regolazione della migrazione e sopravvivenza cellulare, nella rigenerazione dei tessuti, nei processi di angiogenesi e neurogenesi.

I fattori di crescita dei fibroblasti sono proteine multifunzionali con un’ampia gamma di effetti; il più delle volte sono mitogeni, ma hanno anche effetti regolatori, strutturali ed endocrini. Le funzioni di sviluppo degli FGF comprendono l'induzione del mesoderma, lo sviluppo degli arti e sistema nervoso e nei tessuti o sistemi maturi, rigenerazione dei tessuti, crescita dei cheratinociti e guarigione delle ferite.

I fattori di crescita dei fibroblasti umani sono prodotti da cheratinociti, fibroblasti, condrociti, cellule endoteliali, muscolari lisce, mastociti, cellule gliali e ne stimolano la proliferazione [L'uso dei fattori di crescita dei fibroblasti per il trattamento di ferite e ustioni / V. I. Nikitenko, S. A. Pavlo - vichev, V. S. Polyakova [et al.] // Chirurgia. – 2012. – N. 12. – P. 72–76].

La famiglia del fattore di crescita dei fibroblasti umani (FGF) comprende 23 molecole proteiche. Secondo il principio di azione, possono essere suddivisi in seguenti gruppi:

Ligandi del recettore (FFGFR): FGF1–10, 16–23.

Leganti ad azione auto- e/o paracrina: FGF1-10, 16-18, 20, 22.

Ligandi che funzionano come ormoni: FGF19, 21, 23.

Fattori incapaci del recettore, noti anche come fattori omologhi FGF: FGF11–14. Agiscono a livello intracellulare. Si presume che le proteine di questo gruppo siano coinvolte nella regolazione dei canali del sodio di membrana.

I fattori di crescita dei fibroblasti agiscono sulle cellule attraverso un gruppo di recettori (FGFR). Negli esseri umani sono stati descritti quattro recettori funzionalmente attivi per la famiglia delle proteine FGF (FGFR1–4). Il quinto recettore, FGFR5, è privo di un dominio tirosin chinasico; pertanto, essendo in grado di legare le molecole FGF, non conduce un segnale nella cellula, agendo così come regolatore negativo della via di segnalazione dell'FGF.

Normalmente, gli FGFR sono responsabili dello sviluppo del sistema osteoarticolare nei vertebrati, partecipando alla regolazione della differenziazione e della proliferazione degli osteoblasti e dei condrociti. L'aumento dell'attività della via di segnalazione FGF nell'embrione e nei bambini porta allo sviluppo di anomalie scheletriche, tra cui nanismo e sindromi craniosinostosi, acondroplasia. Nell'organismo adulto gli FGF sono coinvolti nei processi di angiogenesi fisiologica e patologica.

Gli FGF svolgono le loro funzioni nella cellula attraverso la classica via di segnalazione, che include l'attivazione delle cascate di segnalazione PI3K/AKT, MAPK e PLC, nonché l'attivazione dei fattori di trascrizione STAT. A sua volta, la via STAT porta all'espressione di geni responsabili di processi cellulari come crescita, differenziazione e apoptosi.

La localizzazione degli FGF può essere diversa: possono essere trovati nella matrice extracellulare, nel citoplasma e anche nel nucleo della cellula. Trovandosi nello spazio extracellulare, gli FGF formano complessi con i proteoglicani dell'eparina solfato (GSP) della matrice. L'interazione con il recettore della superficie cellulare (FGFR) è possibile solo quando la molecola FGF viene rilasciata dal complesso con GSP; questo processo è assicurato dalle eparinasi e dalle proteasi della matrice extracellulare. Una volta rilasciata, la molecola FGF si lega al GSP sulla membrana cellulare, facilitando l'ulteriore formazione del complesso ligando-recettore con l'FGFR. La scoperta degli FGF (così come dei loro recettori) nel nucleo cellulare ha suggerito che essi possono anche regolare i processi vitali cellulari attraverso meccanismi diversi dalla classica via di segnalazione della tirosina chinasi.

Fattore di crescita dei fibroblasti 10

Il fattore di crescita dei fibroblasti 10 (FGF10) è una proteina, parte della famiglia dei fattori di crescita dei fibroblasti coinvolti nella divisione cellulare, nella regolazione della crescita e della maturazione cellulare, nella formazione dei vasi sanguigni e nella guarigione delle ferite. Le proteine di questa famiglia svolgono un ruolo centrale nel processo di sviluppo intrauterino, crescita postnatale e rigenerazione di vari tessuti, promuovendo la proliferazione e la differenziazione cellulare. Il fattore di crescita dei fibroblasti 10 è una glicoproteina da 20 kDa contenente una regione ricca di serina all'N-terminale. La sequenza FGF-10 è rappresentata da 170 residui aminoacidici. Il gene FGF10 si trova sul 5° cromosoma umano e contiene 4 esoni.

Il fattore di crescita dei fibroblasti 10 interagisce con FGFR1 e FGFR2. Quando attaccato a una proteina recettore, FGF10 innesca una cascata di reazioni chimiche all'interno della cellula necessarie per la trasduzione del segnale nella cellula, in cui PIP3 attiva la segnalazione AKT. PIP3, o fosfatidilinositolo-3-chinasi, è una delle proteine regolatrici più importanti situata all'intersezione di varie vie di segnalazione e che controlla la regolazione delle funzioni cellulari come crescita e sopravvivenza, invecchiamento e trasformazione del tumore.

Normalmente, l'FGF 10 è responsabile dello sviluppo del sistema osteoarticolare nei vertebrati, partecipando alla regolazione della differenziazione e della proliferazione degli osteoblasti e dei condrociti.

Tessuto connettivo: collagene

Materiali biocompositi

Il ripristino del tessuto osseo perduto è uno dei problemi più importanti nella chirurgia ricostruttiva di vari sistemi muscolo-scheletrici del corpo. I difetti congeniti del tessuto osseo o la sua perdita correlata all'età, le condizioni patologiche non possono essere eliminate mediante rigenerazione fisiologica o semplice intervento chirurgico. In questi casi, di norma, vengono utilizzati vari materiali non solo per compensare il difetto perduto, ma anche per garantire la piena funzionalità dell'organo.

La gamma di materiali utilizzati in medicina è molto ampia e comprende materiali di origine naturale e artificiale, tra cui metalli, ceramiche, polimeri sintetici e naturali, vari compositi, ecc. Materiali destinati al contatto con l'ambiente di un organismo vivente e utilizzati per la fabbricazione di dispositivi e dispositivi medici sono chiamati "biomateriali".

I biomateriali dovrebbero garantire la relativa facilità dell'intervento chirurgico, l'espansione delle possibilità di modellazione, la stabilità della struttura chimica, l'assenza di agenti patogeni infettivi, ecc.

I materiali metallici sono solitamente combinazioni di elementi metallici (ferro, titanio, oro, alluminio), utilizzati per la loro elevata resistenza meccanica. La scelta dei materiali metallici o leghe per la medicina viene effettuata in base alle seguenti caratteristiche: 1) biocompatibilità, 2) proprietà fisiche e meccaniche, 3) invecchiamento del materiale. I più diffusi sono gli acciai inossidabili, il titanio e sue leghe, le leghe di cobalto. I metalli nobili (oro e platino) vengono utilizzati su scala limitata per la fabbricazione di protesi chimicamente inerti.

La corrosione è una proprietà negativa di molti metalli per la medicina. I metalli sono soggetti a corrosione (ad eccezione dei metalli nobili). La corrosione di un prodotto metallico impiantato sotto l'influenza di fluidi biologici aggressivi può portare al suo fallimento, nonché all'accumulo di prodotti tossici nel corpo. .

Oltre al metallo, in medicina vengono utilizzati anche materiali ceramici. La ceramica è composta da composti inorganici e organici. I materiali ceramici utilizzati in medicina sono chiamati bioceramica. Le bioceramiche che hanno trovato uso clinico includono allumina, biossido di zirconio, ossido di titanio, fosfato tricalcico, idrossiapatite, alluminati di calcio, vetro bioattivo e vetroceramica. A seconda del "comportamento" nel corpo, la bioceramica si divide in bioinerte, bioattiva e dissolvente in vivo.

Le principali caratteristiche della ceramica sono la biocompatibilità, l'elevata durezza, le proprietà isolanti del calore e dell'elettricità, la resistenza termica e alla corrosione. proprietà comune i materiali ceramici sono resistenti agli urti alte temperature. Tra gli svantaggi che limitano l’uso della ceramica in scopi medici, la sua fragilità e fragilità .

Considerando che i materiali metallici e ceramici hanno i loro svantaggi, attualmente sono ampiamente utilizzati i compositi, che sono una combinazione delle proprietà più preziose di alcuni materiali.

I compositi sono tipicamente una matrice polimerica con fibre o particelle ceramiche o di vetro che rinforzano la matrice. I materiali compositi svolgono una funzione di supporto: permanente o temporanea. Se nel campo della scienza dei materiali tecnici è auspicabile preservare il più a lungo possibile le proprietà originali del composito che costituisce un elemento strutturale, allora per risolvere problemi di natura biologica, al contrario, i materiali compositi forniscono proprietà di telaio per un certo periodo di tempo finché il corpo non ripristina il tessuto biologico originale danneggiato o precedentemente perso. In questo caso, la trasformazione del materiale nel proprio tessuto dovrebbe essere la minima possibile.

I materiali compositi sono solitamente costituiti da una base plastica (matrice) rinforzata con riempitivi ad elevata resistenza, rigidità, ecc. La combinazione di sostanze dissimili porta alla creazione di un nuovo materiale, le cui proprietà differiscono quantitativamente e qualitativamente dalle proprietà di ciascuno di essi i suoi componenti. Variando la composizione della matrice e del riempitivo, il loro rapporto, l'orientamento del riempitivo, si ottiene un'ampia gamma di materiali con l'insieme di proprietà richiesto. Molti compositi sono superiori ai materiali e alle leghe tradizionali nelle loro proprietà meccaniche, ma allo stesso tempo sono più leggeri. L'utilizzo dei compositi consente solitamente di ridurre la massa di una struttura mantenendo o migliorando le sue caratteristiche meccaniche.

I materiali biocompositi utilizzati per ripristinare l'integrità del tessuto osseo umano o animale sono chiamati osteoplastici.

Le qualità più importanti dei materiali osteoplastici che influenzano la rigenerazione del tessuto osseo sono: struttura del materiale, osteogenicità, osteoconduttività, osteoinduttività, osteointegrazione.

La struttura fisica e le caratteristiche dei materiali (volume, forma, dimensione delle particelle, porosità, plasticità, stabilità alla compressione e alla torsione, ecc.) determinano in gran parte la loro attività osteogenica e dovrebbero corrispondere al caso specifico della loro applicazione nella pratica clinica. Grazie alla presenza di qualità osteoconduttive, i materiali forniscono al tessuto osseo risultante una matrice per l'adesione delle cellule osteogeniche e la loro penetrazione in profondità nei pori e nei canali dei materiali porosi.

L'osteoinduttanza, per definizione, è la capacità di stimolare l'osteogenesi quando introdotta nel corpo. Grazie a questa proprietà avviene l'attivazione delle cellule progenitrici, l'induzione della loro proliferazione e differenziazione in cellule osteogeniche.

L'osteointegrazione garantisce un fissaggio stabile del materiale impiantato grazie alla sua interazione diretta con la superficie dell'osso materno, che talvolta svolge un ruolo decisivo negli interventi chirurgici.

Nell’implantologia moderna si utilizzano le combinazioni “impianto+rivestimento biocompatibile”, che permettono di combinare le elevate proprietà meccaniche del materiale e le qualità biologiche del rivestimento, che conferiscono alla superficie implantare proprietà quanto più vicine possibile a quelle dell’osso. tessuto, che migliora la capacità dell'impianto di integrarsi con il corpo.

IN lavoro attuale sono stati utilizzati i seguenti materiali: piastre in titanio (Ti), piastre in titanio rivestite con fosfato di calcio (TiCaP), piastre in titanio rivestite con fosfato di calcio (TiCaP) + Zn spruzzato di zinco (TiCaP + Zn). Il titanio è un metallo inerte che non provoca rigetto tissutale e non ha proprietà magnetiche. Pertanto, gli impianti in titanio attecchiscono nella quasi totalità dei casi e consentono di eseguire la risonanza magnetica dopo l'intervento chirurgico. A causa della struttura porosa dei rivestimenti in fosfato di calcio, l'osso cresce nella superficie dell'impianto e lo fissa. La formazione di un rivestimento di fosfato di calcio sulla superficie dell'impianto conferisce a quest'ultimo proprietà bioattive, che contribuiscono a un collegamento duraturo della protesi con l'osso. Per prevenire la distruzione spontanea del titanio a seguito di interazioni chimiche o fisico-chimiche con ambienteè stato utilizzato lo sputtering di zinco.

> Squadra della nostra gioventù

Il concetto di "fibroblasto" è composto da due parole tradotte dal latino come "germoglio" e "fibra". In sostanza, i fibroblasti sono cellule del tessuto connettivo che hanno la capacità di sintetizzare una matrice intercellulare che fornisce supporto meccanico alle cellule della pelle e trasporto delle sostanze chimiche necessarie nella giusta direzione. Allo stesso tempo, le cellule attive e quelle a riposo sono caratterizzate da una struttura diversa: i fibroblasti differenziati attivi hanno un nucleo e processi, sono relativamente più grandi e contengono molti ribosomi. fibroblasti dentro Di più si trovano nel tessuto connettivo lasso, insieme a macrofagi, mastociti, avventizie e plasmacellule. Nel periodo embrionale, il mesenchima dell'embrione dà origine a un fibroblasto differon, che comprende le seguenti cellule: cellule staminali, progenitrici semi-staminali, fibroblasti scarsamente specializzati, fibroblasti differenziati (maturi), fibrociti, miofibroblasti e fibroclasti.

I fibroblasti in forma differenziata (matura) sono in grado di produrre sostanze - precursori di collagene, elastina, glicosaminoglicani (incluso l'acido ialuronico), fibrina. Eseguono la sintesi intensiva di collagene, proteine di elastina, proteoglicani, che costituiscono la sostanza principale e le fibre della matrice intercellulare. Quando il livello di ossigeno diminuisce, i processi si intensificano. Stimolano inoltre la sintesi degli ioni ferro, rame e cromo e dell'acido ascorbico. Uno degli enzimi idrolitici - la collagenasi - scompone il collagene immaturo all'interno delle cellule, regolando così l'intensità della sua sintesi. Tali fibroblasti sono cellule mobili. Il loro citoplasma, soprattutto nello strato periferico, contiene microfilamenti che contengono proteine come actina e miosina. Il loro movimento diventa possibile solo dopo averli legati alle strutture fibrillari di sostegno mediante la fibronectina, una glicoproteina da loro sintetizzata insieme ad altre cellule e garantendo l'adesione delle cellule e delle strutture non cellulari.

Durante il movimento, il fibroblasto si appiattisce e la sua superficie può aumentare di 10 volte. È importante notare che il plasmolemma dei fibroblasti è un'importante zona recettoriale che media gli effetti di vari fattori regolatori.

L'attivazione dei fibroblasti è solitamente accompagnata dall'accumulo di glicogeno e maggiore attività enzimi idrolitici. Il metabolismo del glicogeno nei fibroblasti, accompagnato dal rilascio di energia, viene utilizzato per la sintesi di polipeptidi e altri componenti secreti dalla cellula.

I fibroblasti includono anche miofibroblasti, cellule che combinano la capacità di sintetizzare non solo il collagene, ma anche le proteine contrattili in quantità significativa. I fibroblasti possono trasformarsi in miofibroblasti, funzionalmente simili alle cellule muscolari lisce, ma, a differenza di queste ultime, hanno un reticolo endoplasmatico ben sviluppato. Tali cellule si osservano nel tessuto di granulazione delle ferite in via di guarigione e nell'utero durante la gravidanza. I fibroclasti sono cellule ad elevata attività fagocitica e idrolitica, che partecipano al “riassorbimento” della sostanza intercellulare durante il periodo di involuzione dell'organo. I fibroclasti combinano le caratteristiche strutturali delle cellule che formano fibrille (reticolo endoplasmatico granulare sviluppato, apparato di Golgi, relativamente grandi ma pochi mitocondri), così come i lisosomi con i loro caratteristici enzimi idrolitici. Il complesso di enzimi da loro secreti all'esterno della cellula scompone la sostanza cementante delle fibre di collagene, dopo di che si verificano la fagocitosi e la digestione intracellulare del collagene.

I fibrociti sono cellule del tessuto connettivo altamente differenziate che non sono in grado di dividersi, formate da fibroblasti e sono a riposo. Diminuiscono e acquisiscono una forma a fuso con processi pterigoidei. Questa è la fase finale dello sviluppo dei fibroblasti. Contengono un piccolo numero di organelli, vacuoli, lipidi e glicogeno e la sintesi del collagene e di altre sostanze è drasticamente ridotta. Il numero di divisioni dei fibroblasti è limitato, in media ogni cellula è programmata per 50-60 divisioni.

Funzioni dei fibroblasti dermici

I fibroblasti sono uno dei principali tipi di cellule che formano i tessuti connettivi umani, che compongono b O gran parte del peso corporeo. Questi tessuti sono coinvolti nella formazione dello stroma degli organi, strati tra altri tessuti all'interno degli organi, formano il derma, lo scheletro, la fascia, i tendini, i legamenti, la cartilagine. Come è noto, i tessuti connettivi sono un complesso costituito da tessuti di origine mesenchimale. La loro funzione principale è mantenere l'omeostasi ambiente interno. La loro principale differenza è una minore necessità di processi ossidativi aerobici rispetto ad altri tessuti del corpo. I tessuti connettivi, il sangue e la linfa sono collettivamente chiamati i tessuti dell'ambiente interno. L'ambiente, a sua volta, è costituito da cellule e sostanza intercellulare, che è divisa in fibre e nella sostanza principale, o anfora. Le principali funzioni dei tessuti connettivi sono trofica, protettiva, di sostegno, plastica e morfogenetica.

Per quanto riguarda i fibroblasti del derma, le più importanti qui sono le funzioni di supporto (biomeccaniche), plastiche e morfogenetiche. La funzione di sostegno è assicurata dalle fibre di collagene ed elastina, cioè è direttamente correlata ai fibroblasti dermici. La plastica è una funzione di adattamento alle condizioni ambientali, partecipazione diretta al processo di rigenerazione, formazione di tessuto cicatriziale, impossibile anche senza fibroblasti dermici.La funzione morfogenetica consiste nella formazione di complessi tissutali e un effetto regolatore sulla proliferazione dei tessuti e differenziazione.

I tessuti connettivi sono divisi in tre tipi principali: il tessuto connettivo stesso, i tessuti connettivi con proprietà speciali e tessuti scheletrici. Differiscono nel rapporto tra cellule, fibre e sostanza intercellulare dell'anfora. I componenti principali dei tessuti connettivi sono strutture fibrose di tipo collagene ed elastico, la sostanza principale che svolge una funzione metabolica.

Le fibre di collagene fanno parte di diversi tipi di tessuto connettivo e ne determinano la forza. La topologia di queste fibre è diversa: si trovano nel tessuto connettivo lasso varie direzioni, sotto forma di fili di sezione trasversale curvi a forma di onda, ritorti a spirale, arrotondati o appiattiti (spessore da uno a tre micrometri o più). Anche la loro lunghezza è diversa.

La struttura interna della fibra di collagene è determinata dalla proteina fibrillare del collagene, che viene sintetizzata sui ribosomi del reticolo endoplasmatico granulare dei fibroblasti. Si conoscono più di 20 tipi di collagene, che differiscono per organizzazione molecolare, appartenenza ad organi e tessuti. Per esempio:

collagene di tipo II

collagene di tipo III

collagene di tipo IV

collagene di tipo V

proteoglicani, glicoproteine e complessi da essi formati.

Sintesi dei fattori di crescita

IN scienza moderna Sono sempre più numerosi i lavori che dimostrano il ruolo significativo dei fattori di crescita nell'epitelizzazione della pelle. Molti sono sintetizzati dai fibroblasti stessi, alcuni da altri tessuti.

fattore di crescita epidermico(FEG) sintetizzato nelle cellule epiteliali e nelle ghiandole di origine epiteliale, nell'ansa di Henle, nei macrofagi e nei fibroblasti.

Trasformare il fattore di crescita alfa(TGF-alfa) sintetizzano macrofagi, fibroblasti, epitelio, cellule del sarcoma. Il TGF-alfa è costituito da 50 aminoacidi, è omologo al fattore di crescita epidermico e avvia l'angiogenesi.

Trasformare il fattore di crescita beta(TGF-beta) producono macrofagi, linfociti T, endoteliociti, piastrine, epitelio del timo. Questo peptide catalizza attivamente la fibrogenesi stimolando la sintesi del collagene da parte dei fibroblasti, stimolando la sintesi della fibronectina, l'angiogenesi, agisce come chemoattrattivo dei fibroblasti e inibitore della proteolisi; promuove anche la sintesi del collagene.

Fattore di crescita piastrinico producono granuli alfa di piastrine, macrofagi attivati, fibroblasti, cellule muscolari lisce, endotelio. È una glicoproteina eterodimerica cationica termostabile con alto contenuto cisteina. Il fattore di crescita piastrinico stimola la migrazione, la proliferazione e la sintesi proteica nelle cellule bersaglio, ha un effetto proinfiammatorio, promuove la sintesi del collagene.

Fattore di crescita dei fibroblasti (primario)(bFGF) prodotto nel tessuto nervoso, la ghiandola pituitaria. Questo è un polipeptide legante l'eparina, si fissa nelle membrane basali, stimola attivamente la proliferazione di tutte le cellule della parete vascolare e la sintesi del fattore di angiogenesi.

Fattore di crescita dei fibroblasti (acido) (FGF) producono macrofagi attivati e linfociti T che producono FGF dermico specializzato.

Fattore di crescita trasformante (a-NGF) sintetizzato dai fibroblasti. Questo FGF influenza attivamente l'angiogenesi.

Fattore di crescita dei cheratinociti (KGF) migliora la guarigione e l'epitelizzazione delle ferite. È un fattore di crescita prodotto dalle cellule epidermiche.

Importante è anche il ruolo delle interleuchine nella stimolazione dell’attività dei fibroblasti.

Interleuchina IL-1 prevalentemente sintetizzato da macrofagi, fibroblasti, cellule dendritiche, timociti, endoteliociti, astrociti. Questa sostanza, con una massa atomica di 17 kilodalton, possiede 152 residui aminoacidici, stimola la riproduzione delle cellule staminali multipotenti e la fibrogenesi.

Interleuchina IL-4 producono linfociti T, in particolare aiutanti di tipo II. Il suo massa atomica- 17-20 kilodalton, contiene 112 residui aminoacidici, funge da stimolatore della crescita e selezione isotopica a favore delle cellule B che producono anticorpi omocitotropi, catalizza la fibrogenesi. I suoi bersagli sono i linfociti pre-B, i protimociti, i mastociti, le cellule basofile (classe III-V), i fibroblasti.

Interleuchina IL-6 sintetizzano macrofagi, linfociti, endotelio, fibroblasti, epitelio del timo. La sua massa atomica è di 26 kilodalton, ha 184 residui di aminoacidi, serve come stimolatore della crescita e della differenziazione dei linfociti B e T, cellule mieloidi semi-staminali. Catalizza la sintesi delle proteine della fase acuta nel fegato. I suoi bersagli sono i linfociti B e T (classe III inclusa), precursori mieloidi semi-staminali, epatociti.

Cachectina (fattore di necrosi tumorale) producono macrofagi, linfociti T e B attivati, endotelio, microglia, adipociti, timociti. La sua massa atomica è di 17 (alfa) e 20-25 (beta) kilodalton. È un chemiotattico e uno stimolatore della crescita e della sintesi proteica dei fibroblasti.

Inoltre, i fibroblasti sono prodotti da componenti della matrice extracellulare (nidogeno, laminina, tinascina, condroitina-4-solfato, proteoglicani).

Come prolungare la vita dei fibroblasti?

Tutte le sostanze di cui sopra sono in grado di prolungare ciclo vitale fibroblasti, aumentano il numero di cellule attive, che influenzeranno meglio le condizioni della pelle del paziente. Quali procedure influenzeranno positivamente attività funzionale fibroblasti? Tenendo conto delle differenze nell'attrezzatura delle sale, del livello di competenza nei metodi, ecc., elencherò le procedure in ordine crescente di efficacia.

Peeling(meccanico, chimico, enzimatico, laser, microdermoabrasione, ecc.), termolisi frazionata, DOT, laser resurfacing. Causando lesioni, stimolano la sintesi dei fibroblasti e la loro attività per la rapida riparazione dei tessuti. Applicazione topica di agenti che stimolano i fibroblasti,- Fattori di crescita dei fibroblasti: li attivano come cellule bersaglio, favorendo la sintesi del collagene.

Metodi hardware l'introduzione dei suddetti farmaci - galvanoforesi, fonoforesi, microcorrenti, elettroporazione - migliora l'effetto dei farmaci.

Tecniche di iniezione: mesoterapia, biorivitalizzazione con preparati a base di acido ialuronico.

Iniezione di collagene nativo provoca un processo di ferita asettica nell'area di intervento, portando a provocare una risposta del corpo - stimolazione della fibrillogenesi nell'area interessata; questo fornisce all'area di correzione la principale risorsa biologica necessaria per la guarigione delle ferite: il collagene naturale specifico per il tessuto cutaneo. Il collagene è la principale proteina coinvolta nella guarigione delle ferite. I fibroblasti migrano verso di esso dai tessuti circostanti, viene creata una matrice di transizione che stimola il sistema immunitario dell'organismo e l'attivazione di granulociti, macrofagi e fibroblasti, migliora il trasferimento dei fattori di crescita rilasciati dalle cellule, migliora la migrazione dei fibroblasti e la proliferazione delle cellule epiteliali.

Plasmoliftingè un metodo brevettato di elaborazione del sangue, che consiste nel fatto che l'autoplasma piastrinico viene isolato dal sangue intero, che viene somministrato al paziente. Essendo in sostanza un "magico elisir di giovinezza", contiene un'alta concentrazione di fattori di crescita, ormoni, proteine e vitamine in una combinazione unica per ogni persona. Quando iniettato nella pelle, provoca la formazione di nuovi fibroblasti, che stimolano la produzione di collagene, elastina, glicosaminoglicani e la formazione di una rinnovata matrice intercellulare.

Sollevamento PRP- iniezione nella pelle di autoplasma ricco di piastrine, isolato dal sangue del paziente. Separando il sangue intero, grazie a questa tecnologia, è possibile risparmiare fino al 90% delle piastrine vive, che contengono un gran numero di Fattori di crescita; questi ultimi avviano tutti i processi di rigenerazione che avvengono con la partecipazione diretta dei fibroblasti.

Vari tipi di terapia RF. Il sollevamento RF agisce secondo il principio del riscaldamento locale, poiché qui l'energia a radiofrequenza viene convertita in calore. Ad una temperatura di 40 gradi, i fibroblasti si restringono e diminuiscono di dimensioni, provocando il sollevamento della pelle e innescando la sintesi di collagene ed elastina.

Non dimenticare i fattori che influenzano la sintesi dei fibroblasti. Eccessiva insolazione, uso di prodotti contenenti conservanti, ignorare la terapia ormonale sostitutiva con effetto antiandrogeno in pre e menopausa, trascurare metodi banali di cura della pelle, fumare. Queste ragioni possono ridurre al minimo le nostre azioni mirate al raggiungimento di risultati positivi.

TI PIACE QUESTO ARTICOLO?

Cosmetologia

Photoaging: correzione graduale L'autunno è un periodo caldo per un'estetista. Le clienti tornano dalle vacanze riposate e abbronzate, ma la loro pelle ha bisogno di essere rigenerata. La luce ultravioletta, l'aria calda e secca e l'acqua di mare provocano una serie di problemi estetici, alcuni dei quali si riscontrano nella maggior parte delle persone, mentre l'altra parte è individuale. Ma in Europa e negli Stati Uniti, la tecnica di estrazione chimica del pigmento con la crema Rejuvi Tattoo Remover è praticata con successo da due decenni. Parliamo più in dettaglio di questo metodo Acne: fattori di sviluppo e trattamento complesso È stato scientificamente dimostrato che l'acne non è solo un difetto estetico, ma una malattia delle ghiandole sebacee associata alla particolarità dello sviluppo e del funzionamento dei peli sebacei follicolo. Questo problema è affrontato da persone con pelle grassa o mista, grassa. Parliamo delle ragioni modi efficaci correzione dell'acne Il percorso verso una pelle perfetta Come eseguire correttamente la cura domiciliare tra le procedure di epilazione? Procedura di lattodermagenesi Per i cosmetologi che preferiscono metodi non invasivi, l'azienda ALPIKA presenta un nuovo programma di rinnovamento della pelle, Laktodermagenesis.Peeling: inverno, estate e tutto l'anno acidi Il peeling più frequente è ancora una procedura eseguita nello studio del cosmetologo, che detiene la leadership tra i trattamenti cosmetici. La varietà di agenti con cui si verifica l'effetto consente di ottenere risultati in diverse condizioni e tipi di pelle.Paradosso del sopracciglio La ptosi del sopracciglio è una caratteristica caratteristica legata all'età. Le rughe nella zona del ponte del naso e della fronte cambiano l'espressione del viso, conferendogli un aspetto triste e alludendo chiaramente all'età. Cosa può fare la cosmetologia moderna? I nostri esperti hanno condiviso la loro esperienza unica. Terapia autunnale: è tempo di lavorare sugli errori estivi La maggior parte delle persone è triste quando arriva l'autunno, ma per i cosmetologi l'avvicinarsi di settembre è il momento di anticipare il lavoro attivo e prepararsi ad esso. Ringiovanimento senza iniezioni Tecniche invasive hanno i loro pro e contro. Pertanto, i laboratori scientifici delle principali marche stanno sviluppando nuovi prodotti in grado di fornire un effetto ringiovanente senza iniezioni. Questa è la proprietà di due nuovi prodotti che Mezopharm ha lanciato nella primavera del 2017. Correzione non invasiva: utopia o realtà? nuova moda medicina estetica– riduzione del trauma e del volume di correzione. Se è possibile ottenere lo stesso risultato, ferendo meno il paziente e rischiando meno, perché rifiutarlo?Meccanismi dell'invecchiamento e possibilità della cosmetologiaChe cos'è l'invecchiamento in quanto tale? Per i ricercatori, l’invecchiamento è una fonte inesauribile di misteri, un mondo a più livelli che può essere studiato all’infinito: cosa succede alla cellula? E i nuclei delle cellule? Che dire del DNA nel nucleo di una cellula? e con l'RNA nei mitocondri?Couperose: non solo un difetto estetico Quante volte l'occhio di un cosmetologo esperto nota tra la folla volti che hanno familiarità con la rosacea in prima persona. E quanti pazienti arrivano con la richiesta di salvarli dalla "brutta rete rossa". Consideriamo più da vicino la rosacea, perché la lotta contro la malattia è più facile ed efficace quando se ne comprende l'eziopatogenesi.Crema antiaghi Opinioni degli esperti. Correzione non invasiva: utopia o realtà Cosmetici del futuro: HINOKI Versione clinica Si parla sempre più spesso di prodotti cosmetici creati per una persona specifica e non per un tipo di pelle astratto. Già oggi alcune creme sono in grado di agire a livello genetico. E questo è solo l'inizio. Cosa attende la cosmetologia nel prossimo futuro? La nostra squadra giovanile La terapia rigenerativa dei fibroblasti è uno dei metodi più avanzati e promettenti per risolvere un'ampia gamma di problemi estetici Zone traditrici: segni extrafasciali dell'invecchiamento Purtroppo, l'invecchiamento corporeo è un processo fisiologico inevitabile che è accompagnato da alcuni cambiamenti programmati dall'ereditarietà. Nelle donne, con l'inizio della menopausa, il processo di invecchiamento diventa più rapido. Ciò vale non solo per il viso, la pelle in generale, ma anche per l'intero organismo Scottature solari: piacere o stress? L'esposizione prolungata ai raggi ultravioletti rappresenta un grave stress per la nostra pelle. Le sue conseguenze: violazione delle proprietà barriera, perdita di umidità, secchezza e desquamazione della pelle. Tutto ciò porta ad un invecchiamento precoce. Pertanto, è molto importante prendersi cura adeguatamente della pelle dopo il periodo estivo Discromie - disturbi della pigmentazione cutanea Discromie cutanee in l'anno scorso molto preoccupato per i medici, poiché le cellule del pigmento sono gli antenati della maggior parte tumore maligno- melanomi. La melanogenesi è uno degli importanti e meccanismi complessi adattamento dell’organismo all’ambiente. Pertanto, questo problema dermatologico richiede un'attenzione speciale da parte del medico.Ipertono muscolare come causa di invecchiamento precoce Spesso i pazienti vengono all'istituto di bellezza per la prima volta quando iniziano a preoccuparsi dei cambiamenti nel terzo inferiore del viso. Nonostante l'efficacia dei moderni metodi invasivi e minimamente invasivi, spesso non sono sufficienti per ottenere un risultato pronunciato e duraturo Lotta contro l'età: gli stimolatori cellulari sono all'attacco Ogni cosmetologo ha probabilmente sentito parlare della stimolazione dei fibroblasti. I cosmetologi sono così abituati a questa affermazione banale che hanno quasi smesso di prestarvi attenzione: beh, stimola, e allora? Tuttavia, se un certo agente “stimola” davvero le cellule della pelle, allora sarebbe bello capire: come avviene questo e, soprattutto, perché potremmo averne bisogno?

Questo gruppo comprende un'ampia famiglia di polipeptidi multifunzionali con proprietà mitogene; il nome inizialmente errato (“Fibroblast Growth Factor”) è stato tradizionalmente assegnato all'intero gruppo.

La funzione principale è quella di stimolare la proliferazione e la differenziazione delle cellule di natura embrionale mesodermica e neuroectodermica. Gli FGF svolgono un ruolo importante nei processi di sviluppo delle cellule embrionali, riparazione, sopravvivenza dei neuroni, patologie cardiovascolari, oncogenesi. A questa famiglia appartiene anche il fattore di crescita dei cheratociti (KGF). Grazie a alto grado legandosi all'eparina, la famiglia degli FGF viene anche chiamata famiglia dei fattori di crescita cellulare leganti l'eparina.

Struttura. Caratteristiche generali. Sono stati inizialmente isolati dall'ipofisi bovina (Gospodarowicz, 1984) e identificati come fattori basici (FGF basico) e acidi (FGF acido). Sono strutturati in una combinazione di due catene polipeptidiche, comprendenti 146 (FGF basico) e 140 (FGF acido) residui aminoacidici; hanno un'omologia del 55% e MW, rispettivamente, 16-24 e 15-18 kDa.

Attualmente si conoscono almeno 23 membri della famiglia FGF, di cui circa 10 espressi nelle strutture del cervello in via di sviluppo; mentre l'FGF basico (FGF-2) e l'FGF-15 sono sparsi, mentre l'FGF-8 e l'FGF-17 sono espressi in aree specifiche del cervello embrionale.

Il fattore acido (aFGF, FGF-1) si trova prevalentemente nel tessuto nervoso, nella retina, così come nel tessuto osseo e nell'osteosarcoma. Il Fattore principale (bFGF, FGF-2), molto più studiato, svolge funzioni nelle strutture neuronali (ipotalamo, retina, ecc.), negli organi secernenti (ghiandola pituitaria, timo, corteccia surrenale), nonché nei reni, nel cuore , fegato, cellule del sangue, molti tipi di tumori. Entrambi i fattori hanno attività chemiotattica e stimolano la crescita di nuovi capillari in vivo e in vitro. FGF-2 stimola la guarigione delle ferite e viene utilizzato nella terapia correlata; gli viene attribuito un ruolo importante nella riparazione delle cellule nervose dopo una lesione cerebrale. Nella FIG. La Figura 3 mostra il rapporto tra i ligandi del fattore di crescita epidermico e i tipi di recettori corrispondenti, nonché la loro espressione in vari tipi cellule e tessuti di animali adulti ed embrioni.

I recettori degli FGF (5 isotipi) sono stati identificati in molti tessuti, inclusi cellule cancerogene carcinoma mammario e renale. È stato stabilito che le mutazioni genetiche di tre dei quattro FGFR sono implicate in malattie ereditarie associate allo sviluppo scheletrico. I recettori AFGF lo sono nuovo tipo tirosina chinasi e la loro attivazione è modulata da cationi bivalenti o pirofosfato.

Caratteristiche degli altri membri della famiglia FGF.

FGF-4. Proteine con MV 22 kDa; identificato nelle cellule tumorali dello stomaco, dell'intestino crasso, del carcinoma epatocellulare, del sarcoma di Kaposi. Ha un'omologia del 42% e recettori comuni con bFGF. Non è espresso nei tessuti sani di un organismo adulto, tuttavia svolge un ruolo nella regolazione dell'embriogenesi; agisce come fattore mitogenetico per i fibroblasti e le cellule endoteliali, promuovendo l'angiogenesi.

FGF-5. Proteine con MV 27 kDa; ha il 45% di omologia con bFGF; espresso nel cervello degli embrioni e in alcune linee di cellule tumorali.

FGF-7 o KGF (fattore di crescita dei cheratociti). Inizialmente ottenuto dai cheratinociti. La struttura è omologa al 39% a bFGF. MT 22 kDa. Espresso nei fibroblasti stromali, assente nelle cellule gliali ed epiteliali normali. Stimola la proliferazione e la differenziazione dei cheratinociti e di altre cellule epiteliali.

FGF-9. Chiamato anche fattore di attivazione gliale (GAF); isolato da colture cellulari di glioma umano, mitogeno per fibroblasti e oligodendrociti.

MT 23 kDa.

FGF-10. Ottenuto per la prima volta da un embrione di ratto. È espresso prevalentemente nelle cellule embrionali e adulte del tessuto polmonare; funge da mitogeno per le cellule epiteliali ed epidermiche (ma non per i fibroblasti). Svolge un ruolo importante nel cervello, nello sviluppo dei polmoni e nella guarigione delle ferite.

FGF-17. Fattore legante l'eparina; espresso prevalentemente nel cervello degli embrioni. MT 22,6 kDa.

FIGURA 3. RECETTORI FGF, LORO LIGANDI ED ESPRESSIONE TESSUTALE

Nuove informazioni sugli aspetti biologici e medici degli FGF.

Come la maggior parte dei fattori di crescita, gli FGF lo dimostrano connessione funzionale con altri neuroregolatori; è stato stabilito che il ruolo pro- o anti-apoptotico del Tumor Necrosis Factor (TNF-α) è modulato dall'FGF-2 (Eves et al. 2001).

· In un modello di infarto cerebrale causato dall'occlusione dell'arteria cerebrale media, è stato studiato l'effetto della somministrazione icv di bFGF sulle dimensioni dell'area interessata e sulla proliferazione cellulare. L'FGF basico non ha avuto alcun effetto sulla dimensione dell'infarto cerebrale, ma ha aumentato significativamente il numero di cellule proliferanti (colorazione con bromodeossiuridina) (Wada et al. 2003). Utilizzando un modello di lesione cerebrale traumatica in topi con deficit di bFGF e, viceversa, sovraespressione di bFGF, si è scoperto che, a lungo termine, Factor stimolava la neurogenesi e proteggeva i neuroni nell'area danneggiata dell'ippocampo (Yoshimura et al 2003). L'FGF-1 (aFGF) ha influenzato positivamente la rigenerazione delle radici dorsali del midollo spinale dopo la loro sezione (Lee et al. 2004).

· L'attivazione dei recettori dopaminergici D2 nella corteccia prefrontale e nell'ippocampo ha influenzato l'espressione del gene FGF-2; i dati sono in fase di valutazione in termini di un possibile ruolo di Factor nel trattamento di malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson (Fumagalli et al. 2003). Sulla coltura primaria dei neuroni, si è scoperto che, insieme all'IGF, l'FGF-2 inibisce la neurotossicità della proteina beta amiloide associata all'attivazione di JNK, NADH ossidasi e caspasi-9/3. Questo meccanismo protettivo è stato associato ad un possibile ruolo dell'FGF-2 nel trattamento della malattia di Alzheimer (Tsukamoto et al. 2003).

· Esperimenti su minipig hanno confermato il possibile ruolo di FGF-2 nel migliorare la perfusione miocardica in condizioni di stenosi a lungo termine art. circonflesso. L'impatto positivo dell'FGF-2 è stato documentato entro 3 mesi dall'utilizzo; questi risultati potrebbero avere implicazioni per il trattamento della malattia coronarica (Biswas et al. 2004). Questi dati sono associati al meccanismo di ricostruzione “ingegnerizzata” del tessuto vascolare, in cui FGF-2 promuove la proliferazione e la sintesi del collagene nelle strutture rinnovabili della coltura cellulare aortica umana (Fu et al. 2004).

Cellule e loro organizzazione in una struttura tubolare. FGF-1, accelerando l'angiogenesi, garantisce la crescita di nuovi vasi sanguigni dal sistema vascolare esistente.

I moderni medicinali per la regolazione dei livelli di zucchero nel sangue nei pazienti con diagnosi di diabete di tipo 2, che è il risultato di una ridotta sensibilità del corpo, sono accompagnati dal rischio di abbassamento della concentrazione nel sangue (ipoglicemia). In un nuovo esperimento con topi diabetici di tipo 2, i ricercatori del Salk Institute hanno scoperto: uno l'iniezione del fattore di crescita dei fibroblasti FGF-1, senza effetti collaterali, riporta i livelli di glucosio nel sangue alla normalità.

Nel 2012, gli stessi scienziati hanno riportato una scoperta inaspettata: i topi carenti di FGF-1 sviluppavano il diabete mellito più rapidamente se alimentati con una dieta satura.

Gli scienziati hanno continuato a iniettare il fattore di crescita dei fibroblasti FGF-1 in topi obesi e diabetici. Sono rimasti sbalorditi dall'efficienza con cui la proteina influenza il metabolismo degli animali: una singola dose ha abbassato rapidamente i livelli di glucosio nel sangue a livelli normali che sono rimasti invariati per due giorni.

Oltre alla grave possibilità di ipoglicemia, tra le carenze dei moderni farmaci per il diabete ci sono le conseguenze sotto forma di aumento di peso, comparsa di problemi al cuore e al fegato. Simili possibili effetti collaterali possono verificarsi durante l'assunzione di un farmaco ipoglicemizzante sotto forma di compresse Aktos.

Ad alte concentrazioni, l’FGF-1 non ha causato alcun evento avverso nei topi. Attivando la naturale capacità del corpo di regolare l’insulina, la proteina ha mantenuto il glucosio nel sangue a un livello accettabilmente sicuro, sopprimendo efficacemente i sintomi alla base della malattia.

Il motivo principale per cui i ricercatori considerano l’FGF-1 il trattamento più appropriato è che l’FGF-1 agisce direttamente su specifici tipi di cellule, attivandone rapidamente il metabolismo.

Gli scienziati chiariscono: il meccanismo d'influenza dell'FGF-1 non è stato completamente studiato e i problemi della resistenza all'insulina rimangono irrisolti.

Gli scienziati notano che la capacità di una proteina di stimolare la crescita è radicalmente diversa dal suo effetto sul glucosio: questo deve essere preso in considerazione quando si considera il fattore di crescita dei fibroblasti FGF-1 come potenziale farmaco. È necessario stabilire quali processi sono coinvolti nel corso del metabolismo e nello sviluppo della malattia.

Per il futuro sono previsti studi sull’uomo, ma passerà molto tempo prima che un farmaco venga approvato per gli studi clinici. Prima di tutto, è necessario sviluppare una nuova generazione di fattore di crescita dei fibroblasti FGF-1, che influenza solo il glucosio e non la crescita cellulare. Quando si sviluppa un'alternativa degna, nelle mani degli scienziati, potrebbe esserlo strumento efficace per combattere il diabete.

Fattori di crescita dei fibroblasti

I fattori di crescita dei fibroblasti (FGF) sono una famiglia di fattori di crescita (composti naturali in grado di stimolare la crescita delle cellule viventi) coinvolti nella formazione di nuovi vasi sanguigni nei tessuti o negli organi (angiogenesi), nella guarigione delle ferite e nello sviluppo embrionale. I fattori di crescita dei fibroblasti svolgono un ruolo essenziale nei processi di differenziazione della proliferazione. IN corpo umano sono presenti ventidue membri delle famiglie FGF, che sono tutte molecole di segnalazione strutturalmente simili. Il primo fattore di crescita dei fibroblasti fu scoperto da uno scienziato brasiliano, dottore in biochimica e biologia molecolare Hugo Aguirre Armelin nel 1973, mentre studiava un estratto della ghiandola pituitaria.

Diabete

Esistono due tipi principali di diabete: tipo 1 e tipo 2:

Diabete di tipo 1(DM 1) è caratterizzato dal fatto che è il sistema immunitario stesso ad attaccare le cellule del pancreas che producono insulina. Ciò interrompe notevolmente la capacità del corpo di produrre questo ormone, che regola i livelli di glucosio nel sangue.
diabete di tipo 2(DM 2), che di solito si sviluppa a causa del sovrappeso e dell'inattività fisica, è caratterizzata dalla formazione di resistenza all'insulina: il pancreas continua a produrre normalmente l'ormone, mentre le cellule del corpo non possono usarlo correttamente, con conseguente aumento della pressione sanguigna concentrazione di zucchero. L’incidenza del diabete di tipo 2 è aumentata notevolmente negli ultimi decenni. Il diabete di tipo 2 è una malattia cronica che porta a gravi problemi di salute. È impossibile curare la malattia, puoi solo cambiare il decorso della malattia assumendo farmaci, cambiando il tuo stile di vita, inclusa una dieta, avviando misure per ridurre il peso corporeo e fare esercizio fisico regolare.

Diabete 1 e 2 tipi Sempre accompagnato da glicosuria e chetonuria, meno spesso proteinuria ed ematuria:

Appunti

Note e spiegazioni alla notizia “Fattore di crescita dei fibroblasti FGF-1 nel diabete mellito”.

Durante la stesura di una notizia sull'uso del fattore di crescita dei fibroblasti FGF-1 nel diabete mellito, sono stati utilizzati come fonti le notizie del sito web Salk.Edu dell'Istituto. ricerca biologica Salk Institute, informazioni dal portale Internet Wikipedia, nonché le seguenti pubblicazioni stampate:

Serov V., Shekhter A. "Tessuto connettivo". Casa editrice "Medicina", 1981, Mosca,
Laka G., Zakharova T. "Diabete e gravidanza". Casa editrice Phoenix, 2006, Rostov sul Don,
Ivanov D. "Disturbi del metabolismo del glucosio nei neonati". Casa editrice "N-L", 2011, San Pietroburgo,
Nizhegorodova D., Zafranskaya M. “^7,^8,t-linfociti in sclerosi multipla". LAP Lambert Academic Publishing, 2012, Saarbrücken, Germania.