I farmaci antileucotrieni (modificatori dei leucotrieni) comprendono gli antagonisti del recettore della cisteinil leucotriene del sottotipo 1 (montelukast, zafirlukast) e gli inibitori della 5-lipossigenasi (zileuton - non registrato in Russia).

Gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni (ALTR) rappresentano la prima terapia specifica per i mediatori dell’asma. L'efficacia dell'ALTP è stata dimostrata in studi clinici randomizzati condotti su adulti e bambini con asma. Hanno un effetto antinfiammatorio e un leggero effetto broncodilatatore, riducendo così la frequenza delle riacutizzazioni e migliorando la funzionalità polmonare. Sono usati come monoterapia per l'asma lieve, in combinazione con altri tipi di terapia di base - per le forme più gravi della malattia.

Zafirlukast, un antagonista altamente selettivo dei recettori dei leucotrieni e della cisteina, è raccomandato per la profilassi delle crisi epilettiche e per la terapia di mantenimento dell'asma nei bambini. In lavorazione valutazione comparativa zafirlukast e altri antiasmatici hanno dimostrato di essere efficaci quanto i cromoni e i corticosteroidi inalatori a basso dosaggio nell'asma da lieve a moderato, nonché nell'intolleranza all'aspirina, all'esercizio fisico e all'aria fredda.

L'antagonista del recettore dei leucotrieni (montelukast) migliora i sintomi dell'asma bronchiale e fornisce un effetto broncoprotettivo nell'asma bronchiale nei bambini a partire dai due anni di età. Montelukast è raccomandato per i pazienti con asma e rinite allergica associata; anche la rinite allergica è un'indicazione registrata. Dal punto di vista della medicina basata sull’evidenza, gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni sono prescritti come monoterapia per i bambini con asma bronchiale lieve. L'inizio dell'azione del farmaco può essere osservato dopo la prima dose. Non ci sono stati segni di sviluppo di tolleranza alla diminuzione dell'efficienza dopo 3,5 anni di trattamento nelle condizioni degli studi clinici. Montelukast non è usato per trattare gli attacchi acuti di asma.

Montelukast riduce la frequenza delle riacutizzazioni dell'asma bronchiale causate da infezione virale. La presenza di attacchi di broncospasmo provocati da infezioni virali respiratorie acute nei bambini di età inferiore a 10 anni è considerata un predittore di breve effetto clinico su ALTR. Montelukast previene il broncospasmo causato dall'esercizio fisico o dall'aria fredda.

ALTR fornisce un ulteriore distinto effetto terapeutico con controllo insufficiente dell’IGCS nei pazienti con BA moderata e grave. Quando le condizioni del paziente si stabilizzano, è possibile graduale declino dosi di ICS sotto controllo medico.

È stata dimostrata l'efficacia degli antagonisti dei recettori dei leucotrieni nei pazienti con intolleranza all'aspirina e ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei.

In generale, gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni sono ben tollerati. La frequenza complessiva degli effetti collaterali riportati con montelukast è paragonabile a quella del placebo sia per periodi di trattamento brevi che lunghi.

Nella Federazione Russa, montelukast 4 mg è registrato nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, 5 mg nei bambini di età compresa tra 6 e 14 anni una volta al giorno, 10 mg nei bambini di età pari o superiore a 15 anni. Zafirlukast è usato nei bambini di età superiore a 12 anni alla dose di 20 mg 2 volte al giorno; nei bambini di età compresa tra 7 e 11 anni, si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 10 mg due volte al giorno, una dose di mantenimento di 10 mg 2 volte al giorno.

β2-agonisti per via inalatoria a lunga durata d'azione

I β2-agonisti DD per via inalatoria includono formoterolo e salmeterolo con una durata d'azione superiore a 12 ore. La loro azione farmacoterapeutica è associata alla capacità di rilassare la muscolatura liscia dei bronchi, migliorare il trasporto mucociliare. Con il loro uso a lungo termine si osserva un leggero effetto antinfiammatorio dovuto ad una diminuzione della permeabilità vascolare, una diminuzione del rilascio di mediatori dai mastociti e basofili, nonché una leggera diminuzione dell'iperreattività bronchiale, che non è sufficiente per usarli come monoterapia.

Il formoterolo è un β2-agonista con un effetto farmacologico che combina sia una rapida insorgenza d'azione che la sua durata. Il tempo di insorgenza dell'effetto broncodilatatore del formoterolo e dei β2-agonisti a breve durata d'azione è paragonabile (dopo 1-3 minuti), la durata dell'azione del formoterolo è di 12 ore. Date le proprietà farmacologiche del formoterolo (Aerolizer, Turbuhaler), se necessario, può essere utilizzato in aggiunta alla terapia di base, riducendo la frequenza di utilizzo dei β2-agonisti a breve durata d'azione.

Il formoterolo esercita un effetto broncoprotettivo durante lo sforzo fisico e può essere utilizzato in un'unica dose se è richiesta un'attività fisica intensa nei bambini (a partire dai 5 anni di età) con asma bronchiale non grave a decorso instabile, bloccando efficacemente il broncospasmo durante l'attività fisica per diversi ore.

Il salmeterolo è altamente lipofilo, quindi si lega attivamente alla membrana cellulare. Le caratteristiche del meccanismo d'azione del salmeterolo gli consentono di agire a lungo sui recettori β2 (fino a 12 ore). Alla dose di 50 microgrammi, il salmeterolo provoca la dilatazione bronchiale in circa 15-20 minuti. e viene utilizzato a partire dai 4 anni in combinazione con ICS. Il salmeterolo non è utilizzato nei bambini a dosi >100 mcg/die.

L'efficacia dei β2-agonisti DD non è stata dimostrata nei bambini di età inferiore a 4 anni e sono necessarie ulteriori ricerche. I β2-agonisti inalatori DD devono essere prescritti prima di aumentare la dose di ICS nei casi in cui le dosi iniziali standard di ICS non raggiungono il controllo dell’asma. L'introduzione di DD β2-agonisti nel complesso terapeutico per pazienti con dosi medie e alte di ICS non sufficientemente controllate con asma bronchiale è più preferibile rispetto all'aumento della dose di ICS.

Gli effetti collaterali delle dosi raccomandate di β2-agonisti a lunga durata d’azione e a breve durata d’azione sono comparabili. Il formoterolo è ben tollerato dai pazienti e in termini di frequenza degli eventi avversi praticamente non differisce dal placebo; se assunto nei bambini, non si verifica alcun aumento della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca o un prolungamento dell'intervallo QT.

Gli ICS e i β2-agonisti della DD hanno un sinergismo d'azione associato alle peculiarità del meccanismo della loro azione sulla cellula e livelli molecolari: i glucocorticosteroidi riducono la desensibilizzazione e la tolleranza dei recettori β2 e aumentano la sintesi dei recettori β2 nei bronchi; I β2-agonisti del DD attraverso il meccanismo della fosforilazione stimolano il recettore inattivo dei glucocorticosteroidi, per cui diventa più sensibile agli steroidi. Per questo motivo, la terapia con ICS in combinazione con un β2-agonista DD ha un'efficacia terapeutica maggiore, ha un effetto antinfiammatorio e broncodilatatore più pronunciato rispetto ai monocomponenti.

L'implementazione di questa terapia è possibile sotto forma di una combinazione libera o fissa di ICS e β2-agonista DD. L'uso di una combinazione libera consente di selezionare individualmente le dosi di ciascuno dei componenti della terapia in base alle esigenze del paziente. Nei bambini è preferibile l'associazione fissa, in quanto esclude la possibilità di sospensione isolata degli ICS.

Budesonide + formoterolo è un farmaco inalatorio combinato, che comprende il glucocorticosteroide budesonide e il β2-agonista DD formoterolo. Il farmaco ha un effetto antinfiammatorio nei bronchi, riduce la gravità dei sintomi e la frequenza delle esacerbazioni dell'asma bronchiale, riduce la gravità dell'edema della mucosa bronchiale, la produzione di muco e l'iperreattività delle vie aeree, provoca il rilassamento della muscolatura liscia entro 1- 3 minuti. dopo inalazione con una durata d'azione di 12 ore.

Il farmaco è disponibile come inalatore di polvere Turbuhaler, ciascuna dose erogata contiene 160 mcg di budesonide/4,5 mcg di formoterolo e 80 mcg di budesonide/4,5 mcg di formoterolo. Il farmaco viene utilizzato nei bambini di età superiore ai 6 anni, 1-2 inalazioni 1-2 volte al giorno. L'azione del broncodilatatore avviene rapidamente - entro 1-3 minuti. dopo l'inalazione e persiste per 12 ore.

La raccomandazione del medico di utilizzare una dose costante del farmaco, il cosiddetto regime di dosaggio fisso, non consente al paziente di modificare la dose del farmaco senza consultare un medico. Pertanto, se la condizione peggiora o migliora, la dose del farmaco e la frequenza d'uso devono essere aggiustate da uno specialista. La presenza del farmaco in vari dosaggi e la possibilità di effettuare da 1 a 4 inalazioni al giorno consentono la selezione individuale della dose per il paziente, a seconda del suo benessere e del livello di controllo dell'asma.

Con un regime di dosaggio flessibile e regolabile, quando il decorso dell'asma bronchiale peggiora, la dose dello stesso farmaco viene temporaneamente aumentata e quando la condizione si stabilizza, viene ridotta al mantenimento. La combinazione in un inalatore di budesonide e formoterolo, che hanno pronunciati effetti antinfiammatori e broncodilatatori a lungo termine, consente di utilizzare questa combinazione come terapia di base e di ottenere il controllo dell'asma con dosi più basse di ormoni. L'efficacia e la sicurezza della combinazione budesonide + formoterolo sono state dimostrate in studi randomizzati e controllati condotti su più di 10.000 adulti e bambini di età superiore a 6 anni affetti da asma bronchiale di varia gravità.

Fluticasone propionato + salmeterolo è utilizzato nei bambini a partire dai quattro anni di età come terapia di mantenimento iniziale in pazienti con asma bronchiale persistente per ottenere il controllo della malattia, consente un controllo dell'asma circa 5 volte più rapido rispetto alla monoterapia con ICS, aumenta l'aderenza del paziente al trattamento, previene esacerbazioni dell'asma, previene la formazione di cambiamenti irreversibili nella parete bronchiale. L'uso regolare della combinazione fluticasone + salmeterolo previene i sintomi dell'asma bronchiale e fornisce il controllo dell'asma bronchiale con un'efficacia pari al doppio della dose di ICS. Forma di rilascio: inalatore a polvere Multidisk, ciascuna dose del quale contiene 50 microgrammi di salmeterolo xinafoato in combinazione con 100, 250 o 500 microgrammi di fluticasone propionato; IPP senza freon contenente 25 microgrammi di salmeterolo xinafoato in combinazione con 50, 125 o 250 microgrammi di fluticasone propionato per dose.

Un’ampia base scientifica e pratica con il massimo livello di evidenza indica un’elevata efficienza in un regime di dosaggio stabile di questa combinazione fissa. Secondo studi clinici, la terapia di base continua con fluticasone propionato + salmeterolo consente di ottenere il controllo dell'asma secondo i criteri GINA nel 62-78% dei pazienti, a seconda della storia della malattia (lo studio ha incluso bambini dai 12 anni di età).

L'efficacia e la sicurezza della combinazione fluticasone propionato + salmeterolo sono state dimostrate in studi randomizzati e controllati condotti su più di 22.600 bambini e adulti affetti da asma bronchiale di varia gravità.

Beclometasone dipropionato + formoterolo - una combinazione fissa di aerosol extrafine IGCS con un diametro delle particelle di 1,5 micron e formoterolo. È utilizzato nei bambini di età superiore ai 12 anni e negli adulti per la terapia di controllo dell'asma persistente, fornendo un'elevata efficacia con una dose inferiore di ICS. Presentazione: PAI 100 mcg + 6 mcg di formoterolo in 4 dosi.

La maggiore efficacia della terapia di associazione porta alla creazione di altre associazioni fisse (mometasone furoato + formoterolo). In alternativa, è possibile una combinazione di ICS con teofilline a lento rilascio e antagonisti dei recettori dei leucotrieni.

I farmaci anti-leucotrieni lo sono nuova classe agenti che riducono i processi infiammatori che hanno un'eziologia infettiva o allergica.

Per comprendere il principio di azione di tali farmaci, vale la pena capire cosa sono i leucotrieni.

Leucotrieni

Sono mediatori dei processi infiammatori. Secondo la loro struttura chimica, sono acidi grassi, formati dall'acido arachidonico.

I leucotrieni sono coinvolti nello sviluppo dell’asma bronchiale. Così come l'istamina, sono un mediatore di reazioni allergiche di tipo immediato. L'istamina può causare uno spasmo rapido ma a breve termine dei bronchi, mentre i leucotrieni causano uno spasmo ritardato e più lungo.

Come vengono classificati i farmaci antileucotrieni?

Attualmente sono classificati i seguenti leucotrieni: A 4 , B 4 , C 4 , D 4 , E 4 .

Viene dalla sintesi dei leucotrieni acido arachidonico. Viene convertito in leucotriene A 4 sotto l'influenza della 5-lipossigenasi. Successivamente, si verifica una reazione a cascata, a seguito della quale si formano i seguenti leucotrieni B 4 -C 4 -D 4 -E 4. Il prodotto finale di tale reazione è LTE 4 .

È stato stabilito che LTE 4 , D 4 , E 4 possono causare un effetto broncocostrittore, aumentare la secrezione di muco, possono contribuire allo sviluppo di edema, inibire

B 4 , D 4 , E 4 hanno attività chemiotattica, cioè possono attrarre neutrofili ed eosinofili nella zona processo infiammatorio.

Gli scienziati hanno dimostrato che i leucotrieni sono prodotti da macrofagi, mastociti, eosinofili, neutrofili, linfociti T, che sono direttamente coinvolti nella risposta infiammatoria. Spesso viene utilizzato l'antileucotriene.

Dopo che le cellule sono entrate in contatto con l'allergene e le vie aeree si sono raffreddate o dopo l'esercizio fisico, si attiva la sintesi di LT. Cioè, la sintesi inizia quando aumenta l'osmolarità del contenuto bronchiale.

Quattro gruppi di farmaci

Attualmente sono noti solo quattro gruppi di farmaci antileucotrieni:

1. "Zileuton", che è un inibitore diretto della 5-lipossigenasi.
2. Farmaci che sono inibitori FLAP che impediscono il processo di legame di questa proteina all'acido arachidonico.
3. Zafirlukast, Pobilukast, Montelukast, Pranlukast, Verlukast, che sono antagonisti dei recettori dei leucotrieni sulfidopeptidi.
4. Farmaci che sono antagonisti dei recettori dei leucotrieni B4.

I più studiati sono i farmaci antileucotrieni del primo gruppo e gli agenti del terzo gruppo. Diamo uno sguardo più da vicino a questi gruppi.

"Zileuton"

"Zileuton" è un inibitore reversibile della 5-lipossigenasi. È in grado di inibire la formazione del solfidopeptide LT e LT B 4 . Il farmaco può avere un effetto broncodilatatore che dura fino a cinque ore. È anche in grado di prevenire l'insorgenza dello spasmo bronchiale, che è una conseguenza dell'esposizione all'aria fredda o all'aspirina.

Numerosi studi dimostrano che Zileuton, prescritto a pazienti affetti da asma bronchiale per un periodo da uno a sei mesi, può ridurre il fabbisogno del paziente di β2-agonisti e glucocorticoidi per via inalatoria. Una singola dose di "Zileuton" previene la comparsa di starnuti e difficoltà nella respirazione nasale in quei pazienti che soffrono di rinite allergica dopo l'introduzione dell'allergene per via nasale.

La terapia di sei settimane con l'uso di Zileuton in pazienti con asma atopico ha mostrato un risultato significativo. I medici notano una diminuzione qualitativa del livello di eosinofili e neutrofili. Diminuzione anche del liquido di lavaggio di tipo broncoalveolare dopo un test allergenico. Questo è ciò che rende unici i farmaci antileucotrieni, su questo si basa il meccanismo d'azione.

"Zileuton" è caratterizzato da un periodo abbastanza breve durante il quale avviene la sua emivita. Ciò suggerisce che il farmaco dovrebbe essere assunto abbastanza spesso, fino a quattro volte al giorno. Inoltre, "Zileuton" è in grado di ridurre la clearance della teofillina. Questo deve essere tenuto in considerazione se si suppone che la teofillina e lo Zileuton vengano assunti in parallelo. Cioè, la dose del primo dovrebbe essere ridotta. Se "Zileuton" viene prescritto per un lungo periodo, è necessario monitorare il livello degli enzimi epatici.

Ma ci sono farmaci antileucotrieni di nuova generazione, un elenco dei quali è presentato di seguito.

Gli agenti che sono antagonisti dei leucotrieni solfidopeptidici sono concorrenti altamente selettivi e bloccanti reversibili dei recettori LT D4. Questi farmaci includono Pranlukast, Zafirlukast, Montelukast.

"Akolat" ("Zafirlukast")

Zafirlukast, noto anche come Akolat, è il farmaco più studiato di questo gruppo di sostanze antileucotriene. Ha anche attività broncodilatatrice. L'effetto dura a lungo, fino a cinque ore. "Zafirlukast" è in grado di prevenire lo sviluppo di una reazione asmatica in caso di inalazione di un allergene. La sua efficacia è stata dimostrata anche nella prevenzione del broncospasmo provocato dall'aria fredda, dall'aspirina, dall'attività fisica e dagli agenti inquinanti. Questo farmaco, così come il farmaco "Montelukast", può potenziare l'attività broncodilatatrice dei β2-agonisti.

"Acolat" ("Zafirlukast") ha un buon assorbimento, il picco della sua concentrazione nel sangue viene raggiunto dopo tre ore dalla sua somministrazione. La sua emivita è leggermente più lunga di quella di Zileuton ed è di 10 ore. Inoltre, non influisce sulla clearance della teofillina. Questo farmaco deve essere assunto un'ora prima del pasto o due ore dopo, poiché il cibo riduce significativamente la sua capacità di assorbimento. Il farmaco è ben tollerato dai pazienti.

Conclusione

I farmaci anti-leucotrieni per le allergie possono essere usati per i bambini, ma non prima che raggiungano i due anni. Con l'aiuto di questi medicinali, i bambini vengono trattati con bronchite ricorrente, rinite allergica, asma bronchiale lieve.

Oggi malattie allergiche sono tra le malattie croniche più comuni. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), nel mondo circa 1 miliardo di persone soffrono di malattie respiratorie croniche non trasmissibili, di cui 300 milioni soffrono di asma bronchiale (BA), 400 milioni soffrono di rinite allergica. Nel 2008, sotto gli auspici dell’OMS, l’Alleanza globale contro le malattie respiratorie croniche (GARD) ha identificato le aree prioritarie, tra cui malattia cardiovascolare, malattie respiratorie croniche, oncologia e diabete mellito. Sono stati formulati 6 obiettivi, uno dei quali è quello di aumentare l'importanza e creare una prevenzione e un controllo integrati delle malattie. Separatamente è stato sottolineato che le allergie sono uno dei noti fattori di rischio per la formazione di malattie respiratorie croniche.

"... L'asma è una malattia infiammatoria cronica associata a ostruzione delle vie aeree in entrata e di varia gravità e iperreattività bronchiale, che si manifesta con episodi ricorrenti di respiro sibilante, tosse, respiro corto e sensazione di oppressione al petto...".

La creazione e l’uso diffuso di glucocorticosteroidi principalmente inalatori (IGCS) ha influenzato significativamente la capacità di ottenere il controllo del decorso della malattia. I corticosteroidi inalatori, avendo un potente effetto antinfiammatorio, influenzano i principali meccanismi di formazione dell'AD.

In relazione all'elevata efficienza degli ICS, la domanda è del tutto legittima: esistono altri farmaci in grado di sopprimere l'infiammazione allergica cronica nei pazienti con asma?

Nonostante l’uso diffuso degli ICS, in alcuni pazienti non è possibile ottenere il controllo del decorso della malattia. Nella maggior parte dei paesi europei, più della metà dei pazienti con asma presenta un decorso incontrollato della malattia (Fig. 1).

Le ragioni del decorso incontrollato dell'asma sono la mancata aderenza dei pazienti alla terapia di base in corso, la riluttanza a seguire tutte le prescrizioni del medico, la mancata eliminazione di tutti gli allergeni causali dall'ambiente del paziente, la diagnosi tardiva e la terapia inadeguata nei primi mesi stadi della malattia, presenza di diversi fenotipi ed endotipi di asma, sensibilità selettiva ai vari farmaci, terapia di base per l'asma.

Secondo i principali documenti internazionali che regolano le tattiche di trattamento dei bambini con asma, gli agenti terapeutici di base che influenzano l'infiammazione cronica delle vie respiratorie comprendono: glucocorticosteroidi, antagonisti dei recettori dei leucotrieni, β2-agonisti prolungati in combinazione con glucocorticosteroidi inalatori, cromoni (acido cromoglicico, nedocromil sodio), teofilline prolungate e anticorpi IgE. I β2-agonisti a lunga durata d'azione possono solo potenziare l'effetto antinfiammatorio degli ICS e non vengono mai usati come monoterapia per l'asma, i cromoni, secondo numerosi studi, hanno un effetto vicino al placebo e le teofilline a lunga durata d'azione sono usate raramente nei bambini a causa di gravi effetti collaterali(Consenso internazionale sull’asma pediatrico (ICON, International Consensus on Pediatric Asthma), 2012).

Nel campo del trattamento dell’AD, nell’ultimo decennio sono stati sperimentati con successo due gruppi di farmaci: i farmaci antileucotrieni (ALTP) e i farmaci anti-IgE.

ALTP include:

1) Inibitori della 5-lipossigenasi (5-LO, biosintesi dei leucotrieni): Zileuton (Zyflo), utilizzati principalmente negli USA;
2) antagonisti del cisteinil leucotriene (CysLT1): montelukast (Singulair), zafirlukast (Acolat) e pranlukast (Onon).

Sono in corso studi clinici (non ancora in pratica clinica) i cosiddetti inibitori FLAP, che impediscono l'attivazione 5-LO delle proteine.

Gli ALTP sono classificati come farmaci per il controllo dell’asma e sono altamente efficaci nel controllare l’asma nei bambini.

Indicazioni per la nomina degli antagonisti dei recettori dei leucotrieni:

• prevenzione e trattamento a lungo termine dell'asma, compresa la prevenzione dei sintomi diurni e notturni della malattia negli adulti e nei bambini a partire dai 2 anni di età;
• trattamento dei pazienti asmatici sensibili all'aspirina;
• prevenzione del broncospasmo causato dall'esercizio fisico;
• la possibilità di utilizzare farmaci del gruppo degli inibitori dei recettori dei leucotrieni in combinazione con qualsiasi farmaco di base, nonché la possibilità di utilizzarli come monoterapia per l'asma lieve persistente nei bambini;
• sollievo dei sintomi diurni e notturni della rinite allergica stagionale (negli adulti e nei bambini a partire dai 2 anni di età) e della rinite allergica persistente (negli adulti e nei bambini a partire dai 2 anni di età).

Secondo i documenti di consenso internazionale, gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni vengono utilizzati a partire dalla 1a fase della terapia in monoterapia o dalla 2a fase della terapia in combinazione con ICS (Fig. 2).

I leucotrieni sono uno dei principali mediatori della formazione dell'infiammazione cronica delle vie respiratorie nei pazienti con asma. Il broncospasmo causato dai leucotrieni è 1000 volte più potente dell'istamina. I leucotrieni provocano un aumento della permeabilità vascolare, un aumento della produzione e della secrezione da parte delle ghiandole mucose delle vie respiratorie, un aumento dell'infiltrazione cellulare della mucosa respiratoria e un rimodellamento bronchiale. Il rimodellamento bronchiale è caratterizzato dalla morte massiccia delle cellule epiteliali, da un gran numero di tappi mucosi nei bronchi, dall'ispessimento della membrana basale, dall'ipertrofia e iperplasia delle cellule caliciformi e delle ghiandole sierose, dall'ipertrofia della muscolatura liscia della parete bronchiale (oltre il 200% ), angiogenesi attiva.

I leucotrieni si formano durante l'interazione dell'enzima 5-lipossigenasi (5-LO) e della proteina attivante la 5-lipossigenasi (PLAP) (Fig. 3). Come risultato di questa interazione, l'acido arachidonico (rilasciato in risposta a vari stimoli) viene convertito in acido 5-idroperossieicosatetraenoico (5-HPETE), quindi in leucotriene A 4 (LTA 4), che è estremamente instabile. Successivamente, sotto l'azione dell'idrolasi LTA 4 dei neutrofili, i monociti sangue periferico e macrofagi alveolari, viene convertito in leucotriene B 4 (LTB 4) o coniugato per formare leucotriene C 4 (LTC 4). L'ulteriore conversione di LTC 4 in leucotriene D 4 (LTD 4), e quindi di LTD 4 in leucotriene E 4 (LTE 4) è catalizzata da enzimi ampiamente distribuiti nei tessuti e circolanti nel sangue: gamma-glutamil transpeptidasi e dipeptidasi, rispettivamente. LTC 4 , LTD 4 e LTE 4 sono chiamati cisteinil leucotrieni (il vecchio nome di questo gruppo di leucotrieni è la sostanza dell'anafilassi a reazione lenta), poiché contengono cisteina. I cisteinil leucotrieni, essendo mediatori chiave nella patogenesi dell'AD, aumentano la produzione di muco, causano edema, eosinofilia e broncospasmo. LTB 4 svolge un ruolo meno importante nella patogenesi dell'AD. I principali effetti biologici di LTB 4 includono effetti sulla chemiotassi e sull'immunomodulazione. I leucotrieni sono sintetizzati negli eosinofili attivati, nei neutrofili, nei mastociti, nei monociti e nei macrofagi. Gli eosinofili e i mastociti attivati ​​producono preferenzialmente LTC 4 , mentre i monociti e i macrofagi sintetizzano sia LTB 4 che LTC 4 . I cisteinil leucotrieni LTC 4 , LTD 4 e LTE 4 vengono prodotti in individui sensibili in risposta a una varietà di stimoli, inclusi allergeni, esercizio fisico e aspirina. LTA 4 viene formato e rilasciato da molte cellule e viene ulteriormente convertito con la partecipazione di altre cellule in LTB 4 e/o cisteinil leucotrieni. Il rilascio indotto dagli allergeni di cisteinil leucotrieni dalle cellule infiammatorie, inclusi mastociti, eosinofili, basofili, macrofagi e monociti, è caratteristico sia della fase precoce che di quella tardiva della risposta allergica.

I cisteinil leucotrieni (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4) sono coinvolti nello sviluppo ostruzione bronchiale, iperreattività e formazione di essudato infiammatorio nelle vie aeree nell'asma dovuta a quattro meccanismi principali:

• l'attrazione degli eosinofili nel tratto respiratorio è una tappa importante nella patogenesi dell'asma, accompagnata da danno all'epitelio e aumento della reattività bronchiale;
• aumento della permeabilità dei microvasi, che porta all'essudazione del plasma parete bronchiale e formazione di lume ed edema;
• un aumento della secrezione di muco che, insieme alle proteine ​​plasmatiche e alle cellule in decomposizione, forma tappi mucosi;
• broncospasmo pronunciato dovuto all'effetto costrittore dei leucotrieni sulle cellule muscolari lisce delle vie respiratorie. Inoltre, i cisteinil leucotrieni possono favorire l’ipertrofia e il rimodellamento della muscolatura liscia bronchiale.

Gli effetti dei cisteinil leucotrieni sono mediati dai recettori. Negli esseri umani sono stati riscontrati almeno due tipi di tali recettori (sottotipi 1 e 2). Il recettore del cisteinil leucotriene sottotipo 1 (CysLT 1) è il principale recettore che media gli effetti dei cisteinil leucotrieni nell'AD. I recettori CysLT 1 sono stati trovati nelle cellule muscolari lisce peribronchiali e nelle principali cellule infiammatorie: eosinofili, monociti e macrofagi, cellule B e cellule precursori CD34+ (cellule staminali ematopoietiche pluripotenti).

È stato riscontrato che i pazienti con BA atopica avevano livelli elevati Cellule CD34+ nella mucosa bronchiale. L'espressione del recettore CysLT1 su queste cellule suggerisce che quando certe condizioni i leucotrieni possono interferire con la differenziazione delle cellule CD34+ in diversi tipi cellule infiammatorie. I cisteinil leucotrieni possono preparare le cellule progenitrici CD34+ a maturare in eosinofili, monociti, macrofagi e alcune cellule linfocitarie del sangue periferico. Durante l'esacerbazione dell'asma, i leucotrieni formati nei polmoni con la partecipazione di eosinofili e macrofagi possono attivare i recettori CysLT 1 sulla muscolatura liscia bronchiale, causando broncospasmo. Inoltre, i cisteinil leucotrieni possono aumentare il danno diretto al tessuto polmonare ed espandere le popolazioni di cellule infiammatorie nei polmoni attraverso effetti autocrini e paracrini sui recettori CysLT 1 situati sui precursori interstiziali di granulociti, eosinofili e/o macrofagi. Un meccanismo di feedback così positivo può spiegare quanto osservato contesto clinico broncospasmo progressivo e infiammazione caratteristici dell'asma.

Secondo i concetti moderni, l'AD è considerata una malattia eterogenea con molti fenotipi. Assegnare i fenotipi eosinofili, neutrofili e paucigranulocitici (impoveriti in elementi cellulari).

Nel fenotipo eosinofilo dell'AD, la cellula infiammatoria chiave è l'eosinofilo, che viene attivato sotto l'influenza dell'interleuchina 5 (IL-5), che si forma dopo l'interazione dell'allergene e delle cellule T-helper 2 (Th2). Gli eosinofili attivati ​​rilasciano la proteina cationica eosinofila (ECP), la proteina basica degli eosinofili (MBP) e la metalloproteinasi-9 della matrice (MMP9) con la formazione di infiammazione allergica delle vie aeree nei pazienti con asma. Nell'infiammazione neutrofila, le cellule chiave sono i macrofagi e le cellule epiteliali. L'interleuchina 8 (IL-8) rilasciata da queste cellule porta all'attrazione dei neutrofili nel sito dell'infiammazione con il rilascio di fattori neutrofili che causano e mantengono l'infiammazione bronchiale nei pazienti con asma. L’uso di corticosteroidi inalatori in pazienti con asma porta in primo luogo alla soppressione dell’infiammazione eosinofila. L'infiammazione neutrofila nei pazienti BA reagisce molto peggio all'uso di questo gruppo di farmaci di base. Diversi studi hanno dimostrato che montelukast dose terapeutica sopprime l'infiammazione delle vie aeree nei pazienti con asma, causata non solo da eosinofili e monociti, ma anche da neutrofili insensibili ai corticosteroidi.

Sono state sviluppate varie classi per agire su diversi collegamenti nella cascata dell'acido arachidonico. medicinali. Gli inibitori della sintesi dei leucotrieni includono gli inibitori del 5-LO, che bloccano direttamente l'attività catalitica del 5-LO, nonché gli inibitori del PLAB, che spostano l'arachidonato dal sito di legame con la molecola PLAB e impediscono l'ingresso dell'arachidonato, un substrato del leucotriene. sintesi, a 5-LO. Gli antagonisti del recettore del cisteinil leucotriene inibiscono selettivamente l'attività dei cisteinil leucotrieni sul recettore LTD 4. Questa classe include montelukast, pranlukast e zafirlukast.

Sebbene si ritenga che i corticosteroidi inibiscano la formazione della fosfolipasi A 2 , prevenendo così la formazione di tutti i prodotti della cascata arachidonica, gli studi hanno dimostrato che essi non influenzano il rilascio stimolato dagli allergeni di cisteinil leucotrieni nel liquido di lavaggio broncoalveolare nei pazienti con AD .

Z. Csoma et al. (2002) hanno studiato l'infiammazione delle vie aeree nei bambini con asma misurando i livelli di cisteinil leucotrieni nel condensato del respiro esalato. Lo studio ha incluso bambini di età compresa tra 7 e 14 anni, compresi bambini senza BA e atopia (gruppo di controllo), bambini con BA intermittente lieve, bambini con BA persistente lieve, moderata e grave che hanno ricevuto ICS. Lo studio sul condensato di aria espirata ha mostrato che nei bambini con asma persistente, i livelli di cisteinil leucotrieni erano più alti in modo statisticamente significativo rispetto a quelli riscontrati nei bambini con asma persistente. bambini sani. Nei bambini con asma intermittente lieve, i livelli di cisteinil leucotrieni non erano diversi in modo statisticamente significativo dai livelli riscontrati nei bambini sani. Durante la terapia con ICS, i livelli di cisteinil leucotrieni nel condensato dell’aria espirata erano aumentati nei bambini con BA lieve, moderata e grave. Pertanto, le dosi di corticosteroidi inalatori che controllano le manifestazioni cliniche dell’asma nei bambini potrebbero non sopprimere completamente il processo infiammatorio. Trattamento a lungo termine asma Gli ICS, senza fornire una chiara inibizione della sintesi dei leucotrieni, possono portare a un ulteriore rilascio di mediatori dell'infiammazione coinvolti nell'attrazione delle cellule infiammatorie e, quindi, nel mantenimento dell'infiammazione cronica nelle vie aeree.

Un altro studio crossover in aperto, in due periodi, ha incluso 23 bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con asma moderata con un volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) compreso tra il 60 e l'85% del previsto. Allo stesso tempo, l’aumento del FEV1 dopo l’inalazione di un β-agonista nei pazienti inclusi in questo studio è stato ≥ 12%. Dopo un periodo di rodaggio di due settimane, i bambini sono stati trattati con montelukast (compressa da 5 mg una volta al giorno) o cromolyn (2 inalazioni da 1 mg quattro volte al giorno) per 4 settimane, seguito da un periodo di washout di 2 settimane tra i diversi trattamenti. . I ß2-agonisti sono stati utilizzati secondo necessità. Prima e dopo ogni tipo di trattamento, le concentrazioni di LTC 4 sono state misurate su tamponi prelevati dalla mucosa nasale. La terapia con montelukast per 4 settimane ha portato ad una diminuzione statisticamente significativa delle concentrazioni di LTC 4 (p< 0,005), а применение кромолина сопровождалось статистически не значимым увеличением концентраций. На следующем этапе исследования дети, получавшие ранее монтелукаст, стали ингалировать кромоны, а дети, получавшие кромоны, стали получать монтелукаст. У детей, которые сначала получали монтелукаст, уровни LTC 4 не вернулись к исходным в течение периода «отмывки» и оставались низкими на протяжении периода лечения кромолином. У детей, которые сначала получали кромолин, уровни LTC 4 вернулись к исходным в период «отмывки», затем произошло их дальнейшее уменьшение на фоне терапии монтелукастом. Во время лечения монтелукастом 75% детей использовали ß 2 -агонист < 2 ингаляций в сутки. На фоне лечения кромолином такая потребность в ß 2 -агонистах отмечалась только у 27% детей (p < 0,04). Ни у одного ребенка не развилось обострения БА во время приема монтелукаста, а на фоне терапии кромолином у двух детей отмечены обострения, приведшие к исключению их из исследования. В данном исследовании было показано, что монтелукаст угнетал высвобождение лейкотриенов в дыхательных путях детей с персистирующей БА, а прием кромонов не приводил к снижению образования лейкотриенов и контролю течения заболевания .

C. Lex et al. (2006) hanno misurato i livelli di cisteinil leucotrieni nel condensato del respiro espirato in bambini di età compresa tra 4 e 15 anni con asma persistente da moderata a grave. Oltre a valutare la funzione della respirazione esterna nei pazienti, è stata determinata la concentrazione di cisteinil leucotrieni nell'aria espirata, sono state eseguite la broncoscopia e la biopsia della mucosa bronchiale. Tutti i soggetti (24 bambini) hanno ricevuto ICS a una dose >400 mcg. Alcuni bambini hanno ricevuto una terapia aggiuntiva con corticosteroidi sistemici prima della broncoscopia. Montelukast è stato ricevuto da 10 dei 24 pazienti inclusi in questo studio. I risultati dello studio sul condensato di aria espirata hanno mostrato che le concentrazioni di cisteinil leucotrieni nei bambini trattati con montelukast erano significativamente inferiori rispetto a quelle dei bambini che avevano ricevuto solo ICS (p = 0,004). Inoltre, nel gruppo ICS, è stata osservata una correlazione statisticamente significativa tra le concentrazioni di cisteinil leucotrieni e il grado di ispessimento della membrana basale reticolare, che riflette il grado di rimodellamento bronchiale (p = 0,003).

È noto il fatto dell'aumento della frequenza delle chiamate al pronto soccorso per i bambini con asma nel periodo autunno-inverno, a causa dell'aumento della frequenza delle infezioni respiratorie acute in questa stagione. È stato condotto uno studio sull'efficacia di montelukast nella prevenzione delle riacutizzazioni dell'asma indotte da un'infezione virale (studio PREVIA) per valutare l'effetto della terapia con montelukast per 12 mesi rispetto al placebo sui sintomi dell'asma associati ad raffreddori, nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni con asma.

PREVIA è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, della durata di 12 mesi. Dopo un periodo di rodaggio di due settimane (i pazienti hanno assunto placebo senza sapere quale farmaco stavano assumendo), i pazienti idonei sono stati randomizzati, in doppio cieco, a montelukast o placebo per 12 mesi. Montelukast è stato somministrato sotto forma di compressa masticabile da 4 mg una volta al giorno prima di coricarsi. Il criterio per l'inclusione nello studio era l'età (da 2 a 5 anni), una storia di almeno tre ostruzioni in un contesto di ARI che richiedeva l'uso di un β-agonista, durata ≥ 3 giorni, sviluppatesi negli ultimi 12 mesi e se almeno uno di questi episodi si è sviluppato entro 6 mesi prima dell'inclusione. Inoltre, i pazienti dovevano soffrire di AD lieve. Rispetto al placebo, montelukast ha ridotto significativamente la frequenza delle riacutizzazioni (32%, p ≤ 0,001). Il tasso di esacerbazione calcolato è stato di 1,60 episodi all’anno nel gruppo montelukast rispetto a 2,34 episodi all’anno nel gruppo placebo. Lo studio ha concluso che nei bambini asmatici di età compresa tra 2 e 5 anni, montelukast alla dose di 4 mg è un mezzo efficace, conveniente e ben tollerato per ottenere il controllo dell’asma, fornendo una riduzione della gravità dei sintomi diurni e notturni dell’asma. e una diminuzione della frequenza delle riacutizzazioni.

I prodotti metabolici dell’acido arachidonico sono essenziali nello sviluppo dell’asma indotta dall’esercizio. L'uso di farmaci antileucotrieni previene lo sviluppo di broncospasmo indotto dall'esercizio. In uno studio di J. P. Kemp et al. (1998), montelukast ha prevenuto la broncocostrizione indotta dall’esercizio fisico nei bambini di età compresa tra 6 e 14 anni. Lo scopo di questo studio crossover in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, a due periodi, condotto su 27 bambini con asma di età compresa tra 6 e 14 anni, era di valutare l'effetto di montelukast rispetto al placebo sulla broncocostrizione indotta dall'esercizio. I bambini inclusi nello studio avevano una diminuzione del FEV1 ≥ 20% dopo un carico standardizzato su tapis roulant prima della terapia. Durante ciascun periodo di studio, i bambini hanno ricevuto montelukast 5 mg o placebo una volta al giorno la sera per 2 giorni. Un test di sfida da sforzo standardizzato è stato eseguito la sera circa 20-24 ore dopo la seconda dose del farmaco in studio. La durata del periodo di washout tra i periodi di studio è stata ≤ 4 giorni. Rispetto al placebo, montelukast ha causato una diminuzione statisticamente significativa della gravità della caduta del FEV1 (-18%) rispetto a -26% (p = 0,009). Inoltre, il tempo di recupero del FEV1 al valore prima dell'esercizio durante la terapia con montelukast è stato inferiore rispetto al placebo (18 minuti e 28 minuti, rispettivamente).

La rinite allergica è una comorbidità comune nei pazienti con asma. La rinite allergica isolata aumenta il rischio di sviluppare asma. Studi clinici su montelukast hanno dimostrato la sua efficacia in monoterapia con stagionalità rinite allergica paragonabile all'efficienza antistaminici nuova generazione. Nel caso di una combinazione di farmaci di questi gruppi, l'efficacia della terapia è paragonabile all'efficacia del trattamento con steroidi intranasali. Per la rinite allergica lieve, montelukast può essere il farmaco di scelta. Un miglioramento della qualità della vita si nota anche nei pazienti con sintomi di rinocongiuntivite. È giustificato anche l'uso di questo gruppo di farmaci nell'asma bronchiale, accompagnato da rinite allergica.

L’asma da aspirina viene raramente diagnosticata nei bambini. Questo perché la classica triade di sintomi (asma, poliposi sinusale e intolleranza ai farmaci antinfiammatori non steroidei) compare in età avanzata e raramente i sintomi compaiono contemporaneamente. Tuttavia, nei bambini affetti da asma non atopico, l'asma da aspirina è sempre da escludere, anche se non sono presenti tutti i classici sintomi che caratterizzano questa forma nell'adulto. Inoltre, non dovremmo dimenticare che è possibile una combinazione di asma allergico e asmatico da aspirina in un paziente. Nei pazienti con asma da aspirina si osserva un aumento della sintesi di cisteinil leucotrieni. Come terapia di base, gli ICS dovrebbero essere usati in combinazione con ALTP. La nomina di ALTP riduce la crescita dei polipi nasali. I pazienti con AD che presentano "mutazioni" nella regione promotrice del gene che codifica per LTC 4 sintasi sono predisposti a una migliore risposta all'ALTP.

Un'altra forma di asma raramente diagnosticata è l'asma da tosse (CVA). I bambini che tossiscono a lungo sono tranquilli grande gruppo pazienti con varie malattie. Questa forma di asma dovrebbe essere diagnosticata secondo i criteri disponibili pubblicati nei documenti di consenso internazionale della Global Initiative for Asthma (GINA). La scelta della terapia per questi bambini non è sempre semplice, così come la diagnosi lesione allergica il medico bronchiale si avvicina, di regola, escludendo altre malattie.

Secondo T. Kita et al. (2010), che hanno esaminato 75 pazienti con asma “tosse”, montelukast può essere efficacemente utilizzato per il trattamento in monoterapia. Nei pazienti con CVA, il trattamento di 2 settimane con montelukast, clenbuterolo e montelukast più clenbuterolo è risultato efficace. Nel gruppo di pazienti trattati con montelukast in associazione con clenbuterolo, il valore del picco di flusso espiratorio (PSV) al mattino e alla sera è aumentato significativamente dopo 2 settimane di trattamento rispetto ai valori PSV prima del trattamento. Nei pazienti con tracheobronchite allergica, il trattamento di 2 settimane con montelukast, clenbuterolo e la combinazione "montelukast più clenbuterolo" si è rivelato inefficace e non sono state ottenute differenze significative.

Nei pazienti con asma lieve persistente o al 1° stadio, come farmaco di base possono essere utilizzati ICS a basso dosaggio o ALTP. Lo studio MOSAIC mirava a confrontare il controllo dell’asma ottenuto con montelukast orale e fluticasone per via inalatoria a basso dosaggio, in base alla percentuale di giorni senza farmaco. indicazioni di emergenza dopo 1 anno di trattamento in bambini di età compresa tra 6 e 14 anni con asma lieve persistente. Lo studio MOSAIC era uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di un anno in due gruppi paralleli. Dopo un periodo di run-in in singolo cieco di 4 settimane durante il quale i pazienti hanno ricevuto placebo, i pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere montelukast 5 mg masticabile una volta al giorno prima di coricarsi o fluticasone 2 inalazioni 50 mcg due volte al giorno. La durata del trattamento è stata di 1 anno. Tutti i pazienti potevano utilizzare β2-agonisti a breve durata d'azione al bisogno o steroidi orali. Gli intervalli tra le visite alla clinica erano di 4 mesi. Il controllo dell’asma è stato valutato utilizzando il dominio di controllo del Pediatric Asthma Therapy Assessment Questionnaire (PATAQ). La percentuale di pazienti senza attacchi di asma è stata del 67,8% nel gruppo montelukast e del 74,4% nel gruppo fluticasone. L'hazard ratio era 1,38 a favore del fluticasone (IC 95%: 1,04, 1,84). I due gruppi hanno mostrato cambiamenti simili nel FEV1 rispetto al basale: il FEV1 è aumentato dopo il trattamento sia nel gruppo montelukast che in quello fluticasone. In media, l'uso di ß2-agonisti è diminuito da 7,0 (basale) a 2,6 inalazioni a settimana dopo la terapia con montelukast e da 7,2 a 2,3 inalazioni nel gruppo fluticasone (nessuna differenza statisticamente significativa). La percentuale media di giorni di utilizzo di ß2-agonisti è diminuita dal 38,0% (al basale) al 15,4% (dopo il trattamento) nel gruppo montelukast e dal 38,5% al ​​12,8% nel gruppo fluticasone. Dopo la terapia con montelukast, il numero di eosinofili nel sangue periferico è diminuito sia nel gruppo montelukast che in quello trattato con fluticasone (nessuna differenza statisticamente significativa).

I risultati dello studio MOSAIC hanno mostrato che nei bambini di età compresa tra 6 e 14 anni con asma lieve persistente, montelukast era paragonabile al fluticasone nell’aumentare la percentuale di giorni senza trattamento d’emergenza per l’asma. Entrambi i farmaci sono stati generalmente ben tollerati.

Per valutare l'aderenza alla terapia nella moderna letteratura medica vengono utilizzati numerosi termini: "compliance", "aderenza", "concordanza".

La compliance descrive il grado in cui un paziente segue le prescrizioni dei farmaci. Esiste anche il termine “adesione”, che ha un numero minore di connessioni semantiche negative (modello di relazione “paterno” invece di quello del partner). Il termine alternativo "concordanza" ("corrispondenza", "identità"), proposto per riflettere l'essenza del trattamento come raggiungimento di un obiettivo comune del medico e del paziente, non ha ricevuto un'ampia distribuzione. Secondo la maggior parte dei ricercatori, l’insufficiente aderenza alla terapia per l’asma peggiora il controllo della malattia, aumenta il rischio di ospedalizzazione, nonché la mortalità correlata all’asma, porta ad un aumento irragionevole del dosaggio dei farmaci o alla prescrizione di trattamenti aggiuntivi, complicando il regime terapeutico e aumentandone i costi. di trattamento. La mancata osservanza da parte dei pazienti del regime prescritto costa al sistema sanitario americano 300 miliardi di dollari all’anno.

Risultati piuttosto interessanti sono stati ottenuti confrontando l'uso di una preparazione in compresse (montelukast) e di ICS (beclometasone) sotto forma di inalatore predosato. Lo scopo dello studio era valutare la preferenza/aderenza alla terapia confrontando montelukast e ICS. Sono stati esaminati 124 bambini con asma di età compresa tra 6 e 14 anni. La fase di follow-up è durata 6 mesi. I bambini che hanno partecipato allo studio avevano maggiori probabilità di completare le prescrizioni per l'uso di montelukast rispetto a quelle di beclometasone. La percentuale media di giorni durante i quali i pazienti hanno rispettato pienamente le prescrizioni è stata del 98% nel gruppo montelukast e dell’83% nel gruppo beclometasone. Le differenze tra i gruppi hanno raggiunto il 15% ed erano statisticamente significative (p< 0,001).

conclusioni

1. I farmaci anti-leucotrieni alleviano i sintomi dell'asma e sono farmaci per la terapia di base di questa malattia.
2. Montelukast è raccomandato nei pazienti affetti da asma con concomitante rinite allergica.
3. Dal punto di vista della medicina basata sull’evidenza, gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni sono inclusi come monoterapia nei bambini con asma lieve persistente.
4. Montelukast porta ad un miglioramento significativo nel controllo dell’asma nei bambini (compresi i bambini di età compresa tra 2 e 5 anni).
5. Montelukast riduce la frequenza delle riacutizzazioni dell’asma causate da un’infezione virale nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni con asma intermittente.
6. Montelukast previene il broncospasmo causato dall'esercizio fisico o dall'aria fredda.
7. Ha un effetto antinfiammatorio, complementare all'azione dei glucocorticosteroidi.

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* Zileiton non è registrato nella Federazione Russa.

** Pranlukast non è registrato nella Federazione Russa.

G. A. Novik,dottore in scienze mediche, professore

GBOU VPO SPbGPMU Ministero della Salute della Federazione Russa, San Pietroburgo

astratto. È stato analizzato il trattamento dell'infiammazione allergica nei pazienti con asma bronchiale. Vengono discusse le indicazioni per la prescrizione degli agenti bloccanti dei recettori dei leucotrieni, è stata dimostrata l'efficacia dell'applicazione dei preparati anti-leucotrieni nell'asma bronchiale, inclusa la loro applicazione nei bambini.

Antagonisti dei recettori dei leucotrieni nel trattamento dell'asma bronchiale

Golubev L.A., Babak S.L., Grigoryants G.A.

Istituto di ricerca di pneumologia di Mosca

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L’asma bronchiale è una malattia infiammatoria cronica delle vie respiratorie, che rappresenta un grave problema di salute pubblica in tutti i paesi del mondo. L'asma è comune a tutti gruppi di età e spesso ha un decorso grave e fatale. Più di 100 milioni di persone soffrono di questa malattia e il loro numero è in costante aumento.

Il ruolo principale dell'infiammazione nello sviluppo dell'asma è un fatto riconosciuto, alla cui comparsa prendono parte molte cellule: eosinofili, mastociti, Linfociti T. Negli individui predisposti, questa infiammazione porta ad episodi ricorrenti di respiro sibilante, mancanza di respiro, costrizione toracica e tosse, soprattutto di notte e nelle prime ore del mattino. Questi sintomi sono accompagnati da un'ostruzione diffusa dell'albero bronchiale, che, secondo almeno parzialmente, reversibile spontaneamente o sotto l'influenza del trattamento. L’infiammazione causa anche un aumento della risposta delle vie aeree a vari stimoli.

Nello sviluppo dell'infiammazione sono importanti i fattori genetici, in particolare l'atopia. Allo stesso tempo, ci sono molte prove che i fattori ambiente sono fattori di rischio e possono portare all’insorgenza della malattia.

Particolarmente importanti sono l'inalazione di allergeni degli acari domestici e il fumo passivo. I fattori di rischio includono anche l’esposizione alle emissioni dei veicoli e ai sensibilizzatori professionali. Lo sviluppo dell'infiammazione porta allo sviluppo dell'iperreattività bronchiale, alla loro ostruzione, che è supportata da meccanismi di attivazione.

L’infiammazione cronica è caratteristica dell’asma, indipendentemente dalla sua gravità. L'infiammazione è accompagnata dallo sviluppo di iperreattività bronchiale e di ostruzione bronchiale, che sono due fattori determinanti alla base del disturbo. funzione polmonare. L'iperreattività delle vie aeree si manifesta con un'eccessiva risposta broncocostrittrice a vari stimoli. I bronchi sono una componente importante in questa reazione. .

L'iperreattività bronchiale è un sintomo obbligatorio dell'asma bronchiale ed è strettamente correlata alla gravità della malattia e alla frequenza dei sintomi. I dati suggeriscono che esiste una stretta relazione tra iperreattività bronchiale e infiammazione della mucosa delle vie aeree, con infiltrazione delle loro pareti da parte di cellule infiammatorie efferenti, dominate da mastociti, eosinofili e linfociti attivati. L'infiltrazione eosinofila delle vie aeree è caratteristica con asma e consente di differenziare questa malattia da altri processi infiammatori delle vie respiratorie. . Le cellule rilasciano vari mediatori dell'infiammazione, inclusi i leucotrieni - LTS4, LTV4, trombossano, radicali dell'ossigeno, proteine ​​basiche, proteina cationica eosinofila, che sono tossici per l'epitelio bronchiale.

La patogenesi dell'asma bronchiale coinvolge diversi mediatori prodotti da queste cellule, che contribuiscono all'aumento della reattività bronchiale e manifestazioni cliniche asma. Mediatori come istamina, prostaglandine e leucotrieni portano direttamente alla contrazione della muscolatura liscia delle vie aeree, aumentano la permeabilità vascolare, aumentano la secrezione di muco nel lume delle vie aeree e attivano altre cellule infiammatorie che rilasciano mediatori infiammatori secondari.

Uno dei meccanismi di compromissione della funzione respiratoria è l'ostruzione bronchiale.

Secondo P.Devillier et al. L'ostruzione delle vie aeree è dovuta alla contrazione della muscolatura liscia bronchiale, all'edema della mucosa, all'aumento della secrezione di muco e all'infiltrazione delle vie aeree con cellule infiammatorie (principalmente eosinofili).

Negli ultimi anni, nella patogenesi dell'asma bronchiale, è stato rivelato il ruolo dei mediatori dell'infiammazione di una nuova classe, chiamata leucotrieni.

La storia della scoperta dei leucotrieni è associata allo studio della sostanza anafilattica a reazione lenta (SAS-A), Broklekast, 1960.

Nel 1983 B. Samuelsson identificò LTC4, LTD4 e LTE4. Nel 1993, L. Laltlnen et al. e nel 1997 Z.Diamant et al. hanno descritto la reazione scatenante all'attivazione dei recettori del cisteinil-leucotriene nelle vie aeree e delle cellule infiammatorie, l'effetto della broncocostrizione, dell'edema tissutale, della secrezione di muco nelle vie aeree e della stimolazione delle cellule infiammatorie nel tessuto polmonare. I cisteinil leucotrieni sono stati mediatori dell’ostruzione delle vie aeree nell’asma.

I leucotrieni sono formati dall'acido arachidonico con la partecipazione della lipossigenasi. I leucotrieni sono sintetizzati da varie cellule sotto l'influenza di stimoli specifici: IgE, IgJ, endotossine, fattori di fagocitosi.

Il sito principale per la sintesi dei leucotrieni nel corpo umano sono i polmoni, l'aorta e l'intestino tenue. La sintesi più intensiva dei leucotrieni è effettuata dai macrofagi alveolari, dai neutrofili e dagli eosinofili.

Il ruolo dei leucotrieni nella patogenesi dell'asma bronchiale è quello di aumentare la secrezione di muco, sopprimerne l'eliminazione, aumentare la produzione di proteine ​​cationiche che danneggiano le cellule epiteliali. I leucotrieni aumentano l'afflusso di eosinofili, aumentano la permeabilità dei vasi sanguigni. Portano alla contrazione della muscolatura liscia dei bronchi, promuovono la migrazione delle cellule coinvolte nello sviluppo del processo infiammatorio (cellule T attivate, mastociti, eosinofili). Numerosi studi hanno dimostrato che il leucotriene E4 si trova nelle urine di pazienti con asma bronchiale.

LTC4 e LTD4 hanno potenti effetti broncocostrittori. L'effetto del broncospasmo, a differenza di quello causato dall'istamina, si sviluppa più lentamente, ma dura più a lungo. I leucotrieni aumentano la permeabilità vascolare 1000 volte più efficace dell’istamina. L'aumento della permeabilità delle venule si spiega con la formazione di lacune dovute alla contrazione dell'endotelio. LTD4 influenza più attivamente il processo di miglioramento della secrezione di muco da parte della mucosa bronchiale.

È stato stabilito che i leucotrieni B4, C4, D4, E4 svolgono un ruolo importante nei meccanismi dell'infiammazione e causano cambiamenti caratteristici dell'asma bronchiale. I leucotrieni C4, D4 portano a cambiamenti precoci e causano la migrazione cellulare nell'area dell'infiammazione delle vie aeree.

Gli effetti clinici del leucotriene B4 causano chemiotassi dei leucociti, adesione dei neutrofili all'endotelio, rilascio di proteasi e formazione di superossido da parte dei neutrofili. Ciò aumenta la permeabilità dei capillari. I leucotrieni D4, C4 ed E4 portano allo spasmo della muscolatura liscia dei bronchi, allo sviluppo di edema, al coinvolgimento degli eosinofili, all'aumento della secrezione di muco e all'interruzione del suo trasporto.

È stato stabilito che i leucotrieni si legano ai recettori localizzati su membrane plasmatiche cellule. Sono stati identificati tre tipi principali di recettori dei leucotrieni.

1. Recettore LTI per i leucotrieni LTC/D/E4. Questo recettore media l'effetto broncocostrittore dei leucotrieni.

2. Recettore LT2 per LTC/D/E4; ha un ruolo importante nel controllo della permeabilità vascolare.

3. Il recettore LTB4 media l'effetto chemiotattico dei leucotrieni.

Inibitori dei recettori dei leucotrieni

Il concetto dei leucotrieni come mediatori dell'infiammazione ha permesso di sviluppare un concetto per la creazione di una nuova classe di farmaci chiamati "sostanze anti-leucotrieni".

Le sostanze antileucotrieni comprendono gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni della cisteina e i farmaci che inibiscono la sintesi dei leucotrieni.

La creazione di farmaci che influenzano la sintesi dei leucotrieni viene effettuata nelle seguenti aree. .

1. Creazione di antagonisti dei recettori dei leucotrieni. Questi includono zafirlukast (accolato, sostanza 1C1204219), pranlukast (sostanza ONO-1078), pobilukast (sostanza SKF 104353), montelukast (singolare, sostanza ML-0476).

2. Ricerca degli inibitori della 5-lipossigenasi. Un rappresentante di questo gruppo di farmaci è lo zileuton (sostanza F-64077).

Studi sperimentali hanno dimostrato che gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni prevengono lo sviluppo del broncospasmo, riducono il numero di cellule infiammatorie (linfociti ed eosinofili) nel liquido broncoalveolare. I dati provenienti da studi clinici suggeriscono che gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni prevengono lo sviluppo dei sintomi dell’asma e migliorano la funzionalità polmonare.

In vitro, è stato dimostrato che gli antagonisti del cisteinil leucotriene competono con il leucotriene D4 per il legame ai recettori presenti nelle membrane delle cellule polmonari di cavia e umana. La loro somiglianza con il leucotriene D4 supera di circa due volte il ligando naturale. Gli antagonisti dei leucotrieni (zafirlukast, montelukast, pobilukast) bloccano i leucotrieni D4 ed E4, che causano la contrazione della muscolatura liscia della trachea isolata della cavia, ma non bloccano lo spasmo causato dal leucotriene C4. Sotto la loro influenza, la concentrazione dei mediatori dell'infiammazione nell'area di sviluppo del processo infiammatorio diminuisce, la fase finale del broncospasmo indotto dall'antigene viene inibita e viene fornita protezione durante varie provocazioni.

Tutti gli inibitori dei recettori dei leucotrieni con vari gradi le attività prevengono la broncocostrizione indotta da LTD4. Bloccano le risposte antigeniche precoci e tardive, gli effetti sul raffreddore e sull'aspirina, aumentano il FEV1 nell'asma da lieve a moderato, diminuiscono l'uso di beta-agonisti e aumentano gli antistaminici.

I farmaci anti-leucotrieni sono ben tollerati dai pazienti e non portano allo sviluppo di gravi complicanze. Importante è il fatto che vengono utilizzati sotto forma di compresse una o due volte al giorno.

Studi recenti dimostrano che gli antagonisti dei leucotrieni possono essere utilizzati come alternativa alla terapia con corticosteroidi nei pazienti resistenti asma polmonare correnti. Gli antagonisti dei leucotrieni riducono la dose di corticosteroidi inalatori durante l'esacerbazione dell'asma.

Il leucotriene D4, agendo sulla muscolatura liscia dei bronchi, non influenza la sintesi del DNA, il contenuto di RNA, collagene, elastina, biglicano, fibronectina. Alcuni antileucotrieni attivano l’attività microsomiale e le aminotransferasi nel fegato.

Gli antileucotrieni sono efficaci nell'indurre broncospasmo con allergeni, aria fredda, esercizio fisico e aspirina. Le osservazioni cliniche sono state effettuate sia durante il follow-up a breve che a lungo termine.

Gli antagonisti dei leucotrieni consentono di ridurre il dosaggio di altri farmaci usati per trattare l'asma bronchiale, in particolare i b2-agonisti. È ormai riconosciuto che i corticosteroidi hanno il miglior effetto antinfiammatorio. Allo stesso tempo, con il loro uso a lungo termine, possono verificarsi gravi effetti collaterali. Molti pazienti hanno difficoltà nell’utilizzo dei dispositivi per l’inalazione, poiché devono essere effettuati più volte al giorno. Sono stati segnalati casi di sviluppo di tolleranza locale e sistemica ai corticosteroidi. Sono necessari ulteriori studi per determinare la loro efficacia se usati insieme a corticosteroidi inalatori.

Pertanto, la scoperta di una nuova classe di mediatori dell'infiammazione, i leucotrieni, e l'identificazione dei loro recettori leganti hanno permesso di creare una nuova direzione nel trattamento dell'asma bronchiale basata sullo sviluppo di farmaci che sono inibitori dei recettori dei leucotrieni. Applicazione clinica i farmaci di questo gruppo - sodio montelukast, zafirlukast, pranlukast indicano un'indubbia efficacia terapeutica. Prevengono lo sviluppo del broncospasmo (anche notturno), prevengono lo sviluppo di infiammazione, edema, riducono la permeabilità vascolare, riducono la secrezione di muco, migliorano la qualità del sonno e riducono l'uso di beta-agonisti. I farmaci sono efficaci nel trattamento di pazienti affetti da asma bronchiale da lieve a moderata. Ciò è estremamente importante in termini di prevenzione della progressione della malattia e dello sviluppo di forme gravi di asma bronchiale.

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Antagonisti dei recettori dei leucotrieni- Si tratta di farmaci che bloccano i recettori dei leucotrieni (zafirlukast e montelukast) e inibiscono l'attività dell'enzima 5-lipossigenasi (zileuton), che catalizza la formazione di leucotrieni dall'acido arachidonico.

I farmaci di questo gruppo hanno un effetto antinfiammatorio, sopprimendo le componenti cellulari e non cellulari dell'infiammazione nei bronchi causata dall'esposizione agli antigeni.

A questo proposito, gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni sono usati per trattare l'asma bronchiale.

Questo gruppo comprende i farmaci zafirlukast (Acolat), zileuton e montelukast (Singulair).

• Dopo la somministrazione orale, la concentrazione plasmatica massima di zafirlukast viene raggiunta dopo 3 ore. Ricezione simultanea il farmaco con il cibo nella maggior parte dei casi riduce la sua biodisponibilità. Il legame del farmaco alle proteine ​​plasmatiche (principalmente albumina) è del 99%, con un intervallo di concentrazione di 0,25-4 μg/ml. Metà vita zafirlukast dura 10 ore.Il farmaco viene escreto come metaboliti nelle urine (circa il 10%) e nelle feci (89%).

  Dopo somministrazione orale, montelukast viene rapidamente e quasi completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. L'assunzione di cibo non influisce sulla concentrazione massima del farmaco nel plasma sanguigno e sulla sua biodisponibilità nelle forme di dosaggio di compresse masticabili e compresse rivestite. Negli adulti, quando si assumono compresse rivestite a stomaco vuoto alla dose di 10 mg, la concentrazione massima del farmaco nel plasma sanguigno viene raggiunta dopo 3 ore.

  La biodisponibilità se assunta per via orale è del 64%. Dopo la somministrazione orale a stomaco vuoto del farmaco sotto forma di compresse masticabili alla dose di 5 mg, la concentrazione massima del farmaco nel sangue negli adulti viene raggiunta dopo 2 ore. La biodisponibilità è del 73%. Il legame di montelukast alle proteine ​​plasmatiche è superiore al 99%. Il volume di distribuzione è in media di 8-11 litri. Montelukast è ampiamente metabolizzato nel fegato. L'emivita di montelukast negli adulti sani varia da 2,7 a 5,5 ore e la clearance è in media di 45 ml/min. Dopo la somministrazione orale di montelukast, l'86% viene escreto nelle feci entro 5 giorni e meno dello 0,2% nelle urine.

  Parametri farmacocinetici degli antagonisti dei recettori dei leucotrieni

  Preparativi	Biodisponibilità,%	Concentrazione massima	Legame con le proteine ​​plasmatiche, %	Durata dell'azione, H	Emivita, h	Escrezione urinaria,%	Escrezione con la bile,%
  Zafirlukast	75	3	99	12	10	10	89
  Montelukast
  tavoli regolari.	64	3	99	24	3-6	0,5	86
  compresse masticabili.	73	2