Classificazione dei carbapenemi. Carbapenemi: spettro d'azione, indicazioni, effetti collaterali

Penso che tutti ricorderete l'arrivo di questo gruppo di farmaci nella pratica clinica. Era come se fosse ricominciata l'era degli antibiotici, quando pazienti apparentemente senza speranza riuscivano a rimettersi in piedi... anche se con risultati colossali, come ci sembrava allora, costi finanziari(quanto siamo stati ingenui, ora per un farmaco a base di tetraciclina paghiamo una cifra maggiore del costo di una giornata di trattamento con carbapenemi per un paziente).

Ricordiamo il posto di ciascuno dei farmaci di questo gruppo nel nostro pratica clinica.

Al momento, in Russia sono registrati quattro farmaci del gruppo dei carbapenemi, suddivisi in antipseudomonas(a causa di qualche attività contro Pseudomonas aeruginosa):

Imipenem

Meropenem

Doripenem

E non piocianico:

Ertapenem

Per quanto mi riguarda, vorrei sottolineare che tutto questo “pseudomonismo” e la sua assenza non sono altro che una manovra di marketing, poiché bisogna sempre ricordarsi che da soli, senza il supporto dei farmaci antipseudomonosi di cui abbiamo parlato prima, non un singolo carbapenemico con P.aeruginosa non lo farò.

Al momento, i carbapenemi rimangono farmaci con lo spettro di attività più ampio possibile, pur mantenendo la massima sicurezza d'uso, come tutti i beta-lattamici, poiché hanno un effetto di classe comune e agiscono sulla parete cellulare dei microrganismi, interrompendone la formazione ( e come ricordi, non siamo Pinocchio, quindi abbiamo proprio questo muro). Inoltre, non è stato descritto un singolo caso di reazioni allergiche crociate con un gruppo di penicilline o cefalosporine. Allo stesso tempo, i carbapenemi presentano la massima resistenza all’idrolisi da parte delle beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), anche se al momento esiste un crescente pericolo di diffusione delle carbapenemasi in generale e delle metallo-beta-lattamasi in particolare, che distruggono questo gruppo di farmaci.

La base dello spettro d'azione dei carbapenemi è la loro pronunciata attività gram-negativa, poiché sono in grado di penetrare nella parete dei batteri gram-negativi più velocemente di qualsiasi beta-lattamico. Sono attivi contro la famiglia Enterobatteriacee (Klebsiellaspp., Enterobatterispp., E.coli ecc.), compresi i ceppi produttori di ESBL.

Inoltre, i carbapenemi sono attivi contro la flora gram-positiva, vale a dire pneumococchi, gonococchi, meningococchi e stafilococchi (escluso MRSA)

Inoltre, i carbapenemi sono altamente attivi contro gli anaerobi, ad eccezione di C.difficile.

Dato lo spettro di azione ultra ampio, si può creare una falsa illusione che questo gruppo di farmaci possa essere usato come farmaci ad ampio spettro, cioè in qualsiasi situazione più o meno difficile, cosa che, tra l'altro, è accaduta ed è accade ancora oggi in alcuni ospedali. Un simile approccio sarebbe un errore enorme, poiché i carbapenemi possono essere visti come un tornado che distrugge tutto sul suo cammino. Essi elimineranno non solo la flora patogena, ma anche quella saprofita, e secondo il principio "un luogo santo non è mai vuoto" dopo un'infezione da batteri Gram-negativi trattata efficacemente, una superinfezione da batteri Gram-positivi (il più delle volte causata da MRSA) prenderà il sopravvento. luogo, che è importante non trascurare, capire da dove proviene e iniziare il più possibile una terapia rapida con farmaci ad attività Gram-positiva.

Vorrei anche esprimere la mia opinione personale sulla terapia di de-escalation. Non ho nulla contro l'inizio della terapia con carbapenemi, un paziente in gravi condizioni per il quale sono indicati, ma sono contrario alla sostituzione terapia antibiotica dopo aver ricevuto i risultati dell'esame microbiologico, se la terapia con cabrapenem ha dato il suo risultato. Ricordiamoci dopo quanti giorni riceviamo i dati da uno studio microbiologico - al più presto dopo cinque e nella maggior parte dei casi dopo una settimana, se non disponiamo di un software attrezzato principi moderni laboratori. Quando effettuiamo il monitoraggio clinico dell’efficacia della terapia antibiotica? Nel caso dei carbapenemi, dopo 48 ore. Cioè, dopo due giorni dobbiamo decidere se la terapia è efficace o abbiamo trascurato qualcosa, oppure le condizioni del paziente sono cambiate a causa del decorso della malattia principale o dell'esacerbazione della malattia concomitante. In generale, nel momento in cui i dati vengono ricevuti dal laboratorio, in un modo o nell’altro, l’agente che causa i microbi sarà già stato distrutto da “bombardamenti a tappeto” di carbapenemi, o carbapenemi in combinazione con un farmaco antistafilococco o antipseudomonas, e nessuna transizione efficace a un altro farmaco antibatterico più economico per la parola non può essere. Se abbiamo già iniziato il trattamento con i carbapenemi e hanno dimostrato la loro efficacia, allora è necessario terminare la terapia anche con loro e non affrettarsi nella scelta.

Qualche parola su ciascun rappresentante.

Questo farmaco è notevole in quanto ha una lunga emivita, che gli consente di essere somministrato una volta al giorno, il che è molto importante. Poiché i carbapenemi, come tutti i farmaci antibatterici beta-lattamici, sono farmaci tempo-dipendenti, è estremamente importante somministrarli rigorosamente ogni ora, altrimenti la concentrazione battericida scende al di sotto del minimo e inizia la selezione dei ceppi resistenti. Inoltre, è semplicemente conveniente, a differenza di altri carbapenemi, che richiedono 4 somministrazioni endovenose singole e prolungate. Se il reparto è dotato di pompe per infusione, il problema non è così acuto, ma quando non ci sono, quattro volte l'introduzione diventa un problema e la persona è organizzata in modo tale che i problemi nella sua vita siano ridotti al minimo (come nonché i costi) e quindi non sono rare le situazioni in cui si tenta di passare a 3 o anche 2 iniezioni singole. Nel caso di un grave processo infettivo, tali manipolazioni non sono consentite. Ed è qui che conviene l'ertapenem, che si somministra 1 g al giorno per volta. Puoi opporti a me e sottolinearlo questo farmaco non ha attività antipseudomonas. Ma colleghi, l'attività antipseudomonas di meropenem, imipenem e doripenem è tale che può (e deve) essere trascurata, e se si sospetta la presenza di P.aeruginosa, è sufficiente utilizzare in aggiunta amikacina o ciprofloxacina, come i più potenti farmaci antipseudomonas. , l'importante è scegliere dosaggio attuale(nel primo caso contiamo su un chilogrammo di peso corporeo, nel secondo in base all'IPC dell'agente patogeno)

Che cosa testimonianza esistono per l’uso di ertapenem:

Gravi infezioni intraddominali

Polmonite grave acquisita in comunità

Gravi infezioni del tratto urinario

Infezioni gravi della pelle e dei tessuti molli. Incluso piede diabetico senza evidenza di osteomielite

Infezioni acute nella zona pelvica

Infezioni intra-addominali di moderata gravità (colicestite, colangite, diverticolite, ascesso splenico e ascesso epatico) che non richiedono drenaggio o intervento chirurgico.

2. Imipenem/cilastatina

Fu con lui che iniziò la solenne processione dei carbapenemi in Russia. Ma quante speculazioni di marketing c’erano intorno a lui in futuro, una delle quali è “il farmaco provoca convulsioni”. L'imipenem aumenta la prontezza convulsiva solo in alcuni casi, che devono essere considerati:

Infezioni del sistema nervoso centrale

Dosi superiori a 2 g al giorno

Età oltre i 60 - 65 anni

Storia di convulsioni o lesioni del sistema nervoso centrale: ictus, trauma cranico, epilessia

E quando lo faremo? noi usiamo:

Endocardite batterica

Setticemia

Infezioni da Cody e dei tessuti molli (escluso MRSA)

Infezioni divisioni inferiori vie respiratorie compresa la polmonite nosocomiale

· Infezioni ginecologiche

Infezioni intraddominali

Infezioni causate dalla flora polimicrobica

Infezioni del tratto urinario complicate e non complicate (pielonefrite)

Può essere utilizzato per:

§ Cancrena gassosa

§ Piede diabetico

§ Infezioni delle ossa e delle articolazioni.

Regime di dosaggio:

L'imipenem viene utilizzato alla dose di 250-500 mg 4 volte al giorno per via endovenosa mediante flebo, preferibilmente lentamente per le infezioni del tratto urinario

Infezioni di moderata gravità: 500 mg gocciolano per via endovenosa lentamente ogni 6-8 ore

· Nelle infezioni gravi e causate da Pseudomonas aeruginosa: 1 g IV flebo ogni 6-8 ore.

Durante la somministrazione è necessario tenere conto dello stato dei reni e, in caso di insufficienza renale, effettuare un aggiustamento della dose insufficienza renale.

3. Meropenem

A differenza dell’imipenem, può essere utilizzato per le infezioni del sistema nervoso centrale senza restrizioni.

Indicazioni all'applicazione.

In Russia si applicano IMPENEM E PEROPENEM (MERONEM), in Giappone - anche biapenem e panipenem. Sono allo studio i carbapenemi orali, sanfetrinem e faropenem.

Il primo farmaco del gruppo dei carbapenemi, l'imipenem, è apparso nella pratica clinica nel 1980. È prodotto da microrganismi Streptomyces Cattleya. Il meropenem è un derivato stabile dell'imipenem. Ad oggi sono noti più di 40 rappresentanti naturali e sintetici dei carbapenemi.

Sono caratterizzati da una maggiore resistenza all'azione delle b-lattamasi batteriche rispetto alle penicilline e alle cefalosporine, hanno uno spettro di attività più ampio e vengono utilizzati nelle infezioni gravi di varie localizzazioni. Più spesso sono usati come farmaci di riserva, ma con in pericolo di vita le infezioni possono essere considerate come terapia empirica di prima linea.

L'imipenem provoca l'eradicazione di batteri prevalentemente gram-positivi, il meropenem sopprime in misura maggiore i batteri gram-negativi, inclusi Pseudomonas aeruginosa, acinetobacter, batterioidi, agenti patogeni della morva e melioidosi.

I carbapenemi, come altri antibiotici del gruppo β-lattamico, hanno un effetto battericida, interrompendo la sintesi parete cellulare microrganismi. Penetrano più facilmente nelle porine della parete cellulare rispetto ad altri β-lattamici, poiché hanno cariche positive e negative nella molecola, una posizione alterata dell'atomo di zolfo e una catena laterale ramificata.

Effetto terapeutico dei carbopenemi non dipende dalla concentrazione massima, ma dal tempo in cui questa si mantiene al di sopra della concentrazione minima costante (MIC) per un dato patogeno. È necessario mantenere una concentrazione costante di antibiotici nel sangue ad un livello compreso tra 2 e 4 volte i valori MIC. A questo proposito, il valore principale non è la dimensione di una singola dose, ma la frequenza delle iniezioni. I carbapenemi mostrano tipicamente un’attività post-antibiotica a lungo termine contro i batteri Gram-negativi. Impediscono il rilascio di endotossine batteriche che causano shock tossico-infettivo e altri disturbi emodinamici.

Il vantaggio del meropenem è la capacità di penetrare nei macrofagi e di potenziarne l’attività fagocitaria. Sotto l'influenza del meropenem, la distruzione dei microrganismi fagocitati viene accelerata.

La resistenza naturale ai carbapenemi è caratteristica dei flavobatteri, la resistenza acquisita si verifica raramente (rilevata solo in 7 ceppi di Pseudomonas aeruginosa).

spettro di attività. I carbapenemi sono attivi contro i microrganismi gram-positivi, gram-negativi e anaerobici.

Gli stafilococchi (eccetto quelli resistenti alla meticillina), gli streptococchi, i gonococchi, i meningococchi, i pneumococchi sono sensibili ai carbapenemi (i carbapenemi sono inferiori alla vancomicina nell'attività contro i pneumococchi).

Altamente attivo contro la maggior parte dei microrganismi gram-negativi ( coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Morganella), anche contro ceppi resistenti alle cefalosporine di III-IV generazione e alle penicilline protette dagli inibitori. Attività leggermente inferiore contro proteus, dentellatura.

I carbapenemi sono altamente attivi contro gli anaerobi sporigeni e non sporigeni.

Tuttavia, i carbapenemi vengono inattivati ​​dalla carbapenemasi. Le carbapenemasi sono prodotte da Shigella, Acinebacter, Pseudomonas aeruginosa e altri batteri. Sono noti focolai di infezioni ospedaliere causate da microrganismi gram-negativi che secernono carbapenemasi.

La resistenza secondaria dei microrganismi ai carbapenemi si sviluppa raramente. I microrganismi resistenti sono caratterizzati da resistenza crociata a tutti i farmaci.

Farmaco combinato IMIPENEM/CILASTATINA (TIE-NAM) iniettato in una vena come flebo, poiché le iniezioni in bolo causano nausea e vomito.

I carbapenemi si legano in minima parte (2%) alle proteine ​​del sangue, penetrano in tutti i tessuti e gli ambienti del corpo, compreso il liquido cerebrospinale e il tessuto pancreatico necrotico. Il 70% della dose viene escreta immodificata nelle urine. Gli antibiotici vengono rimossi dal corpo durante l’emodialisi.

I carbapenemi sono essenziali per il trattamento empirico di gravi infezioni nosocomiali e acquisite in comunità causate da microflora multiresistente. Nella maggior parte dei casi, la monoterapia con carbapenemi sostituisce applicazione combinata 3 farmaci: cefalosporina di terza generazione, aminoglicoside e metronidazolo. L'efficacia del trattamento con carbapenemi è del 70-90%.

Le indicazioni per l'appuntamento sono le seguenti:

Polmonite ospedaliera (anche in pazienti con ventilazione artificiale dei polmoni);

Sepsi polmonare nella fibrosi cistica;

Infezioni complicate del tratto urinario;

Infezioni intraddominali acquisite in comunità e ospedaliere (80% dei casi - lesioni distruttive degli organi addominali, 20% - interventi chirurgici e lesioni)

Infezioni ginecologiche e ostetriche;

Infezioni della pelle, dei tessuti molli, delle ossa e delle articolazioni;

piede diabetico;

Febbre neutropenica;

Endocardite, sepsi;

Meningite e ascesso cerebrale (usare solo meropenem);

Prevenzione complicanze infettive anestesia e infezioni perioperatorie.

Nel 20% dei pazienti, le iniezioni di imipenem sono accompagnate da effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, reazioni allergiche (nel 50% dei casi si incrociano con altri β-lattamici). Nelle malattie del sistema nervoso centrale e nell'insufficienza renale esiste il rischio di tremori e convulsioni a causa dell'antagonismo con GABA. Il meropenem è molto meglio tollerato: non provoca disturbi dispeptici e convulsioni.

I carbapenemi sono controindicati in caso di ipersensibilità agli antibiotici β-lattamici, in gravidanza, nei neonati fino a 3 mesi. Per il periodo di trattamento rifiutare l'allattamento al seno.

gruppo carbapenemi sono antibiotici beta-lattamici con uno spettro d'azione molto ampio. Questi farmaci sono più resistenti delle penicilline e delle cefalosporine all'azione delle beta-lattamasi delle cellule batteriche e svolgono un effetto battericida bloccando la sintesi della parete cellulare.

I carbapenemi sono attivi contro molti microrganismi Gr(+)- e Gr(-). Ciò riguarda, innanzitutto, gli enterobatteri, gli stafilococchi (ad eccezione dei ceppi resistenti alla meticillina), gli streptococchi, i gonococchi, i meningococchi, nonché i ceppi Gr (-) resistenti a due cefalosporine ultime generazioni e penicilline protette. Inoltre, i carbapenemi sono altamente efficaci contro gli anaerobi sporigeni.

Tutti i farmaci di questo gruppo vengono utilizzati per via parenterale.. Crea rapidamente e permanentemente concentrazioni terapeutiche in quasi tutti i tessuti. Con la meningite sono in grado di penetrare la barriera ematoencefalica. Il vantaggio di tutti i carbapenemi è che non vengono metabolizzati, ma vengono escreti dai reni nella loro forma originale. Quest'ultimo deve essere tenuto in considerazione quando si trattano pazienti con insufficienza renale con carbapenemi. In questo caso, l'escrezione dei carbapenemi sarà notevolmente rallentata.

I carbapenemi sono antibiotici di riserva utilizzato in caso di inefficacia del trattamento, ad esempio, delle cefalosporine delle generazioni più giovani. Indicazioni: gravi processi infettivi del sistema respiratorio, urinario, organi pelvici, processi settici generalizzati e così via. Usare con cautela nell'insufficienza renale (aggiustamento della dose individuale), patologia epatica, disturbi neurogeni. Si sconsiglia l'uso dei carbapenemi durante la gravidanza. Controindicato in caso di intolleranza individuale ai carbapenemi, nonché con l'uso parallelo di beta-lattamici di altri gruppi. Sono possibili reazioni allergiche crociate con farmaci della serie delle penicilline e delle cefalosporine.

Imipenem- possiede attività elevata in relazione alla flora Gr(+) e Gr(-). Tuttavia, per il trattamento delle infezioni gravi da Gram-negativi, il meropenem è migliore. Non è usato per trattare la meningite, ma è usato nel trattamento delle patologie infettive delle articolazioni e delle ossa, nonché per il trattamento dell'endocardite batterica. Dosaggio: adulti - per via endovenosa 0,5-1,0 g ogni 6-8 ore (ma non più di 4,0 g / giorno); bambini di età superiore a 3 mesi con un peso corporeo inferiore a 40 kg - per via endovenosa 15-25 mg / kg ogni 6 ore Forma di rilascio: polvere per preparazione iniezioni endovenose in fiale da 0,5 g.

Meropenem- più attivo dell'imipenem in relazione alla flora gram-negativa, mentre l'attività contro la flora gram-positiva del meropenem è più debole. È usato per trattare la meningite, ma non viene utilizzato nel trattamento delle patologie infettive delle articolazioni e delle ossa, nonché per il trattamento dell'endocardite batterica. Non è inattivato nei reni, il che rende possibile il trattamento grave processi infettivi. Controindicato nei bambini di età inferiore a tre mesi. Forma di rilascio: polvere per infusioni da 0,5 o 1,0 g in flaconcini.

Torniamo al numero

I carbapenemi nella pratica clinica moderna

La resistenza batterica lo è problema serio terapia antibatterica e a questo proposito può avere gravi conseguenze sociali. Circa 70.000 pazienti con infezioni nosocomiali sono morti negli Stati Uniti nel 2004, ha riferito la Reuters, e la metà di queste infezioni sono state causate da flora resistente agli antibiotici comunemente usati per trattare tali infezioni. Dati pubblicati sulla mortalità più elevata dei pazienti con infezioni causate da flora resistente. Si hanno informazioni sui costi aggiuntivi del sistema sanitario legati alla resistenza della flora nosocomiale che, secondo alcune stime, vanno dai 100 milioni ai 30 miliardi di dollari all'anno.

I principali meccanismi di resistenza dei microrganismi sono la produzione di enzimi che inattivano gli antibiotici; violazione o cambiamento nella struttura dei recettori con cui gli antibiotici devono entrare in contatto per sopprimere la crescita batterica; una diminuzione della concentrazione di antibiotici all'interno dei batteri, associata all'impossibilità del loro ingresso nelle cellule batteriche a causa di una violazione della permeabilità del guscio esterno o dell'escrezione attiva mediante pompe speciali.

La resistenza agli antibiotici è onnipresente e presenta una tendenza al rialzo sfavorevole. Ad oggi, oltre alla resistenza ad un particolare farmaco o gruppo di farmaci, vengono isolati batteri poliresistenti, cioè resistente ai grandi gruppi farmaci antibatterici(β-lattamici, aminoglicosidi, fluorochinoloni) e pan-resistenti, contro i quali, secondo studi microbiologici, non esistono antibiotici attivi.

La storia della creazione di farmaci antibatterici era direttamente correlata alla soluzione di alcuni compiti clinici: ricerca di farmaci ad elevata attività naturale per sopprimere streptococchi (penicillina, ampicillina), stafilococchi (oxacillina), flora gram-negativa (aminoglicosidi); superare gli effetti collaterali (allergia alle penicilline naturali); aumento della penetrazione degli antibiotici nei tessuti e nelle cellule (macrolidi, fluorochinoloni). Tuttavia, l'uso di antibiotici ha portato all'attivazione dei processi di protezione della microflora da essi. Pertanto, nello sviluppo di farmaci attualmente ampiamente utilizzati in clinica, è diventato un compito urgente superare la resistenza naturale e acquisita della flora nosocomiale. I rappresentanti più importanti di questa generazione relativamente nuova di farmaci sono i carbapenemi.

Sviluppo dei carbapenemi e loro caratteristiche strutturali e funzionali

Come le penicilline e le cefalosporine, i carbapenemi hanno fonte naturale. Il primo carbapenemico, la tienamicina, è un prodotto dello Streptomyces Cattleya. La struttura di base della tienamicina e dei successivi carbapenemi, come le penicilline, è un anello β-lattamico a cinque membri. caratteristica chimica i carbapenemi, che li distingue dalle penicilline, è la sostituzione del carbonio con azoto in 1a posizione e la presenza di doppi legami tra 2 e 3 atomi di carbonio, elevata resistenza all'idrolisi dell'anello β-lattamico in 6a posizione e la presenza di un gruppo tio nella 2a posizione dell'anello a cinque membri. Si ritiene che l'ultima di queste differenze sia associata ad una maggiore attività antipseudomonas dei carbapenemi.

Il primo dei carbapenemi, l’imipenem, è apparso nella pratica clinica nel 1986. Per aumentare la stabilità di questo farmaco contro la diidropeptidasi-1 renale, l'imipenem è stato combinato con un inibitore di questo enzima, la cilastatina, che ne ha migliorato significativamente la farmacocinetica nei reni.

Il meropenem è apparso nella pratica clinica nel 1996. La principale differenza chimica rispetto all'imipenem era la presenza di un gruppo transidrossietile in 6a posizione, che determinava la stabilità del farmaco all'azione di varie β-lattamasi, l'unicità delle caratteristiche microbiologiche e farmacologiche. La comparsa di un gruppo laterale dimetilcarbamilpirrolidinetio nella seconda posizione dell'anello a cinque membri ha aumentato notevolmente l'attività del farmaco contro Pseudomonas aeruginosa e altri importanti batteri gram-negativi. Il gruppo metilico in 1a posizione ha creato la stabilità del farmaco all'azione della diidropeptidasi-1 renale, che ha permesso di utilizzare il farmaco senza cilastatina.

Nel 2001 l’ertapenem è diventato il terzo farmaco della linea dei carbapenemi. Come il meropenem, è stabile alla diidropeptidasi-1 renale e a varie β-lattamasi. La differenza chimica di questo farmaco è stata la sostituzione del gruppo metilico con un residuo di acido benzoico nella seconda posizione dell'anello a cinque membri, che ha aumentato notevolmente il suo legame con le proteine ​​plasmatiche. Questa cifra raggiunge il 95%, per l'imipenem il 20% e il 2% per il meropenem. Di conseguenza, l'emivita del farmaco nel plasma è aumentata ed è diventato possibile somministrarlo una volta al giorno. La modifica della struttura chimica ha avuto un effetto negativo sulla sua attività contro batteri Gram-negativi non fermentanti come Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii. Per Psedomonas aeruginosa si presume che cambiamento significativo La carica, l’aumento del peso molecolare e la lipofilia hanno interrotto la penetrazione dell’ertapenem attraverso il canale porinico della membrana (OprD), che è il portale più importante per la penetrazione dei carbapenemi.

Nel 2010 è apparso un nuovo carbapenemico, il doripenem. Il suo struttura chimica assomiglia a meropenem ed ertapenem, differisce per la presenza di un gruppo sulnella 2a posizione dell'anello a cinque membri. Questo cambiamento ha comportato un aumento dell’attività contro lo Staphylococcus aureus, mentre l’attività contro la flora Gram-positiva non è cambiata in modo significativo rispetto al meropenem.

Meccanismo d'azione e significato delle proteine ​​leganti la penicillina

I carbapenemi, come altri antibiotici β-lattamici, sono inibitori battericidi della sintesi della parete cellulare a causa del loro legame con le proteine ​​leganti la penicillina (PBP). Le PBP sono proteine ​​della parete cellulare citoplasmatica che completano la sintesi del peptidoglicano, lo scheletro della parete cellulare. I carbapenemi si legano a tutte le principali PBP dei batteri Gram-negativi. La principale differenza tra il legame dei carbapenemi e di altri β-lattamici al PSB è l'elevata affinità per PSB-1a e -1b di Pseudomonas aeruginosa ed E. coli, che porta alla rapida uccisione dei batteri e aumenta il numero di batteri morti. Tra i carbapenemi, a loro volta, esistono differenze di affinità per i batteri PSB-2 e -3 gram-negativi. L'imipenem ha un'affinità maggiore per PSB-2 che per PSB-3. Ciò porta al fatto che prima dell'inizio della lisi, i batteri acquisiscono una forma sferica o ellittica. Tuttavia, l'affinità per PSB-2 e -3 Pseudomonas aeruginosa è la stessa. L’affinità di meropenem ed ertapenem per E. coli PSB-2 e -3 è significativamente superiore a quella dell’imipenem. Allo stesso modo, l’affinità per Pseudomonas aeruginosa PSB-2 è maggiore per il meropenem che per l’imipenem, ma per PSB-3 è da 3 a 10 volte superiore. Meropenem e doripenem hanno la stessa affinità per PSB-2, -3. Allo stesso tempo, ci sono differenze individuali ceppi microbici nell'affinità del PSB con vari carbapenemi.

Caratteristiche farmacodinamiche dei carbapenemi

Dipendono più dalla frequenza di somministrazione del farmaco che dalla concentrazione nel sangue, il che li distingue dagli aminoglicosidi e dai fluorochinoloni, la cui efficacia è direttamente correlata alla concentrazione del farmaco nel plasma. Il massimo effetto battericida dei carbapenemi si osserva quando la concentrazione plasmatica supera di 4 volte la concentrazione minima inibente (MIC). A differenza dei carbapenemi, l'efficacia degli aminoglicosidi e dei fluorochinoloni aumenta in proporzione alla loro concentrazione plasmatica e può essere limitata solo dalla dose singola massima consentita del farmaco.

L'indicatore farmacodinamico più importante dei carbapenemi è il rapporto tra il tempo in cui la concentrazione del farmaco supera la MIC e il tempo tra le iniezioni del farmaco. Questo indicatore è espresso in percentuale (T > IPC %). Teoricamente, l'ideale sarebbe mantenere la concentrazione di carbapenemi al 100% dell'intervallo tra le iniezioni del farmaco. Tuttavia, questo non è necessario per ottenere il risultato ottimale risultato clinico. Inoltre, questo intervallo è diverso per i diversi antibiotici β-lattamici. Per ottenere l'effetto batteriostatico dell'antibiotico, è necessario un indicatore del 30-40% per penicilline e cefalosporine e del 20% per i carbapenemi. Per ottenere il massimo effetto battericida, è necessario raggiungere un indicatore del 60-70% per le cefalosporine, del 50% per le penicilline e del 40% per i carbapenemi. Sebbene penicilline, cefalosporine e carbapenemi uccidano i batteri con lo stesso meccanismo, le differenze in T > MIC riflettono differenze nella velocità di uccisione, che è più lenta per le cefalosporine e più veloce per i carbapenemi. Le ragioni molecolari della differenza in questo processo tra cefalosporine e carbapenemi potrebbero essere la diversa affinità di questi farmaci per PBP-1a e -1b.

Un'altra caratteristica importante di questi farmaci è la durata dell'effetto post-antibiotico (PAE). Il PAE è l’effetto di un farmaco che continua dopo che è stato eliminato dal sistema. Tra i β-lattamici, il PAE è più spesso osservato nei carbapenemi. L'effetto PAE dell'imipenem contro alcuni microbi, incluso P. aeruginosa, dura 1-4,6 ore. Va notato che questo indicatore può variare in modo significativo tra i ceppi appartenenti allo stesso genere. Nel meropenem, il PAE è simile all’imipenem. La durata dell’effetto PAE di ertapenem contro i batteri Gram-positivi è di 1,4-2,6 ore. Nel doripenem, la PAE contro S.aureus, K.pneumoniae, E.coli e P.aeruginosa è stata osservata per circa 2 ore e solo contro i ceppi di S.aureus e P.aeruginosa.

Spettro di attività ed efficacia clinica

I carbapenemi hanno lo spettro di attività più ampio tra tutti i farmaci antibatterici. Sono attivi contro i microbi Gram-positivi e Gram-negativi, compresi aerobi e anaerobi. L'indice MIC50 permette di valutare la loro attività naturale e la resistenza; secondo questo indicatore sono simili ai fluorochinoloni e agli aminoglicosidi. Alcuni batteri non hanno una sensibilità naturale ai carbapenemi, come S.maltophila, B.cepacia, E.faecium e stafilococchi resistenti alla meticillina. Esistono alcune differenze tra i carbapenemi nell'attività naturale, che possono essere associate a una violazione della penetrazione dei farmaci attraverso la membrana cellulare e all'attività delle pompe di efflusso. I dati sull’attività comparativa di tutti e 4 i farmaci contro gli stessi ceppi clinici di microbi sono molto limitati. Tuttavia, esistono dati sperimentali provenienti da studi comparativi globali sull’attività di questi farmaci, che non sono esaustivi. Ad esempio, in uno di essi non esiste una valutazione comparativa determinati valori MIC: la concentrazione minima per doripenem e meropenem era 0,008 μg/ml, per ertapenem - 0,06 μg/ml e per imipenem - 0,5 μg/ml, pertanto, in 3023 ceppi di E. coli, il confronto della MIC90 è stato possibile solo con gli indicatori di cui sopra. Tuttavia, sono disponibili dati di confronto diretto delle MIC di doripenem, meropenem e imipenem contro Enterobatteri, P. aeruginosa, Haemophylus influenza e Bordetella pertussis, che indicano la loro attività naturale simile in termini di MIC50, che era simile o differiva di una o due diluizioni. Solo per quanto riguarda Proteus mirabilis l'attività del meropenem era 4 volte superiore all'attività del doripenem ed entrambi i farmaci erano significativamente più attivi dell'imipenem, le stesse tendenze sono continuate per la MIC90. Tutti e tre i farmaci erano ugualmente attivi contro S. pneumoniae sensibile e resistente alla penicillina. La resistenza associata alla modifica delle proteine ​​leganti la penicillina ha avuto un effetto significativo sull’attività dei carbapenemi: MIC50 e MIC90 dei ceppi resistenti alla penicillina erano 32-64 volte superiori a quelli dei ceppi sensibili, mentre la MIC90 è rimasta al di sotto di 1 μg/ml. Doripenem ha avuto un'attività simile all'imipenem contro S.aureus ed E.faecalis. Contro gli enterobatteri sensibili alla ceftazidima che non producono β-lattamasi a spettro esteso (ESBL), l’attività di ertapenem, meropenem e doripenem è risultata uguale e superiore a quella dell’imipenem. Tuttavia, l'attività dell'ertapenem era significativamente inferiore contro la flora gram-negativa non fermentante (P.aeruginosa, A.baumannii). Contro S.pneumoniae, S.aureus, S.epidermidis ed E.faecalis, l'attività dei carbapenemi è stata più o meno la stessa, compreso l'ertapenem. In relazione agli anaerobi gram-positivi e gram-negativi, anche l'attività dei carbapenemi era la stessa con una MIC50 di 1 μg/ml o inferiore.

Carbapenemi e meccanismi di resistenza

La resistenza ai β-lattamici è presente nei microrganismi gram-negativi e gram-positivi. I batteri Gram-positivi non hanno meccanismi di resistenza associati a cambiamenti nelle proprietà della membrana esterna, né enzimi in grado di distruggere i carbapenemi. La comparsa di resistenza nei batteri Gram-positivi è associata a cambiamenti nelle proteine ​​leganti la penicillina (PBP), come la comparsa di PBP-2a con bassa affinità per tutti i β-lattamici nello S. aureus resistente alla meticillina (MRSA). Nei batteri gram-negativi, la presenza di una membrana esterna e di varie β-lattamasi ha portato alla comparsa di resistenza associata alla produzione di enzimi inattivanti (β-lattamasi), alla distruzione della struttura PBP e ad un ridotto accumulo del farmaco nell'organismo. spazio periplastico dovuto ad una diminuzione della permeabilità delle proteine ​​porine della membrana esterna o delle pompe di efflusso che rimuovono vari antibiotici dalla cellula microbica. Di loro valore più alto ha la produzione di β-lattamasi e una diminuzione della permeabilità cellulare.

Beta-lattamasi a spettro esteso e di classe AmpC

La produzione di β-lattamasi è la più importante meccanismo frequente resistenza nei batteri Gram-negativi. La collocazione del gruppo idroetile in posizione 6 determina l'elevata stabilità dei carbapenemi rispetto alle cefalosporine e alle penicilline all'idrolisi da parte delle β-lattamasi, in particolare delle cefalosporinasi (ESBL e AmpC). Pertanto, la vera differenza tra i carbapenemi e gli altri antibiotici β-lattamici è proprio la stabilità all’azione di ESBL e AmpC.

Le AmpC sono cefalosporinasi con un ampio spettro di attività che distruggono le penicilline (comprese quelle protette) e la maggior parte delle cefalosporine. Condizione necessaria la distruzione degli antibiotici lo è alto livello produzione di questo enzima da parte del microbo. In P.aeruginosa e in molti enterobatteri (E.coli, K.pneumoniae) i cromosomi contengono informazioni sulla sintesi di AmpC, ma la sintesi inizia in determinate condizioni - al contatto con un antibiotico. Questa natura della formazione e del rilascio dell'enzima è chiamata inducibile. Tuttavia, in presenza di una predisposizione innata alla sovrapproduzione dell'enzima, a seguito di una mutazione, può verificarsi la sua depressione. Le cefalosporinasi AmpC sono presenti sui plasmidi di alcuni enterobatteri, più comunemente in K.pneumoniae ed E.coli. Alcuni AmpC trasmessi dal plasmide possono avere un fenotipo inducibile. Indipendentemente dal fatto che AmpC sia cromosomico o plasmidico, la sua sovrapproduzione negli enterobatteri e in P. aeruginosa porta alla resistenza a quasi tutti i β-lattamici. Tuttavia, molti enterobatteri - iperproduttori AmpC rimangono sensibili a cefepime e carbapenemi, e la maggior parte degli iperproduttori P.aeruginosa - AmpC sono sensibili a imipenem, meropenem e doripenem.

La produzione di ESBL è il secondo meccanismo di resistenza ai β-lattamici. La produzione di questi enzimi porta alla resistenza alle penicilline e alle cefalosporine. La fonte di questi enzimi per gli enterobatteri era Kluyvera spp. . Va notato che questo tipo di β-lattamasi può essere soppresso dagli inibitori della β-lattamasi (sulbactam, tazobactam, acido clavulanico), quindi le penicilline e le cefalosporine protette possono mantenere la loro attività contro i produttori di ESBL. Tuttavia, i carbapenemi sono considerati i farmaci di scelta per il trattamento delle infezioni causate da enterobatteri produttori di ESBL. È stato dimostrato che E. coli e K. pneumoniae rimangono sensibili a tutti i carbapenemi, ad eccezione dell’ertapenem, e la MIC90 non cambia in modo significativo. La MIC90 dell'ertapenem nei produttori di ESBL è circa 4 volte superiore a quella dei ceppi selvatici.

Carbapenemasi

Oltre a ESBL e AmpC, alcuni batteri possiedono enzimi (carbapenemasi) le cui informazioni sono codificate sui cromosomi o sui plasmidi. Tali enzimi sono in grado di produrre alcuni enterobatteri, P. aeruginosa e Acinetobacter spp. Rappresentano le carbapenemasi problema difficile per il trattamento di infezioni gravi da carbapenemi, tuttavia, non è stato possibile identificare una correlazione diretta tra la produzione di carbapenemasi e la resistenza ai carbapenemi. Una delle spiegazioni di questo fatto è la differenza nell'attività idrolitica della carbapenemasi in relazione a diversi substrati, che sono diverse preparazioni di carbapenemi. Altre ragioni possono essere una contemporanea diminuzione della penetrazione attraverso la parete batterica (cambiamento nella struttura delle proteine ​​porine) o l'inaccessibilità delle proteine ​​bersaglio leganti la penicillina (presenza di carbapenemasi nello spazio periplastico). In presenza di produzione di carbapenemasi in situazioni cliniche, i carbapenemi non devono essere utilizzati per trattare le infezioni causate da tali microbi.

Resistenza ai porini

Diminuzione della penetrazione verso l'interno cellula battericaè uno dei meccanismi di resistenza ai carbapenemi negli enterobatteri. La resistenza di P. aeruginosa associata a un cambiamento nella struttura della porina OprD, che cattura passivamente amminoacidi basici e peptidi corti, ma funge anche da canale per i carbapenemi, è stata studiata meglio. È questo meccanismo di resistenza che è caratteristico dei carbapenemi e non influenza la sensibilità agli altri antibiotici β-lattamici. In P. aeruginosa, questo meccanismo è associato a numerosi meccanismi genetici e porta ad un aumento della MIC di imipenem di 4-16 volte, meropenem di 4-32 volte, doripenem di 8-32 volte. Nonostante l’apparente vantaggio dell’imipenem, la sua MIC diventa superiore al livello considerato sensibile (4 μg/ml), mentre la MIC di doripenem e meropenem rimane inferiore a 4 μg/ml.

Resistenza correlata all'efflusso di P.aeruginosa

P.aeruginosa potenzialmente resistente hanno geni nel cromosoma che codificano informazioni su diverse pompe di efflusso che rimuovono vari antibiotici dalla cellula. I più studiati sono Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN e MexXY. Queste pompe sono in grado di pompare vari preparati dal citoplasma e dallo spazio periplastico della cellula. Come risultato dello studio di queste pompe, si sono aperte prospettive per lo sviluppo di nuovi farmaci antibatterici in grado di controllare il processo del loro funzionamento. Tenendo presente tutto ciò, è diventata chiara la necessità di una considerazione separata del loro ruolo nella resistenza a imipenem, meropenem e doripenem in P. aeruginosa.

Le pompe che rimuovono l'imipenem non sono esattamente installate. Tuttavia, è stato dimostrato che un'elevata espressione di due pompe di efflusso (MexCD-OprJ e MexEF-OprN) porta ad una significativa diminuzione della sensibilità di P. aeruginosa all'imipenem. È stato dimostrato che questo meccanismo non è correlato alla combinazione dell'attività β-lattamasica di AmpC e OprD. Allo stesso tempo, un'elevata espressione di MexCD-OprJ e MexEF-OprN porta ad una significativa diminuzione della sensibilità all'imipenem a causa di una diminuzione dell'espressione di OprD.

A differenza dell'imipenem, il meropenem è un substrato adatto per le pompe di efflusso: è stato dimostrato che viene eliminato dalle cellule da MexAB-OprM, MexCD-OprJ e MexEF-OprN. Secondo altri studi solo la sovrapproduzione di MexAB-OprM determina la resistenza al meropenem. L'influenza di questo meccanismo spiega la differenza nella resistenza all'imipenem e al meropenem dei ceppi di P. aeruginosa dotati di tali pompe. È importante notare che l’aumento della produzione di MexAB-OprM non porta necessariamente ad un aumento della BMD al di sopra del livello di sensibilità, ma indica una possibile interazione di questo meccanismo con altri (ad esempio, la resistenza associata a OprD) e quindi è importante . significato clinico. È stato dimostrato che doripenem è un substrato per le pompe di efflusso MexAB-OprM, MexCD-OprJ e MexEF-OprN; in letteratura non sono disponibili ulteriori dettagli. Pertanto, l’interazione dei meccanismi associati all’escrezione, alla ridotta permeabilità, all’attività della β-lattamasi e alla disponibilità di PBP porta a una resistenza clinicamente significativa ai carbapenemi.

Dosaggio e farmacocinetica clinica

Tutti i carbapenemi sono solubili in acqua e vengono somministrati per via endovenosa o intramuscolare a causa del basso assorbimento da parte del tratto gastrointestinale. I principali dosaggi dei farmaci sono presentati nella tabella. 1.

La quantità di legame proteico è un indicatore importante della farmacocinetica e dell'attività antibatterica dei farmaci. L'analisi farmacodinamica dei farmaci antibatterici richiede la presa in considerazione del legame proteico e la discussione della cinetica del farmaco "libero". Come mostrato nella tabella. 1, il legame proteico di imipenem (20%), doripenem (8%) e meropenem (3%) differisce in modo significativo. La modifica della struttura di ertapenem ha aumentato significativamente il legame proteico dose-dipendente: fino al 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l e 85% superiori a 300 mg/l. L'elevato legame proteico porta ad un'emivita di eliminazione più lunga dell'ertapenem pari a 4 ore rispetto a 1 ora per altri carbapenemi. Il profilo farmacocinetico del farmaco “libero” dopo una dose di 500 mg mostra la sua equivalenza in imipenem, meropenem ed ertapenem. Allo stesso tempo, nell'imipenem, nel meropenem e nel doripenem si osserva una clearance prevalentemente renale del farmaco.

A causa della sua lunga emivita, l’ertapenem è l’unico carbapenemico somministrato una volta al giorno (500 mg o 1 g). Il meropenem viene somministrato a 500 mg o 1 g dopo 8 ore e l'imipenem a 500 mg o 1 g dopo 6-8 ore. Una diminuzione della clearance renale richiede una riduzione del dosaggio dei farmaci, tuttavia con ertapenem questa clearance dovrebbe essere inferiore a 30 ml / min, con meropenem - inferiore a 51 ml / min. Il potenziale convulsivo dell'imipenem richiede particolare attenzione nella scelta del dosaggio del farmaco, tenendo conto della funzionalità renale e del peso corporeo. La riduzione del dosaggio di imipenem deve iniziare quando la clearance è scesa al di sotto di 70 ml/min e nei pazienti di peso inferiore a 70 kg.

Come accennato in precedenza, l'efficacia dei carbapenemi dipende dalla durata degli intervalli tra le iniezioni del farmaco, quando la sua concentrazione è superiore alla MIC. L'ottimizzazione dei parametri farmacodinamici può essere ottenuta introducendo una dose più elevata, accorciando il periodo tra le iniezioni e aumentando la durata dell'infusione del farmaco. Il metodo più interessante è aumentare la durata dell'infusione, perché. ciò consente di ottimizzare i parametri farmacodinamici senza un significativo aumento dei costi economici. La durata dell'infusione è tuttavia limitata dalla stabilità del farmaco in soluzione: meropenem e imipenem a temperatura ambiente devono essere somministrati entro 3 ore; la stabilità del doripenem raggiunge le 12 ore. Attualmente, per meropenem e doripenem si può prendere in considerazione l’infusione continua di carbapenemi. Tuttavia, la dose massima consentita di meropenem è di 6 g di farmaco al giorno e di doripenem di 1,5 g al giorno. Per ottimizzare i parametri farmacodinamici, è necessario utilizzare la dose massima e l'infusione prolungata del farmaco. I modelli farmacodinamici hanno dimostrato che l’uso di meropenem alla dose di 6 g al giorno e un’infusione di 3 ore crea le condizioni per la soppressione della flora, che viene interpretata dai test microbiologici come resistente (fino a 64 µg/ml). La possibilità di utilizzare doripenem in tali situazioni è limitata dal suo basso valore consentito dose giornaliera(1,5 g).

Carbapenemi e convulsioni

Tutti i β-lattamici sono in grado di indurre convulsioni, soprattutto se somministrati in modo improprio in condizioni di compromissione della funzionalità renale o di basso peso corporeo, in alcune patologie croniche o in un'aumentata attività convulsiva. Un aumento dell’attività convulsiva è stato rilevato durante lo studio clinico di Fase III su imipenem e, successivamente, su meropenem ed ertapenem. Vari meccanismi possono portare a convulsioni, tuttavia, per i carbapenemi, il meccanismo principale è la sottoregolazione dei recettori GABAa. È stato dimostrato che la catena laterale in posizione 2 dell'anello carbapenemico a 5 membri è responsabile di questa complicazione. Inoltre, alla concentrazione più alta (10 mmol / l), l'imipenem inibisce il 95% dei recettori GABAa che legano 3H-muscimolo, il meropenem inibisce il 49% e il doripenem il 10%. Questo meccanismo spiega la comparsa di convulsioni nell'1,5-6% dei pazienti trattati con imipenem. In uno studio retrospettivo dose-risposta, basso peso corporeo, ridotta funzionalità renale, storia di convulsioni, altre patologie del sistema nervoso centrale e dosi elevate di imipenem/cilastatina devono essere considerati fattori di rischio per convulsioni. Un sovradosaggio di imipenem/cilastatina è quello che supera del 25% la dose giornaliera raccomandata e la dose abituale in pazienti con funzionalità renale compromessa o concomitante patologia del sistema nervoso centrale. Un attento controllo del dosaggio del farmaco ha permesso di ridurre l'incidenza delle convulsioni al livello osservato con l'uso di meropenem ed ertapenem (~0,5%).

Conclusione

I carbapenemi rimangono attualmente i farmaci più affidabili per il trattamento delle infezioni nosocomiali nei pazienti gravi, soprattutto nei casi di infezioni causate da flora resistente. Tenere in considerazione mode del momento crescita e diffusione della resistenza della flora nosocomiale i carbapenemi sono i principali farmaci per il trattamento delle infezioni causate da microbi gram-negativi resistenti (enterobatteri, P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Le dosi giornaliere consentite e la possibilità di infusione prolungata consentono di considerare il meropenem come l'unico farmaco la cui farmacodinamica può essere ottimizzata per sopprimere la flora che, da un punto di vista microbiologico, è determinata essere resistente al meropenem e agli altri carbapenemi.

Bibliografia

1. Chow J.W. et al. // Anna. Stagista. Med. - 1999. - 115. - 585-590.
2. Holmberg S.D. et al. // Rev. Infettare. Dis. - 1987. - 9. - 1065-1078.
3. Phelps CE // Med. cura. - 1989. - 27. - 193-203.
4Firtsche T.R. et al. // clinica. microbiolo. Infettare. - 2005. - 11. - 974-984.
5. Ge Y. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 2004. - 48. - 1384-1396.
6. Jones R.N. et al. // J. Antimicrob. Chemiotera. - 2004. - 54. - 144-154.
7. Hammond M.L. // J. Antimicrob. Chemiotera. - 2004. - 53 (Suppl. 2). - ii7-ii9.
8. Kohler T.J. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 1999. - 43. - 424-427.
9. Iso Y. et al. // J. Antibiot. - 1996. - 49. - 199-209.
10 Davis T.A. et al. // ICAAC. - 2006 (Estratto C1-0039).
11. Fujimura T. et al. // Jpn. J. Chemother 2005.-53 (Suppl. 1). - 56-69.
12. Craig W. // Diagnosi. microbiolo. Infetta Dis. - 1995. - 22. - 89-96.
13. Craig W. // Clin. Infettare. Dis. - 1998. - 26. - 1-12.
14. Craig W. // Scand. J. Infettare. Dis. - 1991. - 74. - 63-70.
15. Wogelman D. et al. // J. Infetta. Dis. - 1985. - 152. - 373-378.
16 Roosendaal R. et al. // J. Infetta. Dis. - 1985. - 152. - 373-378
17. DeRyke C.A. et al. //farmaco. - 2006. - 66. - 1-14.
18 Hanberger H. et al. // EURO. J. Clin Microbiol. Infettare. Dis. - 1991. - 10. - 927-934.
19. Bustamante C.I. et al. // Antimicrobico. Agenti Chtmother. - 1984. - 26. - 678-683.
20. Gudmundsson S. et al. // J. Antimicrob. chemio. - 1986. - 18. - 67-73.
21. Nadler H.L. et al. // J. Antimicrob. chemio. - 1989. - 24 (Suppl. 1). - 225-231.
22. Odenholt I. // Opinione degli esperti. Investigare droghe. - 2001. - 10. - 1157-1166.
23. Totsuka K., Kikuchi K. // Jap. J Chemother. - 2005. - 53 (Suppl.1). - 51-55.
24. Livermore D.M. et al. // J. Antimicrob. chemio. - 2003. - 52. - 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. // Anna. Farmacoterapista. - 1994. - 28. - 1045-1054.
26. Jones R.N. // Sono J. Med. - 1985. - 78 (Suppl. 6A). - 22-32.
27. Brown S.D., Traczewski M.M. // J. Antimicrob. chemio. - 2005. - 55. - 944-949.
28. Tsuji et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 1998. - 42. - 94-99.
29Cassidy P.J. // sviluppatore Ind. microbiolo. - 19881. - 22. - 181-209.
30. Miyashita K. et al. // Bioorg. Med. Chimica. Lett. - 1996. - 6. - 319-322.
31. Hanson ND, Sanders C.C. // Curr. Farm. Des. - 1999. - 5. - 881-894.
32. Hanson ND // J Antimicrob. chemio. - 2003. - 52. - 2-4.
33. Perez F., Hanson N.D. // J. Antimicrob. chemio. - 2002. - 40. - 2153-2162.
34. Jacoby G.A. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 2006. - 50. - 1123-1129.
35 Bradford PA // Clin Microbiol. Rev. - 2001. - 14. - 933-951.
36. Jacoby G.A. // Eur J. Clin. microbiolo. Infettare. Dis. - 1994. - 13 (Suppl. 1). - 2-11.
37. Cofano D. // Antimicrob. Agenti Chemother. - 2004. - 48. - 1-14.
38 Bradford PA et al. // clinica. Infettare. Dis. - 2004. - 39. - 55-60.
39. Jones R.N. et al. // Diagnos. microbiolo. Infettare. Dis. - 2005. - 52. - 71-74.
40. Bonfigio G. et al. //Opinione degli esperti. Investigare droghe. - 2002. - 11. - 529-544.
41. Livermore D.M. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 2001. - 45. - 2831-2837.
42 Mushtag S. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 2004. - 48. - 1313-1319.
43. Koh T.N. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 2001. - 45. - 1939-1940.
44. Jacoby G.A. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 2004. - 48. - 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 1999. - 43. - 1669-1673.
46. ​​​​Trias J., Nikaido H. // Antimicrob. Agenti Chemother. - 1990. - 34. - 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. // Biol. Chimica. - 1990. - 265. - 15680-15684.
48. Wolter D.J. et al. // Microbiolo FEMS. Lett. - 2004. - 236. - 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Antimicrob. Agenti Chemother. - 1993. - 37. - 2385-2390.
50. Ochs M.M. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 1999. - 43. - 1085-1090.
51. Sakyo S. et al. // J. Antibiol. - 2006. - 59. - 220-228.
52. Lister P. // Antimicrob. Agenti Chemother. - 2005. - 49. - 4763-4766.
53 Fukuda H. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 1995. - 39. - 790-792.
54. Lister P., Wilter D.J. // Clin/ Infetta. Dis. - 2005. - 40. - S105-S114.
55. Masuda N. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 1995. - 39. - 645-649.
56 Masuda N. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 2000. - 44. - 3322-3327.
57. Riferimento alla scrivania dei medici. -Thomson, 2005.
58. Mattoes H.M. et al. // Clinica. - 2004. - 26. - 1187-1198.
59. Psathas P. et al. // Società americana dei farmacisti del sistema sanitario. - San Francisco, 2007. - Abst 57E.
60. Calandra G.B. et al. // Sono J. Med. - 1988. - 84. - 911-918
61. De Sarro A. et al. // Neurofarmacologia. - 1989. - 28. - 359-365.
62. Williams P.D. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 1988. - 32. - 758-760.
63. Barrons R.W. et al. // Anna. Farmacoterapista. - 1992. - 26. - 26-29.
64. Lucasti C. et al. // Europ. Kong. Clinica. microbiolo. Infettare. Dis. - 2007. - Asstr. P834
65. Giorno LP et al. // Tossico. Lett. - 1995. - 76. - 239-243.
66. Shimuda J. et al. // Esp. Clinica. Ris. - 1992. - 18. - 377-381.
67 Horiuchi M. et al. // Tossicologia. - 2006. - 222. - 114-124.
68. Job M.I., Dretler R.H. // Anna. Farmacoterapista. - 1990. - 24. - 467-469.
69. Pestotnik S.L. et al. // Anna. Farmacoterapista. - 1993. - 27. - 497-501.
70. Rodloff A.C. et al. // J. Antimicrob. Chemiotera. - 2006. - 58. - 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. //Droghe. - 2005. - 65. - 2151-2178.

LSR-002913/10-070410

Denominazione commerciale del farmaco: Meropenem.

Denominazione comune internazionale:

meropenem.

Forma di dosaggio:

polvere per soluzione somministrazione endovenosa.

Ingredienti per bottiglia:
sostanza attiva- meropenem triidrato - 1,140 g, in termini di meropenem - 1,0 g;
eccipiente: carbonato di sodio.

Gruppo farmacoterapeutico:

antibiotico - carbapenemi.

Codice ATX: .

effetto farmacologico

Farmacodinamica
Antibiotico del gruppo dei carbapenemi, destinato a uso parenterale. Ha un effetto battericida inibendo la sintesi della parete cellulare batterica. L'azione battericida del meropenem contro un'ampia gamma di batteri aerobici e batteri anaerobici grazie all’elevata capacità del meropenem di penetrare nella parete cellulare batterica, ad un elevato livello di stabilità verso la maggior parte delle beta-lattamasi e ad una significativa affinità per le proteine ​​leganti la penicillina.
Interagisce con i recettori - proteine ​​specifiche che legano la penicillina sulla superficie della membrana citoplasmatica, inibisce la sintesi dello strato di peptidoglicano della parete cellulare (a causa della somiglianza strutturale), inibisce la transpeptidasi, favorisce il rilascio di enzimi autolitici della parete cellulare, che alla fine provoca il suo danno e la morte dei batteri.
Le concentrazioni battericide e batteriostatiche praticamente non differiscono.
Spettro di attività
Aerobi Gram-positivi:
Enterococcus faecalis compresi i ceppi resistenti alla vancomicina), Staphylococcus aureus (area non produttrice di penicillina e producente penicillina [sensibile alla meticillina]); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (solo sensibili alla penicillina); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. gruppi viridani.
Aerobi Gram-negativi:
Escherichia coli, Haemophilus influenzae (non produttore di penicillinasi e produttore di penicillinasi), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.
batteri anaerobici:
Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.
Meropenem è efficace in vitro contro i seguenti organismi, ma non è stato clinicamente dimostrato che sia efficace contro questi agenti patogeni: Aerobi Gram-positivi:
Staphylococcus epidermidis (penicillina-azone-non produttore e penicillina-azoproduttore [sensibile alla meticillina]).
Aerobi Gram-negativi:
Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (ceppi ampicillina-resistenti, non produttori di penicillinasi), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (ceppi non produttori di penicillinasi e schiuma icillinasi- produttori), Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.
batteri anaerobici:
Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile, Clostridium perfrigens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp. pionibacterium acnes.

Farmacocinetica
Con la somministrazione endovenosa di 250 mg in 30 minuti, la concentrazione massima (Cmax) è 11 μg/ml, per una dose di 500 mg - 23 μg/ml, per una dose di 1 g - 49 μg/ml. Quando la dose viene aumentata da 250 mg a 2 g, la clearance di meropenem diminuisce da 287 a 205 ml/min.
Con la somministrazione in bolo endovenoso di 500 mg di meropenem in 5 minuti, la Cmax è 52 μg/ml, 1 g - 112 μg/ml. Comunicazione con proteine ​​del plasma sanguigno - il 2%. Penetra bene nella maggior parte dei tessuti e dei fluidi corporei, incl. nel liquido cerebrospinale di pazienti con meningite batterica, raggiungendo concentrazioni superiori a quelle necessarie per sopprimere la maggior parte dei batteri (le concentrazioni battericide vengono create 0,5-1,5 ore dopo l'inizio dell'infusione). In piccole quantità passa nel latte materno.
Subisce un metabolismo insignificante nel fegato con la formazione di un singolo metabolita microbiologicamente inattivo.
L'emivita è di 1 ora, nei bambini sotto i 2 anni - 1,5 - 2,3 ore La farmacocinetica del meropenem nei bambini e negli adulti è simile; nell'intervallo di dosaggio di 10-40 mg/kg si osserva una dipendenza lineare dei parametri farmacocinetici.
Non si accumula.
Viene escreto dai reni - 70% invariato entro 12 ore.La concentrazione di meropenem nelle urine, superiore a 10 μg / ml, viene mantenuta per 5 ore dopo la somministrazione di 500 mg.
Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance del meropenem è correlata alla clearance della creatinina. In tali pazienti è necessario un aggiustamento della dose.
Nei pazienti anziani, una diminuzione della clearance del meropenem è correlata ad una diminuzione correlata all’età della clearance della creatinina. L'emivita è di 1,5 ore.Il meropenem viene escreto mediante emodialisi.

Indicazioni per l'uso
Malattie infettive e infiammatorie (in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antimicrobici) causate da agenti patogeni sensibili al meropenem:

• infezioni del tratto respiratorio inferiore (compresa la polmonite, comprese quelle ospedaliere);
• infezioni della cavità addominale (appendicite complicata, peritonite, peritonite pelvica);
• infezioni sistema urinario(pielonefrite, pielite);
• infezioni della pelle e dei tessuti molli (comprese erisipela, impetigine, dermatosi secondariamente infette);
• infezioni degli organi pelvici (inclusa endometrite);
• meningite batterica;
• setticemia;
• trattamento empirico (come monoterapia o in combinazione con farmaci antivirali o antifungini) per sospetta infezione in pazienti adulti con neutropenia febbrile.

Controindicazioni
Ipersensibilità al meropenem o ad altri antibiotici beta-lattamici nell'anamnesi, bambini di età inferiore a 3 mesi.
Accuratamente
Co-somministrazione con farmaci potenzialmente nefrotossici. Persone con disturbi al tratto gastrointestinale (compresi quelli con colite).
Utilizzare durante la gravidanza e l'allattamento
Meropenem non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio giustifichi il potenziale rischio per il feto.
Meropenem non deve essere usato durante l'allattamento a meno che il potenziale beneficio giustifichi il potenziale rischio per il bambino. Se necessario, nell'uso del farmaco durante l'allattamento si deve prendere in considerazione l'interruzione dell'allattamento al seno.

Dosaggio e somministrazione
Bolo endovenoso per almeno 5 minuti o infusione endovenosa per 15-30 minuti, utilizzando soluzioni di infusione appropriate per diluire. La dose e la durata della terapia devono essere adattate in base al tipo e alla gravità dell'infezione e alle condizioni del paziente.
Adulti: 500 mg ogni 8 ore per polmoniti, infezioni delle vie urinarie, malattie infettive e infiammatorie degli organi pelvici, infezioni della pelle e dei tessuti molli.
1 g 3 volte al giorno per polmonite nosocomiale, peritonite, setticemia, sospetta infezione batterica in pazienti con sintomi di neutropenia febbrile. Nel trattamento della meningite la dose raccomandata è di 2 g ogni 8 ore.
Con insufficienza renale cronica la dose viene aggiustata in base alla clearance della creatinina:

Meropenem viene eliminato mediante emodialisi. Se è necessario un trattamento prolungato con meropenem, si consiglia di somministrare una dose del farmaco (a seconda del tipo e della gravità dell'infezione) al termine della procedura di emodialisi per ripristinare le concentrazioni plasmatiche efficaci.
Nei pazienti con insufficienza epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Nei pazienti anziani con funzionalità renale normale o clearance della creatinina superiore a 50 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Bambini dai 3 mesi ai 12 anni la dose raccomandata per la somministrazione endovenosa è di 10-20 mg/kg ogni 8 ore, a seconda del tipo e della gravità dell'infezione, della sensibilità agente patogeno e le condizioni del paziente.
Le dosi per adulti devono essere utilizzate nei bambini di età inferiore a 12 anni con peso superiore a 50 kg.
Per la meningite, la dose raccomandata è di 40 mg/kg ogni 8 ore.
Non esiste esperienza sull’uso nei bambini con funzionalità renale compromessa.
Preparazione delle soluzioni
Meropenem per iniezione endovenosa in bolo deve essere diluito con acqua sterile per preparazioni iniettabili (20 ml per 1 g di meropenem), mentre la concentrazione della soluzione è di circa 50 mg/ml. La soluzione risultante è un liquido limpido (incolore o giallo chiaro).
Meropenem per infusione endovenosa può essere diluito con una soluzione per infusione compatibile (da 50 a 200 ml).
Meropenem è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:

• Soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%.
• Soluzione di destrosio al 5% o al 10%.

Quando si diluisce il meropenem, devono essere osservate misure asettiche e antisettiche. Agitare la soluzione diluita prima dell'uso. Tutte le fiale sono esclusivamente monouso. Meropenem non deve essere mescolato nello stesso flaconcino con altri medicinali.

Effetto collaterale
Dal lato apparato digerente: dolore epigastrico, nausea, vomito, diarrea, stitichezza, anoressia, ittero, epatite colestatica, iperbilirubinemia, aumento dell'attività delle transaminasi "epatiche", fosfatasi alcalina, lattato deidrogenasi; raramente - candidosi della mucosa orale, colite pseudomembranosa.
Dal lato del sistema cardiovascolare: sviluppo o aggravamento di insufficienza cardiaca, arresto cardiaco, tachicardia o bradicardia, diminuzione o aumento pressione sanguigna, svenimento, infarto del miocardio, tromboembolia dei rami dell'arteria polmonare.
Dal sistema urinario: disuria, edema, funzionalità renale compromessa (ipercreatininemia, aumento della concentrazione di urea plasmatica), ematuria.
Reazioni allergiche: prurito cutaneo, eruzione cutanea, orticaria, multiforme eritema essudativo(sindrome di Stevens-Johnson), angioedema, shock anafilattico.
Dal sistema nervoso: mal di testa, vertigini, parestesie, insonnia, sonnolenza, ipereccitabilità, agitazione, ansia, depressione, alterazione della coscienza, allucinazioni, crisi epilettiformi, convulsioni.
Indicatori di laboratorio: eosinofilia, neutropenia, leucopenia, raramente - agranulocitosi, ipokaliemia, leucocitosi, trombocitopenia reversibile, diminuzione del tempo di tromboplastina parziale, anemia.
Reazioni locali: infiammazione, flebite, tromboflebite, dolore nel sito di iniezione.
Altri: test di Coombs diretto o indiretto positivo, ipervolemia, mancanza di respiro, candidosi vaginale.

Overdose
Possibile sovradosaggio durante il trattamento, soprattutto nei pazienti con funzionalità renale compromessa.
Trattamento: svolgere terapia sintomatica. Normalmente il farmaco viene rapidamente eliminato attraverso i reni. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’emodialisi rimuove efficacemente il meropenem e il suo metabolita.

Interazione con altri farmaci
I farmaci che bloccano la secrezione tubulare rallentano l’escrezione e aumentano le concentrazioni plasmatiche di meropenem.
Può ridurre le concentrazioni plasmatiche di acido valproico.

istruzioni speciali
Il trattamento dei pazienti con malattie epatiche deve essere effettuato sotto attento monitoraggio dell'attività delle transaminasi "epatiche" e della concentrazione della bilirubina. Nel processo di trattamento è possibile lo sviluppo di resistenza agli agenti patogeni e pertanto il trattamento a lungo termine viene effettuato sotto costante controllo della diffusione di ceppi resistenti.
Nei soggetti affetti da malattie del tratto gastrointestinale, soprattutto con colite, è necessario considerare la possibilità di sviluppare una colite pseudomembranosa (una tossina prodotta dal Clostridium difficile è una delle principali cause di colite associata agli antibiotici), il cui primo sintomo può essere lo sviluppo di diarrea durante il trattamento.
Quando si utilizza meropenem in monoterapia nei pazienti sotto condizione critica Nei pazienti con infezione nota o sospetta delle basse vie respiratorie da Pseudomonas aeruginosa, si raccomandano regolari test di sensibilità al meropenem.
Non esiste esperienza sull'uso del farmaco nei bambini con neutropenia, con immunodeficienza primaria o secondaria.

Influenza sulla capacità di guidare un'auto e meccanismi
Durante il periodo di trattamento, fino a quando non viene chiarita la reazione individuale al meropenem, i pazienti devono astenersi dalla guida di veicoli e da altre attività che richiedono un'elevata concentrazione di attenzione e velocità di reazioni psicomotorie.

Modulo per il rilascio
Polvere per soluzione per somministrazione endovenosa 1,0 g 1,0 g cad sostanza attiva in flaconi da 20 ml di vetro trasparente incolore, sigillati con tappi di gomma e sigillati con capsule di alluminio con sigillo di plastica. 1 o 10 flaconi, insieme alle istruzioni per l'uso, vengono posti in una scatola di cartone.

Condizioni di archiviazione
Elenco B. In un luogo asciutto e buio a una temperatura non superiore a 25°C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Data di scadenza
2 anni.
Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Condizioni di dispensazione dalle farmacie
Su prescrizione.

Produttore/confezionatore
Gulfa Laboratories Ltd, India 610, Shah & Nahar, Dr. E. Moses Road Worley, Mumbai-400018, India
Packer/rilasciatore QC
O
ZAO Skopinsky stabilimento farmaceutico» 391800, Russia, regione di Ryazan, distretto di Skopinsky, s. Uspenskoe
Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio/Organizzazione di ricezione del reclamo
CJSC MAKIZ-PHARMA, Russia 109029, Mosca, Avtomobilniy proezd, 6

I carbapenemi (imipenem-cilastapina, meropenem) sono comparativi nuova classe antibiotici, strutturalmente correlati agli antibiotici beta-lattamici, ma aventi il ​​più ampio spettro di attività antimicrobica, compresi molti aerobi e anaerobi gram-positivi e gram-negativi.

Il meccanismo d'azione dei carbapenemi si basa sul loro legame con specifiche proteine ​​beta-lattamotropiche della parete cellulare e sull'inibizione della sintesi del peptidoglicano, che porta alla lisi batterica. Il primo farmaco di questo gruppo è stato l’antibiotico semisintetico imipenem. Ha un effetto battericida contro microrganismi gram-negativi, gram-positivi, anaerobi, enterobatteri (enterobatteri), inibendo la sintesi della parete cellulare batterica, legandosi a PBP2 e PBP1, che porta all'interruzione dei processi di allungamento. Allo stesso tempo, lui

resistente all'azione delle beta-lattamasi, ma distrutto dalle deidropeptidasi tubuli renali, che porta ad una diminuzione della sua concentrazione nelle urine, quindi viene solitamente somministrato con inibitori della deidropeptidasi renale - cilastatina sotto forma di un farmaco commerciale "Pritaxin".

L'imipenem penetra bene nei fluidi e nei tessuti, compreso il liquido cerebrospinale. Di solito viene somministrato alla dose di 0,5-1,0 g per via endovenosa ogni 6 ore. L'emivita del farmaco è di 1 ora.

Il ruolo dell’imipenem nella terapia non è completamente definito. Il farmaco è stato utilizzato con successo nelle infezioni causate da microrganismi sensibili resistenti ad altri farmaci. È particolarmente efficace per il trattamento delle infezioni miste aerobiche-anaerobiche, ma lo Pseudomonas aeruginosa può rapidamente diventare resistente ad esso.

In questo caso, vengono somministrati contemporaneamente un antibiotico del gruppo degli aminoglicosidi e l'imipenem.

Gli effetti collaterali causati dall'imipenem comprendono nausea, vomito, reazioni cutanee e diarrea. I pazienti con reazioni allergiche alla penicillina possono essere allergici all'imipenem.

Questo gruppo comprende l'antibiotico meropenem, che quasi non viene distrutto dalle deidropeptidasi renali, e quindi è più efficace contro Pseudomonas aeruginosa e agisce su ceppi resistenti all'imipenem.

Il meccanismo, la natura e lo spettro dell’azione antimicrobica sono simili a quelli dell’imipenem. L'attività antimicrobica è mostrata contro aerobi e anaerobi gram-positivi e gram-negativi. Nella sua attività antibatterica, il meropenem è quasi 5-10 volte superiore all'imipenem, soprattutto contro i cocchi gram-positivi e gli streptococchi. Per quanto riguarda stafilococchi ed enterococchi, il meropenem è significativo

significativamente più attivo delle cefalosporine di 3a generazione.

Meropenem ha azione battericida a concentrazioni prossime a quelle batteriostatiche. È stabile all'azione dei batteri beta-lattamasi e quindi è attivo contro molti microrganismi resistenti ad altri farmaci. Poiché penetra bene attraverso le barriere tissutali, è consigliabile utilizzarlo per infezioni gravi come polmonite, peritonite, meningite, sepsi.

Meropenem è l’antibiotico di scelta in monoterapia per le infezioni nosocomiali.

Le compresse antibiotiche sono sostanze che impediscono la crescita di microrganismi e, di conseguenza, li uccidono. Utilizzato per trattare patologie di natura infettiva. Possono essere naturali al 100% o semisintetici. Quindi, quali farmaci sono gli antibiotici?

Prescrivere antibiotici generici

La prescrizione dei farmaci descritti è giustificata nei seguenti casi:

1. La terapia si basa su sintomi clinici, cioè. senza identificazione dell'agente eziologico. Questo è vero per i disturbi che si verificano attivamente, ad esempio la meningite: una persona può morire in appena un paio d'ore, quindi non c'è tempo per eventi complessi.
2. L'infezione non ha una, ma diverse fonti.
3. Il microrganismo che causa la malattia è resistente agli antibiotici spettro ristretto Azioni.
4. Una serie di misure preventive viene eseguita dopo l'operazione.

Classificazione degli antibiotici di natura universale

I medicinali che stiamo considerando possono essere suddivisi in diversi gruppi (con nomi):

• penicilline - Ampicillina, Amoxicillina, Tikarcillina;
• tetracicline: includono il farmaco con lo stesso nome;
• fluorochinoloni - Ciprofloxacina, Levofloxatina, Moxifloxacina; Gatifloxacina;
• aminoglicosidi - Streptomicina;
• amfenicoli - Levomicetina;
• carbapenemi: Imipenem, Meropenem, Ertapenem.

Questa è la lista principale.

Penicilline

Con la scoperta della benzilpenicillina, gli scienziati giunsero alla conclusione che i microrganismi possono essere uccisi. Nonostante il fatto che già, come si suol dire, "molta acqua sia passata sotto i ponti", questo antibiotico sovietico non è scontato. Tuttavia, sono state create anche altre penicilline:

• quelli che perdono le loro qualità, passando attraverso l'ambiente acido-base del tratto gastrointestinale;
• quelli che non perdono le loro qualità, passando attraverso l'ambiente acido-base del tratto gastrointestinale.

Ampicillina e amoxicillina

Separatamente, dovresti soffermarti su antibiotici come l'ampicillina e l'amoxicillina. In azione, praticamente non differiscono l'uno dall'altro. In grado di affrontare:

• infezioni da gram-positivi, in particolare stafilococchi, streptococchi, enterococchi, listeria;
• infezioni da Gram-negativi, in particolare Escherichia e Haemophilus influenzae, salmonella, shigella, pertosse e gonorrea.

E qui proprietà farmacologiche hanno diversi.

L'ampicillina è caratterizzata da:

• biodisponibilità - non più della metà;
• il periodo di escrezione dal corpo è di diverse ore.

La dose giornaliera varia da 1.000 a 2.000 mg. L'ampicillina, a differenza dell'amoxicillina, può essere somministrata per via parenterale. In questo caso, le iniezioni possono essere effettuate sia per via intramuscolare che endovenosa.

A sua volta, l’amoxicillina è caratterizzata da:

• biodisponibilità - dal 75 al 90%; non dipende dall'assunzione di cibo;
• l'emivita è di diversi giorni.

La dose giornaliera varia da 500 a 1000 mg. Durata dell'ammissione: da cinque a dieci giorni.

penicilline parenterali

Le penicilline parenterali hanno un importante vantaggio rispetto all'ampicillina e all'amoxicillina: la capacità di far fronte allo Pseudomonas aeruginosa. Porta alla formazione di ferite purulente e ascessi ed è anche causa di cistite ed enterite - infezione Vescia e intestino, rispettivamente.

L'elenco delle penicilline parenterali più comuni comprende Ticarcillina, Carbenicillina, Piperacillina.

Il primo è prescritto per peritonite, sepsi, setticemia. Efficace nel trattamento delle infezioni ginecologiche, respiratorie e cutanee. È prescritto a pazienti il ​​cui sistema immunitario è in uno stato insoddisfacente.

Il secondo è prescritto in presenza di microrganismi nella cavità addominale sistema genito-urinario, tessuto osseo. Viene somministrato per via intramuscolare e, in casi difficili, per via endovenosa tramite contagocce

Il terzo è prescritto per il pus nella cavità addominale, nel sistema genito-urinario, nel tessuto osseo, nelle articolazioni e nella pelle.

Penicilline migliorate

L'ampicillina e l'amoxicillina diventano inutili in presenza di beta-lattamasi. Ma le grandi menti dell'umanità hanno trovato una via d'uscita da questa situazione: hanno sintetizzato penicilline migliorate. Oltre al principio attivo principale, contengono inibitori della beta-lattamasi, questi sono:

1. Amoxicillina con l'aggiunta di acido clavulanico. Generici: Amoxiclav, Flemoklav, Augmentin. Viene venduto sotto forma di iniezioni e sotto forma di somministrazione orale.
2. Amoxicillina con aggiunta di sulbactam. In farmacia si chiama Trifamox. Viene venduto in compresse e sotto forma di somministrazione orale.
3. Ampicillina con aggiunta di sulbactam. In farmacia si chiama Ampisid. È implementato in iniezioni. Viene utilizzato negli ospedali, per malattie difficili da riconoscere da una persona comune.
4. Ticarcillina con l'aggiunta di acido clavulanico. In farmacia si chiama Timmentin. Venduto in una forma per la somministrazione orale.
5. Piperacillina con l'aggiunta di tazobactam. Nelle farmacie si chiama Tacillina. Viene erogato mediante infusione a goccia.

Tetracicline

Le tetracicline non sono sensibili alle beta-lattamasi. E in questo sono un gradino più in alto delle penicilline. Le tetracicline distruggono:

• microrganismi gram-positivi, in particolare stafilococchi, streptococchi, listeria, clostridi, attinomiceti;
• microrganismi gram-negativi, in particolare Escherichia e Haemophilus influenzae, salmonella, shigella, pertosse, gonorrea e sifilide.

La loro caratteristica è il passaggio attraverso la membrana cellulare, che consente di uccidere la clamidia, il micoplasma e l'ureaplasma. Tuttavia, Pseudomonas aeruginosa e Proteus non sono a loro disposizione.

La tetraciclina si trova comunemente. Nella lista c'è anche la doxiciclina.

Tetraciclina

Indubbiamente, la tetraciclina è una delle più antibiotici efficaci. Ma lo ha fatto lati deboli. Innanzitutto la mancanza di attività alta probabilità cambiamenti nella microflora intestinale. Per questo motivo la tetraciclina va scelta non in compresse, ma sotto forma di unguento.

Doxiciclina

La doxiciclina, rispetto alla tetraciclina, è piuttosto attiva con una bassa probabilità di cambiamenti nella microflora intestinale.

Fluorochinoloni

I primi fluorochinoloni, come Ciprofloxacina, Ofloxacina, Norfloxacina, non potevano essere definiti antibiotici universali. Sono stati in grado di far fronte solo ai batteri gram-negativi.

I moderni fluorochinoloni, Levofloxacina, Moxifloxacina, Gatifloxacina, sono antibiotici universali.

Lo svantaggio dei fluorochinoloni è che interferiscono con la sintesi del peptidoglicano, un tipo di materiale da costruzione per i tendini. Di conseguenza, non sono ammessi ai minori di 18 anni.

Levofloxacina

La levofloxacina viene prescritta in presenza di microrganismi nel tratto respiratorio, bronchite e polmonite, infezioni del tratto respiratorio superiore, otite e sinusite, infezioni della pelle, nonché malattie del tratto gastrointestinale e del tratto urinario.

Durata dell'ammissione: sette, a volte dieci giorni. La dose è di 500 mg alla volta.

È venduto in farmacia come Tavanik. I generici sono Levolet, Glevo, Flexil.

Moxifloxacina

La moxifloxacina è prescritta in presenza di microrganismi nel tratto respiratorio, negli organi ORL, nella pelle e anche come profilassi dopo l'intervento chirurgico.

Durata dell'ammissione - da sette a dieci giorni. La dose è di 400 mg alla volta.

È venduto in farmacia come Avelox. Ci sono pochi generici. Il principale ingrediente attivo fa parte di Vigamox: collirio.

Gatifloxacina

La gatifloxacina è prescritta in presenza di microrganismi nel tratto respiratorio, negli organi ORL, nel tratto urogenitale, nonché malattie gravi occhio.

Dose: 200 o 400 mg una volta.

Nelle farmacie viene venduto come Tabris, Gafloks, Gatispan.

Aminoglicosidi

Un rappresentante di spicco degli aminoglicosidi è la streptomicina, un farmaco di cui ogni persona ha sentito parlare almeno una volta nella vita. È indispensabile nel trattamento della tubercolosi.

Gli aminoglicosidi sono in grado di far fronte alla maggior parte dei batteri gram-positivi e gram-negativi.

Streptomicina

Differisce in termini di efficienza. Può essere utilizzato per curare non solo la tubercolosi, ma anche malattie come la peste, la brucellosi e la tularemia. Per quanto riguarda la tubercolosi, quando si utilizza la streptomicina, la localizzazione non è importante. Implementato in iniezioni.

Gentamicina

Sta gradualmente diventando una cosa del passato, poiché è molto, molto controversa. Il fatto è che si sono verificati danni all'udito, fino alla completa sordità, che i medici non si aspettavano affatto. In questo caso l’effetto tossico è irreversibile, cioè dopo aver interrotto la ricezione non viene restituito nulla.

Amikacina

L'amikacina è prescritta per peritonite, meningite, endocardite, polmonite. Venduto in fiale.

Amfenicoli

Questo gruppo include la levomicetina. È prescritto per la febbre tifoide e per il paratifo, tifo, dissenteria, brucellosi, pertosse, infezioni intestinali. Viene venduto sotto forma di iniezioni e unguenti.

Carbapenemi

I carbapenemi servono per il trattamento di infezioni gravi. Sono in grado di far fronte a molti batteri, compresi quelli resistenti a tutti gli antibiotici sopra elencati.

I carbapenemi sono:

• Meropenem;
• Ertapenem;
• Imipenem.

I carbapenemi vengono somministrati tramite un apposito dispenser.

Ora conosci i nomi degli antibiotici, quali farmaci sono antibiotici in compresse e quali no. Nonostante ciò, non automedicare in nessun caso, ma chiedere aiuto a uno specialista. Ricorda che l'uso improprio di questi farmaci può minare seriamente la salute. Essere sano!

ANTIBIOTICI-CARBAPENEMI

MEROPENEM (Mcropenem)

Sinonimi: Meronem.

Effetto farmacologico. Antibiotico carbapenemico ad ampio spettro. Agisce battericida (distrugge i batteri), interrompendo la sintesi della parete cellulare batterica. È attivo contro molti microrganismi gram-positivi e gram-negativi clinicamente significativi, aerobi (che si sviluppano solo in presenza di ossigeno) e anaerobi (in grado di esistere in assenza di ossigeno), compresi i ceppi che producono beta-lattamasi (enzimi che distruggono le penicilline). ).

Indicazioni per l'uso. Infezioni batteriche causate da agenti patogeni sensibili al farmaco: infezioni delle basse vie respiratorie e dei polmoni; infezioni del sistema genito-urinario, comprese infezioni complicate; infezioni addominali; infezioni ginecologiche (compreso il postpartum); infezioni della pelle e dei tessuti molli; meningite (infiammazione delle meningi); setticemia (una forma di infezione del sangue causata da microrganismi). Terapia empirica (trattamento senza una chiara definizione della causa della malattia), inclusa la monoterapia iniziale (trattamento con un singolo farmaco) per sospetta infezione batterica in pazienti immunocompromessi ( forze difensive corpo) e in pazienti con neutropenia (una diminuzione del numero di neutrofili nel sangue).

Metodo di applicazione e dosaggio. Prima di prescrivere un farmaco a un paziente, è opportuno determinare la sensibilità della microflora che ha causato la malattia in questo paziente. Il farmaco viene somministrato per via endovenosa ogni 8 ore.La dose singola e la durata della terapia vengono stabilite individualmente, tenendo conto della localizzazione dell'infezione e della gravità del suo decorso. Adulti e bambini di peso superiore a 50 kg con polmonite (polmonite), infezioni tratto urinario, infezioni ginecologiche,

compresa l'endometrite (infiammazione del rivestimento interno dell'utero), le infezioni della pelle e dei tessuti molli sono prescritte in una singola dose da 0,5 g Con polmonite, peritonite (infiammazione del peritoneo), setticemia e anche se è presente un'infezione batterica sospettato in pazienti con neutropenia dose singola 1 g; con meningite - 2g. Per i bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni, una singola dose è 0,01-0,012 g/kg. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, il regime posologico viene stabilito in base ai valori di clearance della creatinina (la velocità di purificazione del sangue da prodotto finale metabolismo dell'azoto - creatinina). Meropenem viene somministrato come iniezione endovenosa in almeno 5 minuti o come infusione endovenosa in 15-30 minuti. Per le iniezioni endovenose, il farmaco viene diluito con acqua sterile per preparazioni iniettabili (5 ml per 0,25 g del farmaco, che fornisce una concentrazione della soluzione di 0,05 g / ml). Per l'infusione endovenosa, il farmaco viene diluito con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%, una soluzione di glucosio al 5% o al 10%.

Effetto collaterale. Orticaria, eruzione cutanea, prurito, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea; mal di testa, parestesia (intorpidimento degli arti); sviluppo di superinfezione (forme gravi, a rapido sviluppo). malattia infettiva causato da microrganismi resistenti ai farmaci che erano precedentemente nel corpo, ma non si manifestano), inclusa la candidosi (malattia fungina) della cavità orale e della vagina; nel sito di iniezione endovenosa - infiammazione e dolore, tromboflebite (infiammazione della parete venosa con relativo blocco). Meno spesso: eosinofilia (aumento del numero di eosinofili nel sangue), trombocitopenia (diminuzione del numero di piastrine nel sangue), neutropenia (diminuzione del numero di neutrofili nel sangue); test di Coombs diretto o indiretto falso positivo (uno studio che diagnostica Malattie autoimmuni sangue). Vengono descritti casi di aumento reversibile della bilirubina sierica (pigmento biliare), l'attività degli enzimi: transaminasi, fosfatasi alcalina e lattato deidrogenasi.

Controindicazioni. Ipersensibilità al farmaco, ai carbapenemi, alle penicilline e ad altri antibiotici beta-lattamici.

Con cautela, il meropenem viene prescritto a pazienti con malattie del tratto gastrointestinale, in particolare colite (infiammazione dell'intestino crasso), nonché a pazienti con malattie del fegato (sotto il controllo dell'attività delle transaminasi e della concentrazione di bilirubina plasmatica). Dovrebbe essere tenuta presente la possibilità di colite pseudomembranosa ( colica intestinale caratterizzato da attacchi di dolore addominale e secrezione un largo numero muco con feci) in caso di sviluppo di diarrea (diarrea) durante l'assunzione di un antibiotico. La co-somministrazione di meropenem con farmaci potenzialmente nefrotossici (dannosi per i reni) deve essere usata con cautela.

Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con indicazione di reazioni allergiche nell'anamnesi (anamnesi).

L'uso di meropenem durante la gravidanza e l'allattamento è possibile solo nei casi in cui potenziale beneficio dal suo utilizzo, secondo il medico, giustifica il possibile rischio per il feto o il bambino. In ogni caso è necessaria una stretta supervisione medica. Non c'è esperienza con meropenem pratica pediatrica in pazienti con neutropenia o immunodeficienza secondaria. Efficacia e tollerabilità del farmaco nei bambini di età inferiore a 3 mesi. non è stato stabilito e pertanto non è raccomandato l’uso ripetuto in questa categoria di pazienti. Non esiste esperienza sull’uso nei bambini con funzionalità epatica e renale compromessa.

Modulo per il rilascio. Sostanza secca per somministrazione endovenosa in flaconcini da 0,5 ge 1 g.

Condizioni di archiviazione. Elenco B. In un luogo asciutto e buio.

Torniamo al numero

I carbapenemi nella pratica clinica moderna

Riepilogo

La resistenza batterica è un grave problema della terapia antibiotica e a questo proposito può avere gravi conseguenze sociali. Circa 70.000 pazienti con infezioni nosocomiali sono morti negli Stati Uniti nel 2004, ha riferito la Reuters, e la metà di queste infezioni sono state causate da flora resistente agli antibiotici comunemente usati per trattare tali infezioni. Dati pubblicati sulla mortalità più elevata dei pazienti con infezioni causate da flora resistente. Si hanno informazioni sui costi aggiuntivi del sistema sanitario legati alla resistenza della flora nosocomiale che, secondo alcune stime, vanno dai 100 milioni ai 30 miliardi di dollari all'anno.

I principali meccanismi di resistenza dei microrganismi sono la produzione di enzimi che inattivano gli antibiotici; violazione o cambiamento nella struttura dei recettori con cui gli antibiotici devono entrare in contatto per sopprimere la crescita batterica; una diminuzione della concentrazione di antibiotici all'interno dei batteri, associata all'impossibilità del loro ingresso nelle cellule batteriche a causa di una violazione della permeabilità del guscio esterno o dell'escrezione attiva mediante pompe speciali.

La resistenza agli antibiotici è onnipresente e presenta una tendenza al rialzo sfavorevole. Ad oggi, oltre alla resistenza ad un particolare farmaco o gruppo di farmaci, vengono isolati batteri poliresistenti, cioè resistente ai principali gruppi di farmaci antibatterici (β-lattamici, aminoglicosidi, fluorochinoloni) e panresistente, contro i quali, secondo studi microbiologici, non esistono antibiotici attivi.

La storia della creazione di farmaci antibatterici era direttamente correlata alla soluzione di alcuni problemi clinici: la ricerca di farmaci ad alta attività naturale per sopprimere streptococchi (penicillina, ampicillina), stafilococchi (oxacillina), flora gram-negativa (aminoglicosidi); superare gli effetti collaterali (allergia alle penicilline naturali); aumento della penetrazione degli antibiotici nei tessuti e nelle cellule (macrolidi, fluorochinoloni). Tuttavia, l'uso di antibiotici ha portato all'attivazione dei processi di protezione della microflora da essi. Pertanto, nello sviluppo di farmaci attualmente ampiamente utilizzati in clinica, è diventato un compito urgente superare la resistenza naturale e acquisita della flora nosocomiale. I rappresentanti più importanti di questa generazione relativamente nuova di farmaci sono i carbapenemi.

Sviluppo dei carbapenemi e loro caratteristiche strutturali e funzionali

Come le penicilline e le cefalosporine, i carbapenemi hanno una fonte naturale. Il primo carbapenemico, la tienamicina, è un prodotto dello Streptomyces Cattleya. La struttura di base della tienamicina e dei successivi carbapenemi, come le penicilline, è un anello β-lattamico a cinque membri. La caratteristica chimica dei carbapenemi, che li distingue dalle penicilline, è la sostituzione del carbonio con azoto in 1a posizione e la presenza di doppi legami tra 2 e 3 atomi di carbonio, elevata resistenza all'idrolisi dell'anello β-lattamico in 6a posizione e la presenza di un gruppo tio nell'anello a cinque membri della 2a posizione. Si ritiene che l'ultima di queste differenze sia associata ad una maggiore attività antipseudomonas dei carbapenemi.

Il primo dei carbapenemi, l’imipenem, è apparso nella pratica clinica nel 1986. Per migliorare la stabilità di questo farmaco contro la diidropeptidasi-1 renale, l'imipenem è stato combinato con un inibitore di questo enzima, la cilastatina, che ne ha migliorato significativamente la farmacocinetica nei reni.

Il meropenem è apparso nella pratica clinica nel 1996. La principale differenza chimica rispetto all'imipenem era la presenza di un gruppo transidrossietile in 6a posizione, che determinava la stabilità del farmaco all'azione di varie β-lattamasi, l'unicità delle caratteristiche microbiologiche e farmacologiche. La comparsa di un gruppo laterale dimetilcarbamilpirrolidinetio nella seconda posizione dell'anello a cinque membri ha aumentato notevolmente l'attività del farmaco contro Pseudomonas aeruginosa e altri importanti batteri gram-negativi. Il gruppo metilico in 1a posizione ha creato la stabilità del farmaco all'azione della diidropeptidasi-1 renale, che ha permesso di utilizzare il farmaco senza cilastatina.

Nel 2001 l’ertapenem è diventato il terzo farmaco della linea dei carbapenemi. Come il meropenem, è stabile alla diidropeptidasi-1 renale e a varie β-lattamasi. La differenza chimica di questo farmaco è stata la sostituzione del gruppo metilico con un residuo di acido benzoico nella seconda posizione dell'anello a cinque membri, che ha aumentato notevolmente il suo legame con le proteine ​​plasmatiche. Questa cifra raggiunge il 95%, per l'imipenem - 20% e il 2% - per meropenem. Di conseguenza, l'emivita del farmaco nel plasma è aumentata ed è diventato possibile somministrarlo una volta al giorno. La modifica della struttura chimica ha avuto un effetto negativo sulla sua attività contro batteri Gram-negativi non fermentanti come Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii. Per quanto riguarda Psedomonas aeruginosa, si presume che un cambiamento significativo di carica, un aumento del peso molecolare e della lipofilia abbiano interrotto la penetrazione dell'ertapenem attraverso il canale della porina della membrana (OprD), che è il portale più importante per la penetrazione dei carbapenemi.

Nel 2010 è apparso un nuovo carbapenemico, il doripenem. La sua struttura chimica ricorda il meropenem e l'ertapenem e si distingue per la presenza di un gruppo sulnella 2a posizione dell'anello a cinque membri. Questo cambiamento ha comportato un aumento dell’attività contro lo Staphylococcus aureus, senza alcun cambiamento significativo nell’attività contro la flora gram-positiva rispetto al meropenem.

Meccanismo d'azione e significato delle proteine ​​leganti la penicillina

I carbapenemi, come altri antibiotici β-lattamici, sono inibitori battericidi della sintesi della parete cellulare a causa del loro legame con le proteine ​​leganti la penicillina (PBP). Le PBP sono proteine ​​della parete cellulare citoplasmatica che completano la sintesi del peptidoglicano, lo scheletro della parete cellulare. I carbapenemi si legano a tutte le principali PBP dei batteri Gram-negativi. La principale differenza tra il legame dei carbapenemi e di altri β-lattamici al PSB è l'elevata affinità per PSB-1a e -1b di Pseudomonas aeruginosa ed E. coli, che porta alla rapida uccisione dei batteri e aumenta il numero di batteri morti. Tra i carbapenemi, a loro volta, esistono differenze di affinità per i batteri PSB-2 e -3 gram-negativi. L'imipenem ha un'affinità maggiore per PSB-2 che per PSB-3. Ciò porta al fatto che prima dell'inizio della lisi, i batteri acquisiscono una forma sferica o ellittica. Tuttavia, l'affinità per PSB-2 e -3 Pseudomonas aeruginosa è la stessa. L’affinità di meropenem ed ertapenem per E. coli PSB-2 e -3 è significativamente superiore a quella dell’imipenem. Allo stesso modo, l’affinità per Pseudomonas aeruginosa PSB-2 è maggiore per il meropenem che per l’imipenem, ma per PSB-3 è da 3 a 10 volte superiore. Meropenem e doripenem hanno la stessa affinità per PSB-2, -3. Allo stesso tempo, esistono differenze individuali tra i ceppi microbici nell’affinità del PSB con i vari carbapenemi.

Caratteristiche farmacodinamiche dei carbapenemi

Dipendono più dalla frequenza di somministrazione del farmaco che dalla concentrazione nel sangue, il che li distingue dagli aminoglicosidi e dai fluorochinoloni, la cui efficacia è direttamente correlata alla concentrazione del farmaco nel plasma. Il massimo effetto battericida dei carbapenemi si osserva quando la concentrazione plasmatica supera di 4 volte la concentrazione minima inibente (MIC). A differenza dei carbapenemi, l'efficacia degli aminoglicosidi e dei fluorochinoloni aumenta in proporzione alla loro concentrazione plasmatica e può essere limitata solo dalla dose singola massima consentita del farmaco.

L'indicatore farmacodinamico più importante dei carbapenemi è il rapporto tra il tempo in cui la concentrazione del farmaco supera la MIC e il tempo tra le iniezioni del farmaco. Questo indicatore è espresso in percentuale (T > IPC %). Teoricamente, l'ideale sarebbe mantenere la concentrazione di carbapenemi al 100% dell'intervallo tra le iniezioni del farmaco. Tuttavia, ciò non è necessario per ottenere un risultato clinico ottimale. Inoltre, questo intervallo è diverso per i diversi antibiotici β-lattamici. Per ottenere l'effetto batteriostatico dell'antibiotico, è necessario un indicatore del 30-40% per penicilline e cefalosporine e del 20% per i carbapenemi. Per ottenere il massimo effetto battericida, è necessario raggiungere un indicatore del 60-70% per le cefalosporine, del 50% per le penicilline e del 40% per i carbapenemi. Sebbene penicilline, cefalosporine e carbapenemi uccidano i batteri con lo stesso meccanismo, le differenze in T > MIC riflettono differenze nella velocità di uccisione, che è più lenta per le cefalosporine e più veloce per i carbapenemi. Le ragioni molecolari della differenza in questo processo tra cefalosporine e carbapenemi potrebbero essere la diversa affinità di questi farmaci per PBP-1a e -1b.

Un'altra caratteristica importante di questi farmaci è la durata dell'effetto post-antibiotico (PAE). Il PAE è l’effetto di un farmaco che continua dopo che è stato eliminato dal sistema. Tra i β-lattamici, il PAE è più spesso osservato nei carbapenemi. L'effetto PAE dell'imipenem contro alcuni microbi, incluso P. aeruginosa, dura 1-4,6 ore. Va notato che questo indicatore può variare in modo significativo tra i ceppi appartenenti allo stesso genere. Meropenem ha un PAE simile all'imipenem. La durata dell’effetto PAE di ertapenem contro i batteri Gram-positivi è di 1,4-2,6 ore. Nel doripenem, la PAE contro S.aureus, K.pneumoniae, E.coli e P.aeruginosa è stata osservata per circa 2 ore e solo contro i ceppi di S.aureus e P.aeruginosa.

Spettro di attività ed efficacia clinica

I carbapenemi hanno lo spettro di attività più ampio tra tutti i farmaci antibatterici. Sono attivi contro i microbi Gram-positivi e Gram-negativi, compresi aerobi e anaerobi. L'indice MIC50 permette di valutare la loro attività naturale e la resistenza; secondo questo indicatore sono simili ai fluorochinoloni e agli aminoglicosidi. Alcuni batteri non hanno una sensibilità naturale ai carbapenemi, come S.maltophila, B.cepacia, E.faecium e stafilococchi resistenti alla meticillina. Esistono alcune differenze tra i carbapenemi nell'attività naturale, che possono essere associate a una violazione della penetrazione dei farmaci attraverso la membrana cellulare e all'attività delle pompe di efflusso. I dati sull’attività comparativa di tutti e 4 i farmaci contro gli stessi ceppi clinici di microbi sono molto limitati. Tuttavia, esistono dati sperimentali provenienti da studi comparativi globali sull’attività di questi farmaci, che non sono esaustivi. Ad esempio, in uno di essi non esiste una valutazione comparativa di alcuni valori MIC: la concentrazione minima per doripenem e meropenem era 0,008 μg / ml, per ertapenem - 0,06 μg / ml e per imipenem - 0,5 μg / ml, quindi, in Il confronto di 3023 ceppi di E. coli della MIC90 è stato possibile solo con gli indicatori di cui sopra. Tuttavia, esiste un confronto diretto delle MIC di doripenem, meropenem e imipenem contro enterobatteri, P. aeruginosa, Haemophylus influenza e Bordetella pertussis, che indicano la loro attività naturale simile in termini di MIC50, che era simile o differiva di uno o due diluizioni. Solo contro Proteus mirabilis, l’attività del meropenem è stata 4 volte superiore all’attività del doripenem, ed entrambi i farmaci sono risultati significativamente più attivi dell’imipenem, gli stessi trend sono continuati per la MIC90. Tutti e tre i farmaci erano ugualmente attivi contro S. pneumoniae sensibile e resistente alla penicillina. La resistenza associata alla modifica delle proteine ​​leganti la penicillina ha avuto un effetto significativo sull’attività dei carbapenemi: MIC50 e MIC90 dei ceppi resistenti alla penicillina erano 32-64 volte superiori a quelli dei ceppi sensibili, mentre la MIC90 è rimasta al di sotto di 1 μg/ml. Doripenem ha avuto un'attività simile all'imipenem contro S.aureus ed E.faecalis. Contro gli enterobatteri sensibili alla ceftazidima che non producono β-lattamasi a spettro esteso (ESBL), l’attività di ertapenem, meropenem e doripenem è risultata uguale e superiore a quella dell’imipenem. Tuttavia, l'attività dell'ertapenem era significativamente inferiore contro la flora gram-negativa non fermentante (P.aeruginosa, A.baumannii). Contro S.pneumoniae, S.aureus, S.epidermidis ed E.faecalis, l'attività dei carbapenemi è stata più o meno la stessa, compreso l'ertapenem. In relazione agli anaerobi gram-positivi e gram-negativi, anche l'attività dei carbapenemi era la stessa con una MIC50 di 1 μg/ml o inferiore.

Carbapenemi e meccanismi di resistenza

La resistenza ai β-lattamici è presente nei microrganismi gram-negativi e gram-positivi. I batteri Gram-positivi non hanno meccanismi di resistenza associati a cambiamenti nelle proprietà della membrana esterna, né enzimi in grado di distruggere i carbapenemi. La comparsa di resistenza nei batteri Gram-positivi è associata a cambiamenti nelle proteine ​​leganti la penicillina (PBP), come la comparsa di PBP-2a con bassa affinità per tutti i β-lattamici nello S. aureus resistente alla meticillina (MRSA). Nei batteri gram-negativi, la presenza di una membrana esterna e di varie β-lattamasi ha portato alla comparsa di resistenza associata alla produzione di enzimi inattivanti (β-lattamasi), alla distruzione della struttura PBP e ad un ridotto accumulo del farmaco nell'organismo. spazio periplastico dovuto ad una diminuzione della permeabilità delle proteine ​​porine della membrana esterna o delle pompe di efflusso che rimuovono vari antibiotici dalla cellula microbica. Tra questi, quelli di maggiore importanza sono la produzione di β-lattamasi e la diminuzione della permeabilità cellulare.

Beta-lattamasi a spettro esteso e di classe AmpC

La produzione di β-lattamasi è il meccanismo di resistenza più comune nei batteri Gram-negativi. La collocazione del gruppo idroetile in posizione 6 determina l'elevata stabilità dei carbapenemi rispetto alle cefalosporine e alle penicilline all'idrolisi da parte delle β-lattamasi, in particolare delle cefalosporinasi (ESBL e AmpC). Pertanto, la vera differenza tra i carbapenemi e gli altri antibiotici β-lattamici è proprio la stabilità all’azione di ESBL e AmpC.

Le AmpC sono cefalosporinasi con un ampio spettro di attività che distruggono le penicilline (comprese quelle protette) e la maggior parte delle cefalosporine. Una condizione necessaria per la distruzione degli antibiotici è un alto livello di produzione di questo enzima da parte del microbo. In P.aeruginosa e in molti enterobatteri (E.coli, K.pneumoniae), i cromosomi contengono informazioni sulla sintesi di AmpC, ma la sintesi inizia in determinate condizioni, al contatto con un antibiotico. Questa natura della formazione e del rilascio dell'enzima è chiamata inducibile. Tuttavia, in presenza di una predisposizione innata alla sovrapproduzione dell'enzima, a seguito di una mutazione, può verificarsi la sua depressione. Le cefalosporinasi AmpC sono presenti sui plasmidi di alcuni enterobatteri, più comunemente in K.pneumoniae ed E.coli. Alcuni AmpC trasmessi dal plasmide possono avere un fenotipo inducibile. Indipendentemente dal fatto che AmpC sia cromosomico o plasmidico, la sua sovrapproduzione negli enterobatteri e in P. aeruginosa porta alla resistenza a quasi tutti i β-lattamici. Tuttavia, molti enterobatteri - iperproduttori AmpC rimangono sensibili a cefepime e carbapenemi, e la maggior parte degli iperproduttori P.aeruginosa - AmpC sono sensibili a imipenem, meropenem e doripenem.

La produzione di ESBL è il secondo meccanismo di resistenza ai β-lattamici. La produzione di questi enzimi provoca resistenza alle penicilline e alle cefalosporine. La fonte di questi enzimi per gli enterobatteri era Kluyvera spp. . Va notato che questo tipo di β-lattamasi può essere soppresso dagli inibitori della β-lattamasi (sulbactam, tazobactam, acido clavulanico), quindi le penicilline e le cefalosporine protette possono mantenere la loro attività contro i produttori di ESBL. Tuttavia, i carbapenemi sono considerati i farmaci di scelta per il trattamento delle infezioni causate da enterobatteri produttori di ESBL. È stato dimostrato che E. coli e K. pneumoniae rimangono sensibili a tutti i carbapenemi, ad eccezione dell’ertapenem, e la MIC90 non cambia in modo significativo. La MIC90 dell'ertapenem nei produttori di ESBL è circa 4 volte superiore a quella dei ceppi selvatici.

Carbapenemasi

Oltre a ESBL e AmpC, alcuni batteri possiedono enzimi (carbapenemasi) le cui informazioni sono codificate sui cromosomi o sui plasmidi. Tali enzimi sono in grado di produrre alcuni enterobatteri, P. aeruginosa e Acinetobacter spp. La carbapenemasi rappresenta una sfida per il trattamento di infezioni gravi da carbapenemi, ma non è stata identificata alcuna correlazione diretta tra la produzione di carbapenemasi e la resistenza ai carbapenemi. Una delle spiegazioni di questo fatto è la differenza nell'attività idrolitica della carbapenemasi in relazione a diversi substrati, che sono diverse preparazioni di carbapenemi. Altre ragioni possono essere una contemporanea diminuzione della penetrazione attraverso la parete batterica (cambiamento nella struttura delle proteine ​​porine) o l'inaccessibilità delle proteine ​​bersaglio leganti la penicillina (presenza di carbapenemasi nello spazio periplastico). In presenza di produzione di carbapenemasi in situazioni cliniche, i carbapenemi non devono essere utilizzati per trattare le infezioni causate da tali microbi.

Resistenza ai porini

La ridotta penetrazione nella cellula batterica è uno dei meccanismi di resistenza ai carbapenemi nelle Enterobacteriaceae. La resistenza di P. aeruginosa associata a un cambiamento nella struttura della porina OprD, che cattura passivamente amminoacidi basici e peptidi corti, ma funge anche da canale per i carbapenemi, è stata studiata meglio. È questo meccanismo di resistenza che è caratteristico dei carbapenemi e non influenza la sensibilità agli altri antibiotici β-lattamici. In P.aeruginosa, questo meccanismo è associato a una serie di meccanismi genetici e porta ad un aumento della MIC dell'imipenem di 4-16 volte, del meropenem di 4-32 volte e del doripenem di 8-32 volte. Nonostante l’apparente vantaggio dell’imipenem, la sua MIC supera il livello considerato sensibile (4 µg/ml), mentre le MIC di doripenem e meropenem rimangono al di sotto di 4 µg/ml.

Resistenza correlata all'efflusso di P.aeruginosa

P.aeruginosa potenzialmente resistente hanno geni nel cromosoma che codificano informazioni su diverse pompe di efflusso che rimuovono vari antibiotici dalla cellula. I più studiati sono Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN e MexXY. Queste pompe sono in grado di pompare vari preparati dal citoplasma e dallo spazio periplastico della cellula. Come risultato dello studio di queste pompe, si sono aperte prospettive per lo sviluppo di nuovi farmaci antibatterici in grado di controllare il processo del loro funzionamento. Tenendo presente tutto ciò, è diventata chiara la necessità di una considerazione separata del loro ruolo nella resistenza a imipenem, meropenem e doripenem in P. aeruginosa.

Le pompe che rimuovono l'imipenem non sono esattamente installate. Tuttavia, è stato dimostrato che un'elevata espressione di due pompe di efflusso (MexCD-OprJ e MexEF-OprN) porta ad una significativa diminuzione della sensibilità di P. aeruginosa all'imipenem. È stato dimostrato che questo meccanismo non è correlato alla combinazione dell'attività β-lattamasica di AmpC e OprD. Allo stesso tempo, un'elevata espressione di MexCD-OprJ e MexEF-OprN porta ad una significativa diminuzione della sensibilità all'imipenem a causa di una diminuzione dell'espressione di OprD.

A differenza dell'imipenem, il meropenem è un substrato adatto per le pompe di efflusso: è stato dimostrato che viene eliminato dalle cellule da MexAB-OprM, MexCD-OprJ e MexEF-OprN. Secondo altri studi solo l’iperproduzione di MexAB-OprM determina la resistenza al meropenem. L'influenza di questo meccanismo spiega la differenza nella resistenza all'imipenem e al meropenem dei ceppi di P. aeruginosa dotati di tali pompe. È importante notare che l’aumento della produzione di MexAB-OprM non comporta necessariamente un aumento della BMD al di sopra del livello di sensibilità, ma indica una possibile interazione di questo meccanismo con altri (ad esempio, resistenza associata a OprD) e pertanto ha un importante significato clinico . È stato dimostrato che doripenem è un substrato per le pompe di efflusso MexAB-OprM, MexCD-OprJ e MexEF-OprN; in letteratura non sono disponibili ulteriori dettagli. Pertanto, l’interazione dei meccanismi associati all’escrezione, alla ridotta permeabilità, all’attività della β-lattamasi e alla disponibilità di PBP porta a una resistenza clinicamente significativa ai carbapenemi.

Dosaggio e farmacocinetica clinica

Tutti i carbapenemi sono solubili in acqua e vengono somministrati per via endovenosa o intramuscolare a causa del basso assorbimento da parte del tratto gastrointestinale. I principali dosaggi dei farmaci sono presentati nella tabella. 1.

La quantità di legame proteico è un indicatore importante della farmacocinetica e dell'attività antibatterica dei farmaci. L'analisi farmacodinamica dei farmaci antibatterici richiede la presa in considerazione del legame proteico e la discussione della cinetica del farmaco "libero". Come mostrato nella tabella. 1, il legame proteico di imipenem (20%), doripenem (8%) e meropenem (3%) è significativamente diverso. La modifica della struttura di ertapenem ha aumentato significativamente il legame proteico dose-dipendente: fino al 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l e 85% superiori a 300 mg/l. L'elevato legame proteico porta ad un'emivita di eliminazione più lunga dell'ertapenem pari a 4 ore rispetto a 1 ora per altri carbapenemi. Il profilo farmacocinetico del farmaco “libero” dopo una dose di 500 mg mostra la sua equivalenza in imipenem, meropenem ed ertapenem. Allo stesso tempo, nell'imipenem, nel meropenem e nel doripenem si osserva una clearance prevalentemente renale del farmaco.

A causa della sua lunga emivita, l’ertapenem è l’unico carbapenemico somministrato una volta al giorno (500 mg o 1 g). Il meropenem viene somministrato a 500 mg o 1 g dopo 8 ore e l'imipenem a 500 mg o 1 g dopo 6-8 ore. Una diminuzione della clearance renale richiede una riduzione del dosaggio dei farmaci, tuttavia con ertapenem questa clearance dovrebbe essere inferiore a 30 ml / min, con meropenem - inferiore a 51 ml / min. Il potenziale convulsivo dell'imipenem richiede particolare attenzione nella scelta del dosaggio del farmaco, tenendo conto della funzionalità renale e del peso corporeo. La riduzione del dosaggio di imipenem deve iniziare quando la clearance è scesa al di sotto di 70 ml/min e nei pazienti di peso inferiore a 70 kg.

Come accennato in precedenza, l'efficacia dei carbapenemi dipende dalla durata degli intervalli tra le iniezioni del farmaco, quando la sua concentrazione è superiore alla MIC. L'ottimizzazione dei parametri farmacodinamici può essere ottenuta introducendo una dose più elevata, accorciando il periodo tra le iniezioni e aumentando la durata dell'infusione del farmaco. Il metodo più interessante è aumentare la durata dell'infusione, perché. ciò consente di ottimizzare i parametri farmacodinamici senza un significativo aumento dei costi economici. La durata dell'infusione è tuttavia limitata dalla stabilità del farmaco in soluzione: meropenem e imipenem a temperatura ambiente devono essere somministrati entro 3 ore; la stabilità del doripenem raggiunge le 12 ore. Attualmente, per meropenem e doripenem si può prendere in considerazione l’infusione continua di carbapenemi. Tuttavia, la dose massima consentita di meropenem è di 6 g di farmaco al giorno e di doripenem di 1,5 g al giorno. Per ottimizzare i parametri farmacodinamici, è necessario utilizzare la dose massima e l'infusione prolungata del farmaco. I modelli farmacodinamici hanno dimostrato che l’uso di meropenem alla dose di 6 g al giorno e un’infusione di 3 ore crea le condizioni per la soppressione della flora, che viene interpretata dai test microbiologici come resistente (fino a 64 µg/ml). La possibilità di utilizzare doripenem in tali situazioni è limitata dalla sua bassa dose giornaliera consentita (1,5 g).

Carbapenemi e convulsioni

Tutti i β-lattamici sono in grado di indurre convulsioni, soprattutto se somministrati in modo improprio in condizioni di funzionalità renale compromessa o di basso peso corporeo, in alcune patologie croniche o in un'aumentata attività convulsiva. Un aumento dell’attività convulsiva è stato identificato durante lo studio clinico di Fase III su imipenem e, successivamente, su meropenem ed ertapenem. Vari meccanismi possono portare a convulsioni, tuttavia, per i carbapenemi, il meccanismo principale è la sottoregolazione dei recettori GABAa. È stato dimostrato che la catena laterale in posizione 2 dell'anello carbapenemico a 5 membri è responsabile di questa complicazione. Inoltre, alla concentrazione più alta (10 mmol / l), l'imipenem inibisce il 95% dei recettori GABAa che legano 3H-muscimolo, il meropenem inibisce il 49% e il doripenem il 10%. Questo meccanismo spiega la comparsa di convulsioni nell'1,5-6% dei pazienti trattati con imipenem. In uno studio retrospettivo dose-risposta, basso peso corporeo, ridotta funzionalità renale, storia di convulsioni, altre patologie del sistema nervoso centrale e dosi elevate di imipenem/cilastatina devono essere considerati come fattori di rischio per convulsioni. Un sovradosaggio di imipenem/cilastatina è quello che supera del 25% la dose giornaliera raccomandata e la dose abituale in pazienti con funzionalità renale compromessa o concomitante patologia del sistema nervoso centrale. Un attento controllo del dosaggio del farmaco ha permesso di ridurre l'incidenza delle convulsioni al livello osservato con l'uso di meropenem ed ertapenem (~0,5%).

Conclusione

I carbapenemi rimangono attualmente i farmaci più affidabili per il trattamento delle infezioni nosocomiali nei pazienti gravi, soprattutto nei casi di infezioni causate da flora resistente. Tenendo conto delle attuali tendenze nella crescita e nella diffusione della resistenza della flora nosocomiale, i carbapenemi sono i principali farmaci per il trattamento delle infezioni causate da microbi gram-negativi resistenti (enterobatteri, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Le dosi giornaliere consentite e la possibilità di infusione prolungata consentono di considerare il meropenem come l'unico farmaco la cui farmacodinamica può essere ottimizzata per sopprimere la flora che, da un punto di vista microbiologico, è determinata essere resistente al meropenem e agli altri carbapenemi.

Bibliografia

1. Chow J.W. et al. // Anna. Stagista. Med. - 1999. - 115. - 585-590.
2. Holmberg S.D. et al. // Rev. Infettare. Dis. - 1987. - 9. - 1065-1078.
3. Phelps CE // Med. cura. - 1989. - 27. - 193-203.
4Firtsche T.R. et al. // clinica. microbiolo. Infettare. - 2005. - 11. - 974-984.
5. Ge Y. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 2004. - 48. - 1384-1396.
6. Jones R.N. et al. // J. Antimicrob. Chemiotera. - 2004. - 54. - 144-154.
7. Hammond M.L. // J. Antimicrob. Chemiotera. - 2004. - 53 (Suppl. 2). — ii7-ii9.
8. Kohler T.J. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 1999. - 43. - 424-427.
9. Iso Y. et al. // J. Antibiot. - 1996. - 49. - 199-209.
10 Davis T.A. et al. // ICAAC. - 2006 (Estratto C1-0039).
11. Fujimura T. et al. // Jpn. J. Chemother 2005. - 53 (Suppl. 1). — 56-69.
12. Craig W. // Diagnosi. microbiolo. Infetta Dis. - 1995. - 22. - 89-96.
13. Craig W. // Clin. Infettare. Dis. - 1998. - 26. - 1-12.
14. Craig W. // Scand. J. Infettare. Dis. - 1991. - 74. - 63-70.
15. Wogelman D. et al. // J. Infetta. Dis. - 1985. - 152. - 373-378.
16 Roosendaal R. et al. // J. Infetta. Dis. - 1985. - 152. - 373-378
17. DeRyke C.A. et al. //farmaco. - 2006. - 66. - 1-14.
18 Hanberger H. et al. // EURO. J. Clin Microbiol. Infettare. Dis. - 1991. - 10. - 927-934.
19. Bustamante C.I. et al. // Antimicrobico. Agenti Chtmother. - 1984. - 26. - 678-683.
20. Gudmundsson S. et al. // J. Antimicrob. chemio. - 1986. - 18. - 67-73.
21. Nadler H.L. et al. // J. Antimicrob. chemio. - 1989. - 24 (Suppl. 1). — 225-231.
22. Odenholt I. // Opinione degli esperti. Investigare droghe. - 2001. - 10. - 1157-1166.
23. Totsuka K., Kikuchi K. // Jap. J Chemother. - 2005. - 53 (Suppl.1). — 51-55.
24. Livermore D.M. et al. // J. Antimicrob. chemio. - 2003. - 52. - 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. // Anna. Farmacoterapista. - 1994. - 28. - 1045-1054.
26. Jones R.N. // Sono J. Med. - 1985. - 78 (Suppl. 6A). - 22-32.
27. Brown S.D., Traczewski M.M. // J. Antimicrob. chemio. - 2005. - 55. - 944-949.
28. Tsuji et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 1998. - 42. - 94-99.
29Cassidy P.J. // sviluppatore Ind. microbiolo. - 19881. - 22. - 181-209.
30. Miyashita K. et al. // Bioorg. Med. Chimica. Lett. - 1996. - 6. - 319-322.
31. Hanson ND, Sanders C.C. // Curr. Farm. Des. - 1999. - 5. - 881-894.
32. Hanson ND // J Antimicrob. chemio. - 2003. - 52. - 2-4.
33. Perez F., Hanson N.D. // J. Antimicrob. chemio. - 2002. - 40. - 2153-2162.
34. Jacoby G.A. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 2006. - 50. - 1123-1129.
35 Bradford PA // Clin Microbiol. Rev. - 2001. - 14. - 933-951.
36. Jacoby G.A. // Eur J. Clin. microbiolo. Infettare. Dis. - 1994. - 13 (Suppl. 1). — 2-11.
37. Cofano D. // Antimicrob. Agenti Chemother. - 2004. - 48. - 1-14.
38 Bradford PA et al. // clinica. Infettare. Dis. - 2004. - 39. - 55-60.
39. Jones R.N. et al. // Diagnos. microbiolo. Infettare. Dis. - 2005. - 52. - 71-74.
40. Bonfigio G. et al. //Opinione degli esperti. Investigare droghe. - 2002. - 11. - 529-544.
41. Livermore D.M. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 2001. - 45. - 2831-2837.
42 Mushtag S. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 2004. - 48. - 1313-1319.
43. Koh T.N. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 2001. - 45. - 1939-1940.
44. Jacoby G.A. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 2004. - 48. - 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 1999. - 43. - 1669-1673.
46. ​​​​Trias J., Nikaido H. // Antimicrob. Agenti Chemother. - 1990. - 34. - 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. // Biol. Chimica. - 1990. - 265. - 15680-15684.
48. Wolter D.J. et al. // Microbiolo FEMS. Lett. - 2004. - 236. - 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Antimicrob. Agenti Chemother. - 1993. - 37. - 2385-2390.
50. Ochs M.M. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 1999. - 43. - 1085-1090.
51. Sakyo S. et al. // J. Antibiol. - 2006. - 59. - 220-228.
52. Lister P. // Antimicrob. Agenti Chemother. - 2005. - 49. - 4763-4766.
53 Fukuda H. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 1995. - 39. - 790-792.
54. Lister P., Wilter D.J. // Clin/ Infetta. Dis. - 2005. - 40. - S105-S114.
55. Masuda N. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 1995. - 39. - 645-649.
56 Masuda N. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 2000. - 44. - 3322-3327.
57. Riferimento alla scrivania dei medici. – Thomson, 2005.
58. Mattoes H.M. et al. // Clinica. - 2004. - 26. - 1187-1198.
59. Psathas P. et al. // Società americana dei farmacisti del sistema sanitario. - San Francisco, 2007. - Abst 57E.
60. Calandra G.B. et al. // Sono J. Med. - 1988. - 84. - 911-918
61. De Sarro A. et al. // Neurofarmacologia. - 1989. - 28. - 359-365.
62. Williams P.D. et al. // Antimicrobico. Agenti Chemother. - 1988. - 32. - 758-760.
63. Barrons R.W. et al. // Anna. Farmacoterapista. - 1992. - 26. - 26-29.
64. Lucasti C. et al. // Europ. Kong. Clinica. microbiolo. Infettare. Dis. - 2007. - Asstr. P834
65. Giorno LP et al. // Tossico. Lett. - 1995. - 76. - 239-243.
66. Shimuda J. et al. // Esp. Clinica. Ris. - 1992. - 18. - 377-381.
67 Horiuchi M. et al. // Tossicologia. - 2006. - 222. - 114-124.
68. Job M.I., Dretler R.H. // Anna. Farmacoterapista. - 1990. - 24. - 467-469.
69. Pestotnik S.L. et al. // Anna. Farmacoterapista. - 1993. - 27. - 497-501.
70. Rodloff A.C. et al. // J. Antimicrob. Chemiotera. - 2006. - 58. - 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. //Droghe. - 2005. - 65. - 2151-2178.