Malattia epatica grassa non alcolica (NAFLD). Epatosi (steatosi epatica)

La malattia del fegato grasso (sinonimi: epatosi grassa, steatoepatosi, infiltrazione grassa del fegato) è una condizione patologica in cui il 5 o più per cento della massa totale del fegato è costituito da cellule del tessuto adiposo. La ragione di questa patologia è una grave violazione del metabolismo dei grassi e dei carboidrati nel corpo, causata da una cattiva alimentazione con una predominanza di carboidrati "veloci" e colesterolo "cattivo" nella dieta; abuso bevande alcoliche; ridotta tolleranza al glucosio e diabete mellito, obesità, alcuni disturbi metabolici ereditari, epatite virale B o C, assunzione di alcuni medicinali(in particolare, FANS) per lungo tempo.

La degenerazione grassa del fegato si sviluppa o con un eccessivo apporto di acidi grassi al fegato o con un livello eccessivamente elevato di lipolisi (rottura del tessuto adiposo), quindi la probabilità di una tale patologia deve essere ricordata da coloro che sognano di sbarazzarsi di chili in più il prima possibile. Esiste uno stereotipo secondo cui la degenerazione del fegato grasso in sé non è pericolosa, ma questo non è vero: l'infiltrazione grassa degli epatociti riduce la loro attività funzionale, aumenta il rischio di sviluppare diabete mellito, patologie cardiovascolari, inoltre, con steatoepatosi, le cellule del fegato vengono sostituite con tessuto connettivo nel tempo - sviluppa fibrosi e poi cirrosi epatica.

È importante seguire una dieta equilibrata, soprattutto per i pazienti in sovrappeso,

Il pericolo particolare di questa patologia è che rimane asintomatica per lungo tempo, manifestandosi solo in alcuni casi con un moderato ingrossamento del fegato e disagio o dolore nell'ipocondrio destro. Una diagnosi accurata della degenerazione grassa può essere fatta solo dopo esami di laboratorio ( analisi biochimiche sangue) o strumentali (ecografia, elastometria).

Naturalmente, come qualsiasi altra malattia, il fegato grasso è più facile da prevenire che curare. Pertanto, è molto importante seguire una dieta equilibrata, soprattutto per i pazienti in sovrappeso con insulino-resistenza confermata, affetti da epatite virale e che assumono cicli a lungo termine di FANS e altri farmaci epatotossici. Nella dieta si consiglia di ridurre la quantità di alimenti contenenti acidi grassi saturi, sostituendoli con alimenti ricchi di grassi mono e polinsaturi. Anche il contenuto calorico totale della dieta dovrebbe essere ridotto. Inoltre, a tali pazienti si consiglia di assumere epatoprotettori. Questo gruppo ampio preparazioni medicinali di origine vegetale, animale o sintetica che esercitano un effetto benefico sullo stato funzionale delle cellule del fegato, favorendone la rigenerazione. Tali farmaci possono prevenire lo sviluppo della malattia del fegato grasso o rallentarne la progressione.

Ad esempio, il farmaco Legalon è un epatoprotettore: il suo principio attivo, la silimarina, ottenuto in modo speciale dai frutti del cardo mariano, ripristina la struttura delle cellule del fegato, normalizza i processi biochimici che si verificano in esso, stimola il funzionamento delle cellule e ha anche un effetto antiossidante. Grazie ad un sistema di purificazione unico, i principi attivi di questo farmaco tedesco sono caratterizzati dalla massima biodisponibilità per il corpo umano, che distingue significativamente questo farmaco da altri epatoprotettori di origine vegetale. Si consiglia di assumerlo sia per la prevenzione alla dose di 70 mg, 3 capsule al giorno, sia come parte di una terapia complessa, aumentando la dose a 140 mg, anche 3 capsule al giorno.

Degenerazione del fegato grasso - patologia grave, un atteggiamento frivolo nei confronti del quale è inaccettabile. Tuttavia, l'eliminazione tempestiva dei fattori predisponenti, la razionalizzazione della nutrizione e l'assunzione di epatoprotettori preverranno o rallenteranno significativamente la degenerazione grassa delle cellule epatiche.

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD), o steatosi, epatosi grassa, steatoepatosi è una malattia in cui il grasso neutro si accumula nelle cellule del fegato, distruggendole. I fattori di rischio sono l’eccesso di peso e la resistenza all’insulina dovuti al diabete di tipo 2. Tuttavia, la NAFLD spesso colpisce anche le persone magre. Questa malattia può portare a complicazioni se non si consulta un medico in tempo e non si inizia un trattamento efficace.

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Cause

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è una patologia in cui le cellule dell'organo sono piene di grassi neutri che compromettono la funzione. Successivamente, gli epatociti scoppiano a causa dell'eccesso di lipidi e al loro posto si formano prima la fibrosi e poi la cirrosi. Il tessuto funzionalmente attivo diminuisce e compaiono altri disturbi metabolici. Nella classificazione delle malattie del fegato, a questa patologia viene assegnato un posto separato.

Le ragioni principali per lo sviluppo dell'infiltrazione lipidica:

• Disturbi metabolici nella resistenza all'insulina - sindrome metabolica con obesità.
• Malattie croniche del tratto gastrointestinale.
• Intossicazione da metalli pesanti, pesticidi, altri veleni.
• Farmaci: contraccettivi orali, glucocorticoidi, antibiotici, acido nicotinico, statine.
• Dieta scorretta, perdita o aumento di peso improvviso.
• Epatite virale.



Fegato grasso

Trattamento

L'epatosi grassa è una malattia grave che può portare alla cirrosi se il trattamento non viene prescritto in tempo. Ci sono buone notizie: la malattia viene corretta con successo con l'aiuto di una dieta equilibrata, nonché con l'assunzione di epatoprotettori e rimedi popolari.

Un ruolo importante nel trattamento della degenerazione lipidica è svolto dalla normalizzazione del metabolismo e dei processi digestivi.



Come abbassare il colesterolo nel sangue

Epatoprotettori

Esistono molti epatoprotettori con diversi meccanismi d'azione.

Per la degenerazione steatotica del fegato vengono utilizzati composti lipotropici che utilizzano il grasso neutro degli epatociti. La loro composizione chimica è caratterizzata dalla presenza di gruppi metilici.



I principali farmaci per il trattamento delle lesioni in fase di steatosi:

• Heptral.
• Lipidi essenziali (Rezalut, Essentiale forte, Essliver, Phosphogliv).
• Estratto di cardo mariano (Silimar, Karsil, Gepabene).
• Vitamine – acido folico, metilcobalamina, vitamina U.
• Preparati di acido urso- e chenodesossicolico (Henofalk, Ursofalk, Ursoliv, Livodexa, Urdoxa).



Epatosi del fegato grasso: cause, sintomi, trattamento, ricette popolari e dieta

Heptral

Questo è un composto lipotropico chiamato S-adenosilmetionina. Presente e sintetizzato nell'organismo, è necessario per la produzione di nuove cellule in quanto donatore di gruppi metilici labili. Partecipa alla sintesi di vari neurotrasmettitori e altre sostanze importanti. Pertanto, in caso di steatoepatosi, allevia sintomi come letargia, depressione, apatia e problemi articolari.

La S-adenosilmetionina favorisce l'utilizzo del grasso neutro dalle cellule del fegato e normalizza il metabolismo dei lipidi. Inverte il processo di infiltrazione grassa, prevenendo la fibrosi e le alterazioni cirrotiche. Ha un effetto positivo sulla funzione di disintossicazione. Migliora l'immagazzinamento del glucosio sotto forma di glicogeno: nel diabete mellito ne riduce il livello nel sangue mantenendo le cellule del fegato.

Disponibile sotto forma di compresse e soluzioni iniettabili. In via endovenosa e iniezioni intramuscolari la biodisponibilità del farmaco Heptral è del 95%, mentre in tratto digerente Solo il 5% viene assorbito.

Fosfolipidi essenziali

Il nome chimico è fosfolipidi, che comprende diverse classi di composti: fosfotidilcolina (lecitina), fosfotidilinositolo, fosfotidilserina.

Questi farmaci sono composti lipotropici che favoriscono lo smaltimento dei lipidi accumulati nelle cellule e causano la degenerazione del fegato grasso. Avendo gruppi metilici nella loro composizione, promuovono i processi di rigenerazione e disintossicazione degli organi.

I lipidi essenziali migliorano l'assorbimento dei grassi, essendo emulsionanti, normalizzano i processi digestivi, avendo un effetto coleretico. Con la degenerazione grassa del tessuto epatico, il tratto gastrointestinale soffre e aumenta la tendenza alla formazione di calcoli biliari. La lecitina aiuta a ridurre i livelli di colesterolo nella bile, rendendola meno viscosa.

Il fosfotidilinositolo aumenta la sensibilità dei recettori cellulari all'azione dell'insulina, che è importante nella sindrome metabolica - diabete di tipo 2.

Phosphogliv contiene acido glicirrizico, che impedisce la proliferazione dei virus nella steatoepatite.

Cardo mariano

Una pianta il cui estratto ha un effetto epatoprotettivo. Ha un effetto coleretico. È un antiossidante: è necessario quando il glutatione è esaurito nel fegato, cosa che si verifica a causa di intossicazione.



Migliora la digestione e l'assorbimento vitamine liposolubili perché stimola il flusso della bile. Normalizza la sintesi proteica nel fegato, prevenendo l'edema. Promuove la formazione di glicogeno dall'eccesso di glucosio nel sangue, importante per la sindrome metabolica.

Utilizzato come rimedio aggiuntivo per la degenerazione grassa. Ha un effetto positivo sul metabolismo nella sindrome dell'ovaio policistico, che spesso accompagna la steatosi nelle donne.

Silimar, Karsil, Legalon contengono estratto di cardo mariano e Gepabene contiene anche estratto di fumo.

Vitamine

Tra questi ci sono anche composti lipotropici. L'epatosi grassa nelle malattie dell'apparato digerente è causata da una carenza di importanti cofattori come la metilcobalamina (B12) e l'acido folico. Senza di essi, il ripristino delle cellule del fegato è lento e il grasso neutro negli epatociti si deposita intensamente.

Gastrite atrofica, l'aumento della contaminazione batterica dell'intestino tenue provoca una carenza di cobalamina, un fattore esterno di Castle. In questo caso si sviluppano anemia e ingrossamento del fegato e della milza.

Antibiotici e sulfamidici interferiscono con il metabolismo dell'acido folico. Dopo tale terapia i trigliceridi, cioè i grassi neutri, possono accumularsi nel fegato.

La colina, un composto simile alla vitamina, migliora il metabolismo dei lipidi, aumenta la sensibilità cellulare all'insulina, che favorisce l'utilizzo del glucosio. Contenuto nell'agrimonia - una pianta medicinale.

Vitamina U – tiotica o acido lipoico. Utilizzato per la disintossicazione in caso di avvelenamento da metalli pesanti e altri veleni. Ha un effetto lipotropico nella steatoepatosi. Prescritto per il diabete mellito di tipo 2 come agente antiipossico e per ridurre la resistenza all'insulina.

Acidi biliari

Ursoliv, Ursosan, Ursofalk, Henofalk - acidi biliari. Hanno un effetto complesso sull’infiltrazione grassa:

• Proteggi le cellule dai danni.
• Hanno un effetto coleretico, sopprimono la crescita della microflora intestino tenue– SIBO, che gioca un ruolo importante nella patogenesi della steatosi.
• Ridurre i livelli di colesterolo ottimizzando il metabolismo dei grassi.



Dieta

Il risultato del trattamento per l'infiltrazione grassa dipende da nutrizione appropriata.Se soffri di steatosi, dovresti evitare i seguenti alimenti:

• Grassi saturi: strutto, carni grasse, grassi trans nella maionese, margarina, sostituti del burro di cacao.
• Fritto.
• Affumicato.
• conservazione.
• Alcol.
• Prodotti farinacei.
• Caffè.

I grassi saturi favoriscono l’accumulo di lipidi negli epatociti. I cibi fritti sono una fonte di radicali liberi. I prodotti a base di farina peggiorano la resistenza all’insulina. Il caffè aumenta il contenuto di omocisteina nel sangue, mentre per legarlo è necessario un numero maggiore di donatori di gruppi metilici.

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) (sinonimi: fegato grasso, fegato grasso, fegato grasso, fegato grasso, steatosi epatica) è comune malattia cronica, combinando cambiamenti clinici e morfologici nel fegato: steatosi, steatoepatite non alcolica (NASH), fibrosi e cirrosi. La NAFLD è strettamente associata all’obesità, in particolare all’obesità addominale, e alla sindrome metabolica (SM), che aumenta significativamente il rischio cardiometabolico e influenza la morbilità, la prognosi e l’aspettativa di vita dei pazienti.

Epidemiologia

La prevalenza della steatosi epatica non alcolica nei residenti dei paesi economicamente sviluppati è in media del 20-35%, della steatoepatite non alcolica - 3%. Negli Stati Uniti, il 34% della popolazione adulta soffre di steatosi epatica, in Giappone il 29%. In Russia, secondo un programma di screening per identificare la prevalenza della NAFLD e delle sue forme cliniche, condotto nel 2007 e su 30.754 persone, la NAFLD è stata rilevata nel 27% degli esaminati, di cui l'80,3% aveva steatosi, il 16,8% steatoepatite e 2,9% - cirrosi epatica.

La NAFLD viene rilevata in tutte le fasce d'età della popolazione, compresi i bambini, ma più spesso (60-75% dei casi) si verifica nelle donne di età compresa tra 40 e 50 anni con vari disturbi metabolici.

Nei pazienti obesi, la prevalenza di varie forme cliniche di NAFLD è significativamente più alta rispetto alla popolazione generale e, secondo la ricerca, è del 75-93%, con NASH diagnosticata nel 18,5-26%, fibrosi - 20-37%, fegato cirrosi nel 9-10% dei pazienti. Con l’obesità patologica, l’incidenza della NAFLD aumenta al 95-100%. Tra i pazienti con T2DM, la NAFLD viene rilevata nel 50-75% dei pazienti.

Meccanismi di sviluppo della NAFLD

Tra i molti fattori e meccanismi (obesità, resistenza all’insulina, ipertrigliceridemia, assunzione di alcuni farmaci, sindrome da malassorbimento, lipodistrofia, malattia di Wilson-Konovalov, ecc.) che possono contribuire allo sviluppo della NAFLD, la maggior parte dei ricercatori evidenzia principalmente l’importanza della resistenza all’insulina/ iperinsulinemia e obesità, soprattutto viscerale.

La patogenesi della NAFLD è complessa e coinvolge meccanismi associati all’obesità e all’infiammazione: resistenza all’insulina che porta a stress ossidativo, disfunzione endoteliale, infiammazione cronica e alterata secrezione di adipocitochine.

I risultati degli studi clinici confermano l’associazione della NAFLD con l’obesità e la MetS. Secondo i loro dati, oltre il 90% dei pazienti con NAFLD e obesità presentano almeno una delle componenti della SM (criteri IDF, 2005). All’aumentare del numero di componenti della SM, aumenta la probabilità di avere NAFLD.

La resistenza all’insulina è considerata un fattore indipendente in grado di determinare lo sviluppo e la progressione della NAFLD. La NAFLD si manifesta nel 34-75% dei pazienti con vari disturbi del metabolismo dei carboidrati e, in presenza di NAFLD, la resistenza all'insulina viene rilevata nel 70-100% dei casi. Nei pazienti con diabete di tipo 2 è stata notata una prevalenza maggiore di NAFLD rispetto ai pazienti con diabete di tipo 1, il che indica anche l’importanza della resistenza all’insulina nello sviluppo della NAFLD.

La resistenza all’insulina porta allo sviluppo della steatosi epatica attraverso una ridotta capacità dell’insulina di sopprimere la lipolisi (principalmente negli adipociti viscerali) e, quindi, un aumento dell’apporto di acidi grassi liberi (FFA) al fegato. Un afflusso eccessivo di FFA contribuisce allo sviluppo e alla progressione della resistenza all'insulina nel fegato attraverso l'attivazione dell'isoforma della proteina chinasi C-delta (PKC-6), che porta ad una diminuzione dell'attività della fosfoinositide-3 chinasi associata al substrato del recettore dell’insulina di tipo I. Una diminuzione della sensibilità dei tessuti periferici all'insulina e una violazione dell'apporto di glucosio alle cellule portano allo sviluppo di iperinsulinemia, un aumento del tasso di lipolisi nel tessuto adiposo, un aumento della quantità di FFA nel fegato, una diminuzione la velocità della loro ossidazione e un aumento dell'esterificazione e, quindi, un'eccessiva formazione di trigliceridi nel fegato e lo sviluppo della steatosi.

In condizioni di iperinsulinemia, il fattore di trascrizione Foxa2, che regola l’ossidazione degli FFA nel fegato, viene inattivato. Poiché il fattore Foxa2 rimane sensibile all’azione dell’insulina nel fegato in condizioni di insulino-resistenza, l’iperinsulinemia può portare alla sua soppressione e all’interruzione del metabolismo degli FFA e, quindi, contribuire allo sviluppo della steatosi epatica. L’iperinsulinemia sistemica stimola la lipogenesi de novo nel fegato attraverso il fattore di trascrizione SREBP-1c. L'espressione di SREBP-lc nel fegato è regolata dal recettore epatico X-a (LXR-a), che induce la sintesi di FFA e la trascrizione di SREBP-lc attraverso il retinoide Recettore X-a(RXR-a), che aumenta l'attività dei recettori attivati ​​dal proliferatore del perossisoma (PPAR-a), che sono regolatori di geni coinvolti nel metabolismo dei lipidi nel fegato e nei muscoli scheletrici, nonché nell'omeostasi del glucosio, che può anche essere uno dei i meccanismi che contribuiscono allo sviluppo della steatosi epatica.

Oltre alla resistenza all’insulina e all’iperinsulinemia, la ridotta secrezione di adipocitochine gioca un ruolo importante nello sviluppo della NAFLD. Nell'obesità, le adipocitochine e i mediatori infiammatori secreti dal tessuto adiposo, principalmente in eccesso (leptina, fattore di necrosi tumorale alfa, adiponectina, interleuchine-6, -8, ecc.) possono contribuire allo sviluppo della resistenza all'insulina e avere anche un effetto indipendente sui processi di angio- e aterogenesi .

La leptina è un ormone multifunzionale secreto principalmente dagli adipociti del tessuto adiposo bianco, ed è un prodotto dell'espressione del gene dell'obesità (gene ob); partecipa alla regolazione del metabolismo energetico e del peso corporeo, influenza i processi di angiogenesi, emopoiesi, fibrogenesi, infiammazione, reazioni immunitarie. La leptina influenza il metabolismo dei lipidi e ha effetti antisteatogeni che contrastano la deposizione ectopica di lipidi nei tessuti periferici.

Nell'obesità il livello di leptina è aumentato, ma in condizioni di leptino-resistenza, caratteristiche dell'obesità, non si verifica alcun aumento dell'ossidazione compensatoria degli acidi grassi; in risposta al loro eccessivo ingresso nei tessuti, aumenta la formazione di trigliceridi e si verifica la perossidazione lipidica. attivato. L'accumulo di metaboliti FFA non ossidati può portare allo sviluppo di lipotossicità e, di conseguenza, a disturbi metabolici. Quando l'azione della leptina viene interrotta, si verifica anche un aumento della sintesi degli acidi grassi, indipendentemente dalla loro concentrazione, de novo nel fegato a causa della sovraespressione di alcune proteine ​​​​in esso coinvolte.

Gli studi hanno dimostrato l'effetto della leptina sui processi di fibrogenesi nel fegato. La leptina ha un effetto profibrogenico: aumenta la produzione di procollagene di tipo I e del fattore di crescita trasformante b (TGF-b), aumenta l'attività fagocitaria e la produzione di citochine da parte delle cellule di Kupffer e dei macrofagi, stimola la proliferazione delle cellule endoteliali e la loro produzione di cellule reattive specie di ossigeno. Studi su colture cellulari hanno dimostrato l'effetto della leptina sui processi di angiogenesi nel fegato.

Pertanto, nell’obesità, la leptina può essere uno dei fattori nello sviluppo della steatosi epatica e nella sua progressione.

L'adiponectina è una proteina sintetizzata dal tessuto adiposo che, a differenza delle altre adipocitochine, svolge numerose funzioni protettive: antinfiammatoria, antidiabetica, angio- e cardioprotettiva. Nell'obesità e nel T2DM si osserva una diminuzione del livello di adiponectina nel sangue, che può essere spiegata dall'infiammazione associata all'obesità. I marcatori pro-infiammatori come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-a), l'interleuchina-6, ne riducono l'espressione e la secrezione nel tessuto adiposo.

L'adiponectina ha vari effetti: aumenta l'ossidazione degli FFA nel fegato attivando la proteina chinasi AMP-dipendente e interagendo con i recettori PPAR-a, aumenta l'assorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico, riduce la produzione epatica di glucosio, stimola la secrezione di insulina, influenza la sensibilità all'insulina sia attraverso la stimolazione diretta della tirosina fosforilazione del recettore dell’insulina di tipo I e indirettamente attraverso un aumento dell’ossidazione degli FFA nel fegato. Secondo la ricerca, il livello di adiponectina è correlato positivamente con la sensibilità dei tessuti periferici all'insulina e negativamente con la resistenza all'insulina.

L'effetto protettivo dell'adiponectina contro lo sviluppo dell'aterosclerosi si realizza attraverso la soppressione dell'infiammazione vascolare, l'inibizione dell'adesione dei monociti all'endotelio, il blocco della trasformazione dei macrofagi in cellule schiumose, la riduzione della proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari e l'espressione delle molecole di adesione (VCAM-1, ICAM-1), E-selectina e anche la produzione di TNF-a da parte dei macrofagi. Questi effetti in combinazione determinano il suo effetto anti-aterogenico.

Negli ultimi anni, bassi livelli di adiponectina sono stati considerati da molti ricercatori come uno dei predittori dello sviluppo del T2DM e delle malattie cardiovascolari (CVD). Numerosi studi hanno dimostrato l'associazione dei livelli di adiponectina con componenti della sindrome metabolica, nonché il suo ruolo protettivo in relazione allo sviluppo di steatosi, steatoepatite e alla loro progressione. Nei pazienti con NAFLD e obesità, i livelli di adiponectina sono significativamente più bassi rispetto a quelli esaminati con un BMI simile senza NAFLD e sono correlati negativamente con il contenuto di grasso nel fegato.

Le citochine proinfiammatorie - interleuchine-6 ​​e -8 - e il TNF-a svolgono un ruolo importante nello sviluppo della NAFLD.

Il TNF-a è una citochina proinfiammatoria multifunzionale, secreta principalmente dai macrofagi, prevalentemente dal tessuto adiposo, e con effetti auto- e paracrini. Molti ricercatori considerano il TNF-a un mediatore della resistenza all’insulina nell’obesità. Nei pazienti con NASH, la sovraespressione dell'mRNA del TNF-α è stata riscontrata non solo nel tessuto adiposo, ma anche nel fegato, che si manifesta con concentrazioni plasmatiche più elevate di TNF-α.

Il TNF-a attiva il fattore di trascrizione nucleare kappa B (NF-kB) negli adipociti e negli epatociti, che porta ad un aumento della fosforilazione del recettore dell'insulina di tipo I, un alterato legame dell'insulina al recettore, una diminuzione dell'attività della GLUT4 e della fosfoinositolo-3 chinasi e quindi una diminuzione assorbimento e utilizzo del glucosio da parte delle cellule, aumento dell’iperglicemia e sviluppo della resistenza all’insulina. L'attivazione di NF-kB stimola anche la produzione di NO sintasi inducibile (iNOS), promuovendo lo sviluppo di una risposta infiammatoria nella parete vascolare, l'adesione dei monociti all'endotelio e l'intera cascata dello stress ossidativo. Sotto l'influenza del TNF-a, la muscolatura liscia vascolare e le cellule endoteliali aumentano la produzione della proteina chemiotattica monocitaria-1 (MCP-1), che svolge un ruolo importante nella patogenesi dell'aterosclerosi. Il TNF-a aiuta anche ad aumentare l'espressione e la sintesi della proteina Bcl-2, che attiva l'apoptosi degli epatociti.

Pertanto, il TNF-a ha un effetto multiforme sul metabolismo, portando allo sviluppo di una serie di disturbi associati alla NAFLD.

IL-6, -8 - le citochine proinfiammatorie prodotte dal tessuto adiposo sono “fattori di attivazione degli epatociti” e possono indurre la sintesi di proteine ​​proinfiammatorie come il fibrinogeno e la proteina C-reattiva. I livelli plasmatici di IL-6, -8 sono correlati negativamente con la resistenza all'insulina. Nei pazienti affetti da NASH, i livelli di interleuchine nel plasma sanguigno aumentano.

L'inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1) è un inibitore della serina proteasi e un importante regolatore del sistema fibrinolitico. Normalmente, la sintesi del PAI-1 avviene principalmente negli epatociti e nelle cellule endoteliali e, in misura minore, nelle piastrine e nelle cellule mesoteliali. Per l'obesità il tessuto adiposo L'omento diventa la principale fonte di aumento dei livelli di PAI-1 nel corpo. Inoltre, come dimostrano studi sperimentali, in condizioni di obesità e livelli elevati di citochine (TNF-a, IL-1), l'espressione del gene IAP-1 aumenta nella coltura delle cellule muscolari lisce, adipose ed epatiche. Livelli aumentati di PAI-1, osservati nell’obesità, in particolare nell’obesità addominale, e nella NAFLD, sono positivamente correlati con parametri metabolici e antropometrici: livelli di glucosio, insulina, trigliceridi, colesterolo LDL e BMI. Secondo la ricerca, un livello elevato di PAI-1 è un predittore indipendente di infarto miocardico e CVD.

L’attuale modello generale per la patogenesi della NAFLD è la “teoria dei due colpi”. Secondo questa teoria, il “primo colpo” sarebbe aumentare l’apporto di acidi grassi liberi al fegato. L'accumulo di grasso negli epatociti è una conseguenza di: maggiore assunzione di FFA dal tessuto adiposo; riducendo la velocità della loro ossidazione nei mitocondri e l'eccessiva sintesi di FFA dall'acetil coenzima A. Un aumento dell'afflusso di FFA e una diminuzione della velocità della loro ossidazione porta all'esterificazione degli FFA con eccessiva formazione di trigliceridi negli epatociti e alla secrezione di una maggiore quantità di lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL), che contribuiscono ad aumentare l’ossidazione dei radicali liberi dei lipidi e l’accumulo dei loro prodotti perossidazione(“seconda spinta”). In condizioni di maggiore assunzione di FFA nel fegato, aumenta il ruolo dell'ossidazione microsomiale degli acidi grassi con la partecipazione del citocromo P450 (CYP2E1 e CYP4A) e diminuisce la β-ossidazione degli FFA nei mitocondri, che porta alla formazione e all'accumulo di FFA reattivi specie di ossigeno che hanno un effetto citotossico diretto sugli epatociti e avviano i processi di perossidazione lipidica. Sullo sfondo della crescente secrezione di citochine proinfiammatorie da parte del tessuto adiposo, principalmente TNF-a, le specie reattive dell'ossigeno contribuiscono al disaccoppiamento del processo di fosforilazione ossidativa, all'esaurimento dell'ATP mitocondriale e, in definitiva, al danno agli epatociti e alla loro necrosi.

Inoltre, i prodotti della perossidazione lipidica (aldeidi) nella NAFLD attivano le cellule stellate epatiche, che sono le principali produttrici di collagene, e inducono anche la reticolazione delle citocheratine con la formazione di corpi di Mallory e stimolano la chemiotassi dei neutrofili, che contribuisce anche al danno alla epatociti e lo sviluppo della steatoepatite.

Numerosi studi supportano l’importanza dello stress ossidativo come meccanismo fisiopatologico critico della NAFLD, contribuendo allo sviluppo della patologia endoteliale e, di conseguenza, delle malattie cardiovascolari. Di conseguenza, l'eccesso di radicali liberi e l'attivazione del sistema del citocromo P450, che porta all'attivazione cronica dell'endotelio, svolgono un ruolo di primo piano nello sviluppo della disfunzione endoteliale, nella distruzione dei lipidi della membrana cellulare, nel danno al DNA e ad altre proteine ​​intracellulari degli epatociti e nella il successivo sviluppo di fibrosi epatica e cirrosi. Ciò è confermato dai risultati della ricerca: nelle biopsie epatiche di pazienti con obesità e NAFLD - altro ancora livelli alti perossidazione lipidica rispetto alla norma.

La progressione della NAFLD e lo sviluppo della fibrosi epatica coinvolgono vari fattori di crescita che stimolano l’infiammazione cronica e la fibrogenesi favorendo la formazione di collagene e tessuto connettivo nel fegato: trasformativi fattore di crescita(TGF-b), fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF).

I geni coinvolti nel metabolismo del glucosio, nel metabolismo dei lipidi, nell’infiammazione e nella fibrosi possono essere coinvolti nella patogenesi della NAFLD.

Il polimorfismo del gene PNPLA3 (dominio della fosfolipasi simile alla patatina contenente 3), che codifica per la sintesi della proteina adiponutrina coinvolta nel trasporto degli FFA, può aumentare il rischio di sviluppare NAFLD, indipendentemente dalla presenza di obesità e diabete. La sua azione putativa è una diminuzione dell'attività delle triacilgliceroli idrolasi e un aumento delle concentrazioni di trigliceridi, nonché un effetto sulla differenziazione degli adipociti attraverso l'attivazione di PPAR-y.

I polimorfismi dei geni ENPP1/PC-1 Lys121GLN e IRS-1 Gly972Arg sono associati ad un aumento del rischio di sviluppare fibrosi nella NAFLD.

IN studi sperimentaliÈ stato dimostrato che il polimorfismo del gene MiRNA-10b, che regola l’accumulo di lipidi e i livelli di trigliceridi, nelle colture cellulari sopprime la sintesi dei recettori PPAR-a, portando allo sviluppo della steatosi epatica.

Anche il polimorfismo 493 G/T del gene MTP, che codifica per la proteina di trasporto dei trigliceridi nelle VLDL, può essere associato allo sviluppo della NAFLD.

Pertanto, la patogenesi della NAFLD nell’obesità è complessa e coinvolge la resistenza all’insulina, le adipocitochine, i mediatori dell’infiammazione e molti altri fattori. Richiede il contributo individuale di ciascuno di essi allo sviluppo della NAFLD e alla sua progressione ulteriore studio.

Manifestazioni cliniche, classificazione, diagnosi e decorso della NAFLD

Le principali forme cliniche e morfologiche della NAFLD sono: steatosi, steatoepatite, fibrosi e cirrosi epatica.

La NAFLD è solitamente asintomatica e molto spesso la malattia viene scoperta incidentalmente. I pazienti con degenerazione grassa non si lamentano o i loro disturbi non sono specifici: debolezza, affaticamento, disagio e pesantezza nell'ipocondrio destro. Con il progredire della malattia, di solito allo stadio di cirrosi epatica, compaiono sintomi che indicano lo sviluppo di insufficienza epatica e ipertensione portale: aumento delle dimensioni dell'addome, edema, segni "epatici", ittero moderato, aumento del sanguinamento.

I sintomi clinici della NAFLD non sono specifici e generalmente non sono correlati alle sue forme cliniche. Nella maggior parte dei casi, la NAFLD viene diagnosticata incidentalmente quando vengono rilevati livelli elevati di transaminasi epatiche, mediante esame ecografico del fegato o quando compaiono segni di ipertensione portale.

All'esame obiettivo, l'epatomegalia viene rilevata nel 50-75% dei pazienti con NAFLD.

Diagnostica di laboratorio

Nei pazienti con NAFLD, gli indicatori che caratterizzano lo stato funzionale del fegato (ALT, AST, gamma-glutamil transpeptidasi, fosfatasi alcalina) non determinano lo stadio e l'attività del processo. Livelli elevati di transaminasi sieriche vengono rilevati solo nel 20-21% dei pazienti con NAFLD. Tuttavia, livelli normali di transaminasi non escludono la possibilità di alterazioni necrotico-infiammatorie e fibrosi epatica. La probabilità di avere la NASH è maggiore quando i livelli di transaminasi sono più del doppio del livello normale. Secondo la ricerca, nella NASH, i livelli di ALT sono spesso più alti dei livelli di AST e livello ridotto L'ALT in combinazione con l'obesità grave può indicare la presenza di grave fibrosi e cirrosi epatica. Con lo sviluppo della cirrosi nei pazienti con NAFLD, possono essere rilevati: ipoalbuminemia, trombocitopenia e aumento del tempo di coagulazione del sangue.

In alcuni casi, i pazienti con NAFLD presentano disturbi del metabolismo del ferro (aumento della ferritina e della saturazione della transferrina sierica) che non sono associati alla presenza di emocromatosi ereditaria.

Un marcatore di NAFLD può essere il contenuto nel siero del sangue di frammenti della proteina filamentosa citocheratina-18 (CK18-Asp396), formata durante la sua scissione da caspasi attivate dagli epatociti durante l'apoptosi. Livelli aumentati di frammenti di citocheratina-18 sono specifici per la steatoepatite e aiutano a differenziarla dalla steatosi. La specificità e la sensibilità di questo metodo sono rispettivamente del 99,9% e dell'85,7%.

Negli ultimi anni, i fibrotest sono stati utilizzati per diagnosticare la NAFLD per valutare la gravità del danno epatico. La sensibilità e la specificità dei fibrotest sono del 70-90%. Il loro contenuto informativo aumenta con l’aumentare del grado di steatosi, NASH e fibrosi. Tuttavia, a causa dell’attuale mancanza di dati affidabili sul confronto dei test con i cambiamenti clinici e morfologici nel fegato nei pazienti con NAFLD durante la biopsia con puntura, i fibrotest non sono il metodo principale per diagnosticare la NAFLD.

Nella NAFLD si possono identificare anche varie componenti della sindrome metabolica: aumento dei livelli di trigliceridi, diminuzione del colesterolo HDL nel sangue, vari disturbi del metabolismo dei carboidrati.

Metodi diagnostici strumentali

A metodi visivi La diagnosi di NAFLD comprende: ecografia, tomografia computerizzata e risonanza magnetica del fegato.

L'esame ecografico del fegato nei pazienti con NAFLD, di regola, rivela iperecogenicità o un aumento diffuso della "luminosità" del parenchima epatico (l'ecogenicità del fegato supera l'ecogenicità dei reni), pattern vascolare offuscato e attenuazione distale del segnale eco. La sensibilità e la specificità degli ultrasuoni sono rispettivamente del 60-94% e dell'88-95% e diminuiscono con l'aumento del BMI e del grado di steatosi al 49% e al 75%.

Secondo la tomografia computerizzata (TC) del fegato, i principali segni della NAFLD sono: una diminuzione della radiodensità di 3-5 HU (normalmente, la radiodensità del fegato è inferiore alla radiodensità della milza), una maggiore densità intraepatica vasi, la vena porta e la vena cava inferiore rispetto alla densità del tessuto epatico. La TC del fegato consente solo una valutazione indiretta dello stadio della NAFLD. La risonanza magnetica con contrasto può essere utilizzata per quantificare la gravità dell’infiltrazione di grasso nel fegato. Focolai di intensità ridotta possono indicare un accumulo locale di grasso nel fegato.

Un metodo non invasivo per diagnosticare la NAFLD comprende l’elastografia (fibroscan), che determina la densità (fibrosi) del fegato utilizzando onde elastiche. Questo metodo non è informativo per BMI superiore a 30, cioè per l'obesità, e non consente di diagnosticare steatosi e steatoepatite.

Pertanto, i metodi strumentali per la diagnosi della NAFLD hanno un certo valore informativo diagnostico definizione qualitativa steatosi epatica. Tuttavia, nessuno di questi metodi consente di determinare con precisione lo stadio del processo, identificare la steatoepatite e determinare il grado della sua attività.

Diagnosi morfologica

Attualmente, il “gold standard” per la diagnosi della NAFLD è la biopsia epatica, che consente di diagnosticare oggettivamente la NAFLD, valutare il grado di attività della NASH, lo stadio della fibrosi, prevedere il decorso della malattia e monitorare l’efficacia del trattamento. . Secondo la ricerca, l’importanza pratica della diagnosi di NAFLD prima della biopsia utilizzando metodi non invasivi è solo del 50%.

Dal 2005, il NAS (punteggio di attività della NAFLD) proposto da D. A. Kleiner è stato ampiamente utilizzato nella pratica clinica per una valutazione completa dei cambiamenti morfologici nel fegato nella NAFLD (Tabella 1). La scala NAS comprende i seguenti indicatori: gravità della steatosi, infiammazione lobulare e degenerazione a palloncino degli epatociti. La valutazione viene effettuata per punti: un punteggio 0-2 esclude la diagnosi di NASH; 3-4 punti sono valori limite ai quali viene considerata individualmente la presenza di una lesione infiammatoria; Un punteggio compreso tra 5 e 8 indica con elevata probabilità la presenza di NASH. La scala NAS viene utilizzata anche per valutare l'efficacia del trattamento per la NAFLD, poiché consente di determinare in modo affidabile la dinamica dei cambiamenti morfologici durante la terapia in un periodo di tempo relativamente breve.

La biopsia epatica è accompagnata da un rischio relativamente basso di complicanze (0,06-0,32%) e viene solitamente eseguita in regime ambulatoriale.

Decorso e prognosi della NAFLD

La steatosi epatica non alcolica, soprattutto allo stadio di steatosi, è caratterizzata da un decorso relativamente benigno e lentamente progressivo. Tuttavia, la NASH in molti casi rimane non riconosciuta in modo tempestivo e in assenza di trattamento adeguato progredisce nel 50% e può portare allo sviluppo di cirrosi epatica e conseguenze fatali. Gli studi dimostrano che nella popolazione generale, un paziente su tre con NASH progredisce fino allo stadio di cirrosi.

I fattori più significativi che contribuiscono allo sviluppo della steatosi epatica e alla sua progressione verso la steatoepatite con il successivo sviluppo di fibrosi e quindi di cirrosi epatica sono l'obesità addominale, l'ipertrigliceridemia e i disturbi del metabolismo dei carboidrati.

Molti ricercatori considerano la steatoepatite come una probabile causa dello sviluppo di cirrosi epatica criptogenetica ad eziologia sconosciuta: secondo la ricerca, nel 60-80% dei casi cirrosi criptogenetica formato a seguito della NASH.

I risultati degli studi che coprono un periodo di osservazione di 10 anni su pazienti affetti da NASH indicano la progressione della fibrosi epatica e lo sviluppo di cirrosi durante questo periodo di tempo nel 20-40%. In generale, secondo questi studi, la malattia progredisce lentamente, e la prognosi dipende dallo stadio della NAFLD: la più favorevole è per la steatosi, la peggiore per la cirrosi. Durante 4-10 anni di follow-up, il 9-26% dei pazienti è deceduto a causa di fase terminale cirrosi

Uno studio condotto in Svezia ha dimostrato che in un follow-up di 15 anni di 129 pazienti obesi con NAFLD morfologicamente accertata accompagnata da ipertransaminasemia cronica, il 12,7% è morto per malattie cardiovascolari e solo l’1,6% per malattia epatica.

Nella cirrosi epatica che si sviluppa sullo sfondo della NASH, nel 3% dei casi è possibile svilupparsi carcinoma epatocellulare.

Trattamento

La terapia per la NAFLD è mirata principalmente ai fattori che contribuiscono al suo sviluppo e alla sua progressione, nonché alla correzione dei fattori associati disturbi metabolici. Pertanto, gli obiettivi principali del trattamento per i pazienti con NAFLD sono: ridurre la gravità della steatosi e della steatoepatite epatica, prevenire la progressione della malattia allo stadio di cirrosi e insufficienza epatocellulare e ridurre il rischio cardiometabolico.

Poiché l’obesità è il fattore più significativo che contribuisce allo sviluppo della NAFLD, le misure terapeutiche mirano principalmente a ridurre il peso corporeo. La riduzione del peso corporeo e soprattutto della massa grassa viscerale ha un effetto benefico sulla maggior parte dei disturbi metabolici associati all’obesità.

La base per il trattamento dei pazienti con obesità e NAFLD sono metodi non farmacologici: dieta bilanciata antiaterogenica con grassi limitati al 25-30% delle calorie giornaliere, ipocalorica (con un moderato deficit calorico della dieta giornaliera di 500-600 kcal) nella fase di perdita di peso ed eucalorico nella fase di mantenimento del peso, nonché un aumento attività fisica. L’attività fisica è una componente obbligatoria del trattamento. Secondo la ricerca, quando si combina l’attività fisica con una dieta equilibrata, i parametri biochimici e i cambiamenti istologici nella NAFLD migliorano in modo più significativo.

È stato dimostrato l’effetto benefico dell’attività fisica sulla resistenza all’insulina. Homeard J.A. et al. nel loro lavoro, hanno registrato un aumento dell’ossidazione degli acidi grassi e una diminuzione della resistenza all’insulina nei pazienti obesi durante l’attività fisica aerobica quotidiana, anche in assenza di perdita di peso. Il grado di riduzione della resistenza all’insulina è solitamente correlato all’intensità della resistenza all’insulina esercizio fisico che si consiglia di effettuare quotidianamente, della durata di 30-40 minuti.

Una graduale diminuzione del peso corporeo (di 0,5-1 kg a settimana) è accompagnata da una dinamica positiva dei parametri clinici e di laboratorio (livelli di ALT, AST, GGT, glucosio, lipidi) e dal quadro morfologico del fegato. Tuttavia, con una rapida perdita di peso, potrebbe verificarsi un peggioramento dei cambiamenti istologici caratteristici della NAFLD, quindi è importante una perdita di peso graduale. Come hanno dimostrato gli studi, in un contesto di rapida diminuzione del peso corporeo, è possibile anche un aumento del livello di ALT, soprattutto negli uomini e nelle donne con grave obesità.

Con l'inefficacia dei metodi non farmacologici per il trattamento dell'obesità, viene prescritta la farmacoterapia, volta a ridurre il peso corporeo.

Orlistat (Xenical, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Svizzera) è attualmente un farmaco sicuro e ampiamente utilizzato per il trattamento dell'obesità. Orlistat (tetraidrolipstatina) è un inibitore specifico a lunga durata d'azione delle lipasi gastrointestinali che riduce la degradazione e il successivo assorbimento dei grassi alimentari di circa il 30%. Allo stesso tempo, il farmaco riduce la quantità di monogliceridi e FFA nel lume intestinale, che a sua volta riduce la solubilità e l'assorbimento del colesterolo e aiuta a ridurne il livello nel plasma sanguigno. Orlistat ha un'elevata selettività per gli enzimi gastrointestinali, senza influenzare l'assorbimento di carboidrati, proteine ​​e fosfolipidi. Un importante vantaggio del farmaco è la sua azione solo all'interno del tratto gastrointestinale e l'assenza di effetti sistemici.

I risultati di numerosi studi controllati con placebo e di altri studi condotti nel mondo (XENDOS, X-PERT, XXL, ecc.) confermano non solo la sua efficacia nella riduzione del peso corporeo nei pazienti obesi, ma anche il suo effetto positivo sui livelli di lipidi nel sangue, migliorando sensibilità all’insulina, riducendo l’iperinsulinemia. La sicurezza del suo utilizzo è stata dimostrata per 4 anni.

È stato dimostrato che l’uso di orlistat per un anno in combinazione con la modificazione dello stile di vita (dieta razionale ipocalorica, attività fisica) consente di ottenere una riduzione clinicamente significativa del peso corporeo del 5% o più rispetto a quello iniziale nell’87% dei pazienti, e più del 10% - fino al 51% dei pazienti.

Sono stati condotti studi clinici che hanno dimostrato che nei pazienti obesi che assumono orlistat, la riduzione del peso corporeo, in particolare della massa del tessuto adiposo viscerale, ha un effetto benefico sui fattori di rischio cardiometabolico per lo sviluppo di CVD e T2DM. Lo studio XENDOS ha dimostrato che dopo quattro anni di trattamento con orlistat in pazienti con ridotta tolleranza al glucosio, il rischio di sviluppare T2DM era ridotto del 45%. La terapia con Orlistat determina anche riduzioni significative dei livelli di colesterolo e trigliceridi nei pazienti obesi. Il miglioramento del profilo lipidico nel sangue durante l'assunzione di orlistat si ottiene non solo riducendo il peso corporeo, ma anche attraverso l'effetto diretto del farmaco sull'assorbimento del colesterolo nell'intestino.

Per la NAFLD nei pazienti obesi, i dati degli studi pubblicati dimostrano l’efficacia della terapia con orlistat non solo nel ridurre il peso corporeo, ma anche nel ridurre la steatosi epatica, i livelli di transaminasi, i lipidi e i parametri del metabolismo dei carboidrati.

In uno studio randomizzato controllato con placebo, Zelber-Sagi S. et al. hanno dimostrato che nei pazienti che assumevano orlistat in combinazione con una dieta ipocalorica per 6 mesi, orlistat era superiore al placebo nel migliorare i cambiamenti istologici nel fegato (riducendo la steatosi) e nel ridurre i livelli di ALT (più di 2 volte), il che ha permesso agli autori di concludere che che la terapia per i pazienti obesi in combinazione con NAFLD è più efficace quando si combinano misure di modifica dello stile di vita in combinazione con l’assunzione di orlistat.

Uno studio di Harrison S. e colleghi ha dimostrato che i pazienti trattati con orlistat in combinazione con vitamina E 800 UI e una dieta ipocalorica hanno sperimentato una significativa (p) riduzione del peso corporeo del 9% rispetto al basale.<0,05) снижение уровня АЛТ в крови, уменьшение стеатоза печени, активности стеатогепатита и некроза гепатоцитов (по шкале активности НАЖБП NAS), однако выраженность фиброза не изменилась. Было также отмечено снижение инсулинорезистентности и повышение уровня адипонектина в крови. Увеличение уровня адипонектина коррелировало с улучшением гистологической картины печени .

Pertanto, è stata dimostrata l’efficacia del trattamento con orlistat nei pazienti con obesità e NAFLD, che ha un effetto benefico sul decorso della NAFLD e sui fattori di rischio associati per lo sviluppo di CVD e T2DM.

Poiché la resistenza all'insulina svolge un ruolo chiave nello sviluppo e nella progressione della NAFLD, è giustificato l'uso di agenti farmacologici che hanno un effetto positivo sulla sensibilità dei tessuti all'insulina - sensibilizzatori dell'insulina. Il più studiato di questi farmaci è la metformina.

La metformina non solo influenza direttamente la resistenza all’insulina, ma ha anche una serie di effetti metabolici benefici. Nel fegato, la metformina sopprime la gluconeogenesi e la glicogenolisi, nonché la lipolisi e l’ossidazione degli FFA. Nei muscoli scheletrici e nel tessuto adiposo, il farmaco stimola l'attività della tirosina chinasi del recettore dell'insulina, attiva il trasportatore del glucosio GLUT4, promuove un aumento dell'assorbimento, dell'utilizzo e dell'ossidazione del glucosio e aumenta la sensibilità all'insulina. Nel tessuto adiposo, il farmaco sopprime anche la lipolisi e l'ossidazione degli FFA. La metformina ha un pronunciato effetto antiaterogenico e cardioprotettivo, rallenta l'assorbimento dei carboidrati nell'intestino e ha un debole effetto anoressizzante.

I dati provenienti da numerosi studi nazionali ed esteri indicano un effetto positivo della metformina sul decorso della NAFLD.

Sono stati pubblicati studi che mostrano una maggiore riduzione delle dimensioni del fegato, misurata mediante ultrasuoni, e un miglioramento del quadro istologico della NAFLD (riduzione significativa dell'infiltrazione grassa, dell'attività necroinfiammatoria e delle alterazioni fibrotiche nel fegato) con l'uso di metformina ad un dosaggio una dose di 1500-2000 mg al giorno per 1 anno, rispetto ai pazienti sottoposti alla sola dieta. Nello studio di S.A. Butrova et al., in pazienti con SM e NAFLD, è stata osservata una significativa diminuzione della resistenza all'insulina, delle trans-aminasi epatiche nel sangue e un miglioramento dei parametri metabolici (glucosio, lipidi) durante la terapia con metformina alla dose di 850 mg 2 volte al giorno in associazione ad una dieta ipocalorica per 6 mesi Nair.S. et al. hanno dimostrato che l’uso della metformina in pazienti affetti da NAFLD in combinazione con una dieta equilibrata porta ad una diminuzione della resistenza all’insulina e ad una significativa diminuzione dei livelli di trans-aminasi epatiche nel sangue. Marchesini G. ha pubblicato i risultati di uno studio che ha dimostrato che nei pazienti affetti da NAFLD, quattro mesi di trattamento con metformina hanno migliorato la sensibilità all'insulina, diminuito le transaminasi e diminuito le dimensioni del fegato.

In uno studio randomizzato in doppio cieco, M. Tiikkainen et al. hanno osservato una diminuzione della resistenza all’insulina nel fegato, del livello di FFA e di emoglobina glicata nel plasma sanguigno durante il trattamento di pazienti affetti da T2DM con metformina per 16 settimane. Gli autori non hanno notato cambiamenti nei livelli delle transaminasi epatiche nel sangue e nel contenuto di grassi nel fegato (secondo i dati MRI). Durante la terapia con metformina in pazienti affetti da NAFLD, numerosi studi hanno documentato un aumento del livello di adiponectina nel sangue.

L’obesità e la NAFLD sono associate a infiammazione cronica e disfunzione endoteliale, che sono fattori di rischio per CVD. Dati provenienti da numerosi studi clinici e sperimentali confermano la presenza di effetti proinfiammatori e antiossidanti della metformina, nonché la sua capacità di ridurre la disfunzione endoteliale, che insieme determinano i suoi effetti angio- e cardioprotettivi.

Uno studio che ha coinvolto 457 pazienti con obesità addominale senza T2DM ha mostrato un effetto positivo della metformina sui processi di fibrinolisi riducendo il PAI-1 plasmatico e il fattore di von Willebrand, aumentando l’attività del plasminogeno e inibendo l’aggregazione piastrinica. L'uso della metformina in combinazione con una dieta equilibrata è stato accompagnato da una diminuzione dell'attività del PAI-1 del 30-40%.

Pertanto, i risultati della ricerca presentati indicano l’efficacia della terapia combinata con metformina in combinazione con una dieta equilibrata nel trattamento di pazienti con obesità e NAFLD e fattori di rischio cardiometabolico associati.

Oltre alla metformina, in letteratura sono presenti rapporti sull’efficacia dell’uso del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1) e degli agonisti dei recettori PPAR-y nella NAFLD.

Gli agonisti dei recettori GLP-1 stimolano la secrezione di insulina, sopprimono la secrezione eccessiva di glucagone, rallentano lo svuotamento gastrico e inducono un senso di sazietà, che generalmente porta alla perdita di peso.

In uno studio di Tushuizen M.E. et al. hanno mostrato una diminuzione dell'ALT e una diminuzione della steatosi epatica, secondo la spettroscopia MRI, durante il trattamento con exenatide per 44 settimane.

Gli agonisti dei recettori PPAR-y (tiazolidinedioni) migliorano la sensibilità all'insulina principalmente aumentando la deposizione di FFA negli adipociti e riducendo così i loro livelli nel sangue e diminuendo gli effetti negativi degli FFA sul fegato. I tiazolidinedioni stimolano anche la differenziazione degli adipociti, aumentano il numero di piccoli adipociti altamente sensibili all'azione dell'insulina e sopprimono la gluconeogenesi nel fegato.

Gli studi hanno dimostrato un effetto positivo dei tiazolidinedioni (rosiglitazone e pioglitazone) sul decorso della NAFLD. Pertanto, la nomina di tiazolidinedioni a pazienti con obesità e NAFLD ha migliorato il quadro istologico del fegato, ridotto la resistenza all'insulina e ridotto i livelli di transaminasi nel sangue.

L'uso dei tiazolidinedioni può essere accompagnato dallo sviluppo di effetti indesiderati, quali: ritenzione di liquidi nel corpo, aumento di peso dovuto all'accumulo di grasso nel grasso sottocutaneo, anemia moderata a seguito di un aumento del volume sanguigno circolante e quindi l'uso di farmaci in questo gruppo è limitato.

Esistono numerosi lavori sull'uso di farmaci con attività antiossidante ed epatoprotettori, come fosfolipidi essenziali, betaina, vitamina E, acido ursodesossicolico, in pazienti affetti da NAFLD.

Grande importanza nel trattamento dei pazienti affetti da obesità e NAFLD è data alla correzione dei disturbi cardiometabolici associati. Poiché la NAFLD è solitamente associata a disturbi del metabolismo lipidico, in particolare all'ipertrigliceridemia, i pazienti vengono corretti con l'uso di statine. I risultati degli studi indicano l'efficacia e la sicurezza delle statine nella NAFLD, nonostante il fatto che le malattie epatiche in fase attiva (comprese quelle accompagnate da un aumento delle transaminasi) siano incluse nell'elenco delle controindicazioni al loro utilizzo. Secondo gli studi, nei pazienti, indipendentemente dalla presenza di obesità e NAFLD, un aumento dell'attività delle trans-aminasi epatiche durante l'assunzione di statine si osserva nello 0,5-2% dei casi, dipende dalla dose dei farmaci ed è transitorio. In uno studio di N. Chalasani et al. è stato dimostrato che in soggetti con livelli inizialmente elevati di transaminasi epatiche (AST>40 U/l, ALT>35 U/l), la somministrazione di statine non causava il loro aumento. Secondo i risultati dello studio HPS (Heart Protection Study), che ha coinvolto 20mila persone che hanno assunto simvastatina per lungo tempo, un aumento clinicamente significativo dell'attività delle transaminasi epatiche è stato notato solo nello 0,8% dei pazienti.

In conclusione, vorrei sottolineare che la steatosi epatica non alcolica è una patologia abbastanza comune, soprattutto tra gli individui obesi; patogeneticamente associato a resistenza all’insulina e disturbi metabolici, che aumenta il rischio di mortalità per complicanze, principalmente cardiovascolari, e influisce sulla qualità della vita dei pazienti. La crescente prevalenza di obesità, NAFLD e fattori di rischio associati per lo sviluppo di T2DM e CVD, le difficoltà diagnostiche e la mancanza di un algoritmo generalmente accettato per la gestione di tali pazienti confermano ancora una volta la rilevanza di questo problema. Ulteriori studi sulla NAFLD aiuteranno a sviluppare un algoritmo ottimale per l'esame e la gestione dei pazienti con obesità e NAFLD in diversi stadi di sviluppo della malattia, nonché una serie di misure terapeutiche volte a trattare e prevenire la progressione della NAFLD, correzione dei disturbi cardio-metabolici e fattori di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari e T2DM.

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Attualmente, la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è una delle malattie più comuni in epatologia, che porta ad un peggioramento della qualità della vita, disabilità e morte. Ciò è dovuto innanzitutto all’alto rischio di progressione della NAFLD con lo sviluppo di steatoepatite non alcolica (NASH), insufficienza epatica e carcinoma epatocellulare. La prevalenza complessiva della NAFLD nella popolazione varia dal 10 al 40%, mentre l’incidenza della NASH è del 2-4%.

Epidemiologia e patogenesi della NAFLD

Il concetto di NAFLD combina uno spettro di cambiamenti clinici e morfologici nel fegato, rappresentati da steatosi, NASH, fibrosi e cirrosi, che si sviluppano in pazienti che non bevono alcol in dosi epatotossiche (non più di 40 g di etanolo al giorno per gli uomini e non più di 20 g per le donne). La NAFLD si verifica in tutte le fasce d'età, ma più a rischio Le donne di età compresa tra 40 e 60 anni con segni di sindrome metabolica (SM) sono suscettibili al suo sviluppo.

La patogenesi della NAFLD è strettamente correlata alla sindrome da resistenza all'insulina (IR), a seguito della quale i trigliceridi (TG) si accumulano nel fegato e si forma la steatosi epatica (FHL), il primo stadio o "spinta" della malattia. Successivamente, gli acidi grassi liberi (FFA) vengono rilasciati dal tessuto adiposo e sintetizzati de novo negli epatociti, che contribuiscono alla comparsa dello stress ossidativo, che è la seconda “spinta” della malattia e porta allo sviluppo di alterazioni infiammatorio-distruttive nell’organismo. il fegato sotto forma di steatoepatite.

Il rischio massimo di sviluppare NAFLD è stato osservato nel gruppo di persone con SM: si tratta di pazienti con diabete mellito di tipo 2 (DM), obesità e ipertrigliceridemia. La frequenza della NAFLD nei pazienti con diabete di tipo 2 e obesità secondo vari studi varia dal 70 al 100%. Allo stesso tempo, il diabete di tipo 2 o una ridotta tolleranza al glucosio (IGT) si osservano nel 10-75%, l'obesità - nel 30-100%, l'ipertrigliceridemia - nel 20-92% dei pazienti con NAFLD. Allo stesso tempo, i segni della NAFLD si riscontrano nel 10-15% delle persone senza manifestazioni cliniche della SM, che potrebbero essere dovuti ad altri fattori. meccanismi patogenetici formazione di NAFLD, ad esempio, la sindrome da eccessiva proliferazione di batteri nell'intestino o disbiosi, come viene comunemente formulata nella letteratura nazionale.

I principali meccanismi per lo sviluppo della NAFLD nella disbiosi intestinale sono associati ad una ridotta sintesi delle apolipoproteine ​​delle classi A e C, che sono la forma di trasporto dei TG nel processo di formazione delle lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL), nonché come endotossicosi intestinale, il che ci permette di considerare questa condizione come un'ulteriore fonte di stress ossidativo (Fig.).

La relazione tra la patogenesi della NAFLD e l'IR ci consente di considerare questa malattia come una delle componenti indipendenti della SM, il cui significato clinico risiede nella significativa progressione del danno vascolare aterosclerotico.

Numerosi studi hanno dimostrato che la NAFLD aumenta il rischio di malattie cardiovascolari (CVD) indipendentemente da altri predittori e manifestazioni della SM. Ciò è confermato da diversi fatti, tra cui l’associazione della NAFLD con la concentrazione plasmatica di adiponectina. È noto che l’adiponectina ha un effetto antiaterogenico e, secondo molti studi prospettici, una diminuzione del suo livello è un predittore precoce di malattie cardiovascolari e sclerosi multipla. I pazienti con NAFLD avevano concentrazioni plasmatiche di adiponectina inferiori rispetto ai controlli sani.

Inoltre, in questa categoria di pazienti, rispetto al gruppo di controllo, si osserva un aumento significativo dello spessore intimale (TI) dell'arteria carotide, che è anche riconosciuto come un segno subclinico affidabile di aterosclerosi. È stato dimostrato che un valore TI inferiore a 0,86 mm è associato a un basso rischio di malattie cardiovascolari e superiore a 1,1 a un rischio elevato. Nei pazienti con NAFLD, il suo valore è in media di 1,14 mm.

Un altro segno subclinico di aterosclerosi riscontrato nei pazienti con NAFLD è la rilevazione di disfunzione endoteliale, confermata da una diminuzione della vasodilatazione endotelio-dipendente arteria brachiale nei pazienti con NAFLD. Inoltre, una diminuzione di questo indicatore è correlata al grado di cambiamenti morfologici nel fegato, indipendentemente dal sesso, dall'età, dall'IR e da altri componenti della SM.

Pertanto, la patogenesi della NAFLD è indissolubilmente legata alla SM, e il fatto stesso dello sviluppo di questa patologia modifica la prognosi per questi pazienti, sia sotto forma di progressione dell'insufficienza epatica, sia sotto forma di un aumento significativo dell'incidenza di Complicanze CVD.

Clinica e diagnostica

In generale, la NAFLD è caratterizzata da un decorso asintomatico, quindi, molto spesso, nella pratica, il medico si trova ad affrontare la sindrome da citolisi, scoperta accidentalmente durante uno studio biochimico. In questo caso, un paziente con NAFLD, di regola, o non presenta disturbi, oppure sono aspecifici sotto forma di sindrome astenovegetativa (debolezza, affaticamento) e disagio nell'ipocondrio destro. La presenza di prurito cutaneo, sindrome dispeptica, insieme allo sviluppo di ittero e ipertensione portale, indicano uno stadio avanzato della NAFLD.

Durante un esame obiettivo dei pazienti con NAFLD, l'attenzione viene attirata sull'epatomegalia, che si verifica nel 50-75%, e sulla splenomegalia, rilevata nel 25% dei pazienti.

I test di laboratorio per la NAFLD sono caratterizzati dai seguenti cambiamenti:

Un aumento dell'attività delle aminotransferasi alanina (ALT) e aspartica (AST) non più di 4-5 volte, l'indice AST/ALT non è superiore a 2, più spesso l'attività ALT è aumentata;

Aumento dell'attività della fosfatasi alcalina (ALP) e della g-glutamil transpeptidasi (GGTP);

Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia;

Iperglicemia (IGT o diabete di tipo 2);

Ipoalbuminemia, aumento dei livelli di bilirubina, trombocitopenia, aumento del tempo di protrombina in pazienti con NAFLD in stadio avanzato.

La principale differenza differenziale tra GC e NASH, disponibile nella pratica clinica, potrebbe essere la gravità della sindrome biochimica della citolisi.

È bene precisare, tuttavia, che l'assenza di alterazioni dei parametri di laboratorio caratterizzanti lo stato funzionale del fegato (ALT, AST, ALP, GGTP) non esclude la presenza di un processo infiammatorio-distruttivo e di fibrosi.

Come accennato in precedenza, la ricerca diagnostica viene effettuata in relazione all'identificazione della sindrome da citolisi in un paziente, mentre la presenza di diabete di tipo 2, obesità addominale, ipertensione arteriosa e disturbi del metabolismo lipidico indica un'alta probabilità di NAFLD. Fare questa diagnosi è piuttosto difficile a causa della necessità di escludere tutte le altre cause che causano citolisi, steatosi macrovescicolare e alterazioni infiammatorie-distruttive nel fegato. La natura secondaria del danno epatico dovrebbe essere esclusa (Tabella 1).

Per chiarire la diagnosi, possono essere utilizzati metodi strumentali (ultrasuoni (ultrasuoni), tomografia computerizzata (CT), risonanza magnetica (MRI)), che consentono di verificare l'epatomegalia, valutare indirettamente il grado di steatosi epatica e registrare la formazione di ipertensione portale.

L'ecografia è poco costosa e, secondo alcuni autori, un metodo strumentale abbastanza informativo per diagnosticare la steatosi epatica. Esistono 4 principali segni ecografici di steatosi epatica:

Attenuazione dell'eco distale;

Iperecogenicità diffusa del fegato (“fegato lucido”);

Maggiore ecogenicità del fegato rispetto ai reni;

Modello vascolare sfocato.

I vantaggi degli ultrasuoni includono anche la capacità di registrare la dinamica dei segni di steatosi, anche durante il trattamento.

Quando si esegue una TC del fegato, i principali segni che indicano la presenza di steatosi sono:

Diminuzione della densità radiografica del fegato, che normalmente è di 50-75 unità, a 3-5 unità (eseguendo una TC senza mezzo di contrasto endovenoso, la densità del tessuto epatico con steatosi diminuisce di circa 1,6 unità per ogni milligrammo di trigliceridi contenuti in una grammo di tessuto epatico);

La radiodensità del fegato con steatosi è inferiore alla radiodensità della milza;

Visualizzazione dei vasi intraepatici, della vena porta e della vena cava inferiore come strutture più dense rispetto al tessuto epatico;

Attraversamento di zone di bassa radiopacità da parte dei normali vasi sanguigni del fegato (tipico della degenerazione grassa focale).

In generale, la TC è meno informativa dell'ecografia per le lesioni epatiche diffuse, ma è il metodo di scelta malattie focali.

I vantaggi della moderna risonanza magnetica ad alto campo rispetto ad altri metodi di imaging sono: elevato contrasto dell'immagine dei tessuti grazie a un vantaggioso rapporto segnale-rumore, capacità di ottenere un'immagine completa di un organo in qualsiasi proiezione, nonché grandi risorse software utilizzato per la diagnosi differenziale.

Tuttavia, tutti i metodi diagnostici di visualizzazione, nonostante il loro contenuto informativo piuttosto elevato, non consentono di valutare la presenza di segni di steatoepatite, il grado della sua attività e lo stadio dei cambiamenti fibrotici nel fegato. Pertanto, per verificare la diagnosi, è necessaria una biopsia puntura.

Il valore della biopsia epatica nella pratica clinica è controverso. Da un lato, solo una biopsia epatica lo consente diagnosi differenziale tra steatosi e steatoepatite, valutare lo stadio della fibrosi e, sulla base dei dati istologici, prevedere l'ulteriore decorso della malattia, nonché escludere altre cause di danno epatico. Tuttavia, la mancanza di consapevolezza da parte dei medici sulla fattibilità e dei pazienti sulla sicurezza del metodo frena l’introduzione attiva della biopsia tramite puntura nella pratica.

Inoltre, i criteri morfologici della NAFLD sono ancora attivamente discussi. Finora è stata ampiamente utilizzata nella pratica la classificazione proposta da Brunt E. (1999, 2001), che suddivide la NAFLD a seconda del grado di steatosi, dell'attività dell'infiammazione e dello stadio della fibrosi epatica:

I. Gradi di steatosi a goccioline grandi:

Grado 0: nessuna steatosi;
1° grado: steatosi fino al 33% degli epatociti;
Grado 2: steatosi 33-66% degli epatociti;
Grado 3: steatosi superiore al 66%.

II. Gradi NASH:

1 grado (NASH lieve) - steatosi di 1-2 gradi, minima degenerazione del palloncino nella 3a zona dell'acino, infiammazione lobulare - infiltrazione linfoplasmocitaria sparsa o minima, infiammazione portale assente o minima;
2o grado (NASH moderata) - steatosi di qualsiasi grado (goccioline grandi e piccole), moderata degenerazione del palloncino nella 3a zona dell'acino, infiammazione portale lieve o moderata e lobulare nella 3a zona dell'acino, può esserci fibrosi perisinusoidale;
NASH di 3 gradi (NASH grave) - steatosi panacinare (mista), grave degenerazione del palloncino, grave infiammazione lobulare, infiammazione portale lieve o moderata.

III. Fasi della fibrosi:

Stadio 1 - fibrosi perisinusoidale/pericellulare nella zona 3 dell'acino, focale o diffusa;
Stadio 2 - fibrosi perisinusoidale/pericellulare nella zona 3 dell'acino, fibrosi periportale focale o diffusa;
Stadio 3: fibrosi a ponte focale o diffusa;
Stadio 4: cirrosi epatica.

Tuttavia, secondo alcuni autori, questa classificazione non riflette l’intera gamma di caratteristiche morfologiche rilevate nei pazienti con NAFLD durante l’esame istologico. Recentemente, sulla base della classificazione esistente, è stato sviluppato e proposto il punteggio di attività NAFLD (NAS), che è una valutazione completa dei cambiamenti morfologici nei punti e combina criteri come steatosi (0-3), infiammazione lobulare (0-2) e epatociti degenerati in mongolfiera (0-2). Un punteggio inferiore a 3 esclude la NASH e superiore a 5 indica la presenza di epatite nel paziente. Questa scala viene utilizzata principalmente per valutare l'efficacia del trattamento della NAFLD, poiché consente di determinare l'affidabilità della dinamica dei cambiamenti morfologici durante la terapia in un periodo di tempo relativamente breve.

Nei casi in cui l'agobiopsia non è possibile, la diagnosi di NAFLD viene stabilita secondo un algoritmo che consente l'esclusione graduale di altre malattie epatiche (Tabella 2).

Dato che tutti i pazienti con SM sono a rischio di sviluppare NAFLD, i pazienti con obesità, diabete di tipo 2 o IGT, disturbi del metabolismo lipidico necessitano di ulteriori esami, compresi metodi clinici, di laboratorio e strumentali per diagnosticare la NAFLD e, in particolare, la NASH. Tuttavia, ad oggi, la NAFLD e le sue manifestazioni non sono state incluse né nei criteri per la diagnosi della SM né nell’algoritmo per l’esame dei pazienti con sospetta presenza di essa (Tabella 3).

Lo screening dei pazienti nella fase delle manifestazioni precliniche della SM comprende:

Anamnesi (ereditarietà, stile di vita, abitudini alimentari, attività fisica);

Misure antropometriche(indice di massa corporea (BMI), vita (WC) e fianchi (HC), indice WC/HC);

Monitoraggio della pressione sanguigna (BP), studio elettrocardiografico;

Valutazione del profilo lipidico (TG, colesterolo totale, colesterolo lipoproteico ad alta e bassa densità (colesterolo HDL, colesterolo LDL), apo-B plasmatica);

Determinazione del livello di glucosio a digiuno, test di tolleranza al glucosio secondo le indicazioni;

Insulina nel sangue a digiuno.

Tenendo conto della frequenza, del ruolo e del significato della NAFLD, l'algoritmo per l'esame dei pazienti con SM dovrebbe includere metodi clinici, di laboratorio e strumentali per valutare lo stato morfofunzionale del fegato:

Esame obiettivo (valutazione dell'epatomegalia, della splenomegalia, identificazione delle teleangectasie, eritema palmare, ecc.);

Esame del sangue clinico (presenza di trombocitopenia, anemia);

Valutazione dei parametri biochimici che riflettono lo stato funzionale del fegato (ALT, AST, GGTP, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, protrombina, proteinogramma);

Ecografia del fegato (grado di steatosi, epatomegalia, ipertensione portale);

Fibrogastroduodenoscopia (screening per le vene varicose dell'esofago);

TC, risonanza magnetica, scansione radioisotopica del fegato;

Biopsia con puntura epatica.

Le indicazioni obbligatorie per la biopsia sono:

Età superiore a 45 anni e citolisi cronica ad eziologia sconosciuta;

Una combinazione di citolisi cronica di eziologia sconosciuta con almeno due manifestazioni di SM, indipendentemente dall'età.

È possibile valutare il decorso della NAFLD sulla base dell'esame istologico del fegato. Tuttavia, quando non è disponibile una biopsia, esistono predittori che suggeriscono un alto rischio di progressione della NAFLD con lo sviluppo di epatite e fibrosi, che sono stati stabiliti durante l'elaborazione statistica dei risultati di un gran numero di osservazioni.

Questi includono:

Età superiore a 45 anni;

Femmina;

BMI superiore a 28 kg/m2;

Aumento dell'attività ALT di 2 volte o più;

Livello di TG superiore a 1,7 mmol/l;

Presenza di ipertensione arteriosa;

Diabete di tipo 2;

Indice IR (HOMA-IR) superiore a 5.

L'identificazione di più di 2 criteri indica un alto rischio di fibrosi epatica.

Per formulare una diagnosi clinica completa, è necessario tenere conto dei dati degli esami clinici, di laboratorio e strumentali, identificando i fattori per il decorso sfavorevole della malattia e altri componenti della SM. Poiché la diagnosi di “steatosi epatica non alcolica” non è ancora disponibile nell’ICD-10 (OMS, 1998), la sua formulazione da parte dei professionisti può essere effettuata tenendo conto delle regole per la diagnosi della malattia epatica alcolica e dell’epatite virale. Nella diagnosi è meglio indicare in primo luogo l'unità nosologica contro la quale si è sviluppata la NAFLD, poi la forma della malattia (epatosi o NASH), il grado di steatosi (secondo l'ecografia), l'attività dell'epatite e lo stadio della cambiamenti fibrotici nel fegato in caso di epatobiopsia. Se non è stato eseguito uno studio morfologico, la conclusione accettabile, come per altre malattie del fegato, è: fibrosi non identificata. Esempi di rapporti diagnostici:

Obesità di II grado. Malattia epatica grassa non alcolica: steatosi di grado II (secondo gli ultrasuoni), fibrosi sconosciuta (non è stata eseguita alcuna biopsia).

Ipertensione di stadio II. Ipertensione arteriosa di stadio I, rischio elevato. Dislipoproteinemia secondaria, combinata. Diabete mellito, nuova diagnosi. Obesità di I grado. Malattia epatica grassa non alcolica: steatoepatite non alcolica, attività moderata, alterazioni fibrotiche di stadio 2 (fibrosi periportale).

Diabete mellito tipo 2 compensato. Malattia epatica grassa non alcolica: steatoepatite non alcolica, attività grave (decorso grave), fibrosi grave (a ponte).

Diabete mellito di tipo 2 scompensato. Cirrosi epatica conseguente a steatoepatite grave non alcolica, subcompensata, classe Child B, ipertensione portale grave, ascite, varici esofagee di II grado.

Trattamento della NAFLD

A causa dell’elevata probabilità di un decorso sfavorevole della NAFLD, soprattutto in combinazione con altre manifestazioni della SM, tutti i pazienti, indipendentemente dalla gravità della malattia, necessitano di monitoraggio e trattamento dinamici. Tuttavia, non sono stati ancora sviluppati approcci terapeutici standardizzati per la gestione dei pazienti affetti da NAFLD.

Le indicazioni terapeutiche utilizzate nei pazienti con NAFLD si basano sui meccanismi di sviluppo della malattia, che includono principalmente la sindrome IR e lo stress ossidativo, quindi i compiti più importanti per questa categoria di pazienti sono:

1. correzione dei disturbi metabolici:

Perdere peso corporeo (dieta ed esercizio fisico);

Aumento della sensibilità dei recettori cellulari all'insulina (metformina, tiazolidinedioni);

Diminuzione dei livelli di TG (fibrati, statine);

Concentrazione ridotta di TNFa (pentossifillina);

Terapia antipertensiva (antagonisti dei recettori dell'angiotensina II);

trattamento dello stress ossidativo:

Antiossidanti ed epatoprotettori (vitamina E, silibinina, betaina, N-acetilcisteina, acido ursodesossicolico (UDC), acido a-lipoico (ALA));

ripristino della microbiocenosi intestinale (eubiotici, probiotici, prebiotici).

Dieta. Tenendo conto delle idee moderne sull’eziologia, la patogenesi e i fattori di progressione della NAFLD, si raccomanda ai pazienti quanto segue: principi dietetici:

Per i pazienti in sovrappeso e obesità: diminuzione del valore energetico totale della dieta. L'apporto calorico giornaliero viene selezionato individualmente in base al peso corporeo, all'età, al sesso, al livello di attività fisica utilizzando formule speciali. Innanzitutto, calcola il numero di calorie necessarie per il metabolismo basale:

per donne:

18-30 anni: (0,06 × peso in kg + 2,037) × 240
31-60 anni: (0,034 × peso in kg + 3,54) × 240
oltre 60 anni: (0,04 × peso in kg + 2,76) × 240

per uomo:

18-30 anni: (0,06 × peso in kg + 2,9) × 240
31-60 anni: (0,05 × peso in kg + 3,65) × 240
oltre 60 anni: (0,05 × peso in kg + 2,46) × 240.

Il valore risultante viene moltiplicato per il coefficiente di attività fisica (1,1 - attività bassa, 1,3 - moderata, 1,5 - lavoro fisico pesante o sport attivo) e si ottiene il contenuto calorico della dieta quotidiana. Per ridurre il peso corporeo, vengono sottratte 500-700 kcal dal dispendio energetico giornaliero calcolato. Tuttavia, l'apporto calorico giornaliero minimo dovrebbe essere di almeno 1200 kcal per le donne e almeno 1500 per gli uomini. È stato dimostrato che una diminuzione del peso corporeo del 5-10% è accompagnata da una diminuzione dell'epatosplenomegalia, dell'attività dell'ALT, dell'AST e si correla con la regressione della steatosi epatica. Si dovrebbe notare che perdita rapida il peso può portare allo sviluppo di NASH “acuta” con formazione di fibrosi portale, necrosi centrale sullo sfondo di un aumento significativo dell'attività infiammatoria dovuto ad un aumento del flusso di FFA nel fegato sullo sfondo della lipolisi periferica. Per i pazienti obesi con NAFLD, è sicuro ed efficace ridurre il peso corporeo di 500 g a settimana per i bambini e di 1600 g a settimana per gli adulti.

Limitare i grassi al 25-30% del valore energetico totale del cibo;

Il rapporto tra acidi grassi polinsaturi e saturi (FA) negli alimenti è superiore a 1 (esclusione di burro, grassi animali, margarina dura, ecc., Consumo di alimenti ricchi di FA polinsaturi - olio vegetale, frutti di mare, pesce, pollame, olive, frutta secca, tenendo conto del fabbisogno energetico);

Ridurre il consumo di cibi ricchi di colesterolo (non più di 300 mg al giorno) - eliminare le frattaglie (fegato, reni), caviale, tuorlo d'uovo, salsicce affumicate crude, carni grasse e latticini;

Esclusione di prodotti preparati a seguito di lavorazioni alimentari quali frittura, frittura, ecc.;

Arricchimento degli alimenti con vitamine e prebiotici naturali (frutta, topinambur, porri, carciofi);

Per i pazienti con IGT e diabete di tipo 2, è rilevante una dieta che escluda i carboidrati semplici e limiti i carboidrati complessi, che aiuta a raggiungere il controllo metabolico.

. L’attività fisica è una condizione obbligatoria per il trattamento dei pazienti affetti da NAFLD. Lei sta provvedendo effetto positivo per ridurre il peso corporeo e la sensibilità all'insulina, aumentando al contempo l'assunzione di FFA tessuto muscolare, dove avviene la loro ossidazione, riducendo così l'IR. Il grado di riduzione dell'IR è solitamente correlato all'intensità dell'esercizio fisico, che si consiglia di eseguire almeno 3-4 volte a settimana, della durata di 30-40 minuti.

Aumento della sensibilità dei recettori cellulari all'insulina . I farmaci di base per il trattamento della sindrome IR nei pazienti con NAFLD possono includere sensibilizzatori dell'insulina - biguanidi (metformina) e tiazolidinedioni (pioglitazone, rosiglitazone) - farmaci che aumentano la sensibilità dei recettori cellulari all'insulina. L'esperienza con l'uso di questi farmaci indica un effetto positivo sulle manifestazioni cliniche e morfologiche della NAFLD sotto forma di una diminuzione dell'attività degli indicatori della sindrome citolitica, del grado di steatosi e dell'infiammazione. Ma in generale, la questione dell'uso di questi farmaci nei pazienti con NAFLD richiede ulteriori ricerche, a causa della mancanza di metodi adeguati per monitorare l'efficacia del trattamento (epatobiopsia) nel lavoro svolto.

Farmaci ipolipemizzanti . Considerando la patogenesi della malattia, l'uso di farmaci ipolipemizzanti del gruppo dei fibrati può essere efficace nei pazienti con NAFLD. Tuttavia, i risultati di uno studio con la somministrazione di clofibrato a pazienti affetti da NAFLD hanno dimostrato la sua inefficacia. Non dovremmo dimenticare la possibilità di sviluppare un'epatite indotta dai fibrati. Le statine hanno anche una serie di controindicazioni associate ai loro effetti epatotossici. In generale, i dati del lavoro svolto sono contraddittori e indicano la necessità di ulteriori studi sulla possibilità di utilizzare questi farmaci nei pazienti con NAFLD.

Pentossifillina. Una diminuzione della concentrazione del fattore necrotizzante tumorale-a (TNFa) è importante per la progressione della NAFLD. Possedendo un'elevata attività biologica, il TNFa migliora l'IR e porta allo sviluppo di stress ossidativo. Una diminuzione del suo livello nel sangue è associata alla regressione delle manifestazioni cliniche e morfologiche della NAFLD. Un effetto simile è stato riscontrato con la pentossifillina. Prescrizione di questo farmaco in pazienti affetti da NASH in dose giornaliera La somministrazione di 1200 mg per 12 mesi è stata associata ad una diminuzione della sindrome citolitica e ad un miglioramento significativo dei parametri istologici nel 67% dei pazienti.

Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. La formazione di questo approccio è dovuta al ruolo dell’angiotensina nella progressione della NASH. È stato accertato che, favorendo la proliferazione dei miofibroblasti, la migrazione cellulare, la sintesi di collagene e citochine proinfiammatorie, attiva i processi di fibrogenesi nel fegato. Pertanto, l’uso dei bloccanti dei recettori dell’angiotensina nei pazienti con NAFLD è attualmente oggetto di studio. Pertanto, l'assunzione di losartan in pazienti con NASH e ipertensione arteriosa alla dose giornaliera di 50 mg per 38 settimane ha portato ad una diminuzione significativa di ALT e GGTP, che è stata combinata con una diminuzione del grado di steatosi e dell'attività infiammatoria.

Antiossidanti. L'uso di antiossidanti nei pazienti con NAFLD è giustificato dalla presenza di stress ossidativo, confermato da un aumento nel plasma del marcatore dello stress ossidativo, la tioredossina, e da una diminuzione della concentrazione di fattori antiossidanti nei pazienti con NASH. Attualmente si sta studiando attivamente la possibilità di utilizzare la vitamina E, la cui efficacia è stata dimostrata in numerosi studi. Ci sono anche un certo numero di stranieri e lavori domestici dedicato alla valutazione dell'effetto dell'UDC sullo stato morfofunzionale del fegato. I meccanismi d'azione di questo acido idrofilo sono legati al fatto che, normalizzando la circolazione epatoenterica degli acidi biliari e di alcune sostanze biologicamente attive, sostituendo gli acidi biliari tossici, aiuta ad eliminare il colesterolo in eccesso negli epatociti, riducendone la sintesi e l'assorbimento dall'intestino. L'UDC ha anche un effetto citoprotettivo e antiapoptotico, prevenendo lo sviluppo dello stress ossidativo, il che rende possibile il suo utilizzo in entrambe le fasi della NAFLD.

Per quanto riguarda l'ALA, è stato stabilito che ha un effetto pleiotropico su tutto il corpo, avendo un effetto positivo sull'energia, sui lipidi (inibisce la sintesi del colesterolo, sopprime il rilascio di FFA dal tessuto adiposo, che impedisce lo sviluppo della steatosi epatocitaria). e tipi di scambi di carboidrati (riduce l'IR, migliora l'assorbimento e l'utilizzo delle cellule del glucosio, aumenta la sensibilità dei recettori cellulari all'insulina).

Inoltre, l'ALA, avendo un basso potenziale redox, ha un potente effetto antiossidante, agendo direttamente sul fegato, aiuta ad aumentare le sostanze disintossicanti negli epatociti (ripristina il glutatione) e migliora i cambiamenti morfologici.

Ripristino della microbiocenosi intestinale. Purtroppo la maggior parte degli studi che confermano il ruolo patogenetico della disbiosi intestinale nella formazione della NAFLD e l'efficacia dei farmaci antibatterici nel trattamento di questa nosologia risalgono agli anni 80-90 del secolo scorso.

Resta quindi aperto il tema della sanificazione intestinale con farmaci antibatterici. Gli antibiotici sono consigliati solo in presenza di flora opportunistica sensibile accertata nell'intestino o in seguito alla formazione della malattia trattamento chirurgico SU cavità addominale, ad esempio “sindrome dell’ansa adduttore”. Il vantaggio di scelta in questo caso appartiene ai farmaci che hanno la capacità di accumularsi bene nella bile con l'effetto del passaggio secondario attraverso il tratto gastrointestinale, tra cui i fluorochinoloni di prima generazione (ciprofloxacina). Possono essere utilizzati anche antisettici intestinali, come il metronidazolo o la nifuroxazide, e farmaci che non vengono assorbiti nell’intestino, come la rifaximina.

In tutti gli altri casi, quando non vi sono indicazioni all'uso di antibiotici, la sanificazione intestinale nei pazienti affetti da NAFLD dovrebbe essere effettuata con prebiotici e il farmaco d'elezione in questo caso è Eubicor. Il suo vantaggio è la sua composizione equilibrata, che comprende fibre alimentari e lievito di vino ( S.vini). Oltre al potente effetto prebiotico, Eubicor ha buone proprietà di assorbimento, che consentono non solo di ripristinare la normale microflora, ma anche di effettuare la disintossicazione. Secondo i risultati degli studi, l’assunzione di Eubicor in questa categoria di pazienti ha contribuito ad un’ulteriore riduzione della dislipoproteinemia e ad un aumento della sensibilità all’insulina.

Trattamento del tratto gastrointestinale non alcolico

In generale, i requisiti per i farmaci utilizzati nel trattamento della NAFLD sono piuttosto elevati. Prima di tutto, dovrebbero essere il più sicuri possibile in termini di epatotossicità ed è auspicabile anche il loro effetto positivo sul miglioramento dei cambiamenti clinici, di laboratorio e morfologici nel fegato.

La nostra esperienza nel trattamento di pazienti affetti da NAFLD allo stadio di epatosi consiste nell'utilizzo di una combinazione di ALA ed Eubicor. All'ALA (farmaco "Berlition", produttore - Berlin-Chemie, Germania) sono state prescritte 600 unità per via endovenosa per 14 giorni, con passaggio alla somministrazione orale nella stessa dose giornaliera, una volta per 6 mesi. Eubicor è stato prescritto 2 bustine 3 volte al giorno durante i pasti. I risultati del lavoro hanno mostrato un effetto positivo di Berlition ed Eubicor non solo sul metabolismo dei lipidi e dei carboidrati, ma anche sul grado di degenerazione grassa nel fegato secondo i risultati degli studi ecografici e morfologici. La dinamica positiva di questi cambiamenti è importante sia per la formazione dell'IR sistemica, che è la causa principale dello sviluppo della SM, sia per il decorso della NAFLD stessa e lo sviluppo della NASH. Pertanto, questi farmaci, insieme alla terapia non farmacologica, possono essere considerati come mezzi terapia di base la prima fase della NAFLD - GI.

Trattamento della NASH

Quando si è sviluppata la NASH nei pazienti, la terapia per la malattia è stata potenziata con un'ulteriore combinazione di metformina (il farmaco "Siofor", prodotto dalla Berlin-Chemie, Germania) alla dose di 1500 mg al giorno con UDC (il farmaco "Ursosan" della PRO.MED.CS Praha a.s.) alla dose di 15 mg per 1 kg di peso corporeo, con una singola dose un'ora dopo cena. La durata del trattamento è stata scelta individualmente; di norma era di almeno 6 mesi, talvolta fino a 12 o più mesi. La durata del corso dipendeva dalla gravità delle manifestazioni cliniche, dalla compliance e dalla dinamica dei parametri di laboratorio e strumentali durante il trattamento. La somministrazione di questi farmaci è stata accompagnata da una diminuzione non solo delle manifestazioni cliniche e di laboratorio della malattia, ma ha anche contribuito in modo significativo al miglioramento del quadro istologico del fegato. In cui terapia di combinazione in questa categoria di pazienti è stato il metodo di scelta, poiché è stato nel gruppo che ha ricevuto contemporaneamente Siofor, Berlition e Ursosan che la dinamica degli indicatori delle sindromi citolitiche, della colestasi, nonché del metabolismo dei grassi e dei carboidrati è risultata più significativa. Durante il trattamento, i pazienti affetti da NASH hanno anche sperimentato uno sviluppo inverso della degenerazione grassa, una significativa diminuzione della gravità dei cambiamenti infiammatori e nessuna progressione dello stadio della fibrosi nel fegato. Pertanto, la terapia di combinazione influenza i principali meccanismi eziopatogenetici della formazione di disordini metabolici, porta ad un miglioramento del metabolismo dei lipidi e dei carboidrati sotto forma di normalizzazione dei livelli di HDL, TG e dell'indice IR nei pazienti con NASH.

UDC (Ursosan) 15 mg/kg/giorno.

Dieta ipolipemizzante;

Attività fisica - almeno 3-4 volte a settimana per 30-40 minuti;

Compensazione del diabete (sullo sfondo di una dieta in combinazione con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina);

Eubicor 2 buste 3 volte al giorno;

Metformina (Siofor) in un dosaggio selezionato individualmente in base al livello di glicemia (non prescrivere a pazienti con forme avanzate di NAFLD, con insufficienza epatica a causa del rischio di sviluppare acidosi lattica);

ALA (Berlition) 600 unità al giorno;

UDC (Ursosan) 15 mg/kg/giorno.

L'ipertensione arteriosa nei pazienti con NAFLD è uno dei fattori di rischio per la progressione della fibrosi, pertanto, la preferenza nella scelta di un farmaco antipertensivo per correggere i livelli di pressione sanguigna (BP) dovrebbe essere data ai farmaci del gruppo degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Algoritmo consigliato per la scelta della terapia per i pazienti con NAFLD e ipertensione arteriosa:

Così, diagnosi tempestiva La NAFLD e l'identificazione dei possibili fattori di rischio per un decorso sfavorevole della malattia sono importanti, poiché tenerne conto consente di scegliere un metodo di trattamento adeguato che prevenga l'ulteriore progressione della NAFLD. A questo proposito, tutti i pazienti con SM che hanno un’alta probabilità di avere NAFLD e soprattutto NASH dovrebbero essere esaminati per valutare lo stato morfofunzionale del fegato. Allo stesso tempo, nonostante il fatto che la formazione di standard per la diagnosi e il trattamento della NAFLD rimanga una questione irrisolta, i medici specialisti, in base alle necessità esistenti, possono utilizzare gli algoritmi proposti nella loro pratica.

Per domande riguardanti la letteratura, si prega di contattare l'editore.

S. N. Mehdiev
V. B. Grinevich, medico Scienze mediche, Professore
Yu A. Kravchuk, Candidato di Scienze Mediche
A. V. Braschenkova
VMA dal nome. S. M. Kirova, San Pietroburgo

• Cause della steatosi epatica non alcolica
• Malattia del fegato grasso non alcolica: sintomi
• Epatosi grassa nei bambini e negli adolescenti
• Trattamento di pazienti con epatosi grassa

Grasso malattia non alcolica La malattia epatica (abbreviata in NAFLD) ha altri nomi: fegato grasso, epatosi grassa. La NAFLD è una malattia associata alla distruzione delle cellule del fegato (epatociti). Con questa malattia si verifica un accumulo patologico di goccioline di lipidi grassi. Le goccioline di grasso iniziano a depositarsi all'interno delle cellule o nello spazio intercellulare. Le sostanze tossiche che causano la distrofia epatica possono causare la morte o l’infiammazione degli epatociti.

Se il contenuto di trigliceridi (esteri del glicerolo e degli acidi grassi monobasici) nel tessuto epatico supera il 10%, i medici diagnosticano l'epatosi grassa. Questa diagnosi è stata adottata in conformità con la decisione della conferenza dell'American Association for the Study of Liver Diseases nel 2003. Se in metà delle cellule si trovano goccioline lipidiche (più grandi del nucleo), il contenuto di grasso in questo organo è oltre il 25%. La steatoepatite grassa non alcolica, secondo studi clinici, è una malattia diffusa. Ad esempio, secondo studi europei, nei pazienti sottoposti a puntura epatica, è stato osservato nel 9% dei casi.

I sintomi sono simili a quelli dell'epatite alcolica: aumentano l'attività enzimatica del fegato e le manifestazioni esterne. Nella maggior parte dei casi, questa malattia si manifesta senza sintomi pronunciati, ma una piccola percentuale di pazienti sviluppa cirrosi. insufficienza epatica, aumenta la pressione nella vena porta del fegato. N. Thaler e S. D. Podymova (anni '60 del XX secolo) chiamarono questa malattia steatosi epatica con una reazione mesenchimale. Negli anni '80 N. Ludwig e coautori la chiamarono steatoepatite non alcolica.

Cause della steatosi epatica non alcolica

I fattori per lo sviluppo dell'epatosi grassa sono vari. Esistono forme primarie e secondarie. Le fonti della malattia sono:

• eccesso di peso corporeo;
• diabete mellito del secondo tipo (in particolare acquisito);
• alti livelli di lipidi e colesterolo nel sangue;
• assumere farmaci che avvelenano il fegato (glucocorticosteroidi, estrogeni, alcuni antibiotici);
• assorbimento insufficiente dei nutrienti a causa dello scarso assorbimento nell'intestino tenue;
• disturbi a lungo termine del tratto gastrointestinale (colite ulcerosa, pancreatite);
• perdita di peso troppo intensa;
• dieta squilibrata, ricca di grassi e carboidrati veloci;
• aumento del numero di microrganismi nell'intestino a causa della perdita di elasticità delle sue pareti;
• abetalipoproteinemia;
• lipodistrofia degli arti;
• Sindrome di Weber-Christian;
• Sindrome di Wilson-Konovalov;
• psoriasi;
• malattie oncologiche che impoveriscono il corpo;
• problemi cardiaci come ischemia, ipertensione;
• malattie polmonari;
• gotta;
• porfiria cutanea;
• gravi processi infiammatori;
• accumulo di radicali liberi;
• violazione dell'integrità del tessuto connettivo.

I medici considerano la steatosi epatica non alcolica il secondo stadio della malattia del fegato grasso. A livello cellulare, lo sviluppo di questa malattia è associato ad un aumento del livello di acidi grassi liberi tossici per l'organismo nel fegato, con una simultanea diminuzione del tasso di ossidazione negli organelli mitocondriali delle cellule sullo sfondo di un aumento della produzione di acidi grassi. Allo stesso tempo, il processo di rimozione del grasso viene compromesso a causa del ridotto rilascio di lipoproteine ​​a bassa densità che legano i trigliceridi. È noto che l'insulina rallenta la distruzione degli acidi grassi liberi, inoltre, con l'obesità, il corpo è resistente all'insulina.

In assenza di trattamento, la malattia passa al secondo stadio: si forma la steatoepatite, sintomi tipici che sono processi infiammatori-necrotici nel fegato. Gli acidi grassi liberi sono un buon substrato per la perossidazione lipidica (LPO). L'LPO distrugge le membrane, il che porta alla morte cellulare e alla formazione di enormi mitocondri.

Le aldeidi, i risultati dell'LPO, migliorano il lavoro delle cellule del fegato (cellule stellate) che producono collagene, che distrugge la struttura del fegato.

La presenza di grasso libero nel fegato rappresenta un cambiamento nella progressione della malattia e in rari casi può portare alla fibrosi, il cui primo segno è l'aumento della funzione dei lipociti epatici. Secondo la teoria di Barker, la restrizione della crescita intrauterina può portare alla malattia del fegato grasso.

Le gocce lipidiche possono essere misure differenti, e la loro posizione è diversa sia all'interno che all'esterno della cellula. I grassi possono depositarsi in diversi modi, a seconda delle zone funzionali dell'epatocita in cui si trovano. Esistono varie forme di degenerazione grassa:

• focale disseminato, senza sintomi clinicamente significativi;
• pronunciato diffuso;
• zonale (in diverse zone del lobulo);
• diffondere.

Le varietà morfologiche di questa malattia possono essere espresse come semplice steatosi macrovescicolare, visibile durante l'esame ecografico, o steatoepatite, fibrosi e persino cirrosi.

La steatosi epatica non alcolica si riscontra spesso nei pazienti obesi ed è associata a disturbi metabolici (iperglicemia, ipertensione, ecc.) e all'insulino-resistenza.

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Malattia del fegato grasso non alcolica: sintomi

I sintomi della steatosi epatica non alcolica sono:

• iperpigmentazione della pelle del collo e delle ascelle (in circa il 40% dei casi di epatosi grassa);
• dolore all'addome e all'ipocondrio destro;
• ingrossamento del fegato nelle fasi successive;
• milza ingrossata;
• stanchezza, debolezza, mal di testa;
• nausea, raramente vomito, pesantezza all'addome, movimenti intestinali anomali;
• vene varicose sui palmi;
• giallo della sclera.

I cambiamenti funzionali nel fegato sono difficili da rilevare utilizzando test standard. Ipertrigliceridemia, urobilinogenuria e ritenzione ritardata di bromsulfaleina sono tipiche di questa malattia.

Secondo gli studi, tra i bambini malati prevalgono i ragazzi. E l'età media di insorgenza dell'epatosi grassa va dagli 11 ai 13 anni. L'epatosi grassa è tipica degli adolescenti, la ragione di ciò è l'azione degli ormoni sessuali e della resistenza all'insulina.

Permettendo di determinare con precisione la presenza o l'assenza di una malattia, viene utilizzato raramente nei bambini a causa del dolore e degli effetti collaterali. Nella pratica abituale, la diagnosi viene posta in presenza di obesità, resistenza all'insulina, aumento dei livelli di alanina minotransferasi (ALT) nel siero del sangue e presenza di segni ecografici di epatosi grassa (cattiva struttura del tessuto renale, presenza di tumori locali aree di deposizione di grasso, aumentata ecogenicità rispetto al parenchima renale). Per la diagnostica fasi inizialiÈ stato proposto un indice ecografico epatorenale, normalmente pari a 1,49 (rapporto tra il livello medio di luminosità nel fegato e nei reni).

Questo metodo è altamente sensibile (90%). L'esame ecografico identifica meglio l'epatosi grassa diffusa, mentre la TC e la RM rilevano meglio i suoi focolai locali. I nuovi metodi diagnostici includono una serie di test biochimici: FibroTest, ActiTest, SteatoTest, AshTest. Questo buona alternativa ricerca sulla puntura.

Con l'età, il quadro clinico cambia. Le donne sono più suscettibili all'epatosi grassa (si verifica quasi 2 volte più spesso). Durante la gravidanza si può sviluppare anche un'insufficienza epatica con encefalopatia.