Su iniziativa di Lady Mary Montagu, è stato condotto un esperimento per infettare sei prigionieri della prigione di Newgate a Londra con materiale ottenuto da pazienti affetti da una forma lieve di vaiolo. Ogni anno in Europa il vaiolo mieteva fino a mezzo milione di vittime, lasciando i sopravvissuti con cicatrici deturpanti, cecità, sordità e paralisi. Coloro che guarirono dal vaiolo acquisirono resistenza alle infezioni. Grazie a questa osservazione, in Asia, Africa e in alcuni paesi dell'Europa continentale, venne utilizzata la cosiddetta inoculazione, cioè l'infezione con materiale proveniente da malati che avevano avuto una forma lieve di vaiolo, al fine di sviluppare l'immunità al vaiolo. . La maggior parte delle persone inoculate ha sviluppato sintomi lievi di vaiolo e il 2-4% ha sviluppato sintomi gravi, con possibili infezioni esito letale. Pertanto, la sicurezza del metodo suscitava timori, ed era proprio la sicurezza dell'inoculazione che l'esperimento nella prigione di Londra doveva confermare.
Così, a sei prigionieri fu offerto il rilascio in cambio dell'accettazione di partecipare all'esperimento, e la mattina del 29 agosto 1721, alla presenza di 25 medici e della stampa, furono vaccinati. Cinque di loro hanno sviluppato lievi sintomi di vaiolo che, come previsto, si sono risolti in pochi giorni. Un prigioniero non ha sviluppato sintomi, poiché aveva avuto il vaiolo un anno prima ed era già immune. Probabilmente lo ha nascosto deliberatamente, accettando un esperimento che gli prometteva un rilascio sicuro. Tuttavia, tutti i prigionieri vaccinati sono stati rilasciati il 6 settembre con decreto reale. Tuttavia, l'esperimento è continuato, poiché era necessario dimostrare l'efficacia del metodo. A tal fine, i partecipanti inoculati all'esperimento sono stati sottoposti a stretto contatto con pazienti affetti da vaiolo per 6 settimane. Non contraevano il vaiolo e quindi il metodo fu considerato efficace e si diffuse nei successivi 75 anni in Inghilterra e in America.
A proposito, fu questo metodo che usò l'imperatrice russa Caterina II, inoculando se stessa e suo figlio Pavel nel 1768.
Secondo gli standard moderni, tutte queste prove dell'efficacia e della sicurezza del metodo non sarebbero considerate sufficienti e convincenti, inoltre, l'introduzione della vaccinazione non ha portato ad una diminuzione dell'incidenza, poiché le persone inoculate sono diventate contagiose e hanno contribuito alla diffusione di vaiolo, e non sempre presente forma lieve. La stessa procedura di inoculazione viene modificata Medici inglesiè stata una prova dolorosa. Immaginate bambini di 7-8 anni che venivano dissanguati fino a quando la pelle era completamente pallida, poi per 6 settimane venivano somministrati lassativi e nutriti con brodo vegetale, e solo dopo questa “preparazione” veniva introdotto materiale vaiolo attraverso un'incisione sul braccio. Successivamente, i bambini hanno sviluppato sintomi di vaiolo, alcuni gravi. Uno di questi bambini di 8 anni che fu vaccinato fu Edward Jenner, che dedicò tutta la sua vita successiva allo studio e all'attuazione dell'immunizzazione contro il vaiolo, utilizzando materiale ottenuto dalle mucche. In realtà non fece alcuna scoperta, poiché questo metodo era conosciuto tra la gente e veniva utilizzato dagli abitanti del villaggio. Tuttavia, fu grazie agli esperimenti clinici e alla pubblicazione dei loro risultati che ottenne la sua diffusa introduzione, che portò alla quasi completa scomparsa del vaiolo nei paesi europei.
Ricerche cliniche medicinali , forse una delle aree più mitizzate della farmacologia moderna. Sembrerebbe che le aziende spendano anni di lavoro e soldi favolosi per studiare l'effetto di una particolare formula farmaceutica sul corpo umano e metterla in vendita, ma molti sono ancora convinti che la questione sia impura e che le aziende farmaceutiche fissino esclusivamente i propri obiettivi. Per sfatare i miti più diffusi e comprendere la situazione, portale medico"MED-info" ha parlato con Lyudmila Karpenko, capo del Dipartimento ricerca medica e informazioni da una delle principali aziende farmaceutiche nazionali.
Storia dell'evento Quadro legislativo ricerca clinica
Nel senso più stretto, la medicina basata sull'evidenza è un metodo di pratica clinica medica, quando un medico utilizza solo quei metodi di prevenzione, diagnosi e trattamento in un paziente, la cui utilità ed efficacia è stata dimostrata in studi condotti ad alto livello livello metodologico e fornisce una probabilità estremamente bassa di ottenere "risultati accidentali".
Fino alla metà del XX secolo, infatti, non esisteva un quadro normativo per la ricerca, ed essa è nata dopo diversi importanti scandali nell’uso di farmaci poco studiati. Uno dei più risonanti fu il caso che provocò la morte di 107 bambini nel 1937, quando la società M. E. Massengill usò il glicole dietilenico (un solvente velenoso, che fa parte dell'antigelo per le automobili). Non sono stati condotti studi preclinici o clinici. Di conseguenza, quando divenne chiaro che il farmaco era mortale, fu ritirato dalla vendita il più rapidamente possibile, ma a quel punto era riuscito a causare più di cento vittime, il che spinse le autorità statunitensi ad approvare una legge sul ricerca obbligatoria farmaci prima che vengano immessi sul mercato.
Uno dei motivi principali che ha spinto la comunità mondiale a sviluppare regole universali per la conduzione di studi clinici è stata la tragedia con la talidomide avvenuta tra la fine degli anni '50 e l'inizio degli anni '60. Durante i test sugli animali, in particolare sui topi, il farmaco ha mostrato il suo lato migliore e non ha rivelato alcun effetto collaterale, nemmeno nella prole. Quando il farmaco fu utilizzato nelle donne incinte come rimedio contro l'insonnia e la tossicosi, portò alla nascita di oltre 10.000 bambini in tutto il mondo con difetti nelle ossa tubulari e negli arti. Successivamente, è diventato ovvio che dovevano essere condotti test e studi completi e l'esperienza dei singoli specialisti non può essere una base sufficiente per la registrazione del farmaco.
Le prime leggi che stabilivano il controllo statale sulla produzione dei farmaci furono adottate in Europa già negli anni ’60. Oggi siamo guidati dai principi della Dichiarazione di Helsinki della World Medical Association, che in seguito divenne la base per le Linee guida tripartite armonizzate internazionali per la buona pratica clinica (Linee guida tripartite armonizzate ICH per la buona pratica clinica, abbreviate - ICH), che è diventata la base delle normative locali dal 1996/97 negli Stati Uniti, in Giappone e nell'UE, e dal 2003 introdotte dall'Ordine del Ministero della Salute della Federazione Russa n. 266 e in Russia (di seguito - GOST R 52379-2005 " Buona pratica clinica").
I miti più comuni sulla conduzione degli studi clinici:
1. testarne di nuovi in pubblico e segretamente
Oggi, quando conduciamo ricerche, seguiamo incessantemente la lettera della legge, cioè il documento ICH, secondo il quale i pazienti non possono essere esposti a rischi irragionevoli, i loro diritti e la riservatezza delle informazioni personali sono rispettati, l'interesse scientifico, così come la Gli interessi della società non possono prevalere sulla sicurezza dei pazienti che partecipano allo studio, questi studi sono basati sull’evidenza e verificabili. “Il rispetto di questo standard garantisce alla società che i diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti di ricerca sono tutelati, in linea con i principi stabiliti dalla Dichiarazione WMA di Helsinki, e che i dati degli studi clinici sono affidabili”. Poche persone sono protette in questo processo tanto quanto il paziente coinvolto. Inoltre, prima che venga eseguita qualsiasi procedura prevista dal protocollo di studio, il paziente riceve informazioni complete sullo studio, possibili rischi e inconvenienti, procedure ed esami all'interno dello studio, farmaci sperimentali, probabilità di rientrare nell'uno o nell'altro gruppo di trattamento, viene a conoscenza della presenza modi alternativi trattamento della propria malattia, viene informato del suo diritto incondizionato di rifiutare in qualsiasi momento la partecipazione allo studio senza alcuna conseguenza e firma in presenza del medico un consenso informato, che documenta il desiderio della persona di partecipare allo studio. Se qualcosa non è chiaro al paziente, il medico è obbligato a dare ulteriori spiegazioni sullo studio in corso. Il paziente ha inoltre il diritto di consultare sulla sua eventuale partecipazione ad una sperimentazione clinica un altro specialista che non fa parte del gruppo di ricerca, o i suoi parenti e amici.
2. Le aziende farmaceutiche conducono studi clinici solo nei paesi in via di sviluppo, dove i costi sono inferiori e la legislazione non è così severa. Per l’industria farmaceutica globale, i paesi in via di sviluppo rappresentano un banco di prova
In primo luogo, per quanto riguarda il basso costo della ricerca nei paesi in via di sviluppo, questa affermazione non è del tutto corretta. Se prendiamo la Russia, che molti esperti attribuiscono ai mercati in via di sviluppo, il costo per condurre studi clinici sui medicinali nel nostro paese si avvicina e talvolta supera addirittura il livello dei prezzi in Europa e negli Stati Uniti, soprattutto se si tiene conto dell'attuale tasso di cambio. Inoltre, abbiamo un paese enorme, che aggiunge alla già impressionante quantità di costi notevoli costi logistici, nonché il pagamento di tasse e dazi doganali, che vengono riscossi sui farmaci e altri materiali di ricerca importati in Russia.
In secondo luogo, la ricerca nei paesi in via di sviluppo richiede molta più attenzione e controllo da parte delle aziende, il che complica l’intero processo. Purtroppo nei paesi in via di sviluppo non sempre c'è abbastanza personale medico qualificato che possa lavorare nel rigoroso quadro dell'ICH, che richiede alle aziende che organizzano lo studio di investire ulteriormente nella formazione del personale clinico. D'altra parte, in tali paesi, la popolazione spesso non ha accesso agli ultimi sviluppi medici e non può ricevere esami e cure gratuite al livello moderno, disponibile per i pazienti nei paesi sviluppati. Pertanto, a volte la partecipazione a una sperimentazione clinica lo è l'unico modo ricevere esami e trattamenti high-tech di alta qualità.
In terzo luogo, indipendentemente dalla legislazione di un determinato paese, tutti gli studi devono rispettare i principi e gli standard dell'ICH GCP per poter successivamente avere il diritto di registrare il farmaco negli Stati Uniti, nell'UE e in altri paesi sviluppati.
3. La ricerca clinica non è sicura per le persone. E gli studi di fase I più pericolosi, quando il farmaco viene utilizzato per la prima volta sugli esseri umani, vengono condotti da aziende farmaceutiche nei paesi in via di sviluppo.
Innanzitutto, comprendiamo le fasi di qualsiasi sperimentazione clinica. Dopo gli studi preclinici e le sperimentazioni del farmaco su modelli biologici e animali, inizia la cosiddetta fase I: la prima sperimentazione umana, che generalmente mira a valutare la tollerabilità del farmaco da parte del corpo umano, coinvolge da diverse dozzine a circa 100 persone - volontari sani. Se il farmaco è altamente tossico (ad esempio per il trattamento dell'oncologia), i pazienti con la malattia corrispondente prendono parte allo studio. Come già accennato, secondo la ricerca nei paesi in via di sviluppo, per molte persone questa è l'unica possibilità di ricevere almeno un qualche tipo di trattamento. La fase II prevede la partecipazione di diverse centinaia di pazienti affetti da una malattia specifica, per la quale il farmaco sperimentale è destinato a trattare. Il compito principale della Fase II è selezionare il più adatto dose terapeutica farmaco in studio. E la fase III è uno studio pre-registrativo che coinvolge già diverse migliaia di pazienti, solitamente provenienti da paesi diversi, per ottenere dati statistici affidabili che possano confermare la sicurezza e l'efficacia del farmaco.
Naturalmente, i processi di Fase I sono uno dei momenti più pericolosi dell’intero processo. Ecco perché vengono trattenuti istituzioni specializzate, ad esempio, dipartimenti di ospedali multidisciplinari appositamente attrezzati per tali studi, dove c'è di tutto equipaggiamento necessario e addestrato personale medico in modo che se qualcosa va storto, puoi sempre reagire rapidamente. Molto spesso, questi studi vengono condotti negli Stati Uniti, in Canada e nei Paesi Bassi, e in alcuni paesi sono limitati o completamente vietati a causa della loro imprevedibilità, come, ad esempio, in India e Russia (abbiamo imposto un divieto allo studio di farmaci stranieri che coinvolgono volontari sani), il che ne rende impossibile o difficile l’attuazione sul territorio di questi Paesi.
4. I pazienti negli studi clinici sono cavie, a nessuno importa di loro.
Poche persone sono protette nel corso di una sperimentazione clinica come il paziente che vi partecipa. Non dimenticare che i principi fondamentali della ricerca con la partecipazione delle persone fino ad oggi rimangono la partecipazione volontaria e il non danno. Tutte le manipolazioni mediche vengono eseguite solo con la piena consapevolezza della persona e con il suo consenso. Ciò è regolato dalla già citata Dichiarazione di Helsinki e dall'ICH GCP. Il protocollo per la conduzione di qualsiasi sperimentazione clinica (e questo è il documento principale), senza il quale lo studio è impossibile e che deve essere approvato e approvato dal Ministero della Salute, regola l'interazione del medico con il paziente, compresa l'indicazione obbligatoria che il medico fornisce completamente tutto informazione necessaria ed è responsabile del rapporto beneficio/rischio per il partecipante allo studio.
Tutti i pazienti che partecipano ad una sperimentazione clinica sono sotto stretto controllo medico, vengono sottoposti a visite regolari a spese della società di ricerca, vari esami, fino al più costoso; tutti gli eventi medici, i cambiamenti dello stato di salute vengono registrati e studiati, con lo sviluppo di eventi avversi, anche quelli non correlati al farmaco sperimentale, vengono immediatamente recepiti trattamento adeguato. Al contrario, i pazienti che partecipano agli studi clinici si trovano in condizioni di salute migliori rispetto agli altri.
Nel processo partecipano anche osservatori terzi tra i dipendenti dell'azienda cliente o dell'organismo di ricerca a contratto che ne controllano l'andamento e, se il medico viola improvvisamente la procedura stabilita o eccede la sua autorità, possono avviare sanzioni severe fino all'interruzione dello studio.
5. I pazienti del gruppo di controllo ricevono un placebo - un farmaco - un "manichino", che mette a rischio la loro salute e la loro vita
Va ricordato che il placebo è una sostanza inattiva che è indistinguibile dal farmaco in studio solo da segni esterni (aspetto, gusto, ecc.), Quindi, di fatto, non può influenzare in alcun modo il corpo umano. Tuttavia, per ragioni etiche, l’uso del placebo negli studi clinici è limitato in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki. Secondo loro, i benefici, i rischi, gli inconvenienti e l’efficacia di un nuovo trattamento devono essere valutati rispetto ai migliori trattamenti disponibili. L'eccezione è rappresentata dai casi in cui l'uso del placebo negli studi è giustificato perché modo effettivo non esiste una cura per la malattia o esiste una ragione convincente basata sull’evidenza per utilizzare un placebo per valutare l’efficacia o la sicurezza del trattamento sperimentale. In ogni caso, i pazienti che ricevono un placebo non dovrebbero correre il rischio di causare danni gravi o irreversibili alla salute. Inoltre, un paziente che partecipa a una sperimentazione clinica è sotto la stretta supervisione di specialisti altamente qualificati e ha accesso ai farmaci e alle tecnologie più moderne, il che riduce al minimo i rischi.
6. La ricerca clinica è eccessiva. Per il rilascio del farmaco sul mercato, sono sufficienti le informazioni ottenute durante il processo test clinici farmaco in modelli biologici e animali
Se così fosse, le aziende farmaceutiche avrebbero smesso da tempo di spendere miliardi di dollari nella ricerca umana. Ma il fatto è che non c'è altro modo per capire come un particolare farmaco influenza una persona, se non condurre un esperimento. Bisogna comprendere che la situazione modellata nel corso degli studi preclinici su modelli biologici è, in effetti, ideale e lontana dalla realtà delle cose. Non possiamo prevedere come una particolare dose del farmaco influenzerà persone con peso corporeo diverso o con diverse comorbilità nell’anamnesi. O come il farmaco agirà sul corpo umano dosaggio diverso come sarà combinato con altri medicinali. Tutto ciò richiede una ricerca che coinvolga gli esseri umani.
Gli interessi commerciali delle aziende farmaceutiche entrano in conflitto con la necessità di monitorare attentamente l’andamento delle sperimentazioni cliniche e di ottenere dati scientifici affidabili.
Le aziende farmaceutiche spendono miliardi di dollari in sperimentazioni cliniche sui farmaci la maggior parte di cui potrebbero non raggiungere mai il mercato. Inoltre, i progressi e i risultati dello studio sono attentamente monitorati dalle autorità sanitarie pubbliche e, se queste non hanno completa fiducia nella qualità e nell’affidabilità dei dati ottenuti, il farmaco non verrà registrato, non entrerà nel mercato e non sarà commercializzato. portare profitto all’azienda. Quindi un attento controllo sullo studio è, prima di tutto, interesse dell'azienda cliente.
7. In Russia, molti farmaci non testati vengono venduti solo in farmacia Paesi esteri condurre ricerche approfondite prima di immettere i farmaci sul mercato
Qualsiasi sperimentazione clinica (CT) viene effettuata solo con il permesso dello Stato organismo autorizzato(nella Federazione Russa si tratta del Ministero della Salute della Federazione Russa). L'iter decisionale prevede l'analisi dei documenti presentati dall'azienda di sviluppo del farmaco, compresi quelli per la conduzione delle sperimentazioni cliniche, da parte di appositi organismi esperti - da un lato - farmacologi clinici e, dall'altro, dal Consiglio di Etica appositamente creato presso il Ministero della Sanità della Federazione Russa. Il punto fondamentale è proprio la collegialità delle decisioni e la competenza delle persone che prendono una decisione indipendente. E altrettanto rigorosamente regolamentata è la procedura decisionale basata sui risultati degli studi clinici, che sono considerati dagli esperti del Ministero della Salute della Federazione Russa per la completezza e la qualità degli studi condotti e il raggiungimento dell'obiettivo principale - ottenere prove dell'efficacia e della sicurezza dell'uso del farmaco per lo scopo previsto. È in questa fase che si decide se i risultati ottenuti sono sufficienti per la registrazione del farmaco oppure se a ulteriori ricerche. La legislazione russa oggi non è inferiore in termini di livello di requisiti per la conduzione e la valutazione dei risultati degli studi clinici alle normative dei principali paesi del mondo.
Studi post-registrazione. Come e per quali finalità vengono svolti
Questa è una fase estremamente importante nella vita di qualsiasi farmaco, nonostante il fatto che l'autorità di regolamentazione non richieda studi post-registrazione. L’obiettivo principale è garantire la raccolta Informazioni aggiuntive sulla sicurezza e l'efficacia del farmaco su una popolazione sufficientemente ampia per un lungo periodo e in "condizioni reali". Il fatto è che, per garantire un campione omogeneo, gli studi clinici vengono condotti, in primo luogo, su una popolazione limitata e, in secondo luogo, secondo rigidi criteri di selezione, che di solito non consentono, prima della registrazione, di valutare come il farmaco agirà comportarsi in pazienti con varie malattie concomitanti, in pazienti anziani, in pazienti che assumono una vasta gamma di altri farmaci. Inoltre, dato il numero limitato di pazienti coinvolti negli studi clinici nella fase di pre-registrazione del farmaco, gli effetti collaterali rari potrebbero non essere registrati semplicemente perché non si sono verificati in questa coorte di pazienti. Potremo vederli e identificarli solo quando il farmaco entrerà nel mercato e un numero sufficientemente elevato di pazienti lo riceverà.
Quando un farmaco viene messo in commercio bisogna monitorare da vicino il suo destino al fine di valutare e studiare i parametri più importanti della terapia farmacologica, come l'interazione con altri farmaci, gli effetti sull'organismo con l'uso prolungato e la presenza di patologie di altro tipo. organi e sistemi, ad esempio il tratto gastrointestinale, anamnesi, analisi di efficacia nell'uomo età diverse, identificando effetti collaterali rari e così via. Tutti questi dati vengono poi inseriti nelle istruzioni per l'uso del medicinale. Inoltre, nel periodo successivo alla registrazione, potrebbero essere scoperte nuove proprietà positive del farmaco, che in futuro richiederanno ulteriori studi clinici e potrebbero diventare la base per espandere le indicazioni del farmaco.
Se il farmaco rileva effetti collaterali pericolosi precedentemente sconosciuti, il suo utilizzo può essere limitato fino alla sospensione e al ritiro della registrazione.
Ora è impossibile immaginare come in passato la medicina riuscisse a curare i pazienti senza studi clinici sui farmaci. Tuttavia, gli studi randomizzati e controllati con placebo sono solo un'invenzione recente dell'umanità, che non ha nemmeno un secolo. Ci sono voluti più di mille anni per la formazione delle loro componenti metodologiche ed etiche. Questo articolo segna l'inizio della serie di ricerche cliniche e in esso imparerai come gli studi clinici controllati randomizzati sono diventati ciò che li conosciamo oggi.
Negli articoli del progetto speciale parleremo in dettaglio di cosa sono gli studi clinici, chi e come li conduce e quali difficoltà si possono incontrare quando si introduce un nuovo farmaco nel mercato farmaceutico.
Revisore indipendente del progetto speciale - Alexey Vodovozov, medico-terapeuta di altissima categoria, giornalista medico. Tiene regolarmente conferenze scientifiche divulgative e mantiene il blog "Esame di un medico militare".
Il partner del progetto speciale è Atlant Clinical, un'organizzazione internazionale di ricerca a contratto che conduce studi clinici.
A un partecipante è stata diagnosticata la morte cerebrale e altri cinque sono stati ricoverati in ospedale: è così che si sono svolti gli studi clinici su un analgesico a base di marijuana dell'azienda portoghese Bial nel laboratorio francese Biotrial. I lavori sono stati immediatamente interrotti e l'Agenzia francese per i medicinali (ANSM) ha aperto un'indagine. Questo tragico incidente del 2016 non è affatto il primo – e certamente nemmeno l’ultimo – nella storia dei nuovi farmaci. Ma, fortunatamente, ora casi come quelli avvenuti nel laboratorio Biotrial sono una rarità.
Allora, cos’è una sperimentazione clinica?
Come definito dal Comitato internazionale degli editori di riviste mediche ( Comitato internazionale dei redattori di riviste mediche), studio/esperimento clinico (CI) è qualsiasi progetto di ricerca che divide prospetticamente i partecipanti in gruppi sperimentali e di controllo per studiare la relazione causale tra un intervento medico e la risposta del corpo umano ad esso. La conduzione di studi clinici è strettamente regolamentata e controllata, i protocolli di ricerca vengono ripetutamente verificati. Ogni fase del protocollo richiede molto tempo e risorse, nonché una cooperazione dinamica non solo di scienziati, medici e partecipanti allo studio, ma spesso di aziende farmaceutiche e governi.
Il termine "studio clinico" comprende molti disegni sperimentali. Le due categorie più ampie sono osservativo (osservativo) E studi di intervento clinico. I primi sono spesso retrospettivi e vengono utilizzati per stabilire una relazione causale tra un impatto già realizzato e un risultato. Al contrario, si stanno sviluppando studi del secondo gruppo per valutare l'effetto di futuri trattamenti o misure preventive sulle manifestazioni della malattia. È qui che rientrano gli studi randomizzati controllati con placebo ( studi randomizzati e controllati, RCT), e ne parleremo principalmente in questo articolo.
Uno studio clinico interventistico è preceduto da studio preclinico del farmaco in laboratorio, compresi gli animali. Dopo gli studi preclinici, tre fasi principali studio del farmaco sugli esseri umani, che sono studi clinici interventistici. Infine, dopo l'immissione sul mercato del farmaco, l'effetto del farmaco viene monitorato, in modo illimitato nel tempo - quarta fase ricerca clinica. Breve descrizione Le fasi sono riportate nella Figura 1, ma ne parleremo più in dettaglio nel prossimo articolo della serie.
Risolviamo subito una domanda legittima: è davvero impossibile fare esperimenti sugli animali e non ricorrere alla sperimentazione del farmaco sull'uomo? No, non è possibile, perché, come ha dimostrato chiaramente la tragedia della talidomide, di cui parleremo di seguito, l'effetto dello stesso farmaco sui rappresentanti di specie diverse è diverso. Senza testare i medicinali sugli esseri umani, è impossibile dire la sicurezza e l'efficacia del loro utilizzo.
- Il medicinale non deve contenere impurità casuali.
- Dovrebbe essere utilizzato per malattie semplici piuttosto che per malattie multicomponente.
- Un rimedio deve essere testato contro due tipi opposti di malattia, poiché a volte un rimedio cura una malattia con le sue proprietà di base e l’altra con i suoi effetti casuali.
- Le caratteristiche del rimedio devono corrispondere alla forza della malattia.
- È necessario tenere traccia del tempo di azione del farmaco in modo da non confondere il suo effetto reale e il caso.
- L'effetto del farmaco deve essere sempre accertato, o almeno nella maggior parte dei casi, altrimenti è un incidente.
- Il test deve essere eseguito sul corpo umano, perché il test su leoni e cavalli non dirà nulla sull'effetto del medicinale su una persona.
Durante il Rinascimento, la metodologia della ricerca clinica proveniva da una fonte inaspettata. Il famigerato poeta italiano Petrarca (1304-1374) non amava molto i medici. Scriveva al non meno famoso amico Boccaccio (1313-1375), come affermava un illustre medico che " se cento o mille persone della stessa età, temperamento e abitudini, insieme allo stesso ambiente, fossero contemporaneamente attaccate dalla stessa malattia e se una metà seguisse le prescrizioni dei medici che esercitano oggi, e l'altra metà non prendesse alcuna medicina , ma si affidava agli istinti naturali e alla propria discrezione, allora non ho dubbi che molti della prima metà sarebbero morti e che molti della seconda metà sarebbero sfuggiti alla morte". Perché no modello sperimentale?
C'è stata molta confusione con la traduzione di questa affermazione dal latino al francese e infine all'inglese. Ci sono sempre state persone che, intenzionalmente o meno, hanno leggermente cambiato il significato della lettera. Era impossibile indovinare quale metà avrebbe subito maggiori perdite. Rimando i curiosi alla lettura della letteratura.
***Primo studio clinico documentato nella storia si considera l'esperimento di Ambroise Pare (Fig. 2), che le circostanze lo costrinsero a condurre. Come chirurgo militare francese, applicò la pratica standard del suo tempo: cauterizzare le ferite da arma da fuoco degli archibugi con olio bollente. Si credeva che la polvere da sparo fosse velenosa e che l'olio neutralizzasse l'effetto avvelenante. In realtà, ovviamente, il suo utilizzo ha causato più danni che benefici.
Come scrisse Pare, finì l'olio e dovette usare invece una miscela di tuorli d'uovo, olio di rose e trementina: Quella notte non potei dormire tranquillo, temendo che, a causa della mancata cauterizzazione, avrei trovato morti per avvelenamento i feriti, per i quali non avevo usato l'olio. Mi sono alzato presto per far loro visita - e, al di là di ogni mia speranza, /.../ le loro ferite non erano gonfie e infiammate". Coloro che avevano abbastanza olio si sentivano molto peggio e soffrivano di dolore. Come risultato di questo inconsapevole esperimento, il medico francese non utilizzò mai più la cauterizzazione con olio per ferite da arma da fuoco.
Parè, però, non è famoso solo per questa storia. Fu medico di corte e contribuì molto allo sviluppo della medicina: si legge di lui anche in diversi romanzi di Dumas Père!
***La storia ha conservato la menzione il primo studio su base retribuita. L'autore di un famoso diario sulla vita londinese durante la Restaurazione Stuart, Samuel Pepys, documentò che il 21 novembre 1667, " persona povera e depravata ha ricevuto denaro da un college per una trasfusione di sangue di pecora. Di conseguenza, la salute del destinatario non sembrava essere compromessa. (Puoi leggere la storia della trasfusione di sangue e lo scontro tra Inghilterra e Francia su Gazeta.ru.)
***La prossima pietra miliare nella storia della ricerca clinica è forse il suo episodio più famoso. Questo primo test ponderato e deliberato trattamento del 1747, in cui c'erano diversi gruppi sperimentali. Come spesso accade oggi, l'immediata attuazione delle cure è stata impedita dall'emissione di denaro. I principali partecipanti a questa storia furono lo scorbuto, gli agrumi e James Lind, un chirurgo navale scozzese.
Figura 3. Frontespizio dell'opera di James Lind:"Trattato sullo scorbuto. In tre parti. Contiene un'indagine sulla natura, la causa e la cura di questa malattia. Insieme ad uno sguardo critico e cronologico a quanto precedentemente pubblicato sull'argomento. Scritto da James Lind. Edimburgo: stampato da Sands, Murray e Cochran per A. Kincaid e A. Donaldson."
Ogni anno morivano migliaia di marinai britannici (e non solo). terribile malattia- scorbuto. Il fatto che sia causato dalla mancanza di vitamina C, ovviamente, non era ancora noto: fu scoperto solo nel 1932.
Lind ha affrontato la questione come qualsiasi scienziato moderno prima di un nuovo esperimento: ha iniziato con uno studio della letteratura. Così identificò sei metodi proposti per combattere lo scorbuto: acido solforico diluito, aceto, sidro, acqua di mare, agrumi e noce moscata. Inoltre, ha studiato l'esperienza dei membri della Naval Service Society ( Società di servizi navali) che hanno sperimentato personalmente lo scorbuto.
Dodici marinai affetti da scorbuto furono separati dal resto dell'equipaggio e trasferiti in una stanza separata. Di questi, c'erano 6 gruppi di due persone. Oltre alla dieta abituale, sono stati somministrati cibi di cui Lind ha trovato informazioni nei libri. Si è scoperto che due arance e un limone al giorno fanno miracoli: in soli sei giorni hanno permesso ai pazienti di rimettersi in piedi e anche parzialmente di tornare al lavoro. Per due settimane di trattamento con altri mezzi, questo non è stato raggiunto. Il sidro ha leggermente ridotto la debolezza e ha guarito le gengive. L'acido solforico ha permesso un leggero miglioramento della condizione cavità orale ma non ha influenzato il resto dei sintomi dello scorbuto. Il resto dei metodi ovviamente non ha funzionato. I risultati dell'esperimento e l'elaborazione dei dati letterari furono descritti da James Lind nel libro "Trattato sullo scorbuto" nel 1753 (Fig. 3).
Sfortunatamente nessuno ha cancellato le realtà economiche: gli agrumi erano costosi e inaccessibili. Per questo motivo non poterono essere ampiamente introdotti nella dieta dei marinai per altri 40 anni.
Il lavoro di James Lind è apprezzato e ampiamente conosciuto. Ad esempio, il suo ritratto fu posto su un francobollo (Fig. 4) e il Royal College of Physicians istituì una biblioteca a suo nome in onore del 250° anniversario della pubblicazione del Trattato sullo scorbuto.
***A poco a poco sempre di più caratteristiche moderne L'IC faceva parte della vita quotidiana dei medici. Ad esempio, la parola "placebo" apparve nella letteratura medica all'inizio del XIX secolo. Secondo dizionario medico Hooper nel 1811, questa è la definizione di qualsiasi rimedio necessario per compiacere il paziente e non per procurargli un reale beneficio. Il primo studio che utilizzò un gruppo sperimentale e un gruppo placebo fu condotto da Austin Flint nel 1863. Confrontando i due gruppi, si è scoperto che almeno trattavano febbre reumatica Con allora i metodi, almeno non curativi, i sintomi scompaiono gradualmente non grazie all'intervento medico, ma in modo naturale.
Nello stesso periodo, il fisiologo francese Claude Bernard esortava i colleghi ad applicare metodi sperimentali e approccio scientifico in medicina, piuttosto che usare sconsideratamente il trattamento tradizionale.
Il tempo è cambiato. Divenne evidente che i vecchi metodi non erano sempre (per usare un eufemismo) efficaci e che per la ricerca medica erano necessari criteri più rigorosi. Gli ospedali si espansero, il ruolo dei microbi nella patogenesi delle malattie divenne chiaro, emersero nuovi campi della biologia e l’industria farmaceutica crebbe. C'è un urgente bisogno di lotta contro i truffatori e di nuovi metodi per testare l'efficacia dei farmaci.
Medicina stranamente basata sull'evidenza: il farmaco Banbar contro la FDA
Ora l'abbreviazione FDA (US Food and Drug Administration) è nota a tutti coloro che sono coinvolti nel campo farmacologico.
Le prime organizzazioni che svolgevano parzialmente le funzioni della FDA apparvero negli Stati Uniti a metà del XIX secolo. Nel 1906 fu approvata un'importante legge sulla tutela dei consumatori che, tra le altre cose, prevedeva il divieto di vendita di farmaci contraffatti. Nel 1927 emerse un nuovo regolatore per alimenti, farmaci e insetticidi, il cui nome fu abbreviato tre anni dopo in quello della FDA.
Un'azienda farmaceutica di lunga data ha brevettato e commercializzato un "rimedio efficace contro il diabete" con zucchero del latte ed equiseto. Il nome del farmaco era "Banbar" (Fig. 5). Naturalmente, non sono stati effettuati test moderni sull'efficacia e sulla sicurezza del farmaco: l'idea della necessità di ciò stava appena cominciando ad emergere.
Nel 1922, l’insulina fu isolata e così i pazienti misero a rischio la propria vita scegliendo questa “medicina” rispetto alle iniezioni. La FDA accusò il produttore di frode a metà degli anni '30. In sua difesa, il proprietario ha fornito lettere in cui i pazienti lo ringraziavano per un rimedio così meraviglioso. L'avvocato del produttore del farmaco ha insistito sul fatto che il suo cliente non aveva idea che il suo prodotto potesse non funzionare: dopo tutto, le persone hanno deciso di prendersi il loro tempo e scrivergli un sincero ringraziamento! L'accusa ha fornito certificati di morte per diabete a tutte queste persone riconoscenti. Tuttavia, la corte, in conformità con le leggi dell'epoca, assolse il produttore di "Banbar", poiché, secondo la testimonianza, non aveva alcun intento doloso. Il medicinale rimase disponibile fino al 1938, quando la legge fu modificata e da essa fu eliminata una simile scappatoia per i truffatori.
***Prossimo pietra miliare la storia di KI è 1943-1944, la prima studio in doppio cieco: quando né i ricercatori né i pazienti sapevano a quale gruppo erano stati assegnati i partecipanti e se avevano ricevuto il trattamento effettivo. Tuttavia, la storia moderna è collegata a questo esperimento.
Consiglio per la ricerca medica ( Consiglio per la ricerca medica, MRC) della Gran Bretagna negli anni '40 studiò se la micotossina patulina, isolata da Penicillium patulinum, per il trattamento del raffreddore.
Giornale del 31 ottobre 1943 Domenica espresso ha pubblicato una grande novità: trovato un nuovo rimedio per la cura del raffreddore (Fig. 6)! Derivato dalla muffa, uccide i microrganismi nel naso, nella lingua e nella gola. Come affermato nell'articolo di giornale, un portavoce dell'MRC lo ha detto al giornale risultati positivi la ricerca sarà pubblicata a breve.
Tuttavia, in realtà, i risultati di un ampio studio pubblicato successivamente si sono rivelati negativi. Patulin non ha giustificato le speranze riposte in lui e nell'articolo Tempi della domenica si è rivelata una notizia falsa.
Come ha scritto Arthur Mortimer dell'Ufficio delle forniture mediche presso il Ministero degli approvvigionamenti ( Direzione delle forniture mediche del Ministero delle forniture) in una lettera a un collega, " la dichiarazione del Sunday Express era accurata quanto la maggior parte delle notizie di quel giornale. /.../ il nome del giornale, il suo costo e la data di pubblicazione sono gli unici dati corretti che vi figurano” .
***Primo studio randomizzato e controllato non c'è voluto molto ad aspettare. L'assegnazione casuale dei partecipanti ai gruppi sperimentali e di controllo aiuta non solo a raggiungere l'omogeneità dei gruppi stessi, ma anche ad evitare la falsificazione accidentale o deliberata dei risultati. Dopotutto, qualcuno può assegnare i pazienti più malati al gruppo di controllo e i pazienti più sani al gruppo farmacologico...
L’idea stessa della randomizzazione (distribuzione casuale) è apparsa un paio di decenni prima, ma è stata pienamente realizzata solo nel 1946. Ancora Gran Bretagna, ancora MRC. L'organizzazione ha incaricato Austin Bradford Hill ( Austin Bradford collina) e Philip Hart ( Filippo Hart) per studiare l'effetto dell'antibiotico streptomicina sul trattamento della tubercolosi. Sulla base di una sequenza casuale di numeri, hanno diviso i partecipanti in due gruppi: sperimentale S (streptomicina + riposo a letto) e il comando C (solo riposo a letto). Le informazioni sulla distribuzione erano sconosciute né ai ricercatori né ai coordinatori dello studio nei diversi ospedali. I pazienti del gruppo di controllo fino a un certo punto non sapevano affatto di prendere parte all'esperimento: venivano semplicemente trattati secondo tutti gli standard di quel tempo. Questo esperimento e una descrizione dettagliata della randomizzazione, pubblicati nel 1948, furono visti da alcuni come l'inizio di una "nuova era della medicina".
***Finalmente, punto importante nel dare forma alla ricerca sui farmaci nella sua forma attuale è stata una tragedia clamorosa talidomide(Fig. 7). Era pubblicizzato come sedativo e sonnifero. Produttore negli Stati Uniti Chemie Grunenthal pubblicità focalizzata sul fatto che il prodotto aiuta le donne ad affrontare sintomi spiacevoli gravidanza e raggiunse un'estrema popolarità. I controlli di sicurezza si sono rivelati insufficienti: hanno condotto studi completi solo sui ratti. La talidomide si è rivelata il teratogeno più potente, una sostanza che causa difetti nello sviluppo del feto. In Europa, Australia e Giappone circa 10.000 bambini sono nati con malformazioni (malformazioni che si manifestano sotto forma di deformità degli organi) degli arti. L’uso diffuso del farmaco è stato vietato nella maggior parte dei paesi nel 1961.
Dopo questa sfortunata esperienza, è diventato chiaro che i farmaci prima di essere immessi sul mercato devono essere studiati con molta attenzione. I risultati degli studi sugli animali non possono essere trasferiti direttamente all’uomo, poiché le specie differiscono nella loro sensibilità alle molecole attive. È ormai consuetudine condurre un esperimento su due tipi di animali prima di iniziare uno studio sui volontari.
Pertanto, la parte metodologica della ricerca clinica è stata formata da tentativi ed errori tragici. Resta solo da affrontare il lato etico della questione...
Distanza dall'ideale: l'imperfezione della ricerca clinica
Sebbene gli studi randomizzati e controllati siano considerati il "gold standard" del lavoro dei ricercatori, rimangono altre fonti di conoscenza sul trattamento. Le descrizioni dei singoli casi sono preziose, le meta-analisi e l'elaborazione di un'ampia gamma di dati sui risultati di un determinato intervento medico sono importanti. Inoltre, in alcuni ambiti, secondo i critici, è inutile (per la psicoterapia) o scorretto (per la psicoterapia) condurre studi controllati. operazioni chirurgiche: ogni paziente e chirurgo è unico, il che ostacola la standardizzazione del processo).
Nonostante i ricercatori abbiano sviluppato strumenti efficaci per la revisione degli interventi medici, fattori esterni possono ancora influenzare l’esito del lavoro. I CI sono ora coinvolti nel grande gioco del denaro. La scelta di un farmaco in fase di sviluppo può essere influenzata dalla realtà politica, economica e sociale della vita. Non è un segreto che alcune aree attirano più soldi e la sponsorizzazione a volte ha un impatto sul risultato di uno studio. Inoltre, i fondi per la ricerca provengono solitamente dai paesi ricchi e, per questo motivo, gli istituti culturali riflettono i loro interessi. Ad esempio, i vaccini contro il virus Zika, che circolò in Africa per diversi decenni e uccise un numero considerevole di persone, iniziarono a essere sviluppati attivamente solo dopo la minaccia paesi sviluppati- diffusione nelle Americhe: un'epidemia in Brasile nel 2015 e alcuni casi negli Stati Uniti nel 2016.
Le imperfezioni di CI saranno discusse più dettagliatamente nel secondo articolo di questa serie.
Principi di umanità nella ricerca medica
Sembra che la maggior parte dei "buchi" metodologici nella ricerca clinica siano stati colmati entro la metà del XX secolo. Ma per lato etico tutto era appena iniziato...
Naturalmente, in generale, la ricerca che coinvolge le persone è stata condotta tenendo conto dei principi morali, e i principi etici generali sono stati formulati (ma non esplicitati!) Molto tempo fa. Tuttavia, il 20° secolo ha portato diversi casi sanguinosi e tragici che hanno costretto il pubblico a pensare alla creazione di documenti che potessero garantire la sicurezza dei partecipanti agli studi clinici da un punto di vista legale.
L'evento più clamoroso fu, ovviamente, l'adozione nel 1947 del primo documento internazionale sull'etica: il Codice di Norimberga. Contiene 10 postulati fondamentali per la conduzione di sperimentazioni mediche che coinvolgono le persone. Tra le altre cose, si afferma chiaramente la necessità del consenso volontario dei partecipanti e che i benefici della ricerca devono superare i rischi. Il Codice di Norimberga fu il risultato del Processo di Norimberga, in cui i medici nazisti furono processati per crimini mentre eseguivano esperimenti sugli esseri umani.
Pagine buie della ricerca clinica, 20° secolo
Oltre agli esperimenti nei campi di concentramento nazisti, esiste un altro noto esempio di ricerca di massa non etica. Questo è il lungo esperimento americano a Tuskegee. Ha studiato la sifilide, il suo decorso e le complicazioni ad essa associate. L’opera a Tuskegee, in Alabama, iniziò nel 1932 con più di 300 neri poveri. Andò avanti per 40 anni. I dipendenti hanno compiuto molti passi non etici, hanno tentato i partecipanti con “medicine gratuite” e hanno addirittura commesso un vero e proprio inganno. Quando, nel 1947, la penicillina divenne il trattamento standard per la sifilide, i ricercatori non ne parlarono ai partecipanti, cioè li privarono di fatto della possibilità di curarsi. L'adozione del Codice di Norimberga fu semplicemente ignorata. Di conseguenza, non solo le persone che hanno partecipato allo studio si sono rivelate vittime: le loro famiglie hanno sofferto, le mogli sono state infettate, i bambini sono nati con una malattia congenita. L'esperimento è stato interrotto solo dopo una forte copertura da parte della stampa.
Sfortunatamente, oltre agli esperimenti nella Germania nazista e a Tuskegee, si verificarono altri casi tragici. Questi sono, ad esempio, gli studi americani sulle malattie veneree in Guatemala nel 1946-1948, in cui gli scienziati infettarono deliberatamente pazienti ignari: 83 persone morirono a seguito degli esperimenti. Molti anni dopo, la Casa Bianca, rappresentata dall’allora presidente Barack Obama, si scusò formalmente con il popolo del Guatemala per questi studi.
Un altro triste caso ha coinvolto il ginecologo neozelandese Herbert Green, che ha condotto un esperimento non etico su donne con diagnosi di carcinoma cervicale. sul posto dal 1955 al 1976 (informazioni su di lui sono facilmente reperibili su richiesta Inchiesta su Cartwright) .
Tuttavia, il Codice di Norimberga non era sufficiente a stabilire i principi etici per la conduzione delle sperimentazioni cliniche. Nel 1964, la World Medical Association (WMA) creò un documento più dettagliato, la Dichiarazione di Helsinki. La Dichiarazione non è giuridicamente vincolante, ma costituisce la base delle leggi che regolano la ricerca medica in tutto il mondo. La Dichiarazione di Helsinki viene regolarmente aggiornata: l'ultima versione è stata pubblicata nel 2013.
« Nessuno potrà essere sottoposto a tortura o a trattamenti o punizioni crudeli, inumani o degradanti. In particolare, nessuno può essere sottoposto senza il suo consenso a cure mediche o scientifiche.", afferma il Patto internazionale sui diritti civili e politici ( Patto internazionale sui diritti civili e politici) del 1966, che è ora accettato dalla maggior parte dei paesi.
Negli Stati Uniti, dopo i tristi esperimenti di Tuskegee e Guatemala, le posizioni della Dichiarazione di Helsinki furono rafforzate da un altro documento: il Rapporto Belmont del 1979. È stato preparato dalla Commissione nazionale per la tutela dei diritti umani nella ricerca biomedica e comportamentale. I tre pilastri della ricerca umana, secondo questo documento, sono il rispetto per le persone, le buone intenzioni e l’equità.
Infine, nel 1996, furono pubblicate le raccomandazioni per la buona pratica clinica ( buona pratica clinica) o lo standard GCP. Non si tratta solo dei diritti dei partecipanti e delle misure per garantire la loro sicurezza. La GCP regola anche l’implementazione dello standard di ricerca al fine di migliorare la qualità della ricerca stessa: ad esempio, dà le regole per la progettazione degli studi clinici e descrive i ruoli dei partecipanti. Una delle disposizioni principali del GCP è che " i diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti di ricerca sono di fondamentale importanza e devono prevalere sugli interessi della scienza e della società» .
Nel 1997 hanno adottato la Convenzione sui diritti umani e la biomedicina, che è giuridicamente vincolante e vincolante.
Sperimentazioni cliniche nazionali oggi
Nell'URSS sono stati condotti anche studi clinici su nuovi farmaci e occasionalmente sono stati persino pubblicati libri sui singoli farmaci, ma le fonti disponibili al pubblico sono pochissime informazioni. Sul sito Meduza, il creatore del meldonium, un doping che ha suscitato scandalo tra gli atleti russi, parla dei farmaci da lui inventati, anche se non parla in dettaglio del CI. Secondo la RBC, i test antidroga sovietici non erano aggiornati (il numero dei partecipanti era di 12-18 persone, un numero estremamente ridotto per gli standard odierni), e quindi l'efficacia di almeno una parte dei farmaci sovietici è considerata non provata.
Secondo le dichiarazioni ufficiali, il numero di studi clinici condotti in Russia sta crescendo attivamente: dal 2011 al 2015 è aumentato di oltre il 40%. In conformità con la legislazione russa, vengono eseguiti dal produttore stesso o da un'organizzazione da lui autorizzata.
La ricerca clinica condotta nel nostro Paese deve rispettare gli standard medici, etici e legali internazionali. Rispetto dei diritti umani durante la partecipazione alla CI in Federazione Russa a livello normativo è garantita dalla Legge Federale sulla Circolazione dei Medicinali e dalla Costituzione della Federazione Russa: Nessuno potrà essere sottoposto a tortura, violenza o altri trattamenti o punizioni crudeli o degradanti. Nessuno può essere sottoposto ad esperimenti medici, scientifici o di altro tipo senza il consenso volontario.» (Costituzione della Federazione Russa, art. 21, parte 2) Secondo alcuni esperti, l'aspetto giuridico della conduzione della ricerca medica in Russia richiede chiarimenti in documenti aggiuntivi.
La sicurezza dei partecipanti, secondo il sito sugli studi clinici nella Federazione Russa, è garantita in diversi modi. Innanzitutto, il CT richiede l’approvazione di diverse autorità: il Comitato Etico Federale, il Comitato Farmacologico e il Comitato Etico locale indipendente di ciascuna istituzione coinvolta nel lavoro. Roszdravnadzor era precedentemente coinvolto nel processo di approvazione del CT, ma ora ha la supervisione generale del processo. Il protocollo dello studio viene attentamente controllato e il lavoro è rigorosamente controllato secondo il protocollo. Gli sperimentatori e i soggetti ricevono tempestivi aggiornamenti sui dati sui farmaci sperimentali: ciò aiuterà a interrompere rapidamente il lavoro, se necessario (ad esempio, i dati su precedenti rischi sconosciuti o su trattamenti più efficaci che renderebbero lo studio attuale pericoloso o non necessario).
Sul posto Ministero della Sanità russoè possibile trovare un registro delle autorizzazioni rilasciate per condurre TC e un registro dei principali investigatori coinvolti nella conduzione di TC ora o in passato.
Oltre alle informazioni del Ministero della Salute, anche l'Associazione degli organismi di ricerca clinica (ACTO, un'organizzazione senza scopo di lucro fondata nel 2007 che riunisce le persone giuridiche che partecipano al mercato nazionale delle TC) raccomanda l'utilizzo del registro delle TC Istituti nazionali di sanità degli Stati Uniti(NIH) con informazioni sugli studi clinici in 203 paesi. Inoltre, il sito web ACTO fornisce un algoritmo di ricerca passo passo ricerca richiesta su entrambe le piattaforme.
Le informazioni si possono trovare anche su siti più specializzati. Ad esempio, il portale Internet della Società russa di oncologia clinica fornisce un elenco di studi clinici volti a combattere il cancro, mentre i siti delle più grandi aziende farmaceutiche Novartis o Roche forniscono dati sui loro studi clinici condotti in Russia.
Studi clinici che non sono andati secondo i piani
Sfortunatamente, né i metodi di ricerca né l’adozione di standard etici possono sempre proteggere i partecipanti alla TC. Tali fenomeni sono molto rari e ricevono molta pubblicità dalla stampa, come il test nel laboratorio Biotrial descritto all'inizio di questo articolo. Sebbene mondo scientifico a volte vede i media come suoi nemici, in alcuni casi i giornalisti aiutano a ottenere giustizia.
Negli Stati Uniti si sono verificati diversi casi di alto profilo. Ad esempio, un partecipante a uno studio sui farmaci antipsicotici si è suicidato nel 2004. Si ritiene che i ricercatori abbiano commesso una serie di errori nel reclutare i partecipanti e nel condurre l'esperimento. In particolare non hanno tenuto conto della gravità del disturbo mentale del paziente prima dell'inizio dello studio e non hanno interrotto la sua partecipazione nonostante il peggioramento dello stato mentale. I procedimenti rumorosi hanno contribuito all'indagine di questo caso.
Un'altra storia triste accadde nel 1999, sempre negli Stati Uniti, quando un giovane morì durante uno studio di terapia genica. I giornalisti, dopo aver raccolto i materiali, hanno potuto dimostrare che durante lo studio sugli esseri umani sono stati commessi molti errori.
Inoltre, purtroppo, condurre tutte le fasi della ricerca sugli esseri umani non può sempre garantire la sicurezza di un farmaco immesso sul mercato. Ad esempio, a causa di casi di epatotossicità negli Stati Uniti, il farmaco antidiabetico troglitazone è stato ritirato dalla vendita. La possibilità di questo effetto collaterale è stata identificata dal produttore, il che, tuttavia, non gli ha impedito di promuovere il farmaco e di approvarlo dalla FDA nel 1997. Quindi il farmaco non sicuro è rimasto in vendita per qualche tempo. Fino ad ora, l'esatto meccanismo del danno alle cellule epatiche da parte sua non è stato stabilito, ma stanno ancora emergendo nuovi modelli che tengono conto, ad esempio, dell'effetto sulla catena respiratoria dei mitocondri. Un troglitazone correlato farmaci sicuri oggi utilizzato nella pratica clinica.
Conclusione
Oggi è impossibile immaginare un medicinale per il quale non sia stato condotto uno studio clinico prima di somministrarlo al paziente. Sembra strano che un tempo fosse possibile provare a testare l'efficacia del trattamento senza introdurre i concetti di randomizzazione o di blinding. Ora la TC è diventata una procedura standardizzata in cui entrambe le parti sono importanti: la sicurezza e i diritti del partecipante e l'efficacia del farmaco, dimostrata con metodi scientifici.
Tuttavia, la struttura della conduzione degli studi clinici sta ancora cambiando. Molto spesso, la ricerca diretta sugli esseri umani non viene condotta dal produttore o dallo sviluppatore del farmaco, ma da speciali organizzazioni di ricerca a contratto - CRO. Sono arrivati insieme alla forte commercializzazione del mercato farmaceutico negli anni '70. Ora è già un'industria enorme. Ad esempio, 85 degli 88 nuovi farmaci approvati in Europa e negli Stati Uniti nel 2013 sono passati attraverso di essi. Maggiori informazioni su tali organizzazioni saranno discusse nel terzo articolo.
La medicina è in continua evoluzione. Continuano a sorgere problemi etici, sociali e metodologici, ma ad essi viene data tempestiva risposta. Anche la strategia terapeutica continua a cambiare. In passato i medici spesso curavano gli stessi pazienti per lunghi periodi di tempo e conoscevano bene i soggetti in cura: ricordiamo, ad esempio, medici di famiglia o medici che hanno trascorso tutta la vita nello stesso villaggio. Poi il sistema sanitario è diventato più complesso ed è diventato difficile far fronte a un grande flusso di pazienti con i vecchi metodi. Gli studi clinici hanno permesso di sviluppare una tattica per prescrivere un farmaco che aiuterebbe il paziente medio in tali circostanze. Ciò è conveniente se il tempo per ricevere ogni persona è strettamente limitato. Tuttavia, si è scoperto che nella pratica clinica questo metodo non sempre funziona bene: dopo tutto, tutte le persone sono diverse. Ora si ritorna alla personalizzazione della terapia, dove viene prima di tutto un approccio individuale a ciascun paziente, ma già basato sull'intero corpus di conoscenze acquisite nel corso di studi clinici che hanno coinvolto numerosi gruppi di persone.
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Studi clinici sull'uomo
La medicina moderna è impensabile senza esperimenti e ricerche scientifiche attive. Nuovi farmaci e integratori alimentari, metodi di esame e metodi di trattamento dovrebbero essere testati a fondo. Di conseguenza, una serie di importanti problemi etici, il principale dei quali, forse, è come combinare interessi scientifici e benefici per un particolare argomento. Indubbiamente questo problema deve essere risolto sulla base del principio kantiano: l’uomo non è un mezzo, ma un fine. Il medico sperimentale che conduce lo studio deve essere guidato dalla priorità del bene del paziente rispetto al bene pubblico e agli interessi scientifici.
Diamo alcuni esempi. Nel 1932, nella città di Tuskegee (Alabama), il Dipartimento della Salute degli Stati Uniti condusse uno studio sul decorso naturale della sifilide in 399 afroamericani. Lo studio continuò fino al 1972. È stato interrotto a causa di una fuga di notizie sui media (originariamente, lo studio avrebbe dovuto essere completato quando tutti i partecipanti fossero morti e fossero state eseguite le autopsie). Alcuni pazienti a questo punto erano morti di sifilide, altri per complicazioni da essa causate.
Introdotti nella pratica clinica nel 1935, i sulfamidici divennero il primo mezzo efficace nella lotta contro le infezioni. Nel 1937, ME Massengill decise di rilasciare forma liquida farmaco per i bambini. La sulfanilamide è scarsamente solubile nei comuni solventi, quindi per dissolverla sono state testate varie sostanze, tra cui il glicole dietilenico, un solvente velenoso e un analogo chimico dell'antigelo, si è rivelata la più adatta. Non sono stati condotti studi preclinici e clinici. Nell'ottobre 1937, la FDA ricevette un rapporto sulla morte di 8 bambini e 1 paziente adulto dopo aver assunto il farmaco. L'azienda produttrice ha adottato diverse misure per ritirare il farmaco dalla circolazione. Tuttavia, ciò che era già stato venduto costò la vita a 107 persone, la maggior parte delle quali erano bambini.
L’impulso per lo sviluppo di regole complete per la conduzione degli studi clinici fu il disastro della talidomide scoppiato nel 1959-1961. Il farmaco, che non è stato sottoposto a sufficienti studi preclinici e clinici, ha iniziato ad essere venduto in Europa come sedativo per facilitare l'addormentamento e come medicinale contro la nausea mattutina, raccomandato per l'uso da parte delle donne incinte. Dal 1956 al 1962, più di 10.000 bambini in tutto il mondo sono nati con malformazioni correlate alla talidomide.
Sui prigionieri del campo di concentramento di Dachau, i medici tedeschi hanno studiato le reazioni del corpo all'alta quota e all'aria rarefatta: hanno simulato l'effetto della mancanza di ossigeno in condizioni atmosferiche a un'altitudine di 12 km. Di solito il soggetto moriva entro mezz'ora; allo stesso tempo, il protocollo dell'esperimento con la pedanteria tedesca registrava le fasi del suo tormento sul letto di morte (come "convulsioni spasmodiche", "respiro convulso agonistico", "gemiti", "grida acute", "smorfie, mordersi la lingua ”, “incapacità di rispondere al parlato” e così via.). Sono state studiate anche le reazioni del corpo all'ipotermia, per la quale soggetti nudi venivano tenuti al gelo fino a 29 gradi per 9-14 ore o immersi in acqua ghiacciata per diverse ore. Nello stesso campo di concentramento furono condotti esperimenti durante i quali più di 1200 persone furono infettate dalla malaria. 30 soggetti sono morti direttamente per l'infezione, da 300 a 400 - per complicazioni da essa provocate, molti altri - per overdose di neosalvarin e piridone.
A Sachsenhausen e in alcuni altri campi di concentramento furono condotti esperimenti con il gas mostarda: i soggetti del test furono feriti deliberatamente. E poi le ferite si sono infettate con il gas mostarda. Altri sono stati costretti ad inalare il gas o ad ingerirlo in forma liquefatta. Gli "sperimentatori" hanno registrato con freddezza che quando il gas veniva iniettato nelle ferite sulle mani, le mani si gonfiavano notevolmente e la persona provava un dolore estremo.
Gli esperimenti, condotti principalmente su donne nel campo di concentramento di Ravensbrück, hanno studiato le infezioni delle ferite, nonché le possibilità di rigenerazione ossea, muscolare e nervosa e il trapianto osseo. Sono state praticate incisioni sulle gambe dei soggetti e poi nelle ferite sono state iniettate colture batteriche, pezzi di trucioli di legno o vetro. Solo pochi giorni dopo, le ferite iniziarono a guarire, controllando l'uno o l'altro mezzo. In altri casi si è verificata cancrena, dopo di che alcuni soggetti sono stati trattati, mentre altri - dei gruppi di controllo - sono stati lasciati senza trattamento.
In altri esperimenti fu studiata l'itterizia infettiva sui prigionieri dei campi di concentramento; furono sviluppati metodi per la sterilizzazione economica, insensibile e rapida delle persone; è stata effettuata un'infezione di massa di persone affette da tifo; studiato la velocità e la natura dell'azione dei veleni; sono stati testati gli effetti sul corpo dei composti del fosforo contenuti nelle bombe incendiarie.
Questi e tanti altri dati, confermati in tribunale da documenti e testimonianze, non solo hanno scioccato la comunità mondiale, ma hanno fatto riflettere anche sul problema della tutela dei diritti, della dignità e della salute dei soggetti, sulla necessità di limitare la ricerca umana a certi limiti.
La storia mondiale moderna della tutela dei diritti dei sudditi inizia con il Codice di Norimberga. È stato sviluppato durante il processo di Norimberga ed è stato il primo documento internazionale contenente un elenco di principi etici e legali per condurre ricerche sugli esseri umani. È stato preparato da due esperti medici americani partecipanti, Leo Alexander e Andrew Evie, ed è diventato parte integrante della sentenza emessa dalla corte.
Nel preambolo del Codice si legge: "Il peso delle prove a nostra disposizione ci porta a concludere che alcuni tipi di esperimenti medici sugli esseri umani sono etici nella professione medica nel suo insieme solo se vengono condotti entro limiti appropriati e ben definiti. " Nonostante il fatto che il "Codice" sia adottato nella forma giudizio, ha forza morale. Comprende 10 posizioni.
La prima disposizione prevede “la necessità del consenso volontario del soggetto dell'esperimento” per partecipare allo studio. Significa che
- "la persona coinvolta nell'esperimento" deve avere il "diritto legale di dare tale consenso" (cioè deve essere riconosciuta capace)
tale consenso deve essere prestato liberamente, “senza alcun elemento di violenza, inganno, frode, sotterfugio o altre forme occulte di coercizione”;
la persona che dà tale consenso deve avere "conoscenze sufficienti per comprendere l'essenza dell'oggetto dell'esperimento e prendere una decisione informata". Per questo questa persona deve essere informato “della natura, della durata e dello scopo dell'esperimento; il metodo e i mezzi con cui verrà effettuato; su tutti possibile inconveniente e rischi; sulle conseguenze per la salute o la personalità che potrebbero derivare dall'esperimento.
L'essenza delle restanti disposizioni del "Codice" è l'obbligo di minimizzare possibile rischio così come "tutte le sofferenze e le lesioni fisiche e mentali"; garantisce che lo studio sarà condotto da specialisti qualificati, nonché il rispetto del diritto del soggetto a rifiutarsi di partecipare allo studio in qualsiasi fase della sua conduzione.
Per molto tempo, il Codice di Norimberga non attirò seria attenzione e le atrocità dei medici tedeschi furono considerate un unico episodio storico. Ma un articolo del professore di anestesiologia della Harvard Medical School Henry Beecher ha spinto i medici e il pubblico ad interessarsi all'argomento. Nell'articolo "Etica e ricerca clinica" (1966), l'autore descrive 22 casi negli Stati Uniti di conduzione di ricerche "a rischio per la vita e la salute dei soggetti", senza informarli del pericolo e senza ottenere il loro consenso.
Due esempi citati da Beecher sono particolarmente famosi. Un caso riguardava uno studio condotto in un collegio per bambini ritardati a Willowbrook, New York. Per studiare l’eziologia della malattia e sviluppare un vaccino protettivo, i bambini sono stati infettati dall’epatite B. In un altro caso, i medici hanno somministrato dal vivo cellule cancerogene pazienti anziani e decrepiti in un ospedale di New York.
Non molto tempo fa sono apparsi documenti che testimoniano esperimenti disumani nell'URSS. Ad esempio, nel 1926, il KGB stava lavorando alla produzione di veleni che non lasciassero tracce nel corpo, e poi di medicinali, sotto l'influenza dei quali una persona avrebbe dato una testimonianza "franca" e "veritiera".
L'effetto di questi fondi è stato testato sui soggetti, principalmente sugli indagati e sui detenuti. È stato anche riferito che durante i test delle armi nucleari sul personale militare è stato studiato l'effetto delle radiazioni.
La fase successiva è la “Dichiarazione di Helsinki”, che ha il sottotitolo “Raccomandazioni guida per i medici che conducono ricerche biomediche sugli esseri umani”, nonostante la natura raccomandativa del documento, le sue disposizioni sono state riflesse e sviluppate in una serie di altri documenti internazionali. documenti normativi, così come nella legislazione nazionale di molti paesi, inclusa la Russia.
La “Dichiarazione” distingue tra ricerca biomedica, perseguimento diagnostico e scopi medicinali e condotti nell'interesse del paziente - "studi clinici" ("studi terapeutici") e studi che perseguono principalmente obiettivi puramente scientifici e che non hanno alcun valore diagnostico o terapeutico diretto per l'argomento "studi non clinici" ("studi non terapeutici" ). Il testo della "Dichiarazione" è diviso in 3 parti, la prima delle quali contiene un elenco delle disposizioni più generali da seguire quando si conducono ricerche sugli esseri umani, le altre due - raccomandazioni specifiche per la conduzione di studi clinici e non clinici.
Le principali disposizioni della Dichiarazione di Helsinki della World Medical Association:
Quando si conducono ricerche biomediche o quando si risolvono problemi educativi e metodologici utilizzando oggetti biologici (cadaveri o organi di persone) e animali da laboratorio, è necessario osservare rigorosamente gli standard legali ed etici;
L'esperimento dovrebbe essere pianificato sulla base di uno studio approfondito del problema secondo la letteratura;
L'esperimento deve essere attentamente motivato e finalizzato all'ottenimento di risultati non ottenibili con altri metodi;
Quando si sperimenta sugli animali, è necessario prestare attenzione per evitare sofferenze fisiche o lesioni inutili;
L'esperimento dovrebbe essere condotto da specialisti qualificati e la formazione dovrebbe essere svolta sotto la guida di insegnanti qualificati;
In tutte le fasi del lavoro di ricerca o educativo, sia gli organizzatori che tutti i partecipanti al processo dovrebbero garantire il massimo livello di attenzione e competenza;
È necessario adottare precauzioni per garantire la sicurezza del personale ed escludere possibili impatti negativi sull'ambiente.
Nel novembre 1996, l'Assemblea parlamentare del Consiglio d'Europa ha adottato la Convenzione sui diritti dell'uomo e la biomedicina, che, a differenza dei due documenti sopra menzionati, copre anche l'uso dei risultati di questi studi nella pratica medica, ed è essa stessa già un elemento del diritto internazionale e contiene l’obbligo per i firmatari delle sue parti “di adottare tutte le misure necessarie per migliorare la loro legislazione nazionale affinché rifletta le disposizioni della presente Convenzione” (articolo 1).
Il principio fondamentale "gli interessi e il benessere dell'individuo devono prevalere sugli interessi della società e della scienza" (articolo 2).
Tutti gli interventi medici possono essere effettuati solo con il consenso delle persone nei confronti delle quali vengono effettuati; tale consenso deve essere volontario e informato (art. 5). Allo stesso tempo, devono essere tutelati i diritti e gli interessi delle persone che non possono o non sono in grado di prestare autonomamente il proprio consenso (articoli 6-9).
È necessario osservare il principio della privacy, nonché rispettare il diritto di una persona a conoscere (o non conoscere) informazioni relative al proprio stato di salute;
È vietata qualsiasi discriminazione basata su informazioni relative alle caratteristiche genetiche della persona (art. 11). È vietato interferire con il genoma umano al fine di modificare il genoma dei suoi discendenti (articolo 12). È vietato scegliere il sesso del nascituro, a meno che noi stiamo parlando su come evitare una malattia grave legata al sesso (articolo 14).
La ricerca scientifica deve essere svolta nel rispetto delle disposizioni della “Convenzione” e degli altri atti giuridici diretti a tutelare i diritti, la dignità e gli interessi della persona (art. 15.). È vietata la creazione di embrioni umani a fini di ricerca (art. 18).
Il prelievo di organi o tessuti da un donatore vivente ai fini del loro ulteriore trapianto può essere effettuato solo con il suo consenso ed esclusivamente per scopi terapeutici (articolo 19). Il corpo umano stesso, così come le sue singole parti, non dovrebbero essere considerate e servire come fonte di guadagno economico (articolo 21).
Nel 1997, in relazione ai rapporti sugli esperimenti riusciti sulla clonazione dei mammiferi e alla discussione sulle prospettive di applicazione di questa tecnologia agli esseri umani, il Consiglio d'Europa ha adottato un "Protocollo aggiuntivo" alla "Convenzione". Vieta "qualsiasi intervento volto a creare un essere umano geneticamente identico a un altro essere umano, vivo o morto".
esperimento morale biologico clinico
Il concetto e le tipologie della ricerca biomedica
Gli studi sull’uomo si dividono in due tipologie: studi biomedici (non clinici) e studi clinici. Gli studi medico-biologici studiano la reazione, il cambiamento nello stato del corpo di persone sane quando esposte a determinati fattori esterni. Tali studi integrano e migliorano i dati scientifici, ma non sono direttamente correlati al trattamento delle malattie. Gli studi clinici vengono effettuati nel trattamento delle malattie. Questi studi vengono condotti secondo regole chiare, escludendo momenti che distorcono il risultato. Per determinare l'efficacia del trattamento medico, sono necessari gruppi sperimentali e di controllo, il numero di soggetti in ciascun gruppo dovrebbe essere almeno 100, al fine di identificare chiare analogie, i gruppi dovrebbero essere approssimativamente gli stessi per età, sesso e gravità della malattia. la malattia. Qualsiasi ricerca è etica quando è significativa, ben organizzata.
Esiste un gruppo specifico di persone considerate "vulnerabili". "Vulnerabile" viene solitamente chiamato, prima di tutto, bambini, soggetti con disordini mentali, donne incinte, militari, studenti di medicina, prigionieri. Questi gruppi sono "vulnerabili" perché, per vari motivi, non sono completamente liberi dalla coercizione dello sperimentatore, dei superiori o dalla loro posizione. Possibile rischio di danni e abusi. In Russia sono vietati i test su donne incinte, feti, neonati e prigionieri, anche se potrebbero dare loro una possibilità di cura. Ma in casi estremi, se la ricerca è necessaria, aiuterà a risolvere il problema di questo gruppo e questo paziente, la sua condotta potrà essere esaminata in modo speciale dal comitato etico.
Principi e regole per condurre la ricerca medica
Il normale sviluppo della medicina è impossibile senza studi clinici ed esperimenti biomedici in corso sugli esseri umani. La conoscenza oggettiva è un valore sociale fondamentale e quindi può giustificare il possibile rischio per il corpo e stato sociale persone che agiscono come “oggetti” delle attività di ricerca.
Allo stesso tempo, non importa quanto sia alto il valore della conoscenza oggettiva, deve in ogni caso essere commisurato a valori sociali non minori, e spesso più significativi, che possono essere formulati sotto forma di principi:
rispetto per una persona come persona;
carità e misericordia;
giustizia;
solidarietà.
I principali principi etici per la conduzione della ricerca medica sono i seguenti:
1. Il rispetto per una persona come persona deriva dal riconoscimento e dal rispetto del valore autosufficiente del suo libero arbitrio, del diritto e dell'opportunità di svolgere un ruolo decisivo nel prendere decisioni che influiscono sul suo benessere fisico e (o) sociale. Una persona dovrebbe essere considerata il "padrone" del suo corpo, senza il cui consenso cosciente e volontario, in linea di principio, non si dovrebbero effettuare manipolazioni: di ricerca, preventive, diagnostiche e terapeutiche. Ha inoltre determinati diritti di accesso, controllo e smaltimento delle informazioni cliniche, biomediche e di altro tipo ottenute dai medici nell'ambito della loro ricerca.
Una persona è rispettata come persona se è effettivamente riconosciuta come "autore" responsabile della sua storia di vita (biografia) unica e unica.
Il principio della carità e della misericordia è al centro della vocazione dei medici e degli altri professionisti sanitari. Orienta i medici per senso di compassione a lasciarsi guidare principalmente dal bene di questo particolare paziente, relegando in secondo piano altre motivazioni della loro attività: cognitive, pedagogiche, commerciali, ecc.
L'equità presuppone la fondamentale uguaglianza di opportunità per le persone in termini di: a) disponibilità di cure mediche e servizi medici distribuiti; b) probabilità di condividere il peso del rischio per la salute e la vita, della sofferenza e della responsabilità.
4. La medicina è la forma più antica e importante di manifestazione della solidarietà come principio che assicura la sopravvivenza dell'individuo e dell'umanità nel suo insieme. Le malattie e gli infortuni influenzano le nostre prospettive e i nostri interessi comuni. Pertanto, è nel nostro comune interesse promuovere, per quanto possibile, il progresso della scienza e della pratica medica. Dovrebbe essere rispettata la disponibilità di una persona, per senso di solidarietà, a partecipare volontariamente come “oggetto” a sperimentazioni cliniche ed esperimenti biomedici.
I principi sopra formulati si relazionano tra loro secondo il principio di complementarità e non sono gerarchicamente dipendenti l'uno dall'altro.
Regole per lo svolgimento di test ed esperimenti:
1. Il consenso libero, consapevole (informato) a partecipare a un esperimento biomedico o a una sperimentazione clinica, registrato sotto forma di accordo scritto tra il medico che dirige la sperimentazione o l'esperimento e il paziente (o soggetto), è rigorosamente, prerequisito la loro attuazione.
La responsabilità dell'informazione e della sua adeguatezza è del responsabile e non può essere ceduta a terzi.
Il paziente (soggetto) ha il diritto di rifiutarsi di partecipare allo studio in qualsiasi fase, pur mantenendo tutti i diritti alle cure mediche di qualità previste dalla legge e dal contratto di servizio precedentemente concluso tra lui e l'istituzione. In caso di incapacità del soggetto è necessario acquisire il consenso volontario informato del tutore ai sensi di legge.
Test ed esperimenti sull'uomo sono giustificati solo se il previsto aumento significativo delle conoscenze non può essere ottenuto in altri modi: attraverso uno studio approfondito e sufficiente della letteratura medico-scientifica, conducendo esperimenti su animali o sistemi modello artificiali, modellando utilizzando computer, ecc. d .
La ricerca sugli esseri umani è accettabile solo nei casi in cui il risultato scientifico pianificato è dimostrato in modo affidabile come probabile dal punto di vista livello raggiunto sviluppo della scienza medica. È inaccettabile condurre esperimenti calcolati su un felice incidente con il metodo "poke".
4. Possono essere moralmente giustificati solo quegli studi umani che, nella loro ideologia, metodologia e metodologia, corrispondono agli standard della moderna scienza medica.
La ricerca umana basata su teorie obsolete, utilizzando metodologie e tecniche obsolete che riducono a priori il significato scientifico della conoscenza acquisita, dovrebbe essere considerata immorale.
Il grado di rischio per la vita, il benessere fisico e sociale del soggetto non deve superare il significato scientifico dei risultati pianificati. Gli interessi di una persona che agisce come "oggetto" della ricerca dovrebbero essere riconosciuti al di sopra degli interessi dell'umanità nell'ottenere conoscenza oggettiva.
Test ed esperimenti dovrebbero essere progettati per ridurre al minimo il rischio di effetti avversi. Nei "materiali e metodi" dello studio è strettamente necessario includere fondi sufficienti per il pronto soccorso di possibili conseguenze negative e complicazioni. Ciò richiede anche la partecipazione obbligatoria degli specialisti pertinenti allo studio.
Le sperimentazioni cliniche e gli esperimenti biomedici sull'uomo possono essere condotti solo da un team di specialisti guidati da un medico, corrispondente alla natura dell'esame della qualifica.
Le domande per sperimentazioni cliniche e sperimentazioni biomediche, corredate di dichiarazioni certificate da firma personale secondo cui tutti i ricercatori sono informati e si impegnano a rispettare queste regole, nonché la bozza del “Modulo di Consenso Informato” per la partecipazione allo studio per tutte le categorie di soggetti, devono essere sottoposte a approvazione obbligatoria da parte del "Comitato Etico" indipendente dei ricercatori.
La ricerca biomedica sull’uomo può essere condotta dai medici nei seguenti casi:
se servono a migliorare la salute dei pazienti che partecipano all'esperimento;
se apportano un contributo significativo alla scienza e alla pratica medica;
se i risultati di studi precedenti e della letteratura scientifica non indicano un rischio di complicanze.
I risultati della ricerca e degli esperimenti devono essere pubblicati nella letteratura professionale, altrimenti non saranno soggetti a verifica indipendente e non avranno senso. Nella descrizione dello svolgimento e dei risultati delle prove deve essere osservata la regola della riservatezza per non arrecare danni morali, materiali o di altro tipo alla persona che partecipa all'esperimento. I risultati sperimentali non dovrebbero essere travisati, esagerati, prematuri o non verificati. Dopo la pubblicazione entrano in vigore i diritti d'autore, l'uso delle informazioni senza specificare gli autori sarà considerato illegale.
Letteratura
1. Lopatin P.V.: Bioetica. - M.: GEOTAR-Media, 2011
2. Khrustalev Yu.M.: Introduzione all'etica biomedica. - M.: Accademia, 2010
3. Lopatin, P.V.: Bioetica. - M.: GEOTAR-Media, 2008
4. GOU VPO "Kazan State Medical University" dell'Agenzia federale per la salute e sviluppo sociale RF, Società Scientifica Studentesca di KSMU: Raccolta di abstract. - Kazan: KSMU, 2007
5. Lopatin P.V.: Bioetica. - M.: GEOTAR-Media, 2006
6. Brek I.: Il dono sacro della vita. -M.: Palomnik, 2004
7. TV Mishatkina, Z.V. Brazhnikova, N.I. Mushinsky e altri; Sotto totale Ed.: TV Mishatkina, Ya.S. Yaskevich; Rec.: Caf. filosofia dello stato di Gomel. un-ta, S.P. Vinokurov; Yu.A. Gusev: Etica. - Minsk: Nuove conoscenze, 2002
8. Ministero della Sanità della Federazione Russa, istituto scolastico statale VUNMTs per la formazione continua in campo medico e farmaceutico; IV. Siluyanova, V.A. Antipenkov, T.F. Korableva, M.S. Pershin; Recensore: Yu.M. Khrustalev, N.N. Sedova, I.A. Serova: Questioni di controllo dei test nella disciplina "Etica biomedica". - M.: VUNMTs, 2000
9. Mitcham K.: Qual è la filosofia della tecnologia?. - M.: Aspect Press, 1995
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Attuazione dei severi requisiti della moderna farmacoterapia: la dose minima del farmaco per garantire l'effetto terapeutico ottimale senza effetti collaterali– è possibile solo con uno studio approfondito dei nuovi farmaci nelle fasi precliniche e cliniche.
Lo studio preclinico (sperimentale) delle sostanze biologicamente attive è convenzionalmente suddiviso in farmacologico e tossicologico. Questi studi sono interdipendenti e si basano sugli stessi principi scientifici. I risultati dello studio della tossicità acuta di una potenziale sostanza farmacologica forniscono informazioni per successivi studi farmacologici, che a loro volta determinano l'entità e la durata dello studio sulla tossicità cronica della sostanza.
Lo scopo della ricerca farmacologica è determinare l'efficacia terapeutica del prodotto studiato - la futura sostanza medicinale, il suo effetto sui principali sistemi del corpo, nonché l'istituzione di possibili effetti collaterali associati all'attività farmacologica.
È molto importante stabilire il meccanismo d'azione di un agente farmacologico e, se disponibili, i tipi di azione non principali, nonché le possibili interazioni con altri farmaci.
Gli studi farmacologici vengono effettuati su modelli di malattie rilevanti o condizioni patologiche con l'uso di dosi di sostanze monosomministrate e costantemente crescenti al fine di trovare l'effetto desiderato. I dati dei primi studi farmacologici possono già dare alcune idee sulla tossicità della sostanza, che andrebbero approfondite e ampliate in studi appositi.
Negli studi tossicologici su un agente farmacologico vengono stabilite la natura e la gravità del possibile effetto dannoso sul corpo degli animali da esperimento. Ci sono quattro fasi di ricerca.
1. Lo studio del principale tipo di attività farmacologica in diversi modelli sperimentali negli animali, nonché l'istituzione della farmacodinamica del farmaco.
2. Studio della tossicità acuta dell'agente con una singola applicazione di DL50max/DE50min. Se questo coefficiente è uguale a 1 o alla dose efficace per una persona.
3. Determinazione della tossicità cronica del composto, ovvero organi interni, cervello, ossa, occhi.
4. Determinazione della tossicità specifica dell'azione farmacologica).
L'identificazione dell'effetto dannoso dell'agente di prova sul corpo degli animali da esperimento fornisce ai ricercatori informazioni su quali organi e tessuti sono più sensibili a un potenziale farmaco e a cosa occorre prestare particolare attenzione durante gli studi clinici.
Lo studio di nuovi agenti farmacologici negli animali si basa sui dati sull'esistenza di una certa correlazione tra l'effetto di questi composti sugli animali e sull'uomo, fisiologico e processi biochimici che sono simili in molti modi. A causa del fatto che esistono differenze significative tra le specie tra gli animali nell'intensità del metabolismo, nell'attività dei sistemi enzimatici, nei recettori sensibili, ecc., Gli studi vengono condotti su diverse specie animali, tra cui gatti, cani, scimmie, che sono filogeneticamente più vicine alla persona.
Va notato che uno schema simile per condurre studi di laboratorio (sperimentali) è accettabile sia per un farmaco semplice che per uno complesso, nell'esperimento con il quale sono previsti studi biofarmaceutici aggiuntivi obbligatori, confermando la scelta ottimale del tipo di forma di dosaggio e della sua composizione.
Uno studio preclinico sperimentale di un nuovo farmaco (le sue proprietà farmaceutiche, farmacologiche e tossicologiche) viene effettuato secondo metodi standard unificati, che di solito sono descritti nelle linee guida del Comitato Farmacologico, e deve soddisfare i requisiti della Buona Pratica di Laboratorio (GLP) -- Buona pratica di laboratorio (GLP)).
Studi preclinici sostanze farmacologiche consentire di sviluppare uno schema per la sperimentazione razionale dei farmaci in una clinica, per migliorarne la sicurezza. Nonostante la grande importanza degli studi preclinici su nuove sostanze (farmaci), il giudizio finale sulla loro efficacia e tollerabilità si forma solo dopo studi clinici, e spesso dopo un certo periodo di uso diffuso nella pratica medica.
Le sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci e preparati devono essere effettuate nel massimo rispetto dei requisiti dello standard internazionale “Good Clinical Practice” (Good Clinical Practice (GCP)), che ne regola la pianificazione, la conduzione (progettazione), il monitoraggio, la durata, audit, analisi, reporting e documentazione della ricerca.
Quando si conducono studi clinici su preparati medicinali vengono utilizzati termini speciali, il cui contenuto ha un certo significato. Consideriamo i principali termini adottati dal GCP.
Gli studi clinici sono lo studio sistematico di un farmaco sperimentale nell'uomo per testarne l'effetto terapeutico o per identificare una reazione avversa, nonché lo studio dell'assorbimento, della distribuzione, del metabolismo e dell'escrezione dall'organismo per determinarne l'efficacia e la sicurezza.
Il prodotto sperimentale è la forma farmaceutica del principio attivo o del placebo studiato o utilizzato per il confronto in uno studio clinico.
Sponsor (cliente) - persona fisica o giuridica che si assume la responsabilità dell'iniziativa, della gestione e/o del finanziamento delle sperimentazioni cliniche.
Sperimentatore: la persona responsabile della conduzione di una sperimentazione clinica.
L'oggetto del test è una persona che partecipa a studi clinici di un prodotto sperimentale.
Garanzia di qualità delle sperimentazioni cliniche: una serie di misure volte a garantire la conformità delle sperimentazioni in corso ai requisiti di GCP, sulla base delle norme di etica generale e professionale, standard procedure operative e reporting.
Per condurre studi clinici, il produttore produce una certa quantità del farmaco, ne controlla la qualità secondo i requisiti stabiliti nel progetto VFS, quindi viene confezionato, etichettato (indicato "Per studi clinici") e inviato alle istituzioni mediche. Contemporaneamente al medicinale viene inviata ai centri clinici la seguente documentazione: presentazione, decisione dello SNETSLS, programma di sperimentazione clinica, ecc.
La decisione di condurre studi clinici da un punto di vista legale e la loro giustificazione etica si basa sulla valutazione dei dati sperimentali ottenuti negli esperimenti sugli animali. I risultati degli studi sperimentali, farmacologici e tossicologici dovrebbero testimoniare in modo convincente l'opportunità di testare un nuovo farmaco sull'uomo.
In conformità con la legislazione vigente, gli studi clinici di un nuovo farmaco vengono condotti su pazienti affetti dalle malattie per le quali il farmaco è destinato a essere trattato.
Il Ministero della Salute ha approvato raccomandazioni metodologiche per lo studio clinico di nuovi farmaci appartenenti a diverse categorie farmacologiche. Sono sviluppati da importanti scienziati di istituzioni mediche, discussi e approvati dal Presidium del GNETSLS. L'applicazione di queste raccomandazioni garantisce la sicurezza dei pazienti e contribuisce al miglioramento del livello degli studi clinici.
Qualsiasi studio sugli esseri umani dovrebbe essere ben organizzato e condotto sotto la supervisione di specialisti. I test condotti in modo errato sono riconosciuti come non etici. A questo proposito, molta attenzione viene posta alla pianificazione degli studi clinici.
Per evitare che nell’attività dei medici si manifestino interessi professionali ristretti, che non sempre soddisfano gli interessi del paziente e della società, e per garantire i diritti umani, in molti paesi del mondo (USA, Gran Bretagna, Germania , ecc.) sono stati creati speciali comitati etici per supervisionare la ricerca scientifica sui farmaci sugli esseri umani. Anche in Ucraina è stato creato un comitato etico.
Sono stati adottati atti internazionali sugli aspetti etici della conduzione della ricerca medica sulle persone, ad esempio il Codice di Norimberga (1947), che riflette la tutela degli interessi umani, in particolare l'inviolabilità della sua salute, nonché la Dichiarazione di Helsinki (1964), che contiene raccomandazioni per i medici sulla ricerca biomedica sugli esseri umani. Le disposizioni in essi contenute hanno carattere consultivo e allo stesso tempo non esentano dalla responsabilità penale, civile e morale prevista dalle leggi di questi paesi.
Le basi mediche e legali di questo sistema garantiscono sia la sicurezza che un trattamento tempestivo e adeguato dei pazienti, oltre a fornire alla società i farmaci più efficaci e sicuri. Solo sulla base di studi ufficiali, pianificati metodicamente correttamente, valutando oggettivamente le condizioni dei pazienti, nonché dati sperimentali analizzati scientificamente, si possono trarre conclusioni corrette sulle proprietà dei nuovi farmaci.
I programmi di studi clinici per diversi gruppi farmacoterapeutici di farmaci possono differire in modo significativo. Tuttavia, ci sono una serie di disposizioni di base che si riflettono sempre nel programma: una chiara formulazione degli scopi e degli obiettivi del test; definire i criteri di selezione per i test; l'indicazione delle modalità di distribuzione dei pazienti nei gruppi test e controllo; numero di pazienti in ciascun gruppo; metodo per stabilire le dosi efficaci del medicinale; la durata e il metodo di test del farmaco controllato; l'indicazione del comparatore e/o del placebo; metodi per quantificare l'effetto del farmaco utilizzato (indicatori soggetti a registrazione); metodi di elaborazione statistica dei risultati ottenuti (Fig. 2.3).
Il programma degli studi clinici è sottoposto a una revisione obbligatoria da parte della Commissione Etica.
I pazienti (volontari) che partecipano alla sperimentazione di un nuovo farmaco dovrebbero ricevere informazioni sull'essenza e le possibili conseguenze delle sperimentazioni, sull'efficacia prevista del farmaco, sul grado di rischio, concludere un contratto di assicurazione sulla vita e sulla salute secondo le modalità previste dalla legge , e durante le prove essere sotto la costante supervisione di personale qualificato. In caso di pericolo per la salute o la vita del paziente, nonché su richiesta del paziente o del suo rappresentante legale, il responsabile degli studi clinici è obbligato a sospendere gli studi. Inoltre, gli studi clinici vengono sospesi in caso di mancanza o insufficiente efficacia del farmaco, nonché di violazione degli standard etici.
I test clinici sui farmaci generici in Ucraina vengono effettuati nell'ambito del programma "Sperimentazioni cliniche limitate" per stabilirne la bioequivalenza.
Nel corso degli studi clinici, i farmaci sono suddivisi in quattro fasi correlate: 1 e 2 - pre-registrazione; 3 e 4 - post-registrazione.
La prima fase dello studio viene condotta su un numero limitato di pazienti (20-50 persone). L’obiettivo è stabilire la tolleranza del farmaco.
La seconda fase prevede 60-300 pazienti in presenza del gruppo principale e di controllo e con l'utilizzo di uno o più farmaci di riferimento (standard), preferibilmente con lo stesso meccanismo d'azione. L'obiettivo è condurre uno studio terapeutico controllato (pilota) del farmaco (determinando gli intervalli: dose - modalità di applicazione e, se possibile, dose - effetto) per supportare in modo ottimale ulteriori studi. I criteri di valutazione sono solitamente indicatori clinici, di laboratorio e strumentali.
La terza fase riguarda 250-1000 persone e più. L'obiettivo è stabilire un equilibrio a breve e lungo termine tra sicurezza ed efficacia del farmaco, per determinarne il valore terapeutico complessivo e relativo; studiare la natura di coloro che incontrano reazioni avverse, fattori che ne modificano l'azione (interazione con altri farmaci, ecc.). I test devono essere il più vicino possibile alle condizioni d'uso previste per questo medicinale.
I risultati della sperimentazione clinica sono registrati nella scheda standard individuale di ciascun paziente. Al termine del test, i risultati ottenuti vengono riassunti, elaborati statisticamente e redatti sotto forma di rapporto (in conformità con i requisiti del GNETSLS), che si conclude con conclusioni motivate.
Un rapporto sulle sperimentazioni cliniche di un medicinale viene inviato al Centro medico scientifico e clinico statale, dove viene sottoposto a un esame approfondito. Il risultato finale dell'esame di tutti i materiali ricevuti dal Centro scientifico e medico statale per i farmaci e i farmaci è un'istruzione per l'uso di un medicinale che ne regola l'uso in ambito clinico.
Il farmaco può essere raccomandato per uso clinico se è più efficace medicinali conosciuti tipo di azione simile; ha una migliore tollerabilità rispetto a farmaci conosciuti(con la stessa efficienza); efficace in condizioni in cui l'uso dei farmaci esistenti non ha successo; economicamente più redditizio, ha di più una tecnica semplice applicazione o forma di dosaggio più conveniente; A terapia di combinazione aumenta l’efficacia dei farmaci esistenti senza aumentarne la tossicità.
Gli studi di quarta fase (post-marketing) vengono condotti su 2000 o più persone dopo l'approvazione del medicinale per uso medico e produzione industriale(dopo aver ricevuto il farmaco in farmacia). L'obiettivo principale è raccogliere e analizzare informazioni su effetti collaterali, valutazione del valore terapeutico e strategia per prescrivere un nuovo farmaco. Gli studi nella quarta fase vengono condotti sulla base delle informazioni contenute nelle istruzioni per l'uso del farmaco.
Quando si conducono studi clinici su nuovi farmaci, il compito più importante è garantirne la qualità. Per raggiungere questo obiettivo vengono effettuati monitoraggio, audit e ispezione degli studi clinici.
Il monitoraggio è l'attività di controllo, osservazione e verifica di una sperimentazione clinica effettuata da un monitor. Il monitor è un fiduciario dell'organizzatore degli studi clinici (sponsor), che ha il compito di monitorare direttamente l'andamento dello studio (corrispondenza dei dati ottenuti con quelli del protocollo, rispetto degli standard etici, ecc.), assistendo il ricercatore in condurre la sperimentazione, garantendo il suo rapporto con lo sponsor.
L'audit è una verifica indipendente di una sperimentazione clinica, effettuata da servizi o persone che non vi partecipano.
L'audit può essere effettuato anche da rappresentanti delle autorità statali responsabili della registrazione dei medicinali nel Paese. In questi casi l’audit si chiama ispezione.
Lavorando in parallelo per raggiungere un obiettivo comune, il monitor, i revisori e gli ispettori ufficiali garantiscono la qualità richiesta delle sperimentazioni cliniche.
Quando si conducono studi clinici che coinvolgono un gran numero di pazienti, è necessario elaborare tempestivamente i risultati dello studio. A questo scopo, la Pfizer Corporation ha sviluppato nuovi metodi informatici (il programma informatico Q-NET per l'elaborazione del database ottenuto durante lo studio del farmaco Viagra), che consente di conoscere in un giorno i risultati degli studi clinici che coinvolgono 1450 pazienti ricoverati in 155 centri clinici dislocati in vari paesi. La creazione di tali programmi consente di ridurre al minimo il tempo necessario per promuovere nuovi farmaci nella fase di sperimentazione clinica.
Pertanto, l'efficacia e la sicurezza dei medicinali sono garantite:
· test clinici;
· sperimentazioni cliniche post-marketing per un uso medico diffuso dei farmaci;
· attento esame dei risultati in tutte le fasi sopra indicate.
La presenza di una valutazione completa dell'efficacia e della sicurezza dei farmaci e l'estrapolazione dei risultati in tre fasi consente di identificare i meccanismi dei possibili effetti collaterali, il livello di tossicità del farmaco e anche di sviluppare gli schemi più ottimali per il suo utilizzo .
La prospettiva incombe approccio integrato basato sulla combinazione ottimale dei principi della biofarmacia, delle più recenti conquiste delle tecnologie chimiche e farmaceutiche, con un ampio coinvolgimento dell'esperienza clinica nella creazione e produzione di nuovi farmaci. Un simile approccio a questo problema è qualitativamente nuovo nella pratica farmaceutica e, ovviamente, aprirà nuove possibilità nel complesso processo di creazione e utilizzo dei farmaci.
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