L’aspirina è probabilmente il farmaco più utilizzato nella storia umana. Il colosso farmaceutico tedesco Bayer, che lanciò una novità sul mercato nel 1899, per molto tempo non ha rivelato il nome del suo creatore. E quando lo aprì, raccontò una storia straziante su uno sfortunato chimico geniale che creò l'aspirina nel tentativo di salvare suo padre.
Nel 1763, il prete inglese Edward Stone scoprì che un decotto di corteccia di salice frantumata era ottimo rimedio con febbre. La ricerca di Stone fu continuata dai chimici europei, che sintetizzarono i cristalli di salicina dalla corteccia. Successivamente si ottenne l'acido salicilico. Ma l’acido acetilsalicilico, che ha una struttura simile, si è rivelato troppo duro per i chimici. Il francese Charles Gerard nel 1853 riuscì a sintetizzarlo, ma non riuscì a renderlo sicuro per lo stomaco umano e abbandonò gli esperimenti.
Una svolta nella biochimica
Le esigenze mediche per un analogo chimico della corteccia frantumata non hanno fatto altro che aumentare. Nel 1899 apparve nuovo farmaco con il marchio Aspirina.
Era lo stesso acido acetilsalicilico. Dicono che nome depositato Il farmaco deriva dal nome di Sant'Aspirino, al quale si pregava per la riduzione del mal di testa. Secondo un'altra versione, questa è l'abbreviazione di Nome tedesco acetile acido salicilico- Acetilspiraura.
L'aspirina è stata rilasciata dalla società di vernici Bayer, prodotti chimici domestici e prodotti farmaceutici. Con il lancio dell'aspirina, l'azienda ha pubblicato un catalogo dei suoi farmaci e lo ha inviato gratuitamente a 30.000 medici in Europa.
Il farmaco veniva venduto in milioni di confezioni e già nel 1915 poteva essere acquistato senza prescrizione medica. Nel 1977 l'aspirina era nella lista delle sostanze più importanti medicinali Organizzazione Mondiale assistenza sanitaria. Oggi, più di 80 miliardi di compresse di aspirina vengono assunte ogni anno dall’umanità.
La scoperta dell'aspirina fu un importante passo avanti nella biochimica. mondo scientifico voleva sapere chi fu il primo a ottenere l'acido acetilsalicilico. Nel 1934 fu pubblicato storia ufficiale Bayer, da cui divenne noto il nome del creatore dell'aspirina. Secondo versione ufficiale, incapace di guardare il tormento del padre reumatico, nell'agosto 1897, l'aspirina fu sintetizzata segretamente da un dipendente della Bauer, Felix Hoffman. Dopo aver testato sugli animali, Hoffman ha offerto la sua invenzione alla direzione dell'azienda. Ma nel Bayer la sua idea è stata accolta senza entusiasmo. Quindi Hoffman ha messo alla prova suo padre. Il vecchio si riprese, ma il suo stomaco rimase illeso.
genio dimenticato
La legislazione non consentiva la registrazione di un brevetto per composto chimico. Ma nessuno ha vietato la registrazione marchio a cui apparteneva la formula. E presto fu creato un marchio del genere: "Aspirina".
Oltre all'aspirina, Hoffman ne creò un'altra nel 1898 farmaco rivoluzionario. Questo è un medicinale per la tosse a base di diacetilmorfina. Si credeva che, a differenza della morfina e dell'oppio, non creasse dipendenza e i suoi risultati furono impressionanti. Baueg chiamò il farmaco Negot e solo anni dopo divenne chiaro che l'eroina viene trasformata nel fegato nella stessa morfina. E nel 1931 la compagnia fu costretta a smettere di produrre eroina.
Tuttavia, decenni dopo, il professore di Glasgow Walter Snyder, dopo aver studiato i documenti, giunse alla conclusione che non fu Hoffman il primo a sintetizzare l'aspirina, ma un altro collaboratore della Bayer, Arthur Eichengrün.
Ha avviato l'idea di creare l'aspirina a metà degli anni '90 del XIX secolo. Il suo capo, Heinrich Dreser, riteneva che tali sviluppi fossero inutili, perché il farmaco provoca complicazioni al cuore. Ma Eichengrün non solo ha sintetizzato l'aspirina, ma l'ha anche testata su se stesso. Il capo dell'azienda, Karl Duisberg, incaricò, sulla base della documentazione di Eichengrün, di sintetizzare l'aspirina con l'aiuto di altri dipendenti. Questo è esattamente ciò che fece Felix Hoffman nell’agosto del 1897.
Ma allora perché la Bayer non ha glorificato Eichengrün? Si è scoperto che l'anziano scienziato stava pensando di lasciare l'azienda. Pertanto, è stato ritenuto irragionevole dargli gli allori del padre dell'invenzione della Bayer. E dopo che i nazisti salirono al potere in Germania nel 1933, l’ebreo Eichengrün non poteva più essere considerato un genio. Fu allora, nel 1934, che il mito del genio ariano Hoffman venne dato in pasto al mondo.
Eichengrün lasciò Wauger nel 1908 per fondare la propria azienda e divenne milionario. Ma tutto crollò dopo il 1933. Anche se l'azienda Waueg cercò di salvare i suoi operai dal campo di concentramento, nel 1944 Eichengrün finì comunque lì. Il chimico 77enne fu rilasciato nel maggio 1945 dai soldati dell'Armata Rossa. Nel 1949 descrisse storia vera aspirina sulla rivista Pharmazie. Tuttavia l’articolo passò inosservato e due settimane dopo la sua pubblicazione Eichengrün morì.
Aspirina(acido acetilsalicilico) è un preparato salicilato che viene spesso utilizzato come analgesico per alleviare dolori e dolori minori, come antipiretico per ridurre la febbre e come farmaco antinfiammatorio. L’aspirina ha anche un effetto antipiastrinico inibendo la produzione di trombossano, che in circostanze normali lega insieme le molecole piastriniche per riparare le pareti danneggiate. vasi sanguigni. Poiché il cerotto piastrinico può diventare troppo grande e bloccare anche il flusso sanguigno, sia localmente che a valle, l'aspirina viene utilizzata anche per lungo tempo a basso dosaggio per prevenire infarti, ictus e coaguli di sangue nelle persone del gruppo. alto rischio la comparsa di coaguli di sangue. Inoltre, è stato riscontrato che, per ridurre il rischio di morte del tessuto cardiaco o di recidiva di infarto miocardico, immediatamente dopo attacco di cuore puoi inserire l'aspirina a basso dosaggio. Inoltre, potrebbe essere efficace nel prevenire alcuni tipi di cancro, in particolare il cancro del retto.
...utilizzato come alternativa ai farmaci che non crea dipendenza. Tra i più noti rappresentanti Questa classe di farmaci, l'ibuprofene e il naprossene, sono disponibili senza prescrizione medica nella maggior parte dei paesi. Il paracetamolo (acetaminofene) non è generalmente considerato un FANS perché...I principali effetti collaterali dell'aspirina sono ulcere gastrointestinali, sanguinamento dello stomaco e acufeni, soprattutto quando alto dosaggio. Per i bambini e gli adolescenti è sconsigliato in caso di sintomi simil-influenzali o malattie virali a causa della minaccia della sindrome di Reye.
L'aspirina fa parte di un gruppo di medicinali chiamati farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), ma differisce dalla maggior parte degli altri FANS nel suo meccanismo d'azione. Sebbene esso e altri farmaci con struttura simile siano chiamati salicilati, abbiano effetti simili ad altri FANS (antipiretici, antinfiammatori, analgesici) e inibiscano lo stesso enzima cicloossigenasi (COX), l'aspirina (eccetto altri salicilati) lo fa in modo irreversibile e, a differenza di altri, influisce maggiormente sulla variante COX-1 rispetto alla variante COX-2 dell'enzima.
Il principio attivo dell'aspirina fu scoperto per la prima volta dalla corteccia di salice nel 1763 da Edward Stone del Wadham College, Università di Oxford. Scoprì l'acido salicilico, il metabolita attivo dell'aspirina. L'aspirina fu sintetizzata per la prima volta nel 1897 dal chimico Felix Hoffmann con la società tedesca Bayer. L’aspirina è una delle più utilizzate medicinali nel mondo si stima che se ne consumino 40.000 tonnellate ogni anno. Nei paesi in cui l’aspirina è un marchio registrato di proprietà di Bayer, termine generaleè l'acido acetilsalicilico (ASA). È presente nell'elenco dei farmaci essenziali dell'OMS, un elenco dei più importanti medicinali importanti richiesti nel sistema sanitario di base.
L'aspirina sembra fornire poco beneficio persone con un rischio ridotto di infarto o ictus, come quelle senza storia o condizioni preesistenti. Questa si chiama prevenzione primaria. Alcuni studi lo consigliano individualmente, mentre altri ritengono che i rischi di altri eventi, come il sanguinamento gastrointestinale, fossero sufficientemente significativi da superare qualsiasi potenziale beneficio e ne raccomandano il non utilizzo completo per prevenzione primaria aspirina.
L'uso di un agente per la profilassi è complicato dal fenomeno della resistenza all'aspirina. Nei pazienti con resistenza l’efficacia del farmaco è ridotta, il che può portare ad un aumento del rischio di ictus. Alcuni autori hanno proposto regimi sperimentali per identificare i pazienti resistenti all'aspirina o ad altri farmaci antitrombotici (p. es., clopidogrel).
L'aspirina è stata proposta anche come componente di un polipreparato per la prevenzione delle malattie del sistema cardiovascolare.
Periodo postoperatorio
L'Agenzia statunitense per la ricerca sanitaria e le linee guida sulla qualità raccomanda l'assunzione di aspirina periodo indefinito dopo interventi coronarici percutanei (PCI), come il posizionamento di stent arterie coronarie. Viene spesso utilizzato in combinazione con un inibitore del recettore dell'ADP come clopidogrel, prasugrel o ticagrelor per prevenire la formazione di coaguli di sangue. Questa è chiamata doppia terapia antipiastrinica (DAPT). Le linee guida degli Stati Uniti e dell’Unione Europea sono in qualche modo in contrasto con i tempi e le indicazioni per continuare su questa strada terapia combinata dopo l'operazione. Seguendo le linee guida statunitensi, la DAPT è raccomandata dopo l'inserimento di uno stent a rilascio di farmaco, almeno, per 12 mesi, mentre le linee guida UE lo consigliano per un periodo di 6-12 mesi. Tuttavia, concordano sul fatto che l'aspirina può essere continuata indefinitamente dopo il completamento della DAPT.
Prevenzione del cancro
Overdose di aspirina
Viene fatta una distinzione tra overdose acuta e cronica da aspirina. Parlando di avvelenamento acuto, il che significa che è stata assunta una dose elevata. In caso di avvelenamento cronico si tratta di assumere dosi più elevate del solito per un certo periodo di tempo. La mortalità in caso di overdose acuta è del 2%. Il sovradosaggio cronico spesso provoca esito letale, mentre il tasso di mortalità è del 25%. Nei bambini overdose cronica può essere particolarmente grave. La tossicità viene trattata attraverso una serie di potenziali terapie, tra cui carbone attivo, somministrazione endovenosa destrosio e salino fisiologico, bicarbonato di sodio e dialisi. La diagnosi di avvelenamento di solito comporta la misurazione del salicilato plasmatico, il metabolita attivo dell'aspirina, mediante metodi spettrofotometrici automatizzati. Livelli plasmatici di salicilato nell'intervallo generale di 30-100 mg/l dopo il trattamento convenzionale dosi terapeutiche, 50-300 mg/l nei pazienti che assumono dosi elevate e successivamente 700-1400 mg/l sovradosaggio acuto. Il salicilato viene prodotto anche a seguito dell'esposizione al subsalicilato di bismuto, al salicilato di metile e al salicilato di sodio.
Interazione con l'aspirina
È noto che l'aspirina interagisce con altri farmaci. Ad esempio, è noto che l'acetazolamide e il cloruro di ammonio aumentano l'effetto intossicante dei salicilati, e anche l'alcol aumenta sanguinamento gastrointestinale mediato da questo tipo di farmaci. È noto che l’aspirina sposta numerosi farmaci dai siti di legame delle proteine nel sangue, compresi i farmaci antidiabetici tolbutamide e clorpropamide, warfarin, metotrexato, fenitoina, probenecid, acido valproico (oltre a interferire con la beta-ossidazione, una parte importante del processo di metabolismo del valproato) e altri FANS. I corticosteroidi possono anche abbassare la concentrazione di aspirina. L’ibuprofene può annullare i suoi effetti antipiastrinici utilizzati per la cardioprotezione e la prevenzione dell’ictus. L'attività farmacologica dello spironolattone può essere ridotta assumendo l'aspirina ed è noto che compete con la penicillina G per la secrezione. tubuli renali. Inoltre, può inibire l’assorbimento della vitamina C.
Proprietà chimiche
L'aspirina si decompone rapidamente in soluzioni di acetato di ammonio o acetato, citrati, carbonati o idrossidi di metalli alcalini. È stabile all'aria secca, ma si idrolizza gradualmente a contatto con l'umidità in acidi acetico e salicilico. In una soluzione con alcali, l'idrolisi procede rapidamente e le soluzioni trasparenti formate possono essere costituite interamente da acetato e salicilato.
Proprietà fisiche
L'aspirina, un derivato acetilico dell'acido salicilico, è una sostanza cristallina, leggermente acida Colore bianco con un punto di fusione di 136 ° C, un punto di ebollizione di 140 ° C. La sua costante di dissociazione acida (pKa) è 3,5 a 25 ° C.
Sintesi
La sintesi dell'aspirina è classificata come reazione di esterificazione. L'acido salicilico viene trattato con anidride acetica, un derivato acido, ottenendo reazione chimica, in cui il gruppo ossidrile dell'acido salicilico viene trasformato in un gruppo estere (R-OH → R-OCOCH3). Questa reazione produce aspirina e acido acetico, che viene considerato sottoprodotto questo processo. L'acido solforico (e talvolta l'acido fosforico) è quasi sempre utilizzato piccole quantità come catalizzatore. Di norma, questo metodo viene utilizzato nei laboratori didattici degli studenti.
Medicinali contenenti aspirina alta concentrazione, spesso odorano di aceto, perché può decomporsi per idrolisi in condizioni umide, portando alla formazione di acidi salicilico e acetico.
Polimorfismo
Nello sviluppo di ingredienti farmaceutici ruolo importante svolge il polimorfismo, cioè la capacità di una sostanza di formare più strutture cristalline. Molti farmaci ricevono l'approvazione normativa solo per una forma cristallina o polimorfa. Per molto tempo se ne seppe solo uno struttura di cristallo aspirina. Dal 1960 si sospetta che possa avere una seconda forma cristallina. L'inafferrabile secondo polimorfo è stato scoperto per la prima volta da Vishweshwar et al. nel 2005, e fini dettagli strutturali sono stati identificati da Bond et al. Dopo aver tentato di co-cristallizzare l'aspirina e il levetiracetam dall'acetonitrile caldo, un nuovo tipo cristalli. La forma II è l'unica stabile a 100 K e si trasforma nella forma I a ambiente. Le due molecole saliciliche nella Forma I inequivocabile formano dimeri centrosimmetrici attraverso gruppi acetile con un protone metilico (acido) con legami idrogeno carbonilico, e ciascuna molecola salicilica nella Forma II recentemente rivendicata forma gli stessi legami idrogeno con due molecole adiacenti invece di una. Per quanto riguarda i legami idrogeno formati dai gruppi dell'acido carbossilico, entrambi i polimorfi formano le stesse strutture dimeriche.
Il meccanismo d'azione dell'aspirina
Nel 1971, D.R. Wayne, un farmacologo britannico che in seguito lavorò al Royal College of Surgeons di Londra, scoprì che l'aspirina sopprimeva la produzione di prostaglandine e trombossani. Per questa scoperta venne premiato nel 1982. premio Nobel in Fisiologia e Medicina insieme a S.K. Bergstrom e B.I. Samuelson. Nel 1984 divenne cavaliere scapolo.
Inibizione delle prostaglandine e dei trombossani
La capacità dell'aspirina di inibire la produzione di prostaglandine e trombossani è dovuta alla sua inattivazione irreversibile dell'enzima cicloossigenasi (COX; formalmente noto come prostaglandina endoperossido sintasi, PTGS) necessario per la sintesi delle prostaglandine e del trombossano. L'aspirina agisce come un agente acilante in cui il gruppo acetile è legato covalentemente al residuo di serina centro attivo Enzima PTGS. Ciò lo rende diverso dagli altri FANS (ad esempio diclofenac e ibuprofene) che sono inibitori reversibili.
Basse dosi del farmaco bloccano in modo irreversibile la formazione di trombossano A2 nelle piastrine, producendo un effetto inibitorio sull'aggregazione piastrinica durante la vita delle piastrine colpite (8-9 giorni). Questa proprietà antitrombotica rende l'aspirina utile nel ridurre la frequenza degli attacchi cardiaci. Una dose di 40 mg al giorno è in grado di inibire maggior parte il massimo rilascio di trombossano A2, provocato in modo acuto, mentre la sintesi della prostaglandina I2 è stata leggermente influenzata. Tuttavia, per ottenere un’ulteriore inibizione, le dosi di aspirina devono essere più elevate.
Le prostaglandine, ormoni locali prodotti nel corpo, hanno una varietà di effetti, tra cui la trasmissione delle informazioni sul dolore al cervello, la modulazione del termostato ipotalamico e l’infiammazione. I trombossani sono responsabili dell'aggregazione delle piastrine, che formano coaguli di sangue. Gli attacchi cardiaci sono causati principalmente da coaguli di sangue e l’aspirina a basso dosaggio è considerata efficace. intervento medico A infarto acuto miocardio. indesiderato effetto collaterale L'effetto antitrombotico del farmaco è che può causare sanguinamento eccessivo.
Inibizione della COX-1 e della COX-2
Ce ne sono almeno due vari tipi ciclossigenasi: COX-1 e COX-2. L'azione dell'aspirina è mirata all'inibizione irreversibile della COX-1 e al cambiamento dell'attività enzimatica della COX-2. Normalmente, la COX-2 produce prostanoidi, la maggior parte dei quali sono proinfiammatori. PTGS2 modificato con aspirina produce lipossine, la maggior parte delle quali sono antinfiammatorie. Nuovi farmaci FANS, gli inibitori della COX-2 (coxib), sono stati sviluppati per inibire solo PTGS2, al fine di ridurre l'incidenza degli effetti collaterali gastrointestinali.
Tuttavia, alcuni nuovi inibitori della COX-2, come il rofecoxib (Vioxx), sono stati ritirati recentemente dopo che sono emerse prove che gli inibitori PTGS2 aumentano il rischio di infarto e ictus. Si ritiene che le cellule endoteliali che rivestono i microvasi del corpo secernono PTGS2 e, attraverso l'inibizione selettiva di PTGS2, la produzione di prostaglandine (in particolare PGI2; prostaciclina) viene soppressa rispetto ai livelli di trombossano, poiché PTGS1 rimane intatto nelle piastrine. Pertanto, l'effetto anticoagulante protettivo della PGI2 viene rimosso, aumentando il rischio di trombi e attacchi cardiaci correlati e altri problemi circolatori. Poiché le piastrine sono prive di DNA, non sono in grado di sintetizzare nuovo PTGS, poiché l’aspirina inibisce irreversibilmente l’enzima, un’importante differenza rispetto agli inibitori reversibili.
Meccanismi aggiuntivi
È stato dimostrato che l'aspirina ha almeno tre vie d'azione aggiuntive. Disaccoppia la fosforilazione ossidativa nei mitocondri della cartilagine (e del fegato) diffondendosi dall'interno della membrana come trasportatore di protoni nella matrice mitocondriale, dove si ionizza ancora una volta per rilasciare protoni. In breve, l’aspirina tampona e trasporta i protoni. Se somministrato a dosi elevate, può effettivamente causare febbre a causa del calore generato dalla catena di trasporto degli elettroni, in contrasto con il suo effetto antipiretico osservato a dosi più basse. Inoltre, l'aspirina provoca la formazione di radicali NO nel corpo, che nei topi avevano un meccanismo indipendente per ridurre l'infiammazione. Ciò ha portato ad una diminuzione dell'adesione dei leucociti, che è passo importante V risposta immunitaria per le infezioni. Attualmente, tuttavia, non ci sono prove sufficienti per indicare che l’aspirina aiuta a combattere le infezioni. Dati più recenti suggeriscono anche che l'acido salicilico e i suoi derivati modulano la trasduzione del segnale attraverso NF-kB. NF-kB, un complesso di fattori di trascrizione, svolge un ruolo centrale in molti processi biologici, compresa l'infiammazione.
L'aspirina viene facilmente scomposta nel corpo in acido salicilico, che di per sé ha effetti antinfiammatori, antipiretici e analgesici. Nel 2012, è stato scoperto che l'acido salicilico attiva la proteina chinasi attivata dall'AMP e questo è stato proposto come possibile spiegazione per alcuni degli effetti sia dell'acido salicilico che dell'aspirina. La parte acetilica della molecola del farmaco non è priva di scopi propri. L'acetilazione delle proteine cellulari è un fenomeno ben consolidato nella regolazione della funzione proteica a livello post-traduzionale. Studi recenti hanno dimostrato che l’aspirina è in grado di acetilare numerosi altri bersagli oltre agli isoenzimi COX. Queste reazioni di acetilazione possono spiegare i suoi numerosi effetti finora inspiegabili.
Azione ipotalamo-ipofisi-surrene
Come altri farmaci che influenzano la sintesi delle prostaglandine, l'aspirina ha forte impatto sulla ghiandola pituitaria, che influenza indirettamente una serie di altri ormoni e funzioni fisiologiche. Sono stati osservati direttamente gli effetti sull'ormone della crescita, sulla prolattina e sul TSH (con effetti corrispondenti su T3 e T4). L'aspirina riduce gli effetti della vasopressina e aumenta gli effetti del naloxone secrezione di ACTH e cortisolo nell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (asse HPA), che presumibilmente avviene attraverso l'interazione con le prostaglandine endogene e il loro ruolo nella regolazione dell'asse HPA.
Farmacocinetica dell'aspirina
L'acido salicilico è un acido debole e molto poco viene ionizzato nello stomaco dopo la somministrazione orale. Acido acetilsalicilico scarsamente solubile in condizioni acide dello stomaco, che può ritardare l'assorbimento di grandi dosi per 8-24 ore. Aumento del pH e grande piazza superfici intestino tenue provoca un assorbimento più rapido dell'aspirina in esso contenuta, che a sua volta consente la dissoluzione di una maggiore quantità di salicilato. A causa di questo problema di solubilità, tuttavia, viene assorbito molto più lentamente in caso di sovradosaggio e le concentrazioni plasmatiche possono continuare ad aumentare fino a 24 ore dopo l'ingestione.
Circa il 50-80% dell'acido salicilico nel sangue è legato alla proteina albumina, mentre il resto rimane allo stato attivo e ionizzato; il legame con le proteine dipende dalla concentrazione. La saturazione dei siti di legame porta a Di più salicilato libero e aumento della tossicità. Il volume di distribuzione è 0,1-0,2 l / g A causa dell'acidosi, il volume di distribuzione aumenta a causa della maggiore penetrazione dei salicilati nei tessuti.
Fino all'80% delle dosi terapeutiche di acido salicilico vengono metabolizzate nel fegato. La combinazione con la glicina forma l'acido salicilurico e con l'acido glucuronico forma l'acile salicilico e il glucuronide fenolico. Queste vie metaboliche hanno solo opportunità limitate. L'acido salicilico viene anche idrossilato in acido gentisico in piccole quantità. A grandi dosi la cinetica del salicilato passa dal primo ordine allo zero quando le vie metaboliche si saturano e l’escrezione renale diventa sempre più importante.
I salicilati vengono escreti dal corpo principalmente attraverso i reni sotto forma di acido salicilurico (75%), acido salicilico libero (10%), fenolo salicilico (10%) e acilglucuronidi (5%), acido gentisico (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.
Storia dell'aspirina
Gli estratti di erbe, tra cui la corteccia di salice e la spirea, il cui principio attivo è l'acido salicilico, sono noti fin dai tempi antichi per aiutare ad alleviare mal di testa, dolori e febbre. Il padre della medicina moderna, Ippocrate (460-377 a.C. circa) ha lasciato documenti storici che descrivono l'uso di una polvere ricavata dalla corteccia e dalle foglie di salice per alleviare questi sintomi.
Il chimico francese Charles Frederic Gerhardt fu il primo a produrre l'acido acetilsalicilico nel 1853. Nel corso del suo lavoro sulla sintesi e le proprietà di varie anidridi acide, mescolò il cloruro di acetile con il sale sodico dell'acido salicilico (salicilato di sodio). Ne seguì una reazione violenta e la fusione risultante presto si solidificò. Poiché all'epoca la teoria strutturale non esisteva, Gerhardt chiamò il composto ottenuto "anidride salicil-acetica". Questa preparazione dell'aspirina fu una delle tante reazioni di Gerhardt effettuate per i suoi discorsi sulle anidridi, che non continuò.
Sei anni dopo, nel 1859, Von Hilm ottenne acido acetilsalicilico analiticamente puro (che chiamò acido salicilico acetilato) facendo reagire acido salicilico e acetil cloruro. Nel 1869, Schroeder, Prinzhorn e Kraut ripeterono la sintesi di Gerhardt (dal salicilato di sodio) e di Von Gthlm (dall'acido salicilico) e conclusero che entrambe le reazioni danno lo stesso composto, l'acido acetilsalicilico. Furono i primi ad assegnargli la struttura corretta con un gruppo acetile legato ad un ossigeno fenolico.
Nel 1897, i chimici che lavoravano alla Bayer AG produssero una versione sinteticamente modificata della salicina, derivata da una specie di olmaria Filipendula ulmaria(olmaria), che causava meno indigestione rispetto all'acido salicilico puro. L'identità del chimico capo di questo progetto è oggetto di controversia. La Bayer sostiene che il lavoro fu svolto da Felix Hoffmann, ma il chimico ebreo Arthur Eichengrun in seguito affermò che era il ricercatore principale e che le registrazioni dei suoi contributi furono distrutte sotto il regime nazista. Il nuovo farmaco, ufficialmente acido acetilsalicilico, è stato chiamato aspirina dalla Bayer AG, dal vecchio nome botanico dell'olmaria. Spirea ulmaria. Nel 1899 la Bayer lo vendeva in tutto il mondo. Il nome "aspirina" deriva da "acetile" e "Spirsäure", l'antico nome tedesco dell'acido salicilico. L’aspirina è diventata popolare nella prima metà del 20° secolo grazie alla sua efficacia percepita in seguito alla pandemia di influenza spagnola del 1918. Tuttavia, ricerche recenti suggeriscono che l’alto tasso di mortalità dovuto all’influenza del 1918 fosse in parte dovuto all’aspirina, sebbene questo sia molto controverso e non ampiamente accettato. La redditività dell'aspirina portò a una forte concorrenza e alla proliferazione di marchi e prodotti di aspirina, soprattutto dopo la scadenza del brevetto statunitense della Bayer nel 1917.
La popolarità dell’aspirina diminuì dopo il lancio sul mercato nel 1956 del paracetamolo (acetaminofene) e nel 1969 dell’ibuprofene. Negli anni '60 e '70, John Wayne e altri scoprirono il meccanismo d'azione alla base dell'aspirina, oltre a sperimentazioni cliniche e altri studi dagli anni '60 agli anni '80. ha stabilito l'efficacia dell'aspirina come agente anti-coagulazione che riduce il rischio di disturbi della coagulazione. Le vendite di aspirina sono aumentate in modo significativo negli ultimi decenni del 20° secolo e rimangono forti nel 21° secolo grazie al suo uso diffuso come trattamento preventivo per infarti e ictus.
Marchio
Come parte delle riparazioni di guerra specificate nel Trattato di Versailles del 1919 in seguito alla resa della Germania dopo la prima guerra mondiale, l'aspirina (insieme all'eroina) perse il suo status di marchio registrato in Francia, Russia, Gran Bretagna e Stati Uniti, dove divenne un nome generico. . Oggi l’aspirina è il nome generico in Australia, Francia, India, Irlanda, Nuova Zelanda, Pakistan, Giamaica, Colombia, Filippine, Sud Africa, Regno Unito e Stati Uniti. L'aspirina, con la "A" maiuscola, rimane un marchio registrato di Bayer in Germania, Canada, Messico e oltre 80 altri paesi in cui il marchio è di proprietà di Bayer, utilizzando acido acetilsalicilico in tutti i mercati, ma utilizzando imballaggi e aspetti fisici diversi per ciascuno. .
Uso veterinario dell'aspirina
L'aspirina viene talvolta utilizzata per alleviare il dolore o come anticoagulante in medicina veterinaria, principalmente nei cani e talvolta nei cavalli, anche se tendono ad essere utilizzati farmaci più recenti con minori effetti collaterali.
Sia i cani che i cavalli sono suscettibili agli effetti collaterali gastrointestinali associati ai salicilati, ma è un trattamento conveniente per l'artrite nei cani anziani ed è in qualche modo rassicurante nei casi di laminite nei cavalli. Di solito non viene più utilizzato nei casi di laminite, poiché potrebbe essere controproducente per il trattamento.
L'aspirina deve essere utilizzata negli animali solo sotto la diretta supervisione di un veterinario. In particolare, i gatti mancano dei coniugati glucuronidici che aiutano l’escrezione dell’aspirina, rendendo potenzialmente tossiche anche dosi basse.
L'aspirina è un'invenzione degli scienziati tedeschiL'aspirina è molto comune e un rimedio ben noto tra i farmaci. Questo medicinale davvero unico, che conquistò il mondo intero, fu sviluppato nei laboratori chimici della fabbrica Bayer nel 1897.
Non si sa ancora chi abbia inventato esattamente l’aspirina. di due chimici di laboratorio: due operai litigarono tra loro per quasi 50 anni, ma fino alla fine della loro vita la questione rimase sospesa nell'aria. Felix Hoffmanè morto prima del suo collega Artur Eichengreen per tre anni, forse è per questo che Artur Eichengreen creduto in molte fonti inventore dell'aspirina.
Felix Hoffman
Arthur Eichengrun
La base dell'aspirina è l'acido salicilico, era anche noto molto prima dell'invenzione dell'aspirina per le sue proprietà antidolorifiche. Già nel 1875 l'acido salicilico cominciò a essere prodotto come farmaco. Ma quel farmaco aveva 2 effetti collaterali: intollerabile al gusto e incideva gravemente sulla salute dello stomaco. Agendo sulle proprietà chimiche dell'acido salicilico, Chimici tedeschiè riuscito a eliminare gli effetti collaterali e a migliorare le proprietà del farmaco grazie a questi due tedeschi, aspirina divenne una medicina davvero popolare.
Gli inventori speravano di rilasciare l'aspirina come antidolorifico affidabile e di alta qualità. Ma col passare del tempo, la medicina ha mostrato altre proprietà altrettanto degne di nota. Anche quando gli scienziati se ne furono andati, l’aspirina continuò ad aprire sempre più nuove indicazioni per l’uso.
Ogni anno vengono pubblicati almeno 3.000 articoli scientifici sul tema dell'aspirina.
Ogni settimana Look At Me pubblica un estratto da un nuovo libro di saggistica pubblicato in russo. Questa volta vi presentiamo il libro "Grandi Medicine: nella lotta per la vita", edito da Alpina Non-Fiction. Il libro descrive la storia della creazione e dello sviluppo di farmaci familiari a tutti: dalla penicillina al Prozac. Pubblichiamo un capitolo sull'aspirina scritto da Ada Gorbacheva.
Aspirina
dottore dell'acido
L’età della medicina è più breve dell’età dell’uomo: la scienza avanza, e più lontano, più velocemente. Come ogni cosa, i medicinali diventano obsoleti. apparire più efficiente. Ma l'aspirina non solo non è diventata obsoleta da più di cento anni, ma mostra anche nuovi aspetti del suo impatto. Sembra curare tutte le malattie, dal raffreddore all'ictus.
La culla dell'aspirina e proprietaria del marchio è l'azienda farmaceutica tedesca Bayer. L'aspirina nella forma in cui la conosciamo è stata creata da due chimici di questo settore: Felix Hoffman e Arthur Eichengrün.
Come al solito, c'è una leggenda. Il padre di Hoffman soffriva di reumatismi, soffriva e non poteva muoversi. I medici gli hanno prescritto il salicilato di sodio per alleviare il dolore. Ma dopo aver preso questa medicina, ha cominciato a vomitare. Un amorevole figlio di chimico trovò nella letteratura chimica dati sull'acido acetilsalicilico, che fu sintetizzato da Charles Gerhardt nel 1853 e aveva un'acidità inferiore. Il lavoro di Gerhardt rimase poco conosciuto nel mondo scientifico anche a causa della tecnologia di sintesi molto complessa. Hoffman iniziò a lavorare per migliorare la sintesi organica dell'acido acetilsalicilico e riuscì a ottenerlo in una forma molto pura. Suo padre era in grado di prendere una medicina del genere. In un'altra versione della leggenda, Hoffman creò un nuovo farmaco e lo testò su suo padre, che soffriva di reumatismi.
Comunque sia, nel diario di laboratorio di Hoffman del 10 agosto 1897, fu registrato che il riscaldamento prolungato di una miscela di due parti di acido salicilico e tre parti di anidride acetica consente di ottenere acido salicilico molto puro in una forma stabile . Questa data può essere considerata il compleanno dell'aspirina. Il 10 ottobre 1897 Hoffman descrisse un metodo per ottenere acido acetilsalicilico quasi puro e i suoi test rivelarono un'elevata attività farmacologica. L'acido acetilsalicilico si è rivelato gradevole al palato e non irritante.
Papiri egiziani,che risalgono al 1550 a.C. circa. e., menzionare l'uso di un decotto di foglie di salice bianco per molte malattie
Al nuovo farmaco fu dato il nome "aspirina", prendendo la lettera "a" dalla parola acetile (acetile) e in parte "spirin" dalla parola tedesca Spirsaure, che a sua volta deriva dal nome latino dell'olmaria (Spiraea ulmaria)- una pianta contenente una grande quantità di acido salicilico.
Tuttavia, la storia dell'aspirina è iniziata molto prima: 4.000 anni prima della nuova scoperta avvenuta alla fine del XIX secolo in Germania. Papiri egiziani risalenti al 1550 a.C. circa. e., menziona l'uso di un decotto di foglie di salice bianco per molte malattie. Ippocrate raccomandava il succo della corteccia di salice per alleviare il dolore e il calore. L'effetto curativo del salice era ben noto ai nativi d'America: gli indiani Cherokee.
Willow è la prima fonte di aspirina. Verso la metà del XVIII secolo la corteccia di salice era un noto rimedio popolare contro il raffreddore. Nel 1757, il prete inglese Edward Stone si interessò all'estrema amarezza della corteccia di salice, simile all'amarezza della china, un rimedio raro e costoso per la cura della malaria. Il 2 giugno 1763, parlando davanti alla Royal Society, Stone disse di aver imparato a far scendere la febbre nei pazienti con l'aiuto di un infuso di corteccia di salice bianco. (Salix Alba).
Entro la fine del XVIII secolo, i medici di tutta Europa sapevano che la corteccia di salice aiutava a far fronte a vari tipi di febbre, riduceva la febbre e alleviava il dolore.
La salicina e l'acido salicilico avevano un sapore sgradevolee mi ha causato mal di stomaco. Pertanto, i pazienti si sono rifiutati di prenderli.
Nel 1828, un professore dell'Università di Monaco, Johann Buchner, riuscì a ottenere un estratto dalla corteccia di salice sotto forma di cristalli gialli. Dopo l'albero, chiamò la nuova sostanza salicina. L'anno successivo, il chimico francese Henri Leroux migliorò il metodo di Buechner. Sei anni dopo, il chimico berlinese Karl Jakob Lovig isolò l'acido salicilico dall'estratto dei fiori di olmaria, e l'ultimo passo di questa catena fu compiuto dal chimico italiano Rafaele Piria. Ha ottenuto l'acido salicilico in laboratorio, ossidando la salicina. Il risultato fu una sostanza che divenne la base dell'aspirina.
Allo stesso tempo, i medici hanno notato che la salicina ha un effetto benefico sui pazienti che soffrono di reumatismi. È vero, aveva un effetto negativo sullo stomaco, non era troppo forte e, inoltre, non era economico. L’acido salicilico puro era più economico ed efficace della salicina, ma danneggiava lo stomaco più di quanto non facesse. La salicina e l'acido salicilico avevano un sapore sgradevole e causavano dolori di stomaco. Pertanto, i pazienti si sono rifiutati di prenderli.
Il proprietario del marchio Aspirina, Bayer, originariamente si occupava della produzione e della vendita di coloranti e allora si chiamava Farbenfabriken vorm. Friedr. Bayer&Co. Il nuovo proprietario Karl Rumpf, genero del fondatore dell'azienda Friedrich Bayer, decide di modificare il profilo della produzione. Invece dei coloranti all'anilina, decise di produrre farmaci e iniziò a invitare scienziati delle università a lavorare sulla creazione di medicinali.
Poi sono arrivati in azienda Artur Eichengrün e Felix Hoffmann. Dopo la morte di Rumpf, il professor Carl Duisberg divenne amministratore delegato della Bayer e iniziò a sperimentare varie sostanze chimiche alla ricerca di nuovi antipiretici. Riuscì a procurarsi la fenacetina, che viene utilizzata ancora oggi, in particolare in combinazione con l'aspirina.
Episodio associato all'aspirinaconsolidare la posizione Grigorij Rasputin
Eichengrün e Hoffman hanno lavorato per migliorare la salicina. Duisberg non credeva nel loro successo. Ma sono riusciti a creare una medicina di cui si parlava come una cura miracolosa. Nel 1899, la Bayer lanciò un farmaco chiamato aspirina come analgesico, antipiretico e antidolorifico.
L'aspirina è diventata un marchio della Bayer. Già nel 1915 poteva essere acquistato senza prescrizione medica. L’aspirina veniva originariamente venduta sotto forma di polvere e guadagnò rapidamente popolarità. Nel 1909, un terzo di tutte le vendite di farmaci avveniva negli Stati Uniti. L'aspirina divenne la compagna costante di Enrico Caruso. È menzionato nelle opere di Franz Kafka e Yaroslav Hasek.
All'inizio del XX secolo l'aspirina era popolare anche in Russia, anche alla corte reale. Un episodio è collegato all'aspirina, che ha contribuito al rafforzamento della posizione di Grigory Rasputin. A questo punto, si sapeva che l’aspirina riduceva la coagulazione del sangue. (motivo per cui viene utilizzato per prevenire le malattie cardiovascolari), ma avrebbero curato Tsarevich Alexei, che soffriva di emofilia. E con l’emofilia, l’aspirina è mortale. Grigory Rasputin ha proibito di dare al ragazzo una novità dalla Germania, cosa che lo ha salvato.
Dopo la fine della Prima Guerra Mondiale, l’acido acetilsalicilico continuò la sua marcia trionfante, trovando nuovi ambiti di applicazione. Durante l’epidemia di influenza in Europa, l’aspirina ha salvato migliaia di vite. Si è scoperto che l'aggiunta di aspirina all'acqua per l'irrigazione ha avuto un effetto benefico sulla condizione delle piante.
In Gran Bretagna hanno addirittura cambiato il vecchio detto"Una mela al giorno - e ti dimenticherai dei medici" su "Un'aspirina - e vivrai senza medici"
Per un secolo, i chimici della Bayer, così come altri, hanno fatto numerosi tentativi per studiare l'effetto dei cambiamenti nella struttura dei derivati dell'acido salicilico sulla loro attività, trovando così composti superiori all'aspirina. È stata studiata l'influenza della lunghezza della catena del gruppo acetile dell'aspirina e di vari sostituenti nel ciclo. Abbiamo studiato vari sali di aspirina: calcio, sodio, litio e acetilsalicilato di lisina, che sono meglio solubili in acqua rispetto all'acido acetilsalicilico stesso.
La presenza di un gruppo acetile nell'aspirina è una condizione per l'azione farmaceutica. Alcuni dei composti sopra elencati sono stati introdotti nella pratica medica, e sebbene alcuni farmaci presentassero un vantaggio rispetto all'aspirina (soprattutto nel trattamento dei reumatismi), nessuno di loro ha guadagnato una popolarità così ampia.
Nel 1948, il medico americano Lawrence Craven pubblicò i risultati del suo audace esperimento. Prescriveva l'aspirina ai malati di cuore, credendo che avrebbe portato loro dei benefici, sebbene non ne comprendesse appieno il meccanismo d'azione. In effetti, l’aspirina ha ridotto il rischio di infarto. Al giorno d'oggi, una persona su quattro che assume l'aspirina la usa proprio per questo scopo. In Gran Bretagna hanno addirittura cambiato il vecchio detto “Una mela al giorno e ti dimenticherai dei medici” in “Un’aspirina e vivrai senza medici”.
Nel 1952 fu sintetizzata l'aspirina con un contenuto ridotto del principio attivo, destinata ai bambini, e nel 1969 il medicinale fu addirittura incluso nelle cassette di pronto soccorso degli astronauti.
L’aspirina è uno dei farmaci più utilizzati al mondo. Le indicazioni per il suo utilizzo negli ultimi anni si sono ampliate in modo significativo, l'azione antitrombotica viene alla ribalta. L'aspirina è costretta a essere assunta per tutta la vita in pazienti con protesi valvolari cardiache per prevenire la trombosi nell'area delle valvole artificiali, dopo un intervento di bypass coronarico per malattia coronarica, per prevenire recidive di infarto miocardico, pazienti con disturbi transitori del cervello afflusso di sangue per prevenire l’ictus ischemico.
Non molto tempo fa sono state scoperte nuove qualità positive dell'aspirina. Si ritiene che non solo prevenga l'infarto, ma riduca anche il rischio di cancro dell'esofago e del colon. Sono state pubblicate prove che dimostrano che l’aspirina può essere utilizzata per prevenire il cancro della pelle e del seno.
La Bayer ha dovuto lottare per i propri diritti sul marchio. All'inizio divenne vittima dell'allora legislazione tedesca, che non consentiva la brevettazione di farmaci e composti chimici. Gli americani ne hanno approfittato. La sconfitta della Germania nella prima guerra mondiale permise agli alleati vittoriosi di respingere le affermazioni della Bayer e di utilizzare non solo la formula e il processo, ma anche il nome "aspirina". La lotta sui brevetti è andata avanti a lungo, la Bayer ha vinto, ma non ovunque. Ad esempio, l’Unione Sovietica ignorò i diritti d’autore dei tedeschi e produsse l’aspirina con lo stesso nome. Solo nel 1999, forse in onore del centenario della comparsa del farmaco, anche la Russia ha riconosciuto i diritti d'autore della Bayer.
La scala totale della produzione di aspirina nel mondo ammonta a migliaia di tonnellate ogni anno. Nel 1950, l'aspirina fu inclusa nel Guinness dei primati come antidolorifico più venduto. Nel 1999, in occasione del centenario dell’aspirina, le aziende farmaceutiche annunciarono la vendita di un trilione di compresse. In altre parole, per cento anni sono state prodotte in media 10 miliardi di compresse di aspirina all’anno.
Per citazione: Laguta P.S., Karpov Yu.A. Aspirina: storia e modernità // RMJ. 2012. N. 25. S.1256
L'attivazione piastrinica e la conseguente formazione di trombi svolgono un ruolo chiave nello sviluppo e nella progressione della maggior parte delle malattie cardiovascolari, quindi non sorprende che i successi ottenuti nel trattamento e nella prevenzione negli ultimi decenni siano in gran parte associati all'uso di vari gruppi di farmaci antitrombotici. L'aspirina, la cui efficacia e sicurezza sono state confermate da numerosi studi controllati e meta-analisi, è oggi considerata il "gold standard" della terapia antitrombotica. Ogni anno in tutto il mondo vengono consumate circa 40.000 tonnellate di aspirina e, solo negli Stati Uniti, più di 50 milioni di persone assumono oltre 10 miliardi di compresse di aspirina per prevenire le malattie cardiovascolari. Oltre alle proprietà antipiastriniche del farmaco, divenute note relativamente di recente, l'aspirina è stata utilizzata da tempo con successo nella pratica clinica generale grazie ai suoi effetti antinfiammatori, antipiretici e analgesici. La storia dell'uso dell'aspirina risale a molte centinaia e persino migliaia di anni e ha uno stretto rapporto con l'intera cultura della civiltà umana.
La storia della scoperta dell'aspirina
Negli antichi papiri egiziani datati 1534 a.C., tra le descrizioni di oltre 700 preparazioni medicinali ed erboristiche, la pianta tjeret o salix, conosciuta oggi come salice, è menzionata come la più importante. Nel mondo antico questo rimedio era largamente utilizzato come tonico generale. Centinaia di anni dopo, nel 1758 in Inghilterra, il reverendo Edward Stone pubblicò i risultati del primo studio clinico sull'uso della corteccia di salice come trattamento efficace per i pazienti affetti da malaria. L'inizio del XIX secolo fu segnato da significativi progressi nella scienza e nella tecnologia. Nel 1828 Joseph Buchner, professore di farmacologia all'Università di Monaco, perfezionò i prodotti della corteccia di salice e identificò il principio attivo, che chiamò salicina. Nel 1838, il chimico italiano Raffaele Piria sintetizzò l'acido salicilico dalla salicina. Nella prima metà del XIX secolo, la salicina e l’acido salicilico erano ampiamente utilizzati in tutta Europa per trattare vari dolori, febbri e infiammazioni. Tuttavia, a quel tempo, i preparati a base di acido salicilico avevano un sapore terribile e una scarsa tolleranza con effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale, che spingevano la maggior parte dei pazienti a rifiutarne l'uso. Nel 1852, Charles Gerchard determinò la struttura molecolare dell'acido salicilico, sostituì il gruppo ossidrile con uno acetile e sintetizzò per la prima volta l'acido acetilsalicilico (ASA). Sfortunatamente, il composto risultante era instabile e non attirò ulteriore attenzione da parte dei farmacologi. Più fortunato fu Herman Kolbe nel 1859, grazie al quale divenne possibile la produzione industriale di ASA.
Nel 1897, un giovane chimico Felix Hoffmann della Friderich Bayer & Co sviluppò una forma stabile e più conveniente di ASA, cercando di minimizzare gli effetti collaterali del farmaco, e nel 1899 il nuovo farmaco fu lanciato con il marchio Aspirina. A quel tempo, e per più di 50 anni, l’ASA veniva utilizzato esclusivamente come agente antinfiammatorio, antipiretico e analgesico. L'effetto dell'ASA sulle piastrine fu descritto per la prima volta nel 1954 da Bounameaux. Nel 1967, Quick scoprì che l'ASA aumentava il tempo di sanguinamento. Tuttavia, l’effetto inibitorio dell’ASA sulla sintesi del trombossano non era noto fino agli anni ’70. Nel 1971 Vane et al. ha pubblicato un articolo vincitore del premio Nobel che descriveva l'effetto dose-dipendente dell'ASA sulla sintesi delle prostaglandine. Hemler et al. nel 1976 fu identificato e isolato l'obiettivo farmacologico dell'aspirina: l'enzima cicloossigenasi (COX).
Meccanismo di azione
e la dose ottimale di ASA
Secondo i concetti moderni, l'ASA acetila irreversibilmente il gruppo ossidrile in posizione 530 nella molecola dell'enzima COX, che si presenta in due forme isoenzimatiche (COX-1 e COX-2) e catalizza la biosintesi delle prostaglandine e di altri eicosanoidi. La COX-1 è la forma principale dell'enzima presente nella maggior parte delle cellule ed è responsabile delle funzioni fisiologiche delle prostaglandine, compreso il controllo della perfusione tissutale locale, dell'emostasi e della protezione della mucosa. La COX-2 è contenuta nel corpo in quantità insignificante, ma il suo livello aumenta bruscamente sotto l'influenza di vari stimoli infiammatori e mitogenici. La COX-2 è 50-100 volte meno sensibile all'azione dell'ASA rispetto alla COX-1, il che spiega perché le sue dosi antinfiammatorie sono molto più elevate di quelle antitrombotiche. L’effetto antipiastrinico dell’ASA è associato all’inibizione irreversibile della COX-1 piastrinica, che si traduce in una diminuzione della formazione di trombossano A2, uno dei principali induttori di aggregazione, nonché un potente vasocostrittore rilasciato dalle piastrine al momento della loro attivazione (Fig .1).
L'efficacia dell'ASA nel trattamento e nella prevenzione delle malattie cardiovascolari è stata stabilita per un'ampia gamma di dosi: da 30-50 a 1500 mg / die. . Negli ultimi anni l'ASA, secondo le raccomandazioni, viene prescritto a piccole dosi, il che è abbastanza ragionevole sia dal punto di vista farmacologico che clinico. È stato dimostrato che una singola dose di ASA alla dose di 160 mg è sufficiente a sopprimere quasi completamente la formazione di trombossano A2 nelle piastrine, e lo stesso effetto si ottiene dopo pochi giorni con l’assunzione regolare di 30-50 mg/ giorno (effetto cumulativo). Considerando che l'ASA acetila la COX-1 in tutti i tessuti, comprese le cellule endoteliali, contemporaneamente ad una diminuzione della sintesi del trombossano A2, esso, almeno ad alte dosi, può inibire la formazione di prostaciclina, un antiaggregante naturale e vasodilatatore (Fig. 1 ).
Una diminuzione della sintesi della prostaciclina in condizioni di soppressione inadeguata della formazione di trombossano A2 spiega l'impatto negativo sul rischio di malattie cardiovascolari degli inibitori della COX-2 - farmaci antinfiammatori non steroidei. Tuttavia, i dati degli studi clinici non hanno confermato un significativo indebolimento dell’effetto antitrombotico con dosi più elevate di ASA. Va notato che, a differenza del trombossano A2, nella cui sintesi la COX-1 svolge il ruolo principale, entrambi gli isoenzimi prendono parte alla formazione della prostaciclina. A questo proposito, a piccole dosi (30-100 mg) l'ASA, bloccando solo la COX-1, provoca una diminuzione preferenziale della formazione di trombossano A2, mentre il livello di prostaciclina rimane piuttosto elevato a causa della preservazione dell'attività della COX-2. Le piastrine sono cellule non nucleari che non sono in grado di sintetizzare le proteine. L'inibizione irreversibile della COX-1 e la mancanza della possibilità della sua risintesi porta al fatto che il blocco della formazione del trombossano A2 sotto l'azione dell'ASA persiste per tutta la vita delle piastrine - per 7-10 giorni, mentre il suo effetto su la sintesi della prostaciclina è meno prolungata e dipende dalla frequenza di assunzione del farmaco. È anche importante notare che l'effetto maggiore dell'ASA sulla COX-1 piastrinica si verifica nel sistema di circolazione portale, quindi l'effetto antipiastrinico del farmaco non dipende dalla sua distribuzione nella circolazione sistemica. È a ciò che si associa la selettività biochimica delle piccole dosi di ASA, il che spiega perché, quando vengono utilizzate, un effetto inibitore maggiore si ha sulle piastrine, e non sulla parete vascolare, dove si forma la prostaciclina.
Attualmente, una dose di ASA pari a 75-100 mg/die è riconosciuta come sufficiente per un uso a lungo termine. . In condizioni cliniche urgenti come la sindrome coronarica acuta o l'ictus ischemico acuto, quando è richiesta una rapida e completa inibizione dell'attivazione piastrinica trombossano-A2-dipendente, è indicato l'uso di una dose di carico di aspirina 160-325 mg.
Prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari
Nel 2002 sono stati pubblicati i risultati di un’ampia meta-analisi che ha valutato l’efficacia dei farmaci antipiastrinici, coprendo 287 studi su oltre 200.000 pazienti ad alto rischio di sviluppare complicanze vascolari. È stato dimostrato che la nomina di agenti antipiastrinici riduce il rischio totale di sviluppare eventi vascolari di circa 1/4, infarto miocardico (IM) non fatale - di 1/3, ictus non fatale - 1/4, morte vascolare - 1/6. Allo stesso tempo, si è osservata una significativa diminuzione del rischio assoluto di complicanze vascolari in vari sottogruppi, che ammontava a 36 su 1000 nei pazienti che avevano subito infarto del miocardio; 38 su 1000 tra i pazienti con IM acuto; 36 su 1000 in pazienti con ictus o accidente cerebrovascolare transitorio; 9 su 1000 negli individui con ictus acuto; 22 su 1000 tra i pazienti con angina stabile, aterosclerosi periferica, fibrillazione atriale (Tabella 1). Ci preme sottolineare che più di 2/3 di queste informazioni sono state ottenute da studi con Aspirina e che l'efficacia della terapia antipiastrinica per ciascuna delle categorie di pazienti ad alto rischio è stata confermata in studi individuali controllati con placebo con una differenza statistica per ciascuno dei gruppi. Va inoltre notato che l'aspirina si riferisce principalmente al prodotto originale dell'azienda Bayer, per la quale è stato brevettato il nome Aspirina. Questo chiarimento deve essere fatto perché la maggior parte dei risultati di studi di grandi dimensioni e, quindi, delle raccomandazioni internazionali si basavano sull'uso della forma originale del farmaco e non dei suoi generici. In Russia, un farmaco Bayer con il nome commerciale Aspirin Cardio è registrato per il trattamento e la prevenzione delle malattie cardiovascolari, è disponibile in dosi da 100 e 300 mg.
Prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari
L’aspirina è l’unico farmaco antitrombotico attualmente raccomandato per l’uso nella prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari. L'effetto della terapia con aspirina è tanto più evidente quanto maggiore è il rischio di sviluppare complicanze vascolari (Fig. 2). Questa circostanza deve essere presa in considerazione quando si prescrive il farmaco a pazienti con un rischio relativamente basso di eventi vascolari, vale a dire a fini di prevenzione primaria. La correzione dei principali fattori di rischio per le malattie cardiovascolari: cessazione del fumo, normalizzazione dei lipidi nel sangue, stabilizzazione dei valori della pressione sanguigna, in alcuni casi è sufficiente in questi pazienti e il beneficio dell'assunzione aggiuntiva di aspirina non sarà così grande.
Nel 2009 sono stati pubblicati i risultati di un'importante meta-analisi organizzata dall'International Antiplatelet Trial Research Group che confrontava l'efficacia dell'aspirina nella prevenzione primaria e secondaria degli eventi cardiovascolari. Sono stati selezionati per l’analisi sei ampi studi controllati di prevenzione primaria, che includevano 95.000 pazienti a rischio basso/intermedio di sviluppare complicanze vascolari (Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial, Hypertension Optimal Treatment Study, Primary Prevention Project, Women’s Health Study). Sono stati condotti 16 studi di prevenzione secondaria (6 studi nel post-infarto miocardico, 10 studi nell'ictus/attacco ischemico transitorio) e hanno coperto 17.000 pazienti ad alto rischio.
La riduzione del rischio di eventi vascolari nei pazienti che assumevano aspirina negli studi di prevenzione primaria è stata del 12%, un valore significativo (p = 0,0001) (Tabella 2). Tuttavia, in termini assoluti, questa differenza è stata la seguente: 1.671 eventi negli utilizzatori di aspirina (0,51% all'anno) rispetto a 1.883 eventi nel gruppo di controllo (0,57% all'anno). Pertanto, il beneficio sopra indicato derivante dall’assunzione di aspirina è stato solo dello 0,07% all’anno. Per confronto, negli studi sulla prevenzione secondaria, una riduzione del 19% del rischio di eventi vascolari con l'uso di aspirina è stata accompagnata da una differenza nei valori assoluti del 6,7 e 8,2% (p<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
La riduzione del numero totale di eventi vascolari nei pazienti trattati con aspirina è stata ottenuta principalmente riducendo gli eventi coronarici maggiori (tutti gli IM, morte per cause coronariche, morte improvvisa) e gli IM non fatali. La riduzione proporzionale del numero di eventi coronarici maggiori e di IM non fatale è stata simile negli studi di prevenzione primaria e secondaria, ma sono state riscontrate differenze significative nei valori assoluti: 0,06 (0,05)% all'anno nel primario e 1 (0,66)% nel anno - nella prevenzione secondaria (Tabella 2).
L’aspirina non ha influenzato significativamente il numero totale di ictus negli studi di prevenzione primaria, ma ha ridotto significativamente il rischio di ictus ischemico del 14%. Allo stesso tempo, negli studi sulla prevenzione secondaria, l’aspirina ha ridotto significativamente il numero totale di ictus del 19%, compresi gli ictus ischemici del 22%. La maggior parte degli ictus (84%) negli studi di prevenzione secondaria erano ricorrenti in pazienti con una storia di ictus o attacchi ischemici transitori. Il numero di ictus emorragici è aumentato durante la terapia con aspirina sia nella prevenzione primaria che secondaria: 116 vs 89 (p=0,05) e 36 vs 19 (p=0,07), rispettivamente.
L'uso dell'aspirina nella prevenzione primaria non ha influenzato significativamente l'incidenza di eventi coronarici fatali, ictus fatali, mortalità vascolare e mortalità generale. Allo stesso tempo, negli studi sulla prevenzione secondaria, l’aspirina ha ridotto la mortalità vascolare del 9% (p-0,06) e, complessivamente, del 10% (p=0,02).
Va notato che gli studi di prevenzione primaria presentati variavano significativamente in termini di criteri di inclusione, caratteristiche demografiche, numero di partecipanti, rischio di eventi vascolari nel gruppo di controllo, dosi di aspirina utilizzate e altri parametri. Inoltre, la maggior parte dei partecipanti agli studi di prevenzione primaria erano individui con un rischio annuale basso e molto basso di sviluppare eventi vascolari, molte volte inferiore rispetto ai pazienti con una lesione vascolare esistente, il che ha influito sulla differenza significativa nei valori di riduzione del rischio assoluto. dei parametri studiati. .
La meta-analisi ha valutato anche il rischio di complicanze vascolari e di sanguinamenti maggiori tra i partecipanti agli studi di prevenzione primaria. La presenza di ciascuno dei seguenti fattori: età (per decennio), sesso maschile, diabete, fumo, aumento della pressione arteriosa media (di 20 mmHg) è stata associata non solo ad un aumento del rischio di eventi coronarici, ma anche al rischio di complicanze emorragiche (Tabella 3). Gli autori della meta-analisi ritengono che le attuali raccomandazioni sull'uso dell'aspirina in prevenzione primaria non tengano affatto conto di questa circostanza. La questione della prescrizione dell'Aspirina è determinata da una semplice sommatoria dei fattori di rischio, tenendo conto dell'età del paziente, mentre si considera che il rischio di complicanze emorragiche sia un valore costante e immutabile. Si sottolinea che la nomina dell'aspirina deve essere effettuata rigorosamente individualmente e il suo uso non è sempre giustificato anche nei pazienti a rischio medio. Sulla base dei risultati della meta-analisi, il possibile beneficio derivante dall’assunzione di Aspirina in prevenzione primaria in termini assoluti è solo 2 volte superiore al rischio di complicanze emorragiche. È stato stimato che l'uso dell'aspirina per la prevenzione primaria preverrà cinque eventi coronarici non fatali con un rischio di tre sanguinamenti gastrointestinali e un sanguinamento intracranico ogni 10.000 pazienti all'anno.
Effetti collaterali
terapia con aspirina
L'aspirina, di regola, è ben tollerata dai pazienti, ma a volte il suo uso è accompagnato dallo sviluppo di effetti collaterali (5-8%), la cui frequenza e gravità sono principalmente legate alla dose del farmaco. Quindi, secondo i risultati di una meta-analisi di 31 studi randomizzati e controllati con placebo, la frequenza dei sanguinamenti maggiori è stata: in quelli che assumevano dosi basse (30-81 mg/die) di aspirina - meno dell'1%, medie (100 -200 mg/giorno) - 1,56 %, e alto (283-1.300 mg/giorno) - oltre il 5%.
Il pericolo maggiore sono le complicanze cerebrali (ictus emorragico o emorragia intracranica) e il sanguinamento gastrointestinale, ma queste complicanze sono piuttosto rare. Secondo i risultati di una meta-analisi condotta dall'International Antiplatelet Trials Group nel 2002, la nomina di agenti antipiastrinici è stata accompagnata da un aumento di 1,6 volte del numero di sanguinamenti maggiori. Allo stesso tempo, si sono verificati più ictus emorragici del 22%, ma il loro numero assoluto in ciascuno studio non ha superato 1 su 1.000 pazienti all'anno. È importante notare che i farmaci antipiastrinici hanno comportato una riduzione del 30% del rischio di ictus ischemico e una riduzione del 22% del numero totale di ictus. L'ipertensione arteriosa è talvolta considerata una controindicazione all'assunzione di aspirina, perché. si ritiene che in questo caso la sua nomina sia associata ad un aumento del rischio di emorragia cerebrale. Tuttavia, come dimostrato dai risultati dello studio HOT, l'uso di basse dosi di aspirina in pazienti con ipertensione arteriosa in condizioni di terapia antipertensiva selezionata porta ad una diminuzione del rischio di sviluppare infarto miocardico senza aumentare il rischio di ictus emorragico.
Esistono diversi meccanismi per lo sviluppo di sanguinamento gastrointestinale associato all'uso dell'aspirina. Il primo è dovuto al principale effetto antitrombotico dell'Aspirina, ovvero l'inibizione della COX-1 piastrinica. Il secondo è associato all'effetto dell'aspirina sulla sintesi delle prostaglandine nella mucosa gastrica e dipende dalla dose del farmaco assunto (vedi Fig. 1). Sarebbe quindi un errore ritenere che l'uso di dosi anche molto basse (30-50 mg/die) di aspirina possa eliminare completamente il rischio di gravi emorragie gastrointestinali. Tuttavia, è stato riscontrato che l'effetto ulcerogeno dell'aspirina aumenta con l'aumentare della dose del farmaco. Quindi, confrontando tre regimi di aspirina alle dosi di 75, 150 e 300 mg / die. il rischio relativo di sviluppare sanguinamento gastrointestinale era rispettivamente di 2,3, 3,2, 3,9; l'uso del farmaco alla dose minima è stato accompagnato da una diminuzione del rischio di sviluppare questa complicanza del 30 e 40% rispetto alle dosi di Aspirina 150 e 300 mg/die.
Sulla base dei risultati di ampi studi di popolazione, il rischio di sanguinamento gastrointestinale con basse dosi di aspirina è paragonabile al rischio associato all’assunzione di altri farmaci antipiastrinici e anticoagulanti. I principali fattori di rischio per lo sviluppo di sanguinamento gastrointestinale con l'uso prolungato di aspirina sono: una precedente storia di sanguinamento gastrointestinale, l'uso combinato di farmaci antinfiammatori non steroidei, anticoagulanti, corticosteroidi, età superiore a 60 anni e soprattutto superiore a 75 anni. anni. Alcuni studi considerano come fattore di rischio anche la presenza dell’Helicobacter pylori. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale ricorrente durante la terapia con aspirina in individui con una storia pregressa è del 15% durante l'anno. L'uso di inibitori della pompa protonica, misoprostil (un analogo sintetico della prostaglandina E2) e il trattamento con Helicobacter pylori riducono significativamente l'incidenza di sanguinamento gastrointestinale nei pazienti ad alto rischio di svilupparli. Tuttavia, l’uso routinario di farmaci antiulcera come terapia concomitante con l’aspirina non può essere considerato accettabile nella maggior parte dei pazienti.
Tuttavia, il motivo più comune per la sospensione dell'aspirina è la gastropatia indotta dall'aspirina, che si verifica a causa dell'effetto irritante dell'aspirina sulla mucosa gastrica in caso di contatto diretto, che può manifestarsi con varie sensazioni di disagio all'addome, bruciore di stomaco, nausea, eccetera. Alcuni di questi effetti possono essere ridotti riducendo la dose del farmaco, ma, inoltre, un altro modo per migliorare la tolleranza soggettiva dell'aspirina è l'uso delle sue forme più sicure. Tra queste ci sono le compresse di Aspirina con rivestimento enterico, il cui contenuto viene rilasciato nell'intestino tenue senza danneggiare, quindi, la mucosa gastrica.
Le forme enteriche di Aspirina Cardio possono migliorare significativamente la tollerabilità del farmaco, ridurre le manifestazioni di disagio gastrointestinale. Esistono dati provenienti da studi endoscopici in cui la somministrazione di forme enteriche di Aspirina Cardio ha causato danni significativamente inferiori alla mucosa dello stomaco e del duodeno rispetto alle forme usuali del farmaco. L'efficacia dell'uso delle forme enteriche di Aspirina Cardio è confermata dai risultati di ampi studi condotti su vari gruppi ad alto rischio.
Problemi con la terapia con aspirina
e le direzioni future
Negli ultimi anni nella letteratura medica è stato spesso utilizzato il termine “resistenza all’aspirina”, anche se non è stata ancora data una definizione univoca di questo concetto. Da un punto di vista clinico, la resistenza all'aspirina si riferisce allo sviluppo di complicanze trombotiche in presenza del suo uso regolare. Indica anche l'incapacità dell'aspirina di sopprimere adeguatamente la produzione di trombossano A2, di causare un aumento del tempo di sanguinamento e di influenzare altri indicatori dell'attività funzionale delle piastrine in un certo numero di pazienti. Tra i possibili meccanismi che possono influenzare l'effetto clinico dell'Aspirina si considerano: polimorfismo e/o mutazione del gene COX-1, la formazione di trombossano A2 nei macrofagi e nelle cellule endoteliali attraverso la COX-2, polimorfismo dei recettori piastrinici IIb/IIIa, interazione competitiva con farmaci antinfiammatori non steroidei per il legame alla COX-1 delle piastrine, attivazione delle piastrine attraverso altre vie non bloccate dall'aspirina, ecc.
La frequenza di rilevazione della resistenza all'Aspirina varia molto a seconda della patologia studiata e del metodo di laboratorio utilizzato (dal 5 al 65%). In un certo numero di pazienti, questo effetto si nota inizialmente o si manifesta dopo diversi mesi di uso regolare dell'aspirina. Sono pochissimi gli studi che valutano come l’assenza di effetto dell’aspirina sui parametri di laboratorio incida sulla prognosi clinica delle malattie cardiovascolari. In alcuni pazienti, l’aumento della dose di aspirina o l’aggiunta di acidi grassi insaturi omega-3 porta al superamento della resistenza all’aspirina in vitro, sebbene il numero di tali osservazioni sia piccolo. La Task Force sulla resistenza antipiastrinica ha concluso che "non vi sono attualmente prove sufficienti per indicare che i test/monitoraggio di routine della funzione piastrinica durante il trattamento con farmaci antipiastrinici possano portare a benefici clinicamente significativi". Le raccomandazioni della Società Panrussa di Cardiologia e della Società Nazionale per l'aterotrombosi sottolineano che i farmaci antipiastrinici dovrebbero essere prescritti in conformità con le indicazioni cliniche a dosi la cui efficacia è stata documentata in ampi studi clinici controllati.
Tra le altre proprietà antitrombotiche dell'aspirina, non associate all'inibizione della formazione del trombossano A2, sono stati notati il suo effetto sul sistema di fibrinolisi, una diminuzione della formazione di trombina, un miglioramento della funzione endoteliale e numerosi altri. Tuttavia, questi effetti si osservano, di regola, con l'uso di dosi elevate di aspirina e il loro significato clinico non è stato stabilito.
Recentemente è stata discussa la possibilità di un'azione antineoplastica dell'Aspirina. Nel 2012 è stata pubblicata una meta-analisi di 34 studi che utilizzavano l'aspirina (totale 69.224 pazienti), in cui erano disponibili informazioni sulle cause di mortalità non cardiovascolare. È stato riscontrato che gli utilizzatori di aspirina avevano un rischio di morte per cancro significativamente più basso del 15%. Una riduzione più evidente del rischio di mortalità per cancro è stata osservata dopo 5 anni di assunzione del farmaco (del 37%). In un’analisi separata di otto studi di prevenzione primaria, che includevano dati individuali di 25.570 pazienti, i benefici rilevati dell’aspirina sono apparsi indipendentemente dalla dose del farmaco assunto, dal sesso, dall’anamnesi di fumo, ma erano più evidenti nei gruppi di età più avanzata (65 anni e oltre). Sopra). Risultati simili ma meno impressionanti sono stati ottenuti in un ampio studio osservazionale organizzato negli Stati Uniti e comprendente più di 100.000 pazienti inizialmente sani. La riduzione del rischio di mortalità oncologica nei pazienti trattati con Aspirina è stata più modesta ed è stata pari all'8% o al 16%, a seconda dell'approccio analitico utilizzato. In coloro che hanno assunto il farmaco per più di 5 e meno di 5 anni, la riduzione del rischio è stata la stessa.
I dati della suddetta meta-analisi ed i risultati degli studi osservazionali indicano un maggiore effetto dell'Aspirina in relazione ai tumori del tratto gastrointestinale, in particolare del colon e del retto. I risultati presentati hanno suscitato molte critiche. In una serie di ampi studi di prevenzione primaria, come il Women's Health Study e il Physicians Health Study, non è stato notato alcun effetto antineoplastico dell'aspirina. Inoltre, i dati presentati non hanno analizzato la durata effettiva dell’assunzione di aspirina. L'effetto della dose del farmaco non è chiaramente stabilito, sebbene il meccanismo d'azione proposto sia l'inibizione della COX-2. Tuttavia, nonostante tutte le evidenti carenze, le informazioni ottenute sono estremamente importanti e necessitano di una seria conferma in ulteriori studi di grandi dimensioni.
Conclusione
L’aspirina ha una lunga storia di utilizzo, ma oggi rimane uno dei farmaci più popolari. L'efficacia clinica dell'aspirina nel ridurre l'incidenza di infarto miocardico, ictus e morte vascolare in vari gruppi ad alto rischio è stata confermata dai risultati di numerosi studi controllati e meta-analisi. Allo stesso tempo, il beneficio di prescriverlo a pazienti a rischio basso e intermedio ai fini della prevenzione primaria degli eventi cardiovascolari non è così evidente. Attualmente sono stati organizzati e vengono condotti numerosi ampi studi sull'uso dell'aspirina nella prevenzione primaria in vari gruppi: negli anziani, nei pazienti con diabete mellito senza manifestazioni cliniche di aterosclerosi, in individui con un rischio medio di malattie cardiovascolari ( 10-20% in 10 anni), in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare sottoposti a chirurgia non cardiaca. Quando si prescrive l'aspirina per ogni singolo paziente, è necessario correlare i benefici attesi e i possibili rischi di tale terapia. La necessità di una terapia antitrombotica a lungo termine solleva dubbi sulla sua sicurezza. Esistono diversi approcci che possono ridurre significativamente l'incidenza degli effetti collaterali e garantire l'uso a lungo termine dell'aspirina. Prima di tutto, questa è la nomina del farmaco alla dose minima (anche quando utilizzato in combinazione con altri agenti antitrombotici), che ha dimostrato la sua efficacia in una particolare situazione clinica. Oggi, una dose di aspirina di 75-100 mg/die è riconosciuta sufficiente per l'uso a lungo termine nei pazienti ad alto rischio di complicanze vascolari. Gli inibitori della pompa protonica hanno dimostrato di essere efficaci nel ridurre l’incidenza di sanguinamento gastrointestinale nei pazienti ad alto rischio di svilupparli. Allo stesso tempo, è impossibile raccomandare la nomina di questi farmaci a tutti i pazienti che assumono aspirina. In queste condizioni, un compito importante per garantire una terapia a lungo termine con l’aspirina è l’uso delle sue forme più sicure. L'esame di routine e il monitoraggio della funzione piastrinica durante il periodo di assunzione dell'aspirina sono considerati inappropriati. Attualmente vengono studiate attivamente altre proprietà aggiuntive dell'aspirina. “L’aspirina è un farmaco straordinario, ma nessuno capisce come funziona”, scrisse il New York Times nel 1966, e parte di questa affermazione è vera oggi.
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