Teorie sullo sviluppo delle malattie autoimmuni. Malattie autoimmuni e meccanismi del loro sviluppo

Il sistema immunitario è un meccanismo complesso costituito da cellule e organi. Il suo compito principale è proteggere una persona dall'influenza di agenti alieni. Distinguendo perfettamente gli “estranei” dai “nostri”, protegge l'organismo da molteplici patologie. Ma a volte si blocca. Il sistema immunitario perde la capacità di distinguere tra le sue cellule. Il corpo inizia a produrre anticorpi che attaccano i tessuti sani. In questo caso, i medici concludono: si stanno verificando processi autoimmuni disturbati. Qual è il rischio? E come affrontare tali fenomeni?

Processi autoimmuni nel corpo: che cos'è?

La maggior parte delle persone che sentono parlare di tali fenomeni li associano immediatamente a gravi malattie incurabili. È davvero. Ma solo se i processi autoimmuni vengono violati. Se sono normali, svolgono funzioni molto necessarie e importanti.

Scopriamo cosa significa processo autoimmune. Nel corso della vita umana possono verificarsi disturbi nelle cellule. In questo caso diventano alieni e possono persino causare danni. È qui che entra in gioco il sistema immunitario. Pulisce il corpo, lo libera dagli agenti estranei. Il sistema immunitario elimina le cellule morte. È persino difficile immaginare cosa accadrebbe al corpo se tale funzione non esistesse. Una persona si trasformerebbe in un vero e proprio cimitero di cellule morte. È questa funzione che ha ricevuto il nome di "processo autoimmune nel corpo".

In caso di fallimento, il sistema immunitario inizia ad attaccare le proprie cellule. Percepisce i tessuti sani come elementi estranei. Di conseguenza, il loro stesso sistema immunitario li danneggia. Sullo sfondo di questo fenomeno, iniziano a svilupparsi

Cause delle violazioni

Fino ad oggi, i medici non sono pronti a dire, a seguito del quale i processi autoimmuni vengono violati. Le ragioni di tali fenomeni non sono state completamente chiarite. Si ritiene che tali patologie possano essere innescate da lesioni, stress, ipotermia e varie infezioni.

I medici identificano le seguenti fonti che scatenano tali disturbi nel corpo:

1. Varie patologie infettive provocate da microrganismi in cui la struttura proteica è molto simile ai tessuti e agli organi umani. Ad esempio, molto spesso la fonte del problema diventa lo streptococco. Questa infezione invade la cellula, ne interrompe il funzionamento e infetta quelle vicine. Le proteine ​​assomigliano alle cellule dei tessuti sani. Il sistema immunitario non è in grado di distinguerli. Di conseguenza, una persona può sviluppare disturbi come l'artrite, la glomerulonefrite autoimmune, la gonorrea.
2. Nel corpo, a causa di una serie di ragioni, si possono osservare disturbi patologici come necrosi o distruzione dei tessuti. Il sistema immunitario, cercando di affrontarli, inizia ad attaccare non solo le cellule colpite, ma anche i tessuti sani. Ad esempio, l’epatite B diventa spesso cronica.
3. Spacco vasi sanguigni. Molti organi non entrano in contatto con questo fluido. Dopotutto, il sangue non riempie l'intera cavità del corpo, ma scorre attraverso vasi speciali. Ma a volte le vene possono rompersi. In questo caso inizierà il sanguinamento. L'organismo risponderà immediatamente a questo fenomeno, percependo le cellule come estranee, e inizierà a produrre anticorpi. Tali disturbi possono portare a tiroidite, prostatite autoimmune.
4. La fonte del problema può essere uno squilibrio immunologico o uno stato iperimmune.

Gruppi a rischio

Il processo autoimmune nel corpo può essere interrotto in qualsiasi persona. Tuttavia, i medici distinguono alcuni gruppi di persone che sono più suscettibili a questa patologia.

1. Donne in età fertile. È stato osservato che le giovani donne hanno molte più probabilità di soffrire di questi disturbi rispetto agli uomini. In questo caso, la patologia si sviluppa spesso in età riproduttiva.
2. Persone con disturbi simili nella loro famiglia. Alcune patologie autoimmuni sono di natura genetica. Una tale malattia è predisposizione ereditaria, soprattutto in combinazione con altri fattori, diventa spesso un fattore scatenante per lo sviluppo della patologia.
3. Persone che hanno molti contatti con determinati componenti dell'ambiente. Alcune sostanze possono diventare una fonte di sviluppo della malattia o aggravare il decorso di quelle esistenti. Tali fattori provocatori sono: infezioni batteriche, virali; sostanze chimiche; sole attivo.
4. Persone di una certa etnia. I medici affermano che la maggior parte dei bianchi sviluppa una patologia come il diabete di tipo 1. in una fase grave, colpisce più spesso spagnoli e afroamericani.

Sintomi generali

Ogni caso di questa malattia è piuttosto unico. La sintomatologia che si manifesta in una persona dipende da quali tessuti sono stati attaccati. Tuttavia, ci sono sintomi marcatori comuni che indicano un processo autoimmune disturbato.

Segni che caratterizzano un fallimento nel corpo:

1. Il paziente ha le vertigini, debolezza generale, osservato temperatura subfebbrile.
2. La maggior parte delle malattie autoimmuni si verificano in forma cronica. Le fasi di remissione si alternano ad esacerbazioni. A volte la patologia progredisce rapidamente, portando a gravi complicazioni in pochi giorni, settimane, mesi.

Malattie e sintomi

Consideriamo più in dettaglio quali disturbi possono svilupparsi a seguito di una condizione come un processo autoimmune disturbato. I sintomi dipendono completamente dalla patologia. Pertanto, è impossibile parlarne separatamente.

Quindi, se i disturbi autoimmuni possono sviluppare quanto segue:

Alopecia areata

I follicoli piliferi vengono attaccati. Tale patologia, di regola, non influisce sullo stato di salute generale. Ma fa sembrare le cose peggiori.

I seguenti sintomi sono caratteristici della malattia: non ci sono chiazze di capelli sulla testa e su altre aree del corpo.

epatite autoimmune

Con questa patologia, il sistema immunitario distrugge il fegato. Di conseguenza, si può osservare un ispessimento degli organi, cirrosi e insufficienza epatica.

• ingrossamento del fegato,
• prurito alla pelle,
• debolezza,
• ittero,
• dolori articolari,
• disagio nel tratto gastrointestinale.

Sindrome da antifosfolipidi

Sullo sfondo della trombosi delle vene, delle arterie, dei vasi sanguigni sono danneggiati.

Lo sviluppo di tale patologia è indicato da:

• la presenza di coaguli di sangue
• eruzione cutanea netta ai polsi, alle ginocchia,
• aborti spontanei.

celiachia

Con questa patologia, le persone non tollerano il glutine. Questa è una sostanza presente nel riso, nei cereali, nell'orzo. Se prendi questi prodotti o alcuni sistema medicinale attacca la mucosa intestinale.

Sintomi:

• dolore, gonfiore;
• turbamento o stitichezza;
• perdita o aumento di peso;
• debolezza, eruzione cutanea, prurito sulla pelle;
• ciclo mestruale disturbato, aborto spontaneo, infertilità.

Morbo di Graves

Questa è una patologia in cui si verifica un processo autoimmune disturbato nella ghiandola tiroidea. L'organo interessato inizia a produrre molti ormoni.

La malattia è caratterizzata da:

• irritabilità,
• aumento della sudorazione,
• perdita di peso,
• insonnia,
• tremante nelle mani
• mestruazioni minori,
• sezione dei capelli,
• elevata domanda di calore
• occhi sporgenti,
• debolezza muscolare.

Diabete di tipo 1

In questo caso vengono attaccate le cellule che producono insulina. Questo ormone fornisce livello normale glicemia. Senza insulina, la norma viene significativamente superata. Di conseguenza, si possono osservare danni al cuore, ai reni, agli occhi, ai denti e ai nervi.

I sintomi di questa malattia sono:

• avere sete,
• sentirsi stanco, affamato,
• prurito, pelle secca,
• minzione frequente,
• scarsa guarigione della ferita
• perdita di peso involontaria
• formicolio o perdita di sensibilità agli arti,
• visione offuscata (l'immagine viene percepita come sfocata).

Sclerosi multipla

Danno tipico alla guaina del nervo. I danni colpiscono il cervello e il midollo spinale. I sintomi variano a seconda dell’estensione e della zona della lesione.

Si possono osservare i seguenti sintomi:

• scarsa coordinazione, incontinenza dell'equilibrio, debolezza;
• problemi di linguaggio;
• tremore;
• paralisi;
• formicolio, intorpidimento degli arti.

Psoriasi

La malattia si sviluppa a causa della produzione attiva di nuove cellule della pelle negli strati profondi. Cominciano ad accumularsi sulla superficie dell'epidermide.

La malattia si manifesta con i seguenti sintomi:

• macchie rosse ruvide che ricordano le squame;
• si verificano sui gomiti, sulle ginocchia, sulla testa;
• c'è dolore, prurito.

Può svilupparsi una forma specifica di artrite che colpisce le articolazioni delle dita. Quando l'osso sacro è coinvolto nel processo, c'è dolore, disagio alla schiena.

La malattia di Hashimoto

Questa è un'altra malattia in cui il processo autoimmune nella ghiandola tiroidea viene interrotto. Ma questa patologia è caratterizzata sottoproduzione ormoni.

La malattia è evidenziata da:

• stanchezza, debolezza;
• un forte aumento di peso;
• maggiore sensibilità al freddo;
• disagio nei tessuti muscolari;
• scarsa mobilità articolare;
• stipsi;
• gonfiore del viso.

Artrite reumatoide

Il sistema immunitario inizia ad attaccare il rivestimento delle articolazioni.

Sono caratteristiche le seguenti manifestazioni:

• dolore, scarsa mobilità delle articolazioni;
• le articolazioni sono gonfie, deformate;
• i movimenti sono significativamente limitati;
• c'è stanchezza, febbre;
• si possono osservare formazioni sottocutanee pineali, più spesso sui gomiti.

Diagnosi di patologia

Come si può determinare lo sviluppo della malattia? Nella diagnosi delle malattie, uno dei punti più importanti è l'identificazione del fattore immunitario che ha provocato il danno tissutale.

Inoltre, viene preso in considerazione il fattore ereditario. È molto importante raccontare al medico tutti i sintomi che si sono manifestati, anche quelli che, a prima vista, sembrano insignificanti.

Sono necessari test speciali. Un processo infiammatorio autoimmune non può passare inosservato. Ti permette di identificare lo studio degli anticorpi nel sangue. Possono anche essere prescritti vari metodi di esame immunologico di laboratorio.

Chi contattare?

Molto spesso, le persone con processi autoimmuni compromessi non sanno quale medico visitare. Ciò non sorprende, perché la patologia può colpire una varietà di sistemi.

La cosa migliore da fare è consultare prima un terapista. A seconda degli organi colpiti, il medico indirizzerà il paziente a uno specialista.

Può essere: endocrinologo, gastroenterologo, dermatologo, epatologo, reumatologo, ematologo, ginecologo, urologo.

Inoltre, avrai bisogno dell'aiuto di uno psicoterapeuta, psicologo e nutrizionista.

Metodi di trattamento

È possibile combattere questa patologia? Ad oggi, il trattamento del processo autoimmune viene effettuato con successo grazie a numerosi studi condotti da specialisti. Quando prescrivono farmaci, i medici tengono conto del fatto che è il sistema immunitario il fattore principale che influisce negativamente sul corpo. Di conseguenza, la terapia è progettata per ridurre la sua attività o ripristinare l'equilibrio necessario.

Per le malattie autoimmuni, vengono prescritti farmaci:

1. Immunosoppressori. Tali farmaci hanno un effetto deprimente sul sistema immunitario. Questa categoria comprende: antimetaboliti, citostatici, ormoni corticosteroidi, alcuni antibiotici. L'uso di questi fondi consente di fermare il processo infiammatorio e di ridurre significativamente l'attività del sistema immunitario. Tuttavia, gli immunosoppressori ne hanno diversi reazioni negative. Dopotutto, colpiscono l'intero corpo. A volte l'ematopoiesi può essere disturbata, può apparire un'elevata suscettibilità alle infezioni e gli organi interni possono essere colpiti. Ecco perché questi medicinali possono essere prescritti esclusivamente da un medico, dopo un controllo completo dell'organismo. In questo caso, la terapia deve essere effettuata sotto la supervisione di uno specialista competente.
2. Immunomodulatori. Questi farmaci vengono prescritti per raggiungere un equilibrio tra le varie componenti del sistema immunitario. Di norma, questi medicinali sono diversi origine naturale. I farmaci più comunemente prescritti sono: "Alfetina", "Echinacea purpurea", "Rhodiola rosea", "Estratto di ginseng".

Stile di vita

Le persone che hanno processi autoimmuni compromessi devono seguire determinate regole. Aiuteranno a migliorare il tuo benessere e a ridurre il numero di riacutizzazioni. Ma dovrebbero essere fatti regolarmente.

1. Collabora con un nutrizionista per sviluppare una dieta appropriata. I pazienti devono mangiare abbastanza verdura, frutta, latticini a basso contenuto di grassi, cereali integrali e proteine ​​vegetali. Ed è meglio rifiutare l'eccesso di zucchero, sale, grassi saturi.
2. Fai sport. Assicurati di discutere con il tuo medico quale attività è consigliata per te. Lo sport è molto utile per le persone che soffrono di dolori articolari e muscolari.
3. Riposati adeguatamente. Permette al corpo di riprendersi. Nelle persone che non dormono abbastanza, la gravità dei sintomi e i livelli di stress aumentano in modo significativo. Di norma, una persona ha bisogno di 7-9 ore per riposarsi bene.
4. Proteggiti dallo stress. L'ansia costante può portare ad un'esacerbazione di una malattia autoimmune. Ecco perché i pazienti devono trovare metodi e modi per affrontare lo stress. Tecniche sufficientemente efficaci sono: autoipnosi, meditazione, visualizzazione.

Conclusione

Sfortunatamente, è impossibile liberarsi di una malattia autoimmune. Ma questo non significa affatto che con un tale disturbo non si possa godersi la vita. Assicurati di seguire tutte le raccomandazioni del medico, prendi il trattamento da lui prescritto, visita il medico secondo il programma stabilito. Ciò ridurrà significativamente i sintomi spiacevoli, il che significa che potrai continuare a goderti la vita.

Il sistema immunitario del nostro corpo è una complessa rete di organi e cellule speciali che proteggono il nostro corpo dagli agenti estranei. Il nucleo del sistema immunitario è la capacità di distinguere il “sé” dall’“estraneo”. A volte il corpo non riesce a riconoscere i marcatori delle proprie cellule e iniziano a produrre anticorpi che attaccano erroneamente alcune cellule. proprio corpo.

Allo stesso tempo, le cellule T regolatorie non riescono a svolgere il loro lavoro di mantenimento delle funzioni del sistema immunitario e inizia l’attacco delle proprie cellule. Ciò porta a un danno noto come malattia autoimmune. Il tipo di danno determina quale organo o parte del corpo è interessato. Si conoscono più di ottanta tipi di tali malattie.

Quanto sono diffuse le malattie autoimmuni?

Purtroppo sono abbastanza diffusi. Colpiscono più di 23,5 milioni di persone solo nel nostro Paese e rappresentano una delle principali cause di morte e disabilità. Esistere malattie rare, ma ce ne sono alcuni di cui soffrono molte persone, come la malattia di Hashimoto.

Per informazioni su come funziona il sistema immunitario umano, guarda il video:

Chi può ammalarsi?

Una malattia autoimmune può colpire chiunque. Tuttavia, ci sono gruppi di persone a più alto rischio:

• Donne in età fertile. Le donne hanno maggiori probabilità degli uomini di soffrire di malattie autoimmuni che iniziano durante l’età riproduttiva.
• Coloro che hanno malattie simili nella loro famiglia. Alcune malattie autoimmuni sono di natura genetica (ad esempio, ). Spesso diversi tipi di malattie autoimmuni si sviluppano in più membri della stessa famiglia. La predisposizione ereditaria gioca un ruolo, ma anche altri fattori possono contribuire all'insorgenza della malattia.
• La presenza di determinate sostanze nell'ambiente. Alcune situazioni o esposizioni ambientali possono causare alcune malattie autoimmuni o esacerbare quelle esistenti. Tra questi: sole attivo, sostanze chimiche, infezioni virali e batteriche.
• Persone di una particolare razza o etnia. Ad esempio, il diabete di tipo 1 colpisce soprattutto i bianchi. Il lupus eritematoso sistemico più grave si verifica negli afroamericani e negli ispanici.

Quali malattie autoimmuni colpiscono le donne e quali sono i loro sintomi?

Le malattie qui elencate sono più comuni nelle donne che negli uomini.

Sebbene ogni caso sia unico, i marcatori dei sintomi più comuni sono debolezza, vertigini e febbricola. Molte malattie autoimmuni presentano sintomi transitori che possono anche variare in gravità. Quando i sintomi scompaiono per un po’ si parla di remissione. Si alternano con una manifestazione inaspettata e profonda di sintomi: focolai o esacerbazioni.

Tipi di malattie autoimmuni e loro sintomi

Malattia	Sintomi
Alopecia areata Il sistema immunitario attacca i follicoli piliferi (da cui crescono i capelli). Di solito ciò non influisce sullo stato di salute generale, ma può influire in modo significativo sull'aspetto.	Aree di mancanza di peli sulla testa, sul viso e su altre parti del corpo
La malattia è associata al danneggiamento del rivestimento interno dei vasi sanguigni a causa della trombosi delle arterie o delle vene.	Coaguli di sangue nelle arterie o nelle vene Aborti spontanei multipli Eruzione cutanea netta su ginocchia e polsi
epatite autoimmune Il sistema immunitario attacca e distrugge le cellule del fegato. Ciò può portare a indurimento, cirrosi epatica e insufficienza epatica.	Debolezza Ingrossamento del fegato Giallo della pelle e della sclera Prurito sulla pelle Dolori articolari Dolore addominale o indigestione
celiachia La malattia dell’intolleranza al glutine è una sostanza presente nei cereali, nel riso, nell’orzo e in alcuni medicinali. Quando le persone celiache mangiano cibi contenenti glutine, il sistema immunitario risponde attaccando il rivestimento dell’intestino tenue.	Gonfiore e dolore diarrea o Aumento o perdita di peso Debolezza Prurito ed eruzione cutanea sulla pelle Infertilità o aborti spontanei
Diabete di tipo 1 Una malattia in cui il sistema immunitario attacca le cellule che producono insulina, un ormone che mantiene i livelli di zucchero nel sangue. Senza insulina, la glicemia aumenta in modo significativo. Ciò può causare danni agli occhi, ai reni, ai nervi, alle gengive e ai denti. Ma il problema più serio sono le malattie cardiache.	sete costante Sensazione di fame e stanchezza perdita di peso involontaria Ulcere che guariscono male Pelle secca, prurito Perdita di sensibilità alle gambe o sensazione di formicolio Cambiamento della visione: l'immagine percepita appare sfocata
Morbo di Graves Una malattia in cui la ghiandola tiroidea produce troppi ormoni.	Insonnia Irritabilità Perdita di peso Maggiore sensibilità al calore sudorazione eccessiva doppie punte debolezza muscolare Mestruazioni minori occhi sporgenti Stretta di mano A volte asintomatico
Sindrome di Julian-Barré Il sistema immunitario attacca i nervi che collegano il cervello e il midollo spinale al corpo. Il danno ai nervi rende difficile la trasmissione del segnale. Di conseguenza, i muscoli non rispondono ai segnali provenienti dal cervello, i sintomi spesso progrediscono abbastanza rapidamente, da giorni a settimane, e spesso vengono colpite entrambe le metà del corpo.	Debolezza o formicolio alle gambe possono irradiarsi al corpo Nei casi più gravi, paralisi
La malattia di Hashimoto Una malattia in cui produce la ghiandola tiroidea un importo insufficiente ormoni.	Debolezza Fatica Aumento di peso Sensibilità al freddo Dolore muscolare e rigidità articolare gonfiore del viso
Il sistema immunitario distrugge i globuli rossi. Il corpo non è in grado di produrre rapidamente il numero di globuli rossi sufficiente a soddisfare i suoi bisogni. Di conseguenza, si verifica una saturazione di ossigeno insufficiente, il cuore deve lavorare con un carico maggiore in modo che l'apporto di ossigeno con il sangue non venga compromesso.	Fatica Insufficienza respiratoria Mani e piedi freddi Pallore Giallo della pelle e della sclera Problemi cardiaci inclusi
idiopatico Il sistema immunitario distrugge le piastrine, necessarie per formare un coagulo di sangue.	Mestruazioni molto abbondanti Piccoli punti viola o rossi sulla pelle che possono sembrare un'eruzione cutanea Sanguinamento o sanguinamento dalla bocca Mal di stomaco Diarrea, a volte con sangue
Malattia infiammatoria intestinale Processo infiammatorio cronico nel tratto gastrointestinale. e - il massimo forme frequenti malattie.	sanguinamento rettale Febbre Perdita di peso Fatica ulcere cavità orale(per la malattia di Crohn) Movimento intestinale doloroso o difficile (con colite ulcerosa)
Miopatia infiammatoria Gruppo di malattie caratterizzate da infiammazione e debolezza muscolare. Polimiosite e - i due tipi principali sono più comuni tra le donne. La polimiosite colpisce i muscoli coinvolti nel movimento su entrambi i lati del corpo. Nella dermatomiosite, un'eruzione cutanea può precedere o comparire contemporaneamente alla debolezza muscolare.	Debolezza muscolare lentamente progressiva che inizia nei muscoli più vicini alla colonna vertebrale (solitamente le regioni lombare e sacrale) Si può anche notare: Affaticamento quando si cammina o si sta in piedi Cadute e svenimenti Dolore muscolare Difficoltà a deglutire e respirare
Il sistema immunitario attacca la guaina nervosa, causando danni al midollo spinale e al cervello. I sintomi e la loro gravità variano da caso a caso e dipendono dalla zona interessata.	Debolezza e problemi di coordinazione, equilibrio, parola e deambulazione Paralisi Tremore Intorpidimento e sensazione di formicolio agli arti
miastenia grave Il sistema immunitario attacca i muscoli e i nervi in ​​tutto il corpo.	Biforcazione dell'immagine percepita, problemi nel mantenere lo sguardo, palpebre cadenti Difficoltà a deglutire sbadigli frequenti o soffocamento Debolezza o paralisi testa in giù Difficoltà a salire le scale e a sollevare oggetti Problemi di linguaggio
Cirrosi biliare primitiva Il sistema immunitario distrugge lentamente i dotti biliari nel fegato. La bile è una sostanza prodotta dal fegato. Attraverso le vie biliari entra nel tratto digestivo e favorisce la digestione del cibo. Quando i dotti biliari vengono danneggiati, la bile si accumula nel fegato danneggiandolo. Il fegato si ispessisce, compaiono cicatrici e alla fine smette di funzionare.	Fatica Bocca asciutta Occhi asciutti Giallo della pelle e della sclera
Psoriasi La causa della malattia è che le nuove cellule della pelle prodotte negli strati profondi crescono troppo velocemente e si accumulano sulla superficie.	Macchie ruvide, rosse e squamose compaiono tipicamente sulla testa, sui gomiti e sulle ginocchia Prurito e dolore che ti impediscono di dormire correttamente, camminare liberamente e prenderti cura di te stesso Meno comune è una forma specifica di artrite che colpisce le articolazioni sulla punta delle dita delle mani e dei piedi. Mal di schiena se è coinvolto l'osso sacro
Artrite reumatoide Una malattia in cui il sistema immunitario attacca il rivestimento delle articolazioni in tutto il corpo.	Articolazioni dolorose, rigide, gonfie e deformate Limitazione dei movimenti e delle funzioni Si può notare anche: Fatica Febbre Perdita di peso infiammazione degli occhi malattia polmonare Masse pineali sottocutanee, spesso sui gomiti
sclerodermia La malattia è causata dalla crescita anormale del tessuto connettivo della pelle e dei vasi sanguigni.	Cambiamento di colore delle dita (bianco, rosso, blu) a seconda che sia caldo o freddo Dolore, mobilità limitata, gonfiore delle nocche Ispessimento della pelle Pelle lucida su mani e avambracci Pelle del viso tesa che sembra una maschera Difficoltà a deglutire Perdita di peso Diarrea o stitichezza respiro corto
Il bersaglio del sistema immunitario in questa malattia sono le ghiandole in cui vengono prodotti i fluidi corporei, come la saliva, le lacrime.	Occhi secchi o pruriginosi Secchezza delle fauci, fino alle ulcere Problemi di deglutizione Perdita della sensibilità al gusto Cavità multiple nei denti Voce rauca Fatica Gonfiore o dolore alle articolazioni Ghiandole gonfie
La malattia colpisce le articolazioni, la pelle, i reni, il cuore, i polmoni e altri organi e sistemi.	Febbre Perdita di peso La perdita di capelli ulcere della bocca Fatica Eruzione cutanea a forma di "farfalla" attorno al naso sugli zigomi Eruzione cutanea su altre parti del corpo Dolore e gonfiore delle articolazioni, dolore muscolare Sensibilità al sole Dolore al petto Mal di testa, vertigini, svenimenti, disturbi della memoria, cambiamenti comportamentali
Vitiligine Il sistema immunitario distrugge le cellule che producono il pigmento e sono responsabili del colore della pelle. Può colpire anche i tessuti della bocca e del naso.	Macchie bianche sulle aree della pelle esposte alla luce solare, così come sugli avambracci, nella zona inguinale ingrigimento precoce Scolorimento della bocca

La sindrome da stanchezza cronica e la fibromialgia sono malattie autoimmuni?

Che dire delle riacutizzazioni (attacchi)?

Una riacutizzazione è la comparsa improvvisa e grave dei sintomi. Potresti notare alcuni "fattori scatenanti": stress, ipotermia, esposizione al sole aperto, che aumentano la manifestazione dei sintomi della malattia. Conoscendo questi fattori e seguendo un piano di trattamento, tu e il tuo medico potete aiutare a prevenire o ridurre le riacutizzazioni. Se senti che sta arrivando un attacco, chiama il medico. Non cercare di farcela da solo, avvalendoti del consiglio di amici o parenti.

Cosa fare per sentirsi meglio?

Se hai una malattia autoimmune, segui costantemente alcune semplici regole, fallo ogni giorno e il tuo benessere sarà stabile:

• La nutrizione dovrebbe tenere conto della natura della malattia. Assicurati di mangiare abbastanza frutta, verdura, cereali integrali, latticini a basso o basso contenuto di grassi e proteine ​​​​vegetali. Limite grassi saturi, grassi trans, colesterolo, sale e zucchero in eccesso. Se segui i principi di una dieta sana, allora tutto sostanze necessarie riceverai con il cibo.
• Esercitati regolarmente con un livello medio. Parla con il tuo medico del tipo di attività fisica di cui hai bisogno. Un programma di esercizi graduale e delicato funziona bene per le persone con dolori muscolari e articolari a lungo termine. Alcuni tipi di yoga e tai chi possono aiutare.
• Riposa abbastanza. Il riposo consente il recupero dei tessuti e delle articolazioni. Il sonno è il modo migliore per rilassare il corpo e la mente. Se non dormi abbastanza, i livelli di stress e la gravità dei sintomi aumentano. Quando sei ben riposato, sei più efficiente nell’affrontare i tuoi problemi e riduci il rischio di ammalarti. La maggior parte delle persone ha bisogno di dormire dalle 7 alle 9 ore al giorno per riposare.
• Evita lo stress frequente. Lo stress e l’ansia possono esacerbare alcune malattie autoimmuni. Pertanto, devi cercare modi per ottimizzare la tua vita per far fronte allo stress quotidiano e migliorare le tue condizioni. La meditazione, l'autoipnosi, la visualizzazione e semplici tecniche di rilassamento possono aiutare ad alleviare lo stress, ridurre il dolore e affrontare altri aspetti della vita affetti da malattia. Puoi impararlo da tutorial, video o con l'aiuto di un istruttore. Unisciti a un gruppo di supporto o parla con uno psicologo, ti aiuteranno a ridurre i livelli di stress e a gestire la tua malattia.

Hai il potere di alleviare il dolore! Prova a utilizzare queste immagini per 15 minuti, due o tre volte al giorno:

1. Metti la tua musica rilassante preferita.
2. Siediti sulla tua poltrona o sul tuo divano preferito. Se sei al lavoro, puoi sederti e rilassarti su una sedia.
3. Chiudi gli occhi.
4. Immagina il tuo dolore o disagio.
5. Immagina qualcosa che si opponga a questo dolore e osserva come il tuo dolore viene "distrutto".

Quale medico contattare

Se compaiono uno o più di questi sintomi sarebbe più corretto rivolgersi al medico di base o al medico di famiglia. Dopo l'ispezione e diagnosi primaria il paziente viene indirizzato a uno specialista specializzato a seconda degli organi e dei sistemi interessati. Può essere un dermatologo, un tricologo, un ematologo, un reumatologo, un epatologo, un gastroenterologo, un endocrinologo, un neurologo, un ginecologo (in caso di aborto spontaneo). Ulteriore assistenza sarà fornita da un nutrizionista, psicologo, psicoterapeuta. Spesso è necessario consultare un genetista, soprattutto quando si pianifica una gravidanza.

6.1 MALATTIE AUTOIMMUNI

Le malattie autoimmuni sono piuttosto diffuse nella popolazione umana: ne soffre fino al 5% della popolazione mondiale. Ad esempio, 6,5 milioni di persone negli Stati Uniti soffrono di artrite reumatoide, fino all’1% degli adulti nelle grandi città inglesi sono disabili affetti da sclerosi multipla e il diabete giovanile colpisce fino allo 0,5% della popolazione mondiale. Gli esempi tristi possono essere continuati.

Prima di tutto, va notato la differenza tra reazioni autoimmuni o sindrome autoimmune E Malattie autoimmuni, che si basano sull'interazione tra i componenti del sistema immunitario e le proprie cellule e tessuti sani. I primi si sviluppano in un corpo sano, procedono continuamente e svolgono l'eliminazione delle cellule morenti, invecchiate, malate e si verificano anche in qualsiasi patologia, dove agiscono non come causa, ma come conseguenza. Malattie autoimmuni, di cui attualmente ce ne sono circa 80, sono caratterizzati da una risposta immunitaria autosufficiente agli antigeni propri dell'organismo, che danneggia le cellule contenenti autoantigeni. Spesso lo sviluppo di una sindrome autoimmune si trasforma ulteriormente in una malattia autoimmune.

Classificazione delle malattie autoimmuni

Le malattie autoimmuni sono convenzionalmente divise in tre tipologie principali.

1. malattie organo-specifiche che sono causati da autoanticorpi e linfociti sensibilizzati contro uno o un gruppo di autoantigeni di un particolare organo. Molto spesso si tratta di antigeni trans-barriera, verso i quali non esiste una tolleranza naturale (innata). Questi includono la tiroidite di Hoshimoto, la miastenia grave, il mixedema primario (tireotossicosi), l'anemia perniciosa, le malattie autoimmuni gastrite atrofica, Morbo di Addison, menopausa precoce, infertilità maschile, pemfigo volgare, oftalmia simpatica, miocardite autoimmune e uveite.

2. Con non organo-specifico autoanticorpi contro autoantigeni di nuclei cellulari, enzimi citoplasmatici, mitocondri, ecc. interagire con diversi tessuti di un dato o anche di un altro

tipo di organismo. In questo caso gli autoantigeni non vengono isolati (non costituiscono “barriera”) dal contatto con le cellule linfoidi. L'autoimmunizzazione si sviluppa sullo sfondo di una tolleranza preesistente. Tali processi patologici includono il lupus eritematoso sistemico, il lupus eritematoso discoide, l'artrite reumatoide, la dermatomiosite (sclerodermia).

3. Misto le malattie coinvolgono entrambi questi meccanismi. Se il ruolo degli autoanticorpi fosse dimostrato, allora dovrebbero essere citotossici contro le cellule degli organi colpiti (o agire direttamente attraverso il complesso AG-AT), che, depositandosi nel corpo, causano la sua patologia. Queste malattie includono la cirrosi biliare primitiva, la sindrome di Sjögren, la colite ulcerosa, la celiachia, la sindrome di Goodpasture, il diabete mellito di tipo 1, la forma autoimmune di asma bronchiale.

Meccanismi di sviluppo reazioni autoimmuni

Uno dei principali meccanismi che impediscono lo sviluppo di aggressioni autoimmuni nel corpo contro i propri tessuti è la formazione di reazioni di mancata risposta ad esse, chiamate tolleranza immunologica. Non è congenito, si forma nel periodo embrionale e consiste in selezione negativa, quelli. eliminazione dei cloni cellulari autoreattivi che trasportano autoantigeni sulla loro superficie. È la violazione di tale tolleranza che è accompagnata dallo sviluppo dell'aggressività autoimmune e, di conseguenza, dalla formazione dell'autoimmunità. Come ha osservato Burnet nella sua teoria, nel periodo embrionale, il contatto di tali cloni autoreattivi con il "loro" antigene non provoca l'attivazione, ma la morte cellulare.

Tuttavia, non tutto è così semplice.

In primo luogo, è importante dire che il repertorio di riconoscimento dell'antigene situato sui linfociti T preserva tutti i cloni di cellule che trasportano tutti i tipi di recettori per tutti i possibili antigeni, compresi gli antigeni self, sui quali sono complessati insieme alle proprie molecole HLA. , che consente di distinguere le cellule “auto” e “estranee”. Questa è la fase di "selezione positiva", seguita da selezione negativa cloni autoreattivi. Iniziano a interagire con cellule dendritiche trasportando gli stessi complessi di molecole HLA con autoantigeni del timo. Questa interazione è accompagnata dalla trasmissione del segnale ai timociti autoreattivi, che muoiono per apoptosi. Tuttavia, non tutti gli autoantigeni sono presenti nel timo, quindi alcuni di essi

le cellule T autoreattive non vengono ancora eliminate e provengono dal timo verso la periferia. Sono loro che forniscono il "rumore" autoimmune. Tuttavia, di regola, queste cellule hanno un'attività funzionale ridotta e non causano reazioni patologiche, proprio come i linfociti B autoreattivi, che sono sottoposti a selezione negativa ed evitata eliminazione, inoltre non possono causare una risposta autoimmune completa, poiché lo fanno non ricevono un segnale costimolatorio dai T-helper e, inoltre, possono essere soppressi da un soppressore speciale veto -cellule.

In secondo luogo, nonostante la selezione negativa nel timo, alcuni cloni di linfociti autoreattivi sopravvivono ancora a causa della non assoluta perfezione del sistema di eliminazione e della presenza di cellule della memoria a lungo termine, circolano a lungo nel corpo e causano successive aggressività autoimmune.

Dopo la creazione di una nuova teoria da parte di Jerne negli anni '70 del secolo scorso, i meccanismi per lo sviluppo dell'aggressività autoimmune divennero ancora più chiari. Si presumeva che il sistema funzionasse costantemente nel corpo autocontrollo, compresa la presenza sui linfociti di recettori per antigeni e recettori specifici per questi recettori. Vengono chiamati tali recettori che riconoscono l'antigene e anticorpi contro gli antigeni (anche in realtà i loro recettori solubili). idioti e i corrispondenti anti-recettori o anti-anticorpi -anti-idiotipi.

Allo stato attuale, l'equilibrio tra Interazioni idiottipo-antiidiotipoè considerato il più importante sistema di auto-riconoscimento, che è un processo chiave per il mantenimento dell'omeostasi cellulare nel corpo. Naturalmente, la violazione di questo equilibrio è accompagnata dallo sviluppo della patologia autoimmune.

Tale violazione può essere causata da: (1) una diminuzione dell'attività soppressore delle cellule, (2) la comparsa nel flusso sanguigno di antigeni trans-barriera (antigeni "sequestrati" dell'occhio, delle gonadi, del cervello, dei nervi cranici, con cui il sistema immunitario normalmente non ha contatti anche quando reagisce ad essi come estranei, (3) mimetismo antigenico dovuto ad antigeni microbici che hanno determinanti comuni con gli antigeni normali, (4) mutazione degli autoantigeni, accompagnata da una modifica della loro specificità, (5) aumento del numero di autoantigeni in circolazione, (6) modifica degli autoantigeni da parte di agenti chimici, virus, ecc. con formazione di superantigeni biologicamente altamente attivi.

La cellula chiave del sistema immunitario nello sviluppo delle malattie autoimmuni è il linfocita T autoreattivo, che reagisce a un autoantigene specifico nelle malattie organo-specifiche e quindi, attraverso la cascata immunitaria e il coinvolgimento dei linfociti B, provoca la formazione di organi -autoanticorpi specifici. Nel caso di malattie non organo-specifiche, i linfociti T autoreattivi molto probabilmente interagiscono non con l'epitopo dell'autoantigene, ma con il determinante antigenico degli autoanticorpi antiidiotipici contro di esso, come indicato sopra. Inoltre, i linfociti B autoreattivi, che non possono essere attivati ​​in assenza del fattore costimolatore delle cellule T e sintetizzano autoanticorpi, hanno essi stessi la capacità di presentare l'antigene mimico senza una cellula presentante AH e di presentarlo ai linfociti T non autoreattivi , che si trasformano in cellule T-helper e attivano le cellule B per la sintesi di autoanticorpi.

Tra gli autoanticorpi formati dai linfociti B, di particolare interesse sono naturale autoanticorpi contro antigeni autologhi, che in una percentuale considerevole di casi vengono rilevati e conservati per lungo tempo in persone sane. Di norma, si tratta di autoanticorpi della classe IgM, che, a quanto pare, dovrebbero ancora essere considerati precursori. patologia autoimmune. Per questo motivo, al fine di comprendere la situazione dettagliata e stabilire il ruolo patogeno degli autoanticorpi, vengono proposti i seguenti criteri per diagnosticare l'autoaggressione:

1. Evidenza diretta di auto-Ab circolanti o associati o LF sensibilizzato diretto contro l'auto-AG associato a questa malattia.

2. Identificazione dell'autoAG causativo contro il quale è diretta la risposta immunitaria.

3. Trasferimento adottivo del processo autoimmune mediante siero o LF sensibilizzato.

4. La possibilità di creare un modello sperimentale della malattia con cambiamenti morfologici e la sintesi di anticorpi o LF sensibilizzato nella modellazione della malattia.

Comunque sia, gli autoanticorpi specifici servono come marcatori di malattie autoimmuni e vengono utilizzati nella loro diagnosi.

Va sottolineato che la presenza di autoanticorpi specifici e di cellule sensibilizzate è ancora insufficiente per lo sviluppo di una malattia autoimmune. I fattori patogeni svolgono un ruolo importante in questo ambiente esterno(radiazioni, campi di forza, contaminati

prodotti, microrganismi e virus, ecc.), predisposizione genetica dell'organismo, comprese quelle legate ai geni HLA (sclerosi multipla, diabete, ecc.), livelli ormonali, uso di vari farmaci, disturbi immunitari, compreso l'equilibrio delle citochine.

Allo stato attuale, è possibile proporre una serie di ipotesi sul meccanismo di induzione delle reazioni autoimmuni (le informazioni seguenti sono parzialmente prese in prestito da R.V. Petrov).

1. Nonostante il sistema di autocontrollo, nel corpo ci sono linfociti T e B autoreattivi che, quando certe condizioni interagiscono con gli antigeni dei tessuti normali, li distruggono, contribuendo al rilascio di autoantigeni latenti, stimolanti, mitogeni che attivano le cellule, compresi i linfociti B.

2. In caso di lesioni, infezioni, degenerazioni, infiammazioni, ecc. Vengono isolati autoantigeni “sequestrati” (oltre la barriera), contro i quali vengono prodotti autoanticorpi che distruggono organi e tessuti.

3. AG "imitante" cross-reattivo di microrganismi, comune con gli autoantigeni dei tessuti normali. Essendo nel corpo per lungo tempo, eliminano la tolleranza, attivano le cellule B per la sintesi di autoanticorpi aggressivi: ad esempio, streptococco emolitico di gruppo A e danni reumatici alle valvole cardiache e alle articolazioni.

4. "Superantigeni" - proteine ​​​​tossiche formate da cocchi e retrovirus, che causano la più forte attivazione dei linfociti. Ad esempio, gli antigeni normali attivano solo 1 cellula T su 10.000, mentre i superantigeni ne attivano 4 su 5! I linfociti autoreattivi presenti nel corpo scateneranno immediatamente reazioni autoimmuni.

5. La presenza nei pazienti di una debolezza geneticamente programmata della risposta immunitaria a un'immunodeficienza antigenica specifica. Se il microrganismo lo contiene, si verifica un'infezione cronica, che distrugge i tessuti e rilascia vari autoAG, ai quali si sviluppa una risposta autoimmune.

6. Deficit congenito di soppressori T, che abolisce il controllo della funzione delle cellule B e induce la loro risposta agli antigeni normali con tutte le conseguenze.

7. In determinate condizioni, gli autoanticorpi “accecano” il LF bloccando i loro recettori che riconoscono il “proprio” e “estraneo”. Di conseguenza, la tolleranza naturale viene annullata e si forma un processo autoimmune.

Oltre ai meccanismi di induzione di reazioni autoimmuni sopra menzionati, va anche notato:

1. Induzione dell'espressione degli antigeni HLA-DR su cellule che precedentemente non li possedevano.

2. Induzione da parte di virus e altri agenti di modificazione dell'attività di autoantigeni-oncogeni, regolatori della produzione di citochine e dei loro recettori.

3. Diminuzione dell'apoptosi dei T-helper che attivano i linfociti B. Inoltre, in assenza di uno stimolo proliferativo, i linfociti B muoiono per apoptosi, mentre nelle malattie autoimmuni essa viene soppressa e, al contrario, tali cellule si accumulano nell'organismo.

4. Mutazione del ligando Fas, che porta al fatto che la sua interazione con il recettore Fas non induce l'apoptosi nelle cellule T autoreattive, ma sopprime il legame del recettore con il ligando Fas solubile e quindi ritarda l'apoptosi cellulare da esso indotta .

5. Carenza di linfociti T CD4+CD25+ specifici regolatori del T con l'espressione del gene FoxP3, che bloccano la proliferazione dei linfociti T autoreattivi, cosa che la potenzia significativamente.

6. Violazione del sito di legame sui cromosomi 2 e 17 di una specifica proteina regolatrice Runx-1 (RA, LES, psoriasi).

7. La formazione nel feto di autoanticorpi della classe IgM contro molti componenti delle autocellule che non vengono eliminati dal corpo, si accumulano con l'età e causano malattie autoimmuni negli adulti.

8. Farmaci immunitari, vaccini, immunoglobuline possono causare disturbi autoimmuni (dopegit - anemia emolitica, apressina - LES, sulfamidici - periarterite nodosa, pirazolone e suoi derivati ​​- agranulocitosi).

Numerosi farmaci possono, se non indurre, rafforzare l'insorgenza dell'immunopatologia.

È molto importante che i medici sappiano che i seguenti farmaci hanno potenze immunostimolanti: antibiotici(Eric, amfotericina B, levorina, nistatina)nitrofurani(furazolidone),antisettici(clorofillite),stimolanti del metabolismo(orotato K, riboxina),farmaci psicotropi(nootropil, piracetam, fenamina, sydnocarb),soluzioni sostitutive del plasma(hemodez, reopoliglyukin, gelatinolo).

Associazione delle malattie autoimmuni con altre malattie

Le malattie autoimmuni (malattie reumatiche) possono essere accompagnate da una lesione tumorale tessuto linfoide e neo-

plasmi di altre localizzazioni, ma i pazienti con malattie linfoproliferative spesso mostrano sintomi di condizioni autoimmuni (Tabella 1).

Tabella 1. Patologia reumatica autoimmune nelle neoplasie maligne

Quindi, con l'osteoartropatia ipertrofica, viene rilevato il cancro dei polmoni, della pleura, del diaframma, meno spesso del tratto gastrointestinale, con la gotta secondaria - tumori linfoproliferativi e metastasi, con artropatia da pirofosfato e monoartrite - metastasi ossee. Spesso la poliartrite e le sindromi lupus-simili e sclerotiche sono accompagnate da tumori maligni di varia localizzazione e polimialgia reumatica e crioglobulinemia, rispettivamente, da cancro dei polmoni, bronchi e sindrome alta viscosità sangue.

spesso e neoplasie maligne apparire malattie reumatiche(Tavolo 2).

A artrite reumatoide aumento del rischio di sviluppare linfogranulomatosi, leucemia mieloide cronica, mieloma. I tumori spesso si verificano nel decorso cronico della malattia. L'induzione di neoplasie aumenta con la durata della malattia, ad esempio nella sindrome di Sjögren il rischio di cancro aumenta di 40 volte.

Questi processi si basano sui seguenti meccanismi: espressione dell'antigene CD5 sulle cellule B che sintetizzano anticorpi organo-specifici (normalmente questo antigene è presente sui linfociti T); proliferazione eccessiva di grandi linfociti granulari

Tavolo 2. Tumori maligni e malattie reumatiche

con l'attività dei natural killer (fenotipicamente appartengono ai linfociti CD8+); infezione da retrovirus HTLV-1 e virus Epstein-Barr; attivazione policlonale delle cellule B con uscita dalla regolazione di questo processo; iperproduzione di IL-6; trattamento a lungo termine con citostatici; violazione dell'attività degli assassini naturali; carenza di linfociti CD4+.

Nelle immunodeficienze primarie si riscontrano spesso segni di processi autoimmuni. Un'alta frequenza di disturbi autoimmuni è stata riscontrata nell'ipogammaglobulinemia legata al sesso, nel deficit di IgA, nelle immunodeficienze con iperproduzione di IgA, nell'atassia-telangectasia, nel timoma e nella sindrome di Wiskott-Aldrich.

D'altronde noto tutta la linea malattie autoimmuni in cui sono state identificate immunodeficienze (principalmente associate alla funzione delle cellule T). Nei soggetti affetti da malattie sistemiche questo fenomeno è più pronunciato (con LES nel 50-90% dei casi) che nelle malattie organo-specifiche (con tiroidite nel 20-40% dei casi).

Gli autoanticorpi sono più comuni negli anziani. Ciò vale per la determinazione dei fattori reumatoidi e antinucleari, nonché degli anticorpi rilevati nella reazione Wasserman. Nelle persone di 70 anni senza manifestazioni cliniche corrispondenti, in almeno il 60% dei casi si riscontrano autoanticorpi contro vari tessuti e cellule.

Comune nella clinica delle malattie autoimmuni è la loro durata. Esistono processi patologici cronici progressivi o cronicamente recidivanti. Di seguito sono presentate le informazioni sulle caratteristiche dell'espressione clinica delle singole malattie autoimmuni (in parte, le informazioni fornite sono prese in prestito da S.V. Suchkov).

Caratteristiche di alcune malattie autoimmuni

Lupus eritematoso sistemico

Una malattia autoimmune con danno sistemico al tessuto connettivo, con deposizione di collagene e formazione di vasculite. È caratterizzato da polisintomaticità, di regola, si sviluppa nei giovani. Quasi tutti gli organi e molte articolazioni sono coinvolti nel processo, il danno renale è fatale.

Con questa patologia si formano autoanticorpi antinucleari contro il DNA, compresi quelli nativi, nucleoproteine, antigeni del citoplasma e del citoscheletro, proteine ​​microbiche. Si ritiene che gli auto-AT sul DNA compaiano come risultato della formazione della sua forma immunogenica in un complesso con una proteina, o con un autoanticorpo IgM di specificità anti-DNA sorto nel periodo embrionale, o dall'interazione di un idiottipo- anti-idiotipo e componenti cellulari durante un'infezione microbica o virale. Forse un certo ruolo appartiene all'apoptosi cellulare, che nel LES, sotto l'influenza della caspasi 3, provoca la scissione del complesso nucleoproteosoma del nucleo con la formazione di un numero di prodotti che reagiscono con i corrispondenti autoanticorpi. Infatti, il contenuto dei nucleosomi è notevolmente aumentato nel sangue dei pazienti affetti da LES. Inoltre, gli autoanticorpi contro il DNA nativo sono quelli più significativi dal punto di vista diagnostico.

Un'osservazione estremamente interessante è la scoperta negli autoanticorpi che legano il DNA anche della capacità enzimatica di idrolizzare la molecola di DNA senza complemento. Un tale anticorpo era chiamato abzima del DNA. Non c'è dubbio che questa regolarità fondamentale, che, come si è scoperto, si realizza non solo nel LES, sia di grande importanza nella patogenesi delle malattie autoimmuni. Con questo modello di anti-DNA, l'autoanticorpo esercita un'attività citotossica contro la cellula, che si realizza mediante due meccanismi: apoptosi mediata dal recettore e catalisi dell'abzima del DNA.

Artrite reumatoide

Gli autoanticorpi si formano contro i componenti extracellulari che causano l'infiammazione cronica delle articolazioni. Gli autoanticorpi appartengono principalmente alla classe IgM, sebbene esistano anche IgG, IgA e IgE, formati contro i frammenti Fc dell'immunoglobulina G e chiamati fattore reumatoide (RF). Oltre a questi, vengono sintetizzati autoanticorpi contro i grani di cheratoialina (fattore antiperinucleare), la cheratina (anticorpi anticheratina) e il collagene. Significativamente, gli autoanticorpi contro il collagene non sono specifici, mentre il fattore antiperinucleare può essere un precursore della formazione di RA. Va inoltre notato che la rilevazione di IgM-RF consente di classificare l'AR sieropositivo o sieronegativo, mentre l'IgA-RF è un criterio per un processo altamente attivo.

IN liquido sinoviale articolazioni, sono stati trovati linfociti T autoreattivi che causano l'infiammazione, nella quale sono coinvolti i macrofagi, potenziandola con citochine proinfiammatorie secrete, seguita dalla formazione di iperplasia sinoviale e danno alla cartilagine. Questi fatti hanno portato all’emergere di un’ipotesi che consente l’avvio del processo autoimmune da parte delle cellule T-helper di tipo 1 attivate da un epitopo sconosciuto con una molecola costimolatoria, che distrugge l’articolazione.

Tiroidite autoimmune Hoshimoto

Malattia ghiandola tiroidea, accompagnata dalla sua inferiorità funzionale con infiammazione asettica del parenchima, che spesso viene infiltrato da linfociti e successivamente sostituito da tessuto connettivo che forma suggelli nella ghiandola. Questa malattia si manifesta in tre forme: tiroidite di Hoshimoto, mixedema primario e tireotossicosi o morbo di Graves. Le prime due forme sono caratterizzate da ipotiroidismo, nel primo caso l'autoantigene è la tireoglobulina, e da mixedema, superficie cellulare e proteine ​​citoplasmatiche. In generale, gli autoanticorpi contro la tireoglobulina, il recettore dell'ormone stimolante la tiroide e la tiroperossidasi hanno un effetto chiave sulla funzione tiroidea e vengono utilizzati anche nella diagnosi della patologia. Gli autoanticorpi inibiscono la sintesi degli ormoni tiroidei, che ne influenzano la funzione. Allo stesso tempo, i linfociti B possono legarsi agli autoantigeni (epitopi), influenzando così la proliferazione di entrambi i tipi di T-helper, che è accompagnata dallo sviluppo di una malattia autoimmune.

Miocardite autoimmune

In questa malattia, un ruolo chiave appartiene a un'infezione virale, che molto probabilmente ne è la causa scatenante. È con lui che il ruolo di imitare gli antigeni è tracciato più chiaramente.

I pazienti con questa patologia hanno autoanticorpi contro i recettori della cardiomiosina membrana esterna miociti e, soprattutto, alle proteine ​​dei Coxsackievirus e dei citomegalovirus. È significativo che durante queste infezioni nel sangue venga rilevata una viremia molto elevata, gli antigeni virali nella forma elaborata si accumulano su cellule presentanti l'antigene professionali, che possono attivare cloni non innescati di linfociti T autoreattivi. Questi ultimi iniziano a interagire con cellule presentanti l'antigene non professionali, tk. non necessitano di un segnale costimolatorio e interagiscono con le cellule del miocardio, sulle quali, a causa dell'attivazione da parte degli antigeni, l'espressione delle molecole di adesione (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina) aumenta bruscamente. Il processo di interazione dei linfociti T autoreattivi è anche nettamente potenziato e facilitato da un aumento dell'espressione delle molecole HLA di classe II sui cardiomiociti. Quelli. gli autoantigeni dei miocardiociti sono riconosciuti dai T-helper. Lo sviluppo di un processo autoimmune e di un'infezione virale ha un comportamento molto tipico: dapprima viremia potente e titoli elevati di autoanticorpi antivirali, poi diminuzione della viremia fino alla negatività del virus e degli anticorpi antivirali, aumento degli autoanticorpi antimiocardici con sviluppo di un malattia cardiaca autoimmune. Gli esperimenti hanno chiaramente dimostrato il meccanismo autoimmune del processo, in cui il trasferimento di linfociti T da topi infetti con miocardite induce la malattia in animali sani. D’altra parte, la soppressione delle cellule T è stata accompagnata da un forte effetto terapeutico positivo.

Miastenia grave

In questa malattia, gli autoanticorpi contro i recettori dell'acetilcolina svolgono un ruolo chiave, bloccando la loro interazione con l'acetilcolina, sopprimendo completamente la funzione dei recettori o migliorandola bruscamente. La conseguenza di tali processi è una violazione della traduzione dell'impulso nervoso fino a una forte debolezza muscolare e persino all'arresto respiratorio.

Un ruolo significativo nella patologia appartiene ai linfociti T e all'interruzione della rete idiotipica, c'è anche una forte ipertrofia del timo con lo sviluppo del timoma.

Uveite autoimmune

Come nel caso della miastenia grave, l'infezione da protozoi gioca un ruolo significativo nello sviluppo dell'uveite autoimmune, in cui si sviluppa un'infiammazione cronica autoimmune del tratto uvearetinico. Toxoplasma gondii e virus della citomegalia e dell'herpes simplex. In questo caso il ruolo chiave spetta agli antigeni mimici dei patogeni che hanno determinanti comuni con i tessuti oculari. Con questa malattia compaiono autoanticorpi contro gli autoantigeni del tessuto oculare e le proteine ​​​​microbiche. Questa patologia è veramente autoimmune, poiché l'introduzione di cinque antigeni oculari purificati negli animali da esperimento provoca in essi lo sviluppo dell'uveite autoimmune classica a causa della formazione dei corrispondenti autoanticorpi e del loro danno alla membrana uveale.

diabete mellito insulino-dipendente

Una malattia autoimmune diffusa in cui l'autoaggressione immunitaria è diretta contro gli autoantigeni delle cellule delle isole di Langerhans, vengono distrutti, il che è accompagnato dalla soppressione della sintesi di insulina e dai successivi profondi cambiamenti metabolici nel corpo. Questa malattia è mediata principalmente dal funzionamento dei linfociti T citotossici, che sembrano essere sensibilizzati alla decarbossilasi intracellulare dell'acido glutammico e alla proteina p40. In questa patologia vengono rilevati anche autoanticorpi anti-insulina, ma il loro ruolo patogenetico non è ancora chiaro.

Alcuni ricercatori propongono di considerare le reazioni autoimmuni nel diabete da tre prospettive: (1) il diabete è una tipica malattia autoimmune con autoaggressione contro gli autoantigeni delle cellule beta; (2) nel diabete, la formazione di autoanticorpi anti-insulina è secondaria, formando la sindrome dell'insulino-resistenza autoimmune; (3) nel diabete si sviluppano altri processi immunopatologici, come la comparsa di autoanticorpi contro i tessuti dell'occhio, dei reni, ecc. e le rispettive lesioni.

Morbo di Crohn

Altrimenti la colite granulomatosa è una grave malattia infiammatoria autoimmune recidivante che colpisce principalmente il colon

con lesioni segmentali dell'intera parete intestinale con granulomi linfocitari, seguiti dalla formazione di ulcere penetranti a fessura. La malattia si manifesta con una frequenza di 1:4000, le giovani donne hanno maggiori probabilità di soffrirne. È associato all'antigene HLA-B27 ed è dovuto alla formazione di autoanticorpi contro i tessuti della mucosa intestinale con una diminuzione del numero e dell'attività funzionale dei linfociti T soppressori e alla mimazione degli antigeni microbici. Nel colon è stato riscontrato un aumento del numero di linfociti contenenti IgG specifici della tubercolosi. Negli ultimi anni ci sono state segnalazioni incoraggianti di trattamenti efficaci di questa malattia con anticorpi anti-TNF che sopprimono l’attività dei linfociti T autoreattivi.

Sclerosi multipla

In questa patologia svolgono un ruolo chiave anche le cellule T autoreattive con la partecipazione degli aiutanti T di tipo 1, che causano la distruzione della guaina mielinica dei nervi con il successivo sviluppo di sintomi gravi. L'autoantigene bersaglio è molto probabilmente la proteina basica della mielina, verso la quale si formano le cellule T sensibilizzate. Ruolo significativo in patologia appartiene all'apoptosi, le cui manifestazioni possono causare vari tipi di decorso del processo: progressivo o remittente. In un modello sperimentale (encefalomielite sperimentale) si riproduce quando gli animali vengono immunizzati con la proteina basica della mielina. Non si esclude un ruolo nell'eziologia sclerosi multipla infezione virale.

Malattie autoimmuni del sistema sanguigno

Ce ne sono molti: anemia emolitica autoimmune e neutropenia, porpora trombocitopenica. Causato dalla formazione di autoanticorpi contro le cellule del sangue. L'anemia si verifica quando gli autoanticorpi IgG anti-eritrociti causano la lisi dei globuli rossi all'esterno dei vasi con la partecipazione delle cellule K, che includono macrofagi e cellule natural killer che fissano gli autoanticorpi attraverso il recettore per il frammento IgG Fc adsorbito sui globuli rossi. Gli autoanticorpi della classe IgM (a freddo) lisano gli eritrociti quando la temperatura corporea scende a 30°C. La neutropenia è causata dalla distruzione dei granulociti da parte di specifici autoanticorpi antigranulocitici, la trombocitopenia da parte di autoanticorpi antipiastrinici. L'anemia perniciosa è una malattia caratterizzata da alterata eritropoiesi, in via di sviluppo

tipo emoblastico di emopoiesi, eritrofagia, anemia. L'anemia perniciosa è spesso preceduta da gastrite atrofica. Il processo patologico si basa sulla formazione di autoanticorpi contro le cellule parietali dello stomaco e fattore interno Castello.

morbo di Addison

Si manifesta nell'insufficienza ormonale della corteccia surrenale con un decorso cronico. Caratteristico: ipotensione, debolezza, calo di zucchero nel sangue, 17-OKS - nelle urine. Nel siero del sangue vengono determinati gli autoanticorpi contro i mitocondri e i microsomi delle cellule ghiandolari, che causano l'atrofia e la distruzione delle ghiandole surrenali.

Celiachia (malattia del glutine, celiachia)

Una malattia cronica dell'intestino tenue, che si basa su un difetto nella mucosa nella formazione di peptidasi che scompongono la proteina vegetale glutenclecivina contenuta nei cereali. Le donne sono più spesso colpite. Clinicamente la malattia si manifesta con enterite, soprattutto quando si mangiano cibi ricchi di glutine. I pazienti hanno spesso anticorpi contro il glutine, deficit di IgA.

La sindrome di Goodpasture

Capillarite sistemica con una lesione predominante dei polmoni e dei reni sotto forma di polmonite emorragica e glomerulonefrite. Gli uomini di età compresa tra 20 e 30 anni si ammalano più spesso. Esiste una certa connessione tra la malattia e le infezioni virali e batteriche, l'ipotermia. Inizia in modo acuto con febbre alta, respiro sibilante nei polmoni, con rapida progressione della glomerulonefrite con esito in insufficienza renale. Caratterizzato da emottisi, ematuria, anemia. Si riscontrano autoanticorpi contro le membrane basali dei reni, che reagiscono anche con le membrane basali dei polmoni.

Sindrome di Sjogren

L'infiammazione cronica delle ghiandole esocrine (salivari, lacrimali) con infiltrazione linfoide seguita da atrofia può essere associata a cheratocongiuntivite secca, glossite, carie dentale, intolleranza ai farmaci, dolore e gonfiore delle articolazioni. Il tessuto delle ghiandole è interessato dall'autosensibilizzazione e dalla comparsa di complessi immunitari. La malattia colpisce più spesso gli uomini di età compresa tra 20 e 30 anni.

Malattia di Whipple (lipodistrofia intestinale)

Una malattia cronica con danno all'intestino tenue con sviluppo di dispepsia, poliartrite, meno spesso - danno alle valvole cardiache, polisierosite, linfoadenopatia, pigmentazione cutanea diffusa.

Colite ulcerosa aspecifica

Una malattia che si sviluppa come un'infiammazione cronica diffusa della mucosa intestinale con formazione di estese ulcere superficiali. Con questa patologia si nota la formazione di autoanticorpi contro la mucosa del colon. Nel 50-80% dei pazienti vengono rilevati anticorpi contro gli antigeni citoplasmatici dei neutrofili e nell'infiltrato linfoide-plasmocellulare della mucosa e della sottomucosa del colon, il 40-50% delle cellule che sintetizzano IgG vengono rilevate tra le cellule contenenti immunoglobuline (normalmente circa il 5-10%). Recentemente, nel colon e nel sangue è stato riscontrato un numero maggiore di linfociti che esprimono recettori per i micobatteri della paratubercolosi.

La malattia di Behçet

Processo patologico cronico con esacerbazioni periodiche. La malattia è caratterizzata dalla seguente triade di sintomi: danno alla mucosa orale (stomatite), alla mucosa degli occhi (congiuntivite), alla coroide (uveite) e agli organi genitali. I pazienti sviluppano afte, ulcere con cicatrici. Nel sangue vengono rilevati anticorpi che reagiscono con l'epitelio della mucosa orale.

Diagnosi delle malattie autoimmuni

Il principio generale per diagnosticare le malattie autoimmuni è la rilevazione di autoanticorpi o linfociti sensibilizzati, ma la situazione è complicata dal fatto che la presenza di questi fattori può essere osservata in individui sani e in pazienti con un processo autoimmune senza manifestazioni cliniche.

I principali criteri diagnostici basati sull'evidenza della natura autoimmune delle malattie sono già stati discussi in precedenza. Naturalmente sono vere, ma è piuttosto difficile riprodurle nel lavoro quotidiano di laboratorio. Pertanto, indipendentemente da come ci relazioniamo all’autoimmunità, gli autoanticorpi servono certamente come marcatori di malattie autoimmuni (Tabella 3).

Tabella 3 Tipi di autoanticorpi e loro principali valore diagnostico per varie malattie

Oltre all'analisi degli autoanticorpi, è stato riportato che la determinazione della VES e dei componenti del complemento C3 e C4 è sufficiente per valutare lo stadio di una malattia autoimmune (esacerbazione o remissione), la sua attività e l'efficacia del trattamento. La determinazione dei componenti del complemento, in particolare C3 e C4, consente di giudicare l'efficacia del trattamento di molte malattie autoimmuni, ad esempio, sono ridotti nel LES con danno renale, danno al sistema nervoso centrale e anemia emolitica. L'identificazione del fattore Ba, C3a, C4a viene utilizzata nell'analisi del decorso dell'artrite reumatoide, del LES e della sclerodermia sistemica.

La RF compare nel 75% dei pazienti con artrite reumatoide, sindrome di Sjögren e vasculite sistemica. Significativamente, la determinazione della RF nel liquido sinoviale consente di diagnosticare l'artrite reumatoide sieronegativa. Nell'artrite reumatoide viene utilizzato anche un test molto sensibile per la determinazione degli autoanticorpi IgG. al peptide citrullina, che viene rilevato nel 78-88% dei pazienti con artrite reumatoide con una specificità del 95%.

Nella diagnosi del LES, in precedenza veniva utilizzata la determinazione delle cellule LE - Hf o Mn con inclusioni basofile (fagocitosi dei nuclei delle cellule distrutte rivestite con anticorpi antinucleari [ANA]). Ora questo metodo non è praticamente utilizzato, perché. è laborioso e non abbastanza sensibile. Utilizzare l'analisi degli ANA, che compaiono nel 95% dei pazienti entro 3 mesi dall'esordio della malattia. Si riscontrano non solo con il LES, ma anche con l'uso di alcuni farmaci, una serie di artriti (soprattutto negli anziani).

L'analisi degli ANA sui substrati cellulari utilizzando anti-IgG fluorescenti consente di effettuare una diagnosi abbastanza accurata della patologia in base alla natura della colorazione delle cellule e dei loro nuclei. Ad esempio, la colorazione diffusa (distribuzione uniforme dell'etichetta) è la meno specifica, si verifica più spesso nel LES, nella sindrome del lupus indotta da farmaci e in altre malattie autoimmuni, negli anziani, molto probabilmente si tratta di auto-AT a DNP; colorazione periferica - quando convertito

lad e nii nel siero di autoAT anti-DNA, con nefrite da lupus; la colorazione a chiazze rivela l'autoAT verso gli antigeni nucleari estraibili, osservato nella sclerodermia sistemica, nella malattia mista del tessuto connettivo, nella sindrome di Sjögren, nella sindrome del lupus indotto da farmaci; colorazione nucleolare (etichetta nei nucleoli) autoAT a RNP - sclerodermia sistemica, alcune altre malattie autoimmuni.

Alcuni aiuti nella diagnosi del LES, periarterite nodosa, la sindrome di Sjögren e la malattia di Kawasaki è anche la determinazione di crioglobuline miste-RF e autoAT policlonali, che precipitano reversibilmente in<37 0 С.

Poiché la terapia ormonale sostitutiva è coinvolta nella formazione della patologia autoimmune, in alcune malattie in presenza di antigeni causali si osserva la soppressione della migrazione dei leucociti, che ha un certo valore diagnostico.

Trattamento delle malattie autoimmuni

Il successo del trattamento delle malattie autoimmuni è temporaneo e si esprime nel raggiungimento di una remissione più o meno pronunciata. Ci sono i seguenti principi di terapia.

1. Eliminazione dei cloni "proibiti" di linfociti sensibilizzati ("linfociti autoreattivi").

2. Rimozione dell'immunogeno o dell'adiuvante. Questo effetto non è sempre realizzabile. È impossibile, ad esempio, rimuovere il DNA dai pazienti affetti da LES. D'altra parte, l'eliminazione dell'agente patogeno nelle forme appropriate di malattie, tossine e altre sostanze mediante plasmaferesi dà un risultato positivo.

3. La terapia immunosoppressiva dovrebbe essere differenziata e quanto più breve possibile.

4. Blocco dei mediatori delle reazioni immunitarie con antistaminici, veleno di cobra che distrugge il complemento, ecc.

5. Terapia sostitutiva con metaboliti necessari: con anemia perniciosa - vitamina B 12, con mixedema - tiroxina.

6. Farmaci antinfiammatori: corticosteroidi, preparati a base di acido salicilico.

7. Immunoterapia: desensibilizzazione da parte degli allergeni causali, in presenza di ipersensibilità immediata - stimolazione della sintesi di IgG specifiche (o della loro somministrazione), "competenti" con IgE.

8. Immunocorrezione del deficit o difetto funzionale dei T-soppressori.

Come già accennato, il trattamento delle malattie autoimmuni mira a ridurre il numero di cellule che producono autoanticorpi, nonché i linfociti che causano l'aggressione immunitaria. Di norma, la terapia inizia con l'uso di corticosteroidi immunosoppressori lievi. Le dosi dei farmaci dipendono dalla malattia, dalla sua gravità, dagli stadi, ecc. e solitamente vanno dai 20 ai 100 mg di prednisolone al giorno, in alcuni casi vengono prescritti fino a 200-300 mg di ormoni, ma per il minor tempo possibile.

Se non si riscontra alcun effetto dall'uso degli ormoni, si passa a farmaci più potenti: 6-mercaptopurina (purinitolo) a 50-300 mg/die; imuran (azatioprina) - 50-100 mg; ciclofosfamide - 50-200 mg, metotrexato - 2,5-10 mg, vinblastina - 2-2,5 mg, la durata dei farmaci è diversa. Viene sempre più utilizzato l’immunosoppressore selettivo ciclosporina A, che sopprime selettivamente la funzione dei linfociti T. Tuttavia, l’esperienza accumulata non è sufficiente. Si prevede che l’uso di agenti immunosoppressori selettivi aumenterà nei prossimi 25 anni.

Le indicazioni per l'uso dei citostatici sono le seguenti:

Diagnosi confermata di una malattia autoimmune;

decorso progressivo;

Prognosi sfavorevole;

Una situazione in cui le altre opzioni terapeutiche sono state esaurite;

Resistenza ai glucocorticoidi;

Controindicazioni ai corticosteroidi, ad esempio la splenectomia;

Sviluppo di complicanze potenzialmente letali di malattie autoimmuni (sanguinamento, porpora trombocitopenica idiopatica);

Età avanzata (se possibile).

Indicazioni assolute all'uso di agenti immunosoppressori sono: trapianto, LES, periarterite nodosa, sclerodermatite, granulomatosi di Wegener, pemfigo, sindrome di Goodpasture.

Indicazioni relative: trombocitopenia immune, anemia emolitica immunitaria, epatite cronica progressiva, cirrosi epatica, artrite reumatoide, glomerulonefrite membranosa.

Vengono utilizzati anche metodi chirurgici per il trattamento delle malattie autoimmuni: questi includono l'emolitico autoimmune

anemia (splenectomia), oftalmia simpatica (enucleazione), pericardite autoimmune (pericardiectomia), tiroidite autoimmune (tiroidectomia).

È importante somministrare ai pazienti sostanze che sono bersaglio di autoaggressione. Nella malattia di Hoshimoto, è la tiroxina, la triiodotironina. Nella malattia di Addison, caratterizzata da iperfunzione surrenale, piccole dosi di idrocortisone: prednisolone, desametasone. Nell'anemia perniciosa dovuta alla mancanza del fattore attivo Castle, è efficace la prescrizione di cianocobalamina alla dose di 100-150 mcg / giorno per diverse settimane, così come il consumo di cibi contenenti il ​​fattore mancante, ad esempio il fegato crudo. L’anemia emolitica autoimmune viene curata con la trasfusione di sangue.

La prevenzione delle malattie autoimmuni comprende anche un'adeguata terapia dei processi infiammatori a bassa intensità e con tendenza alla cronicizzazione.

Considerata l'elevata allergia ai farmaci, sembra opportuno limitare analgini, amidopirina, butadione, chinino, antibiotici e altri farmaci che hanno una spiccata capacità di coniugarsi con le cellule del sangue e quindi indurre reazioni autoimmuni. È inoltre necessario limitare l'assunzione di farmaci con proprietà immunostimolanti.

Negli ultimi anni, gli immunomodulatori, principalmente attivatori dei meccanismi immunitari T-soppressori, sono stati attivamente coinvolti nel trattamento delle malattie autoimmuni. Le indicazioni per la loro nomina sono la natura, il grado di danno al sistema immunitario e altri criteri.

Tuttavia, i metodi terapeutici standard utilizzati non danno risultati duraturi e hanno effetti collaterali significativi. Pertanto il lavoro di ricerca continua.

Da un punto di vista terapeutico, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe CD34+ dopo chemioterapia è molto incoraggiante. Il loro numero aumenta nel sangue dopo l'introduzione di FC e CSF o solo CSF. Spesso viene aggiunta la globulina antitimocitaria (4,5 mg/kg) per sopprimere il T-Lf e l'emopoiesi viene completamente ripristinata dopo 10-12 giorni. Attualmente è stato effettuato un ampio lavoro sul trapianto di midollo osseo e di cellule staminali periferiche in 536 pazienti con > 30 malattie autoimmuni.

malattie. La tabella fornisce informazioni sulla maggior parte dei trapianti (Tabella 4).

Tabella 4 Trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche nei pazienti (Europa, 2004)

Questo approccio rappresentava un nuovo concetto di bilanciamento della funzione del sistema immunitario invece della completa uccisione dei linfociti autoimmuni autoreattivi. Va notato, tuttavia, che questo approccio è più efficace nelle fasi iniziali della malattia, quando non esistono problemi irreversibili. cambiamenti strutturali tessuti.

Il principio della terapia proposta è l'attuazione dell'immunosoppressione ad alte dosi (CF-2 g/m 2 , filgrastim - 10 mg/kg/giorno), che uccide i cloni dei linfociti autoreattivi, attiva la proliferazione di speciali cellule T-regolatrici nel il timo (sono stati discussi sopra). L’ulteriore trapianto di cellule staminali autoematopoietiche prevede:

1. Ripristino del numero di linfociti T regolatori CD4+CD25+ con l'espressione del gene FoxP3, che blocca la proliferazione di cloni autoreattivi di linfociti T.

2. Cambiamenti nelle proprietà dei linfociti T autoreattivi, che hanno un fenotipo proinfiammatorio nelle malattie autoimmuni (elevata espressione di γ-Inf, che attiva l'infiammazione e la distruzione dei tessuti), e dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche

cellule, cambiano il loro fenotipo e iniziano ad esprimere IL-10 e il fattore di trascrizione GATA-3, tipico dei linfociti in uno stato di tolleranza.

Quindi l'implementazione effetto terapeutico La chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali emopoietiche viene attuata secondo il meccanismo:

1. Uccisione di molti linfociti T autoreattivi (sotto l'influenza della chemioterapia).

2. Soppressione dell'attività dei linfociti T autoreattivi da parte dei linfociti T regolatori (Treg), il cui numero viene ripristinato "riavviando il sistema immunitario" dalle cellule staminali trapiantate.

3. Cambiamenti nell'equilibrio delle citochine - regolatori chiave del sistema immunitario, che eliminano l'attività patogena dei linfociti T autoreattivi e il danno tissutale (sotto l'influenza della chemioterapia).

4. Negli ultimi 20 anni i casi sono già stati notati guarigione completa da malattie autoimmuni.

6.2. MALATTIE IMMUNOCOMPLESSE

Malattie con presenza di immunocomplessi

Esistono processi patologici nella cui patogenesi sono coinvolti gli immunocomplessi (IC), ad es. associazione di un anticorpo con un antigene. In linea di principio, questo processo è un normale meccanismo per rimuovere l'antigene dal corpo. Tuttavia, in alcuni casi, può essere la causa della malattia. Gli immunocomplessi sono di vario tipo: a basso peso molecolare (vengono facilmente escreti dal corpo con l'urina), grandi, che vengono catturati con successo dai fagociti e distrutti, ma a volte questo processo porta al rilascio di enzimi proteolitici dalle cellule fagocitiche, sostanze bioattive che danneggiano i tessuti. E infine, CI di peso medio, che possono trombizzare i capillari, legarsi al complemento e causare danni agli organi. C'è nel corpo sistema speciale autocontrollo, che limita l'effetto patogeno dell'IR sui tessuti e viene violato solo in varie patologie. In termini generali, la formazione di IC in circolo innesca la cascata di attivazione del complemento, che a sua volta solubilizza IR, cioè converte il precipitato immunitario insolubile di AG-AT in uno stato disciolto, ne riduce le dimensioni e li trasforma in IC che hanno perso

la sua attività biologica. Tali circuiti integrati sono anche chiamati "vicolo cieco". A questo proposito, si può presumere che una delle funzioni più importanti del complemento nell'organismo sia quella di prevenire la formazione di grandi IC. Apparentemente, quindi, la formazione di IC in un corpo sano è piuttosto difficile.

Le malattie con presenza di complessi immunitari sono le seguenti.

1. Malattie infiammatorie idiopatiche: LES, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, crioglobulinemia essenziale, sclerodermia.

2. Malattie infettive:

a) endocardite batterica streptococcica, stafilococcica, subacuta, pneumococcica, micoplasmica, lebbra;

b) virale - epatite B, epatite acuta e cronica, febbre dengue, mononucleosi infettiva, CMV - una malattia dei neonati;

3. nefropatia Parole chiave: glomerulonefrite acuta, nefropatia da IgA, trapianto di rene.

4. Malattie ematologiche e neoplastiche: leucemia linfoblastica e mieloblastica acuta; leucemia linfocitica cronica; Morbo di Hodgkin; tumori solidi che colpiscono i polmoni, il torace, il colon; melanoma, emofilia grave, anemia emolitica immunitaria, vasculite sistemica.

5. Malattie della pelle: dermatite erpetiforme, pemfigo e pemfigoide.

6. Malattie del tratto gastrointestinale: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite cronica attiva, cirrosi biliare primitiva.

7. Malattie neurologiche: panencefalite sclerosante subacuta, sclerosi laterale amiotrofica.

8. Malattie del sistema endocrino: tiroidite di Hoshimoto, diabete giovanile.

9. Malattie iatrogene: malattia da siero acuta, nefropatia da D-penicillina, trombocitopenia indotta da farmaci.

Come si può vedere dall'elenco presentato compilato da E. Naidiger et al. (1986), non tutte le malattie in cui vengono rilevati immunocomplessi hanno elementi di reazioni autoimmuni nella sua patogenesi. Un esempio è la malattia da siero.

D'altra parte, la glomerulonefrite diffusa e il reumatismo cronico sono indotti da un'infezione streptococcica, in cui gli IC si depositano lungo le membrane basali del glomerulo del corpuscolo renale (glomerulonefrite), nel tessuto cardiaco (reumatismi cronici). A loro volta, gli anticorpi contro gli antigeni con reazione crociata interagiscono con gli streptococchi, il tessuto miocardico, le glicoproteine ​​delle valvole cardiache, gli antigeni dei vasi sanguigni, ecc.

L'aterosclerosi, l'endarterite e altri processi patologici sono accompagnati dalla deposizione di complessi immunitari sulla parete interna dei vasi sanguigni, causandone l'infiammazione diffusa.

Di particolare rilievo è che l'IC gioca un ruolo importante nello sviluppo di varie vasculiti sistemiche, che si basano su una lesione vascolare generalizzata con coinvolgimento secondario di vari organi e tessuti nel processo patologico. La comunanza della loro patogenesi è una violazione dell'omeostasi immunitaria con formazione incontrollata di auto-AT, CI, circolanti nel sangue e fissate nella parete vascolare con lo sviluppo di una grave reazione infiammatoria. Riguarda vasculite emorragica(malattia di Schonlein-Genoch), quando CI contenenti IgA si depositano nella parete vascolare, seguita dallo sviluppo di infiammazione, aumento della permeabilità vascolare e comparsa di una sindrome emorragica. Altrettanto importante è l'IR Granulomatosi di Wegener quando il livello di IgA sieriche e secretorie aumenta, si formano degli IC che si fissano nella parete del vaso. Periarterite nodulare si riferisce anche alla patogenesi delle malattie immunocomplesse con attivazione del complemento. Si osservano le caratteristiche tipiche dell'infiammazione del complesso immunitario. Di grande importanza sono i disturbi emoreologici, lo sviluppo della DIC. Inoltre, nello sviluppo dei motori a combustione interna uno dei ragioni chiave considerare anche l'effetto primario degli immunocomplessi sulle piastrine. Si ritiene che nella malattia da siero, nel LES, nella glomerulonefrite poststreptococcica, il danno immunocomplesso sia responsabile dei principali manifestazioni cliniche malattia.

Diagnosi delle malattie immunocomplesse

Rivelano gli immunocomplessi metodi diversi nel sangue o nei tessuti. In quest'ultimo caso vengono utilizzati anticorpi anti-complementari marcati con fluorocromi, enzimi anti-IgG, IgM, IgA, che rilevano questi substrati nell'IR.

Trattamento delle malattie associate agli immunocomplessi

Il trattamento delle malattie associate agli immunocomplessi comprende i seguenti approcci.

2. Rimozione degli anticorpi: immunosoppressione, emosorbimento specifico, citoferesi del sangue, plasmaferesi.

3. Eliminazione di complessi immuni: trasfusioni di plasma, gemosorbimento di complessi.

A questo possiamo aggiungere l'uso di immunomodulatori che stimolano la funzione e la motilità delle cellule fagocitiche.

Come si può vedere da questi dati, le malattie immunocomplesse sono strettamente correlate alle malattie autoimmuni, spesso si verificano contemporaneamente ad esse, vengono diagnosticate e trattate più o meno allo stesso modo.

Le malattie autoimmuni continuano ad essere uno dei problemi più difficili immunologia clinica. Da quasi cento anni uno dei principali dogmi dell'immunologia, formulato da Paul Ehrlich, è l'idea che normalmente il sistema immunitario non dovrebbe sviluppare una risposta immunitaria contro i propri tessuti, poiché ciò può portare alla morte del corpo. P. Ehrlich lo definì “l'orrore dell'autoavvelenamento” (“horror autotossicius”). Attualmente questo fenomeno è noto come “tolleranza immunitaria”, che si sviluppa nel periodo embrionale e nel primo periodo postnatale e consiste nel fatto che nel corpo si creano le condizioni in cui il sistema immunitario non reagisce con gli autoantigeni (autoantigeni) (questo è già stato menzionato nel relativo capitolo).

Pertanto, l'autoimmunità è caratterizzata dalla perdita (violazione, scomparsa) della tolleranza o dalla mancata risposta naturale in relazione ai propri antigeni. Di conseguenza, gli autoanticorpi prodotti e/o le cellule citotossiche portano allo sviluppo della malattia.

Tuttavia, la capacità del sistema immunitario di riconoscere un autoantigene non sempre ha un potenziale patologico. Ad esempio, il riconoscimento delle proprie molecole del complesso maggiore di istocompatibilità nell'attuazione della risposta immunitaria, la risposta antiidiotipica contro gli autoidiotipi, ecc.; tutto ciò permette al sistema immunitario di svolgere la sua principale funzione di sorveglianza immunitaria.

Attualmente è stato descritto un numero molto elevato di malattie autoimmuni. Si presume che il sistema immunitario, in condizioni adeguate, possa sviluppare una risposta immunitaria contro qualsiasi antigene self.

Le malattie autoimmuni si dividono in due gruppi:

• organo-specifico - ad esempio miastenia grave, tiroidite di Hashimoto, malattia di Graves (tireotossicosi con gozzo diffuso), ecc.;
• sistemico (non organo-specifico) - ad esempio lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, ecc.

Malattie autoimmuni (elenco incompleto, progettato per mostrare la presenza di questa patologia in quasi tutte le specialità mediche)

• Lupus eritematoso sistemico
• Artrite reumatoide
• sclerodermia
• Dermatopolimiosite
• Malattie miste del tessuto connettivo
• Sindrome di Sjögren (sindrome secca)
• Psoriasi
• Vitiligine
• Dermatite erpetiforme
• Pemfigo volgare
• pemfigoide bolloso
• Malattia (sindrome di Reiter)
• La malattia di Bechterew
• Sclerosi multipla multipla
• Polineurite acuta (post-)infettiva (sindrome di Guillain-Barré)
• grave miastenia grave
• Tiroidite di Hashimoto (autoimmune)
• Malattia di Graves (tireotossicosi con gozzo diffuso)
• Diabete mellito insulino-dipendente (tipo I)
• Malattia autoimmune delle ghiandole surrenali (morbo di Addison)
• Poliendocrinopatia autoimmune
• Sarcoidosi
• Fibrosi polmonare idiopatica
• Colite ulcerosa aspecifica
• Morbo di Crohn (enterite regionale)
• Gastrite autoimmune, tipo A
• Cirrosi biliare primitiva
• Epatite cronica attiva
• Enteropatia autoimmune
• Celiachia (enteropatia sensibile al glutine)
• Glomerulonefrite
• La sindrome di Goodpasture
• Orchite autoimmune
• infertilità autoimmune
• Sindrome primaria da anticorpi antifosfolipidi
• Uveite autoimmune
• Oftalmia simpatica
• Congiuntivite autoimmune
• Poliarterite nodoso
• Arterite granulomatosa a cellule giganti (polimialgia reumatica)
• anemia perniciosa
• Anemia emolitica autoimmune
• Trombocitopenia autoimmune
• Neutropenia autoimmune, ecc.

Sebbene la maggior parte delle circa 80 malattie autoimmuni identificate siano rare, milioni di persone ne soffrono ancora in tutto il mondo. Ad esempio, negli Stati Uniti ne è colpito il 5% della popolazione, ovvero circa 14 milioni di persone. In Ucraina, secondo calcoli teorici, sono colpite circa 2,3 milioni di persone.

In alcuni casi, lo sviluppo dell'autoimmunità (rottura della tolleranza) può essere primario e causare lo sviluppo della malattia, in altri, soprattutto nelle malattie croniche a lungo termine (ad esempio pielonefrite cronica, prostatite cronica e altri), è secondaria ed è una conseguenza della malattia, chiudendo il “circolo vizioso” della patogenesi.

Spesso lo stesso paziente sviluppa diverse malattie autoimmuni, questo è particolarmente vero per le endocrinopatie autoimmuni.

Le malattie autoimmuni sono spesso associate a iperplasia linfoide, proliferazione maligna di linfociti e plasmacellule, stati di immunodeficienza - ipogammaglobulinemia, deficit selettivo di IgA, deficit di componenti del complemento, ecc. Le malattie autoimmuni sistemiche si sviluppano spesso in età adulta.

Attualmente sono state proposte circa due dozzine di teorie per spiegare le ragioni del crollo della tolleranza e, di conseguenza, dello sviluppo dell'autoimmunità. Presentiamo i principali.

1.La teoria dei cloni “proibiti”.È noto che durante l'induzione della tolleranza in determinati stadi di sviluppo (maturazione) del sistema immunitario, l'eliminazione (distruzione) di quei linfociti T e B che hanno autoreattività - la capacità di reagire con antigeni auto (self) si verifica. Secondo la teoria dei cloni “proibiti”, per un motivo o per l'altro, il timo e il midollo osseo non eliminano completamente i linfociti T e B autoreattivi, il che in futuro, in determinate circostanze, potrebbe portare a una rottura della tolleranza.

2. Teoria degli antigeni sequestrati (oltre la barriera).È noto che alcuni tessuti sono protetti da barriere istoematiche (ghiandole sessuali, tessuti dell'occhio, cervello, tiroide, ecc.). A questo proposito, durante la maturazione del sistema immunitario, gli antigeni di tali tessuti non entrano in contatto con i linfociti e non avviene l'eliminazione dei corrispondenti cloni cellulari. In caso di violazione della barriera istoematica e di ingresso di antigeni nel flusso sanguigno, il proprio cellule immunocompetenti riconoscerli come estranei e innescare l'intero meccanismo della risposta immunitaria.

3. Teoria dei disturbi della regolazione immunologica (mantenimento della tolleranza nella periferia).

• Diminuzione della funzione dei soppressori dei linfociti T. Si ritiene che i linfociti T soppressori sopprimano la capacità dei linfociti B di produrre anticorpi contro i propri tessuti, mantenendo così uno stato di tolleranza. Con una diminuzione del numero o della funzione dei soppressori T, le cellule B potenzialmente autoreattive iniziano a reagire ai propri antigeni tissutali e gli autoanticorpi emergenti portano allo sviluppo di una malattia autoimmune.
• Violazione della funzione degli aiutanti dei linfociti T. In particolare, con il suo aumento si possono creare condizioni favorevoli per l'inizio della risposta dei linfociti B autoreattivi agli antigeni self, anche con la normale funzione dei soppressori T. Pertanto, il potenziale per lo sviluppo dell'autoimmunità disponibile nel corpo si realizza attraverso meccanismi di regolazione immunologica normalmente funzionanti, tra cui, prima di tutto. I linfociti T sono soppressori e aiutanti.
• Negli ultimi anni è diventata sempre più popolare l'ipotesi che la patologia autoimmune si basi su disturbi della regolazione immunitaria causati da una ridotta produzione delle citochine corrispondenti da parte dei linfociti T-helper di tipo I e II, nonché delle cellule T-regolatrici.
• Ignorare - a causa dell'assenza (o insufficienza) della presentazione dell'antigene o dell'assenza di cellule T con un recettore per il corrispondente peptide antigenico situato nel solco della molecola MHC. Questi cosiddetti "buchi" nel repertorio delle cellule T, che si spiegano con il fatto che nel primo periodo di maturazione della tolleranza, i cloni corrispondenti delle cellule T autoreattive hanno subito una delezione clonale nel timo.
• Anergia - dovuta alla mancanza di segnali di costimolazione. In questo caso, la cellula T riconosce l'antigene nel solco della molecola MHC con il suo segnale di riconoscimento dell'antigene, ma poiché non c'è alcun segnale di costimolazione aggiuntivo, tale cellula T va incontro ad apoptosi.
• La regolazione è spiegata dall'esistenza di speciali cellule T regolatorie (T-reg), che sono in grado di sopprimere la funzione dei tipi T-helper 1 e T-helper 2 grazie alle citochine TGF e IL-10. Inoltre, sulla superficie del T-reg è presente una molecola CTLA4 che, legandosi alla molecola CD80/86 sulla superficie dell'APC, impedisce a quest'ultima di legarsi alla molecola CD28 sulla superficie dei linfociti T, bloccando così la costimolazione. segnale. A sua volta, la molecola CTLA4 trasmette un segnale inverso attraverso la molecola CD80/86 alla cellula presentante l'antigene, aumentando in essa l'espressione dell'enzima indolamine-2,3-diossigenasi, che riduce la quantità di triptofano nei linfociti T , sopprimendo così la sua attività.

4. La teoria della violazione delle interazioni idiottipo-antiidiotipico.

Gli attuali modelli della risposta immunitaria suggeriscono che il sistema immunitario si autoregola e può rispondere ai propri prodotti e quindi sopprimere o stimolare questa risposta. È noto che gli anticorpi contro le auto-Ig possono essere rilevati nel siero sanguigno di individui malati e sani (il primo anticorpo di questo tipo riscontrato nell’uomo è stato fattore reumatoide). Il determinante idiotipico (idiotipo) è strettamente correlato a struttura individuale centro attivo della molecola Ig. Inizialmente si credeva che la produzione di autoanticorpi contro le Ig autonome fosse il risultato di una violazione del processo di riconoscimento del "proprio", e questa è la causa o un sintomo della malattia. Tuttavia, successivamente, molti ricercatori hanno trovato antiimmunoglobuline nel siero sanguigno di tigli sani, sulla base dei quali hanno suggerito che la produzione di antiimmunoglobuline è un processo fisiologico e non patologico. Su questa base è stato sviluppato un modello del sistema immunitario, in cui il controllo e gli influssi regolatori dipendono da una varietà di componenti interagenti e le anti-immunoglobuline dirette contro il centro attivo di una specifica molecola anticorpale (anticorpi anti-idiotipici) svolgono un ruolo di primo piano. ruolo. È stato suggerito (N. K. Erne, 1974) che il riconoscimento dei determinanti idiotici e lo sviluppo di una risposta immunitaria anti-idiotipica siano un meccanismo centrale per il controllo e la regolazione della biosintesi degli anticorpi. Questa teoria è chiamata teoria della rete di regolazione della risposta immunitaria.

Nella teoria di Jerne si possono distinguere due disposizioni principali:

• Le immunoglobuline, così come i recettori immunoglobulinici sulla superficie dei linfociti T e B reattivi all'antigene, hanno determinanti che hanno proprietà (auto) antigeniche e sono chiamati "idiotipo" (determinanti idiottipici);
• Nel corpo preesistono i linfociti, capaci di riconoscere i determinanti idiotici con i loro recettori e di realizzare una risposta anti-idiotipica. È anche possibile riconoscere un anticorpo anti-idiotipico e contro di esso vengono generati anticorpi anti-anti-idiotipico finché la risposta immunitaria non si attenua. Credo che l'idiotipo e l'anti-anti-idiotipo siano strutture identiche.

Studi recenti confermano l'importante ruolo delle interazioni idiottipo-antiidiotipico nella regolazione della risposta immunitaria. È necessario evidenziare le seguenti principali disposizioni:

• La risposta antiidiotipica si sviluppa contemporaneamente alla consueta risposta immunitaria agli anticorpi estranei;
• le interazioni idiottipo-antiidiotipico determinano la possibilità sia di stimolazione che di soppressione dei linfociti sotto l'influenza di anticorpi antiidiotipici. Tenendo conto di questi dati, diventa chiaro che la risposta antiidiotipica che si sviluppa contemporaneamente alla consueta risposta immunitaria, stimolando o inibendo la prima, a seconda di determinate circostanze, garantisce la sua autoregolazione in base al tipo di feedback.

Pertanto, quando si verifica una risposta immunitaria, si sviluppano anticorpi, complessi immunitari e/o una risposta immunitaria cellulo-mediata. Per bilanciare questi mediatori dell’immunopatologia e impedire loro di “lavorare” contro i propri tessuti, viene contemporaneamente attivato un meccanismo regolatore, che è una complessa rete di cellule T, B e anticorpi, coordinata come una risposta immunitaria antiidiotipica . Questo meccanismo fornisce il controllo necessario per prevenire danni agli organi bersaglio durante la miriade di risposte immunitarie generate dall’ospite all’interno del corpo.

Da quanto detto è chiaro che l’interruzione delle interazioni idiottipo-antiidiotipico contribuirà allo sviluppo di malattie autoimmuni.

5. Teoria dell'attivazione policlonale dei linfociti B. Si è scoperto che molte sostanze di natura chimica o biologica hanno la capacità di indurre l'attivazione dei linfociti B, che porta alla loro proliferazione e alla produzione di anticorpi. Di norma, tali anticorpi appartengono alle immunoglobuline di classe M. Nel caso in cui i linfociti B autoreattivi che producono autoanticorpi abbiano subito un'attivazione policlonale, può svilupparsi una malattia autoimmune.

Attivatori policlonali dei linfociti B lipopolisaccaride Proteina tubercolina purificata Proteina A dello Staphylococcus aureus Proteina associata ai lipidi A Linfochine delle cellule T e dei macrofagi Frammento Ig Fc

Enzimi proteolitici (es. tripsina) Polianioni (es. destrano solfato) Antibiotici (es. nistatina, amfotericina B) Micoplasma

6. Teoria dello sviluppo dell'autoimmunità sotto l'influenza di superantigeni.

I superantigeni batterici hanno preso il nome dalla capacità di attivare un gran numero di linfociti T e B, indipendentemente dalla specificità antigenica di queste cellule. È stato menzionato sopra che nella variante classica del riconoscimento dell'antigene, il T-helper viene attivato sotto l'influenza dell'interazione del recettore di riconoscimento dell'antigene delle cellule T (TAGRR) e del peptide presentato dalla cellula presentante l'antigene ( APC) in associazione con la molecola del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II. In questo caso possono essere attivati ​​solo uno (o più) linfociti T aiutanti. L'attivazione degli aiutanti dei linfociti T sotto l'influenza dei superantigeni avviene in un modo completamente diverso. In questo caso, il superantigene non viene assorbito dalla cellula presentante l'antigene e non viene sottoposto alla normale digestione (elaborazione) per formare un peptide. In questo caso, il superantigene, per così dire, bypassa questa fase necessaria per il riconoscimento specifico e si lega in modo aspecifico alla parte variabile della catena beta del recettore di riconoscimento delle cellule T al di fuori della sua zona (sito) antigene-specifica. Esiste una sorta di reticolazione delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità della cellula presentante l'antigene con il recettore di riconoscimento delle cellule T. Nel caso di un tale meccanismo di attivazione degli aiutanti dei linfociti T, è possibile l'attivazione simultanea di un gran numero di essi.

Pertanto, le caratteristiche distintive della stimolazione dei linfociti T sotto l'influenza dei superantigeni sono le seguenti:

1. Per questo non è necessaria la digestione (elaborazione) dell'antigene nella cellula presentante l'antigene;
2. Tale stimolazione non dipende dalla specificità antigenica delle molecole del complesso HLA e del recettore di riconoscimento delle cellule T;
3. Il superantigene è in grado di stimolare 103-104 volte più linfociti dell'antigene processato;
4. Il superantigene allogenico (estraneo) può stimolare sia i linfociti T helper (CD4+) che killer (CD8+);
5. Il superantigene autologo (auto) può solo stimolare i linfociti T aiutanti (CD4);
6. Per la stimolazione completa dei linfociti T da parte di un superantigene estraneo è necessario un ulteriore segnale di costimolazione.

Sono stati descritti superantigeni estranei per lo Staphylococcus aureus (enterotossine A, B, C, ecc., una tossina che causa la sindrome da shock tossico, tossine esfoliative). Streptococcus pyogenes (tossina eritrogena, tossine A, B, C, D); per Mycoplasma arthritidis. Sotto l'influenza di questi superantigeni, possono svilupparsi le seguenti malattie (condizioni): intossicazione alimentare, sindrome da shock tossico, sindrome della pelle squamosa, febbre reumatica, artrite, ecc.

È stato inoltre stabilito che alcuni virus tumorali presenti nel genoma cellulare sotto forma di provirus possono codificare la produzione di una proteina che stimola i linfociti T, agendo come superantigene.

Vengono considerati tre possibili meccanismi di partecipazione dei superantigeni allo sviluppo di malattie autoimmuni.

A. Attivazione dei linfociti T autoreattivi. È stato dimostrato che i superantigeni possono attivare direttamente i linfociti T autoreattivi, che poi migrano nei tessuti corrispondenti e causano disturbi autoimmuni, producendo citochine e/o realizzando la loro funzione di uccisione.

B. Attivazione dei linfociti B autoreattivi. Viene effettuato perché il superantigene lega le molecole del complesso HLA di classe II presenti sui linfociti B alla molecola del recettore che riconosce l'antigene delle cellule T. In questo caso, l'attivazione dei linfociti T avviene senza riconoscimento specifico dell'antigene, ma in modo aspecifico sotto l'influenza del superantigene. Tuttavia, un tale linfocita T produce le citochine appropriate, che fanno sì che il linfocita B autoreattivo attivato inizi a produrre autoanticorpi. Questi ultimi formano complessi immunitari e, depositandosi nei tessuti, ne provocano il danno. Non è escluso che i linfociti B possano essere attivati ​​anche attraverso il proprio recettore immunoglobulinico che riconosce l'antigene.

B. Attivazione delle cellule presentanti l'antigene. I superantigeni possono attivare le cellule che presentano l'antigene come i macrofagi. Ciò porta al rilascio di citochine, anioni superossido e altri mediatori dell'infiammazione. L'attivazione dei macrofagi può anche portare a una compromissione della digestione (elaborazione) degli antigeni con successiva presentazione degli autoantigeni ai linfociti T autoreattivi.

7.Teoria della predisposizione genetica. Secondo i dati moderni, esiste una predisposizione geneticamente determinata allo sviluppo di malattie autoimmuni. Questa predisposizione è controllata da almeno sei geni situati su cromosomi diversi. Alcuni di essi si trovano nel complesso maggiore di istocompatibilità umano (HLA), il cui ruolo nell'attuazione della risposta immunitaria è fondamentale.

È stato stabilito che la maggior parte delle malattie autoimmuni sono associate alla presenza dei seguenti antigeni nel fenotipo HLA umano: DR2, DR3, DR4 e DR5. Ad esempio, l'artrite reumatoide è associata a HLA-DR4, la tiroidite di Hashimoto è associata a HLA-DR5, la sclerosi multipla è associata a HLA-DR2 e il lupus eritematoso sistemico è associato a HLA-DR3.

È stato inoltre dimostrato che le malattie autoimmuni si sviluppano molto più spesso nelle donne che negli uomini. Ad esempio, l’incidenza del lupus eritematoso sistemico nelle donne è 6-9 volte superiore a quella degli uomini. Si ritiene che gli ormoni sessuali svolgano un ruolo importante in questo caso.

Nell'ambito della teoria della predisposizione genetica sono state avanzate diverse ipotesi per spiegare il coinvolgimento dei prodotti del complesso HLA nella patogenesi delle malattie in generale e delle malattie autoimmuni in particolare.

R. Secondo l'ipotesi del recettore, uno dei primi antigeni HLA sono recettori per i virus, facilitandone la fissazione e la penetrazione nella cellula. Questa ipotesi ha molti argomenti sia a favore che contro. Ad esempio, con una malattia di eziologia chiaramente virale, come la poliomielite, così come con mononucleosi infettiva non è stata trovata alcuna correlazione significativa con gli antigeni HLA.

B. L'ipotesi sulla modificazione (cambiamento) di un antigene autologo, self (sé alterato). Secondo questa ipotesi, l'antigene autologo modificato viene riconosciuto dal sistema immunitario come estraneo (non self), il che porta ad una rottura della tolleranza.

B. Ipotesi sull'influenza di un ipotetico gene Ir sulla predisposizione alle malattie (alterata selezione dei determinanti antigenici, presenza di "buchi" nel repertorio dei linfociti T, alterata soppressione mediata dai linfociti T).

D. Ipotesi sull'influenza della mappatura di geni non classici all'interno del sistema HLA. Ad esempio, il deficit dei geni HSP-70, TNF, C4A, C2 è associato al lupus eritematoso sistemico e all'infezione da piogenici.

8.Teoria del mimetismo molecolare. Il termine "mimetismo" è stato proposto una volta per spiegare la somiglianza, l'identità dei determinanti antigenici di alcuni microrganismi con i determinanti antigenici dell'ospite, e quindi il loro riconoscimento da parte del sistema immunitario non avviene, il che provoca lo sviluppo malattia infettiva. Allo stato attuale, la teoria del mimetismo molecolare è cambiata ed è presentata in due versioni.

R. Secondo la prima versione della teoria, alcuni microrganismi hanno effettivamente una reattività crociata con i determinanti antigenici dell'ospite, forse non a causa dell'identità, ma a causa di una somiglianza (omologia) abbastanza pronunciata. Questa circostanza ha una sua spiegazione. In effetti, il ruolo più importante (e, a quanto pare, iniziale) del sistema immunitario è proteggere il corpo dalle infezioni. A questo scopo, le principali cellule del sistema immunitario - i linfociti T e B - sono dotate di recettori di riconoscimento dell'antigene di specificità molto diversa, che consente loro di riconoscere qualsiasi agente infettivo che abbia invaso il corpo.

Avendo riconosciuto un agente estraneo, il sistema immunitario è protetto da due meccanismi principali: 1) produzione di anticorpi umorali; 2) generazione di linfociti T citotossici. Nel primo meccanismo di difesa, gli anticorpi attaccano gli agenti infettivi extracellulari e le loro tossine, formando immunocomplessi; nel secondo meccanismo, per salvare l'intero organismo, i linfociti T citotossici devono distruggere le proprie cellule, nelle quali si nascondono gli agenti patogeni intracellulari.

Pertanto, l’immunità agli agenti infettivi ha molto spesso una componente immunologica, sotto forma di immunocomplessi o di linfociti T citotossici. Ne consegue che, sviluppando una risposta antinfettiva, il sistema immunitario deve “scegliere” la forza con cui difendersi: la risposta deve essere sufficiente ad eliminare l’agente patogeno, ma innocua per l’organismo. Questo equilibrio dipende da molte condizioni: a) la gravità e la durata dell'infezione; b) l'effetto dannoso dell'agente patogeno e il grado della risposta immunitaria; c) il numero e il significato di quelle cellule ospiti che sono state distrutte nel tentativo di eliminare l'agente patogeno intracellulare.

I microrganismi esprimono una varietà di antigeni simili, se non identici, a quelli dell'ospite. Se tutti i linfociti T e B in grado di reagire con questi antigeni venissero eliminati durante il periodo di sviluppo della tolleranza, si creerebbero grandi lacune nelle capacità protettive del sistema immunitario, che permetterebbero a questi microrganismi di invadere liberamente il corpo. Tuttavia non è così, quindi i linfociti T e B che riconoscono gli agenti infettivi che hanno antigeni simili agli antigeni dell'ospite (antigeni con reazione crociata) possono reagire con le proprie cellule, cioè avere autoreattività.

Pertanto, quando si crea tolleranza nel periodo embrionale e postnatale, non si verifica la completa distruzione dei linfociti T e B autoreattivi. Trattenendo i linfociti T e B autoreattivi, l'organismo aumenta la capacità del sistema immunitario di resistere agli agenti infettivi che hanno strutture antigeniche simili. Di conseguenza, lo sviluppo di una risposta immunitaria anti-infettiva protettiva in determinate condizioni può portare allo sviluppo di una risposta autoimmune.

Tuttavia, va tenuto presente che la risposta autoimmune (soprattutto sotto forma di produzione di autoanticorpi umorali dopo malattie infettive) non sempre termina con lo sviluppo di una malattia autoimmune.

B. Secondo la seconda versione della teoria del mimetismo molecolare, gli antigeni (auto-, self-) dell'ospite possono essere modificati sotto l'influenza di vari fattori: esposizione prolungata ad agenti infettivi, influenza dei radicali liberi. NO, xenobiotici, farmaci, esposizione a fattori ambientali (radiazioni ionizzanti e ultraviolette, esposizione basse temperature e così via.). Come risultato di tali influenze, gli autoantigeni cambiano e vengono riconosciuti dal sistema immunitario come estranei (non self). Gli autoanticorpi prodotti e i linfociti citotossici si legano non solo agli autoantigeni modificati, ma anche ai veri autoantigeni a causa della stessa reattività crociata (mimetismo, somiglianza).

I meccanismi immunologici del danno tissutale nelle malattie autoimmuni coinvolgono tutti quei meccanismi effettori attraverso i quali il sistema immunitario protegge l'organismo dall'intervento esogeno: anticorpi umorali, immunocomplessi, linfociti T citotossici e citochine. Nello sviluppo del processo patologico, questi fattori possono agire sia separatamente che insieme.

A azione diretta autoanticorpi sulle cellule e sui tessuti del corpo, di norma viene attivato il sistema del complemento, che contribuisce alla loro distruzione. È possibile una variante per “attivare” il meccanismo della lisi cellulo-mediata anticorpo-dipendente, ad es. che coinvolgono le cellule K. In alcuni casi, gli autoanticorpi diretti contro i recettori cellulari funzionalmente rilevanti stimolano o inibiscono la funzione cellulare specializzata senza distruggerla.

Nel caso in cui si formino immunocomplessi circolanti, costituiti da autoantigeni e autoanticorpi, vari motivi possono far sì che essi si depositino nel letto microcircolatorio di vari organi (reni, articolazioni, pelle, ecc.) o in luoghi di stress emodinamico, con un corso turbolento pronunciato ( biforcazioni, scarico di grandi vasi, ecc.). Nei luoghi in cui si depositano gli immunocomplessi, il complemento viene attivato, si accumulano granulociti e monociti, che secernono vari enzimi. Tutto ciò porta alla morte delle cellule dell'organo “shock” e allo sviluppo dell'infiammazione.

La maturazione dei linfociti T citotossici porta al loro accumulo nel tessuto interessato (infiltrazione perivascolare) con il conseguente sviluppo dell'effetto letale, che coinvolge un gran numero di cellule infiammatorie.

Di norma, lo sviluppo delle malattie autoimmuni coinvolge meccanismi immunitari corrispondenti ai tipi di risposta immunitaria I, III e IV secondo la classificazione di Gel e Coombs.

Gli auto(auto)antigeni (peptidi) sono formati da cellule presentanti l'antigene durante l'elaborazione dei frammenti cellulari assorbiti (ad esempio, corpi apoptotici) e possono essere presentati da molecole HLA di classe I o di classe II. La presentazione di autopeptidi intracellulari da parte di molecole HLA di classe I promuove la maturazione dei linfociti T autocitotossici; a sua volta, la presentazione di autopeptidi extracellulari da parte di molecole HLA di classe II favorisce la maturazione degli autoanticorpi.

Negli ultimi anni, nello sviluppo del danno autoimmune a cellule e tessuti, è stata prestata molta attenzione alle citochine proinfiammatorie - IL-1, alfa-ONF, gamma-IFN, IL-2, nonché all'attivazione dell'apoptosi meccanismi. Oggi esistono prove che il danno tissutale autoimmune può essere realizzato attraverso il meccanismo di legame non specifico di Fas + FasL e l'attivazione dell'apoptosi. Ciò è dovuto al fatto che il recettore Fas appare sulla superficie delle cellule, ad esempio le cellule B del pancreas e gli oligodendrociti, sotto l'influenza di vari stimoli (principalmente citochine). I linfociti T autoreattivi che esprimono FasL possono legarsi al recettore Fas e indurre la morte apoptotica delle cellule bersaglio.

Interessanti sono anche le seguenti osservazioni. Si ritiene che l'espressione costitutiva (iniziale) di FasL sulla superficie cellulare di organi privilegiati (ad esempio, occhi, testicoli) sia protettiva, consentendo l'induzione dell'apoptosi nei linfociti Fas-positivi quando entrano nei tessuti corrispondenti. Tuttavia, la presenza di un recettore Fas e di un ligando Fas sulla superficie della stessa cellula può causare il suicidio autocrino di tale cellula. Un meccanismo simile è considerato uno dei motivi per lo sviluppo della tiroidite di Hashimoto (ci sono FasL sui tirociti e, sotto determinate influenze, i recettori Fas iniziano ad essere fortemente espressi sulla membrana dei tirociti).

La presenza di autoanticorpi di per sé non indica lo sviluppo della malattia. A titoli bassi, gli autoanticorpi si trovano costantemente nel siero sanguigno di individui sani e sono coinvolti nel mantenimento dell'omeostasi, assicurano l'escrezione di prodotti metabolici, il controllo idiotipico e altri processi fisiologici.

Sulla base dei dati sopra riportati è possibile definire i concetti di “processo autoimmune” e “malattia autoimmune”.

Processo autoimmune (autoimmunità)è una forma di risposta immunitaria indotta da determinanti autoantigenici in condizioni normali e patologiche; è uno dei meccanismi per il mantenimento dell’omeostasi. La gravità dei processi autoimmuni in condizioni normali è insignificante.

malattia autoimmuneè un processo patologico nella cui patogenesi giocano un ruolo importante gli autoanticorpi e/o la risposta autoimmune cellulare.

I segni con cui questa o quella malattia possono essere classificate come autoimmuni sono stati formulati da L. Vitebsky (1961).

1. La presenza di autoanticorpi o linfociti T citotossici diretti contro l'antigene associato a questa malattia.
2. Identificazione dell'autoantigene contro il quale è diretta la risposta immunitaria.
3. Trasferimento del processo autoimmune utilizzando siero contenente anticorpi o linfociti T citotossici.
4. La possibilità di creare un modello sperimentale della malattia con lo sviluppo dei corrispondenti disturbi morfologici caratteristici della malattia introducendo un autoantigene.

I principi generali della diagnosi immuno-laboratoriale delle malattie autoimmuni si basano sulle seguenti caratteristiche:

• La presenza di autoanticorpi specifici;
• La presenza di sensibilizzazione cellulare specifica (rilevata mediante la reazione di trasformazione blastica - PBT e il test di inibizione della migrazione leucocitaria in presenza del corrispondente autoantigene);
• Aumento dei livelli di gammaglobuline e/o IgG;
• Cambiamento nel numero di cellule T-helper, T-soppressori e cellule T-regolatrici, che porta a una rottura della tolleranza;
• Diminuzione dei livelli dei componenti del complemento C3 e C4;
• Depositi di complessi immunitari nei tessuti colpiti (IgG, IgM, C3, C4 e fibrina);
• Infiltrazione di cellule linfoidi nei tessuti colpiti;
• Determinazione del fenotipo HLA.

MALATTIE AUTOIMMUNI Le malattie autoimmuni si sviluppano come risultato della produzione di anticorpi che possono interagire con gli antigeni propri dell'organismo. Ciò può verificarsi quando: 1) si smascherano gli antigeni; 2) rimozione della tolleranza: 3) con mutazioni somatiche; 4) insufficienza di anticorpi antiidiotipici; 5) riconoscimento alterato del "proprio" attraverso i recettori, in cui i linfociti T utilizzano antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità.

Smascheramento degli antigeni Lo smascheramento degli antigeni si osserva in organi altamente differenziati in violazione delle barriere istoematiche (nel cervello, nel cristallino, nei testicoli, nella tiroide, ecc.). Questi organi contengono sostanze che sono autoantigeni, poiché durante la formazione della tolleranza immunitaria e successivamente sono stati isolati dal tessuto immunitario mediante barriere istoematologiche. Quando le barriere vengono violate, questi autoantigeni vengono smascherati e contro di essi vengono prodotti autoanticorpi. Lo smascheramento degli autoantigeni nascosti all'interno delle macromolecole biologiche si nota anche negli organi in cui non sono presenti barriere specializzate. Sotto l'influenza di fattori fisici, chimici e biologici, possono comparire determinanti potenzialmente autoantigenici e può verificarsi una reazione autoallergica.

Eliminazione della tolleranza immunitaria L'eliminazione della tolleranza immunitaria agli apteni del proprio corpo è possibile sostituendo il trasportatore di apteni. È noto che i linfociti B non tollerano un gran numero di antigeni del loro corpo. Ciò è spiegato dalle differenze nelle condizioni per la formazione della tolleranza immunitaria nei linfociti T e B. Tuttavia, normalmente, i linfociti B non producono autoanticorpi contro i componenti del proprio corpo, poiché i linfociti T sono tolleranti nei loro confronti. Quando incontrano questi antigeni, i linfociti T non entrano in cooperazione con i linfociti B, senza i quali i linfociti B intolleranti non sono coinvolti nella risposta immunitaria. Se gli antigeni macromolecolari a cui sono attaccati i propri apteni entrano nel corpo, i linfociti T iniziano a reagire ai portatori antigenici e collaborano con i linfociti B e questi ultimi, a loro volta, iniziano a reagire agli apteni del proprio corpo, che sono inclusi nel complesso antigenico con un portatore estraneo. Per molte sostanze nel corpo viene mantenuta la tolleranza immunitaria, che si basa sull'attivazione degli antigeni T-soppressori. Gli effetti avversi sul corpo, così come i disturbi ereditari, possono causare una diminuzione della funzione dei soppressori T e lo sviluppo di una risposta immunitaria contro la componente normale del corpo.

Mutazioni somatiche Mutazioni somatiche in vari enti può portare alla comparsa di cellule che hanno proprietà antigeniche in relazione al loro corpo. Nella maggior parte dei casi, ciò termina con la rapida eliminazione del clone mutato delle cellule somatiche. La mutazione degli immunociti può causare malattie autoimmuni perché porta alla comparsa di cloni "proibiti" che percepiscono componenti normali del corpo come antigeni. La comparsa di cloni proibiti può avvenire in un altro modo. Poiché in un corpo normale i linfociti B non sviluppano tolleranza immunitaria agli antigeni del proprio corpo, le mutazioni possono inizialmente portare all'abolizione della funzione dei soppressori o alla comparsa di un clone proibito di aiutanti. Di conseguenza, i linfociti B intolleranti iniziano a reagire ai componenti normali dei loro tessuti corporei. Le malattie autoimmuni di questo tipo comprendono l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, l'anemia emolitica autoimmune e la leucopenia. Nell'artrite reumatoide si osserva la produzione di anticorpi contro la gamma globulina del sangue. Nella patogenesi del lupus eritematoso sistemico, gli autoanticorpi antinucleari che reagiscono con componenti dei nuclei delle cellule del sangue e dei tessuti svolgono un ruolo di primo piano.

Insufficienza di anticorpi antiidiotipici Ha il determinante di un anticorpo che reagisce solo con questo antigene struttura unica e di per sé è una sorta di idiottipo antigene (dal greco, idios peculiar). L'esistenza di anticorpi anti-idiotipici è stata stabilita sperimentalmente. Si presume che il processo autoimmune possa svilupparsi a causa dell'attività insufficiente del clone che produce anticorpi anti-idiotipici contro qualsiasi autoanticorpi. Questa ipotesi è stata confermata sperimentalmente nell'artrite autoimmune adiuvante causata da micobatteri tubercolari adiuvati, che hanno due antigeni simili a quelli dei proteoglicani della cartilagine articolare. Introduzione agli animali con artrite adiuvante, cloni di immunociti portatori di anticorpi anti-idiotipi contro anticorpi anti-cartilaginei, previene o arresta la malattia

Compromissione del riconoscimento del sé da parte del nemico Gli antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità sono utilizzati dai linfociti T come recettori del riconoscimento immunitario. Ciò crea la possibilità di un errore di riconoscimento basato sulla diversa espressione degli antigeni di questo sistema nelle membrane cellulari a causa di una violazione della selezione dei cloni di immunociti per questi antigeni, che nei linfociti T avviene necessariamente nella ghiandola del timo. Questi meccanismi di patologia autoimmune si verificano nelle malattie autoimmuni associate all'antigene. In particolare, nel diabete insulino-dipendente, quando i linfociti T del proprio corpo uccidono le cellule β delle isole pancreatiche, è stata stabilita una chiara connessione con l'eredità degli antigeni del gruppo HLA-DR. Il meccanismo del danno autoimmune in caso di infezione da virus non citopatogeni (virus della coriomeningite nei topi e virus dell'epatite B nell'uomo). Questi virus non uccidono le cellule infette, ma gli antigeni dei virus vengono espressi dalle cellule infette come parte degli antigeni MHC nelle loro membrane, dove vengono riconosciuti dai linfociti T, che distruggono le cellule infette, causando gravi, talvolta fatali malattia. Il blocco dell'attività dei linfociti T in queste malattie migliora le condizioni dei malati, ma diventano portatori del virus.

Teorie sull'insorgenza dell'aterosclerosi Esistono diverse teorie sull'insorgenza dell'aterosclerosi. Ciascuno individua il principale fattore di influenza, che è senza dubbio significativo nel complesso. È generalmente accettato che l'aterosclerosi si verifichi come una “risposta al danno” dello strato endoteliale, che può essere causato da vari motivi. In risposta a influenze metaboliche, meccaniche, chimiche o infettive si verificano infiammazioni locali e ridotta permeabilità endoteliale. L'infiammazione può essere innescata da elevati carichi emodinamici (che causano la distruzione dell'intima), tossine, complessi immunitari, virus. La violazione dell'integrità dell'endotelio porta alla secrezione di fattori di crescita, alla migrazione dei monociti e alla formazione di depositi di grasso. Nei pazienti con malattia coronarica durante una riacutizzazione, istruzione avanzata reagenti e citochine caratteristici della fase acuta dell'infiammazione con accumulo locale di cellule infiammatorie. Con danno cronico alla parete dell'arteria, viene infiltrata da macrofagi, linfociti T che secernono interferone, che inibisce la sintesi del collagene e la proliferazione delle SMC. La conferma della teoria dell'infiammazione è l'aumento nel plasma sanguigno dei pazienti con malattia coronarica dei marcatori infiammatori: proteina C-reattiva, interleuchina-6, interleuchina-8, ecc. Attualmente, la determinazione di un livello elevato di C-reattivo le proteine ​​nel plasma sanguigno in combinazione con i livelli di colesterolo sono un indicatore dello sviluppo di aterosclerosi e IBS.

Teorie sull'insorgenza dell'aterosclerosi Il danno all'endotelio vascolare è esacerbato dall'interazione dei componenti del metabolismo lipidico con i fattori immunitari. Nei pazienti con aterosclerosi è stato stabilito uno squilibrio dei parametri immunologici: elevata attività immunità umorale e carenza di cellule T sangue periferico. Hanno mostrato un aumento del livello degli immunocomplessi circolanti e delle immunoglobuline, nonché una diminuzione del numero dei linfociti T e della loro attività, sebbene il numero dei soppressori T fosse aumentato. Gli stessi LP hanno proprietà immunoregolatorie: LDL e VLDL possono inibire la risposta immunitaria. La combinazione del danno immunitario alla parete vascolare con l'iperlipidemia è una vera condizione per lo sviluppo dell'aterosclerosi. Disturbi del sistema antiossidante: il processo di ossidazione dei lipidi da parte dei radicali liberi provoca numerosi manifestazioni patologiche(sindrome da perossidazione): danno alle membrane cellulari e agli organelli intracellulari, ridotta attività degli enzimi antiossidanti e di membrana, accumulo di prodotti primari e secondari della perossidazione lipidica. Ciò porta all’ossidazione dell’LP e dei fosfolipidi, alla rottura delle fibre elastiche e induce l’invecchiamento del collagene. Le membrane delle cellule endoteliali arteriose sono molto vulnerabili perché contengono molti fosfolipidi facilmente ossidabili e vengono a contatto con concentrazioni di ossigeno relativamente elevate.

Teorie dell'aterosclerosi La chiave dell'infiammazione aterosclerotica è la diminuzione dell'assorbimento dei recettori da parte delle cellule. La sua diretta conseguenza è l'accumulo nella parete dei vasi arteriosi di LDL con carenza di polinsaturi essenziali acidi grassi. La carenza si verifica perché LDL è il loro sistema di trasporto. Per ridurre l'ingresso degli acidi grassi polinsaturi essenziali nelle cellule, il loro stesso acido eicosatrienoico viene sintetizzato in modo compensatorio e, di conseguenza, compaiono leucotrieni proinfiammatori. La formazione della placca richiede l'assorbimento delle LDL da parte dei macrofagi. Per fare ciò, l'accumulo di LDL deve essere pre-modificato con successivo possibile legame da parte delle immunoglobuline. Questo processo richiede la partecipazione di leucociti neutrofili e viene rilasciato un gran numero di radicali attivi, che sono coinvolti nelle reazioni di perossidazione lipidica. Sono queste reazioni, il sistema del complemento e la variazione del numero di acidi sialici associati ai recettori che, in definitiva, assicurano l'ossidazione delle lipoproteine ​​accumulate nel sangue. Nei lisosomi dei macrofagi, queste strutture sono degradate, ma non riescono a farcela completamente. Le strutture non idrolizzate si accumulano prima nei lisosomi, quindi occupano il citoplasma dei monociti, formando cellule "schiumose",

Requisiti di un composto medicinale Un reagente chimico diventa un farmaco solo se: Un reagente chimico diventa un farmaco solo se: è ben assorbito raggiunge i tessuti bersaglio viene metabolizzato in modo che la sua attività farmacologica venga mantenuta durante il metabolismo non vengono prodotti prodotti tossici

Concetti di base della farmacocinetica La farmacocinetica è una branca della farmacologia che studia i processi di assorbimento, distribuzione, legame alle proteine, biotrasformazione ed escrezione dei farmaci. Concetti di base: La velocità di eliminazione è un valore che determina la velocità di rimozione del farmaco dalla circolazione sistemica mediante biotrasformazione (metabolizzazione) ed escrezione. L’assorbimento è una misura della velocità con cui un farmaco entra nella circolazione sistemica da un sito di iniezione. L'area sotto la curva: (AUC - area sotto la curva) è un parametro integrale che caratterizza il tempo totale di permanenza del farmaco nel sangue e la sua concentrazione, cioè valore che caratterizza la quantità totale di un farmaco nel sangue dopo la sua assunzione. La biodisponibilità è la quantità di sostanza farmacologica immodificata che ha raggiunto il plasma sanguigno di una sostanza farmacologica immodificata rispetto alla quantità della dose iniziale. rispetto alla dose originale. Per una biodisponibilità del 100% assumere Per una biodisponibilità del 100% assumere il valore del farmaco che entra nella circolazione sistemica quando somministrato per via endovenosa. la quantità di farmaco che entra nella circolazione sistemica quando somministrato per via endovenosa. Tempo di concentrazione dell'AUC

Forma di dosaggio Il farmaco non viene utilizzato sotto forma di principio attivo, cioè una sostanza chimica che ha un certo effetto fisiologico e biochimico, ma sotto forma di forma di dosaggio, cioè compresse, capsule, iniezioni, ecc. La composizione della forma di dosaggio comprende il principio attivo, il trasportatore e le sostanze aggiuntive La composizione della forma di dosaggio comprende il principio attivo, il trasportatore e le sostanze aggiuntive La compressa, oltre al principio attivo, può contenere: La compressa, inoltre al principio attivo, può contenere: 1. Legante (cellulosa) 2. Sostanza diluente (microcellulosa) 3. Agente antistatico (silice colloidale) 4. Agenti tampone del pH 5. Lubrificante (acido stearico, lubrificante, glicole poliossietilico), ecc. 6. Antiossidanti 7. Conservanti Sostanze aggiuntive assicurano la consegna della sostanza attiva, ad esempio l'assorbimento nel reparto desiderato gastrointestinale tratto, condizioni normali per la sua conservazione, ecc. Ad esempio, la presenza di composti che garantiscono una lenta dissoluzione del principio attivo consentono di fornire un effetto prolungato del farmaco.

Lo stesso principio attivo può presentarsi in più forme Forma amorfa o varie forme cristalline (sono brevettate circa 10 forme cristalline di omeprazolo), che differiscono per: 1. stabilità, 2. solubilità, 3. reattività chimica, ad esempio nella velocità di idrolisi o ossidazione, 4. cambiamenti meccanici, ad esempio, le compresse si sbriciolano durante la conservazione (la forma cineticamente preferita può quindi trasformarsi in una forma termodinamicamente più stabile) 5. diversa suscettibilità alla decomposizione ad elevata umidità), ecc.

Equivalenza generica Equivalenza farmaceutica - equivalenza in qualità e quantità di farmaci Equivalenza farmaceutica - equivalenza in qualità e quantità di farmaci ), studiata su volontari, pazienti o animali; Equivalenza terapeutica clinica studiata per l'efficacia nei pazienti umani; Equivalenza terapeutica clinica studiata per l'efficacia nei pazienti umani; Efficacia clinica terapeutica dei farmaci con particolare attenzione alla tollerabilità e alla sicurezza quando utilizzati in pazienti con una specifica condizione patologica. Efficacia clinica terapeutica dei farmaci con particolare attenzione alla tollerabilità e alla sicurezza quando utilizzati in pazienti con una specifica condizione patologica.

Equivalenza farmaceutica I prodotti generici e i prodotti originatori contengono lo stesso principio attivo (il contenuto del farmaco non deve differire di più del 5%) I prodotti generici e i prodotti originatori contengono lo stesso principio attivo (il contenuto del medicinale non deve differire di più del 5%) Farmaco A Farmaco B 99,9% purezza Questi farmaci funzionano allo stesso modo? Dipende dalla natura delle impurità.

Farmaci generici e farmaci originali Un farmaco generico è un farmaco la cui protezione brevettuale è già scaduta. Un medicinale generico è un medicinale di cui è stata dimostrata l'intercambiabilità terapeutica con un medicinale originale innovativo della stessa composizione, prodotto da un produttore, ma non dallo sviluppatore del farmaco originale, e senza licenza da parte dello sviluppatore.

Metabolizzazione dei farmaci: citocromo P-450 Il metabolismo dei farmaci viene effettuato da un sistema di monoossidasi contenenti il ​​citocromo P-450, insieme ad altri enzimi, in particolare la monoaminossidasi (MAO) e l'UDP-glucuronosiltransferasi. Il complesso dell'emoproteina ridotta P-450 con monossido di carbonio ha un massimo di assorbimento caratteristico a 450 nm, che ha determinato il nome dell'enzima. L'uso della parola "citocromo" in relazione alle emoproteine ​​​​della classe P450 non può essere considerato un successo, poiché la funzione dei citocromi è il trasferimento di elettroni e non la catalisi delle reazioni della monoossigenasi. Il complesso dell'emoproteina ridotta P-450 con monossido di carbonio ha un massimo di assorbimento caratteristico a 450 nm, che ha determinato il nome dell'enzima. L'uso della parola "citocromo" in relazione alle emoproteine ​​​​della classe P450 non può essere considerato un successo, poiché la funzione dei citocromi è il trasferimento di elettroni e non la catalisi delle reazioni della monoossigenasi. Nelle raccomandazioni sulla nomenclatura della famiglia P450 proposte da D. Nebert, la parola "citocromo" viene menzionata solo quando si decifra la designazione CYP (cioè citocromo P450) utilizzata per designare i geni P450. Attualmente, ci sono circa 160 diversi P450 trovati in animali, piante, funghi e batteri. L’emoproteina è assente solo nei batteri strettamente anaerobici.

Le reazioni effettuate dalle monoossigenasi epatiche (citocromi P-450) P450, insieme alla monoossigenasi, possono anche mostrare attività ossidasica, generando specie reattive dell'ossigeno sotto forma di superossido e radicali idrossilici, perossido di idrogeno. A questo proposito, il P450 viene talvolta indicato in letteratura come ossidasi a funzione mista. A.I. Archakov e colleghi hanno scoperto che il P450 può anche funzionare come una vera ossidasi a quattro elettroni, generando solo acqua da una molecola di ossigeno. Il P450 rileva anche l'attività della perossidasi, utilizzando perossidi organici o perossido di idrogeno invece del NAD(P)H come cosubstrati nella reazione di ossidazione. Esistono prove che il P450 può catalizzare le reazioni della diossigenasi. Pertanto, una caratteristica del P450 è la molteplicità delle funzioni, ma la principale è la monoossigenasi.

Proprietà del sistema del citocromo P-450 I procarioti contengono P450 solubile. Il passaggio ai sistemi eucariotici (lieviti, funghi) è accompagnato dall'incorporazione del P450 nella membrana. Tutti i citocromi P450 organismi superiori- enzimi di membrana. In termini evolutivi, la più antica è la monoossigenasi batterica. In uno stadio intermedio della scala evolutiva si trova il sistema di idrossilasi mitocondriale delle ghiandole surrenali. Ha tutte le caratteristiche di un sistema solubile batterico ed è costituito da tre componenti. Due dei suoi componenti - la flavoproteina contenente FAD (NADPH o reduttasi NADH-dipendente) e la proteina non contenente zolfo non eme (adrenodossina) sono enzimi idrosolubili e sono localizzati nella matrice mitocondriale, il terzo - P450, è incorporato la membrana. I P450 svolgono un ruolo importante nell'ossidazione di numerosi composti, sia endogeni (steroidi, acidi biliari, acidi grassi, prostaglandine, leucotrieni, ammine biogene) che esogeni (farmaci, veleni, prodotti dell'inquinamento industriale, pesticidi, ecc.), questi ultimi sono chiamati xenobiotici. A seconda del tipo di reazioni catalizzate, P450 può essere attribuito a monoossigenasi di tipo esterno. In presenza di donatori di elettroni (NAD(P)H), P450 è in grado di attivare l'ossigeno molecolare, un atomo del quale viene poi introdotto nella molecola del substrato ossidato, e l'altro viene ridotto ad acqua" R + AH + O2 = ROH + A + H2O R + AH + O2 = ROH + A + H2O dove R è un substrato, ROH è un prodotto, AH è un donatore di elettroni dove R è un substrato, ROH è un prodotto, AH è un donatore di elettroni.

Reazioni effettuate dal citocromo P-450 Le reazioni dell'ossigenasi catalizzate dal citocromo P450 sono diverse. Una delle reazioni di ossidazione degli xenobiotici più diffuse è la reazione di dealchilazione ossidativa, che è accompagnata dall'ossidazione di un gruppo alchilico attaccato agli atomi di N, O o S. Il secondo posto in termini di prevalenza appartiene alle reazioni di idrossilazione dei composti ciclici, che comprendono l'idrossilazione di idrocarburi aromatici, saturi ed eterociclici. Il P450 può anche catalizzare reazioni di idrossilazione di composti alifatici, N-ossidazione, deaminazione ossidativa, reazioni di riduzione di composti azoici e nitro. Le reazioni di ossidazione dei composti naturali comprendono la w-ossidazione degli acidi grassi saturi, l'idrossilazione degli ormoni steroidei, degli acidi biliari e del colesterolo, la biosintesi delle prostaglandine e la perossidazione degli acidi grassi insaturi.

Classificazione dei citocromi P-450 I citocromi P450 dei mammiferi sono isoenzimi strutturalmente e funzionalmente distinti codificati da una superfamiglia di geni. La classificazione P450 si basa sull'evoluzione divergente e sull'omologia della sequenza nucleotidica/amminoacidica. La superfamiglia è divisa in famiglie, sottofamiglie e singoli geni. I citocromi P450 con più del 40% di omologia di sequenze di aminoacidi sono combinati in un'unica famiglia e quelli con più del 59% di omologia in un'unica sottofamiglia. La nomenclatura non ha tenuto conto dell'attività catalitica dei citocromi, quindi i membri di diverse sottofamiglie possono avere specificità di substrato sovrapposte.

Classificazione e designazione dei citocromi P-450 Le famiglie del citocromo P450 sono designate con numeri arabi, le sottofamiglie con lettere latine e numeri romani. Vengono designati isoenzimi separati: prima un numero arabo (famiglia), poi lettera latina(sottofamiglia) e alla fine - il numero arabo corrispondente all'isoenzima. Ad esempio, l'isoenzima del citocromo P450, designato come CYP2D6, appartiene alla famiglia 2, sottofamiglia IID, isoenzima 6.

Struttura del citocromo P450 Per la struttura primaria, la specificità del substrato, l'inducibilità, la localizzazione cellulare, la struttura del gene e molte altre proprietà, consultare il database del citocromo P450 (CPD). Per informazioni su struttura primaria, specificità del substrato, inducibilità, localizzazione cellulare, struttura genetica e molte altre proprietà, consultare il database del citocromo P450 (CPD). Il peso molecolare dei vari P450 varia in kDa. I monomeri dell'emoproteina sono costituiti da una singola catena polipeptidica contenente dal 45 al 55% di residui di amminoacidi non polari. In assenza di detergente esistono come aggregati con un peso molecolare compreso tra 300 e 700 kDa. È stata stabilita la sequenza aminoacidica completa per oltre 150 citocromi P450.Il peso molecolare dei vari P450 varia in kDa. I monomeri dell'emoproteina sono costituiti da una singola catena polipeptidica contenente dal 45 al 55% di residui di amminoacidi non polari. In assenza di detergente esistono come aggregati con un peso molecolare compreso tra 300 e 700 kDa. La sequenza aminoacidica completa è stata stabilita per più di 150 citocromi P450.L'unico P450 la cui struttura tridimensionale è stata studiata in dettaglio mediante cristallografia a raggi X è il P450 di P. putida. La proteina contiene 414 residui di amminoacidi, molecole. massa - 47 kDa. La molecola di questa monoossigenasi è un prisma asimmetrico con una base di 3,0 nm e lati di 5,5 e 6,0 nm. La proteina contiene 3 tipi di strutture: 4 regioni elicoidali antiparallele, una miscela di eliche e strutture disordinate, intervallate da strutture beta parallele. L'eme si trova tra due eliche parallele; i gruppi propionici dell'eme interagiscono con i residui Arg-112, Arg-229 e His-335; altri amminoacidi che circondano l'eme sono non polari: l'eme non arriva alla superficie della molecola. La distanza più piccola dalla superficie all'eme è di circa 0,8 nm.

Citocromi P-450 inducibili e costitutivi Indipendentemente dalla struttura e dalla localizzazione cromosomica, i citocromi P450 si dividono in costitutivi e inducibili. Le isoforme costitutive del P450 sono costantemente prodotte dalla cellula, indipendentemente dalle condizioni di crescita. L'espressione degli enzimi inducibili può essere controllata da composti chimici. L'induzione specifica di singole forme di P450 è una delle proprietà più importanti acquisite da questi enzimi nel corso dell'evoluzione. Gli induttori del citocromo possono ridurre l’efficacia dei substrati dei farmaci. C'è un altro aspetto di questo fenomeno. L’improvvisa sospensione di un farmaco induttore (o la cessazione dell’esposizione ambientale a un induttore) può portare inaspettatamente a un notevole aumento delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco precedentemente ampiamente metabolizzato. Un esempio è quando i fumatori, abituati all'uso costante di caffè, decidono di smettere improvvisamente di fumare, con conseguente diminuzione dell'attività del CYP 1A2 e aumento della concentrazione di caffeina nel plasma sanguigno. Ciò può esacerbare la gravità della sindrome da astinenza: mal di testa e agitazione.

Metabolismo dei farmaci Nonostante la diversità dei citocromi nel corpo umano, il metabolismo dei farmaci avviene con la partecipazione di un numero limitato di CYP 450. I rappresentanti più comuni di questo gruppo sono: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4 più del 90% dei farmaci conosciuti). Un citocromo può metabolizzare diversi farmaci con metodi diversi struttura chimica; Lo stesso medicinale può essere influenzato da diversi CYP 450 in diversi organi e sistemi del corpo umano. Il tasso di inibizione dipende dalle proprietà farmacocinetiche dei farmaci "in conflitto". Se sia l'inibitore che il substrato del farmaco hanno un'emivita breve (ad esempio, la cimetidina e l'inibitore del suo metabolismo - teofillina), l'interazione sarà massima nel 2-4o giorno. Lo stesso tempo sarà necessario per la cessazione dell'effetto dell'interazione. In caso di uso simultaneo di warfarin e amiodarone, sarà necessario 1 mese o più per interrompere l'effetto inibitorio, associato ad una lunga emivita di quest'ultimo.

Interazioni farmacologiche Se due farmaci vengono metabolizzati utilizzando lo stesso citocromo, ciò si traduce in una diminuzione della velocità di metabolismo di entrambi i farmaci e in un aumento dei loro livelli plasmatici (interazione farmacologica). È incoraggiante che non ci siano molti farmaci che hanno le caratteristiche di un inibitore pronunciato. Gli inibitori tipici sono cimetidina, eritromicina, ketoconazolo e chinidina. Tra i farmaci più recenti, gli inibitori selettivi del trasporto inverso della serotonina e gli inibitori della proteasi hanno potenziali proprietà inibitorie.

Interazioni tra inibitori della pompa protonica e altri medicinali IPP, diclofenac, fenitoina, warfarin, tolbutamide, gliclazide, glibenclamide, glipizide, metformina, clopidogrel IPP felodipina, nifedipina, amlodipina, diltiazem, losartan, nateglinide, roseglitazone, statine (simvastatina e torvastatina) succo di pompelmo CYP 2C19 CYP 3A4

Variazione genetica nel metabolismo dei farmaci Ogni persona ha un metabolismo dei farmaci diverso da quello degli altri. Le caratteristiche individuali dipendono da fattori genetici, età del paziente, sesso, stato di salute, dieta, farmacoterapia concomitante, ecc. La variabilità genetica del metabolismo dei farmaci è stata scoperta per caso: dosi standard di farmaci hanno causato inaspettatamente reazioni non standard in individui diversi. L'attività degli enzimi metabolizzanti può essere di due (a volte tre) tipi principali: intensa e debole (a volte media), rispettivamente, il metabolismo dei farmaci può avvenire rapidamente e lentamente.

Effetto del polimorfismo genetico sull'effetto antisecretorio di lansoprazolo e raboprazolo RM = metabolizzatori rapidi MM = metabolizzatori lenti *P

L'esomeprazolo (l'enantiomero S dell'omeprazolo) inibisce progressivamente il CYP2C19 Andersson T et al. gastroenterologia. 2000;118:A .0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 Giorno1Giorno5Giorno1Giorno5Giorno1Giorno5 AUC R-enantiomero (100% R) Omeprazolo (50% S; 50% R) Esomeprazolo (100% S)

Gli anticorpi monoclonali in medicina Gli anticorpi monoclonali sono anticorpi prodotti da cellule immunitarie appartenenti allo stesso clone cellulare, cioè derivati ​​dalla stessa cellula progenitrice del plasma. Possono essere utilizzati per rilevare l'antigene corrispondente o per purificarlo. Recentemente hanno iniziato ad essere utilizzati per ottenere medicinali. Nel caso del loro utilizzo come medicinale, il suo nome termina con -mab (dall'inglese "anticorpo monoclonale"). anticorpi clonatianticorpi clonati

Anticorpi monoclonali Il processo di produzione degli anticorpi monoclonali è stato inventato da Georges Köhler e César Milstein negli anni '70, per il quale hanno ricevuto il Premio Nobel per la Fisiologia nel 1984. L'idea era quella di prendere una linea di cellule di mieloma che non hanno la capacità di sintetizzare i propri anticorpi e fondere tale cellula con un normale linfocita B produttore di anticorpi. Dopo la fusione si ottengono cellule immortali che producono anticorpi, è solo necessario selezionare cellule ibride che sintetizzano l'anticorpo desiderato. L'idea fu implementata con successo e all'inizio degli anni '80 iniziò la produzione commerciale di vari ibridomi e la purificazione di anticorpi contro determinati antigeni. Georges KöhlerCesar Milstein Georges KöhlerCesar Milstein risposta immunitaria rifiuto. Nel 1988, Greg Winter ha sviluppato una tecnica speciale per "umanizzare" (umanizzazione) gli anticorpi monoclonali, che sostanzialmente elimina il problema della risposta immunitaria all'introduzione di anticorpi in un paziente per scopi terapeutici o diagnostici.

Anticorpi mirati Gli anticorpi monoclonali umanizzati contro CD56, CD33, CD44 coniugati con metotrexato, daunorubicina, doxorubicina, vincristina, vinblastina, melfalan, mitomicina C e clorambucile sono utilizzati nel trattamento del cancro al seno e alla cervice, ma si sono rivelati inefficaci contro il cancro del pancreas.

Anticorpi monoclonali terapeutici Daclizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato immunosoppressore (immunoglobulina IgG1) prodotto utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante. Daclizumab si lega specificamente con elevata affinità alla subunità alfa (p55, CD25 o subunità Tac) del recettore umano per IL-2, che è espresso sulla superficie dei linfociti attivati.

Anticorpi monoclonali Il processo di produzione degli anticorpi monoclonali è stato inventato da Georges Köhler e César Milstein nel 1975. Per questa invenzione, hanno ricevuto il Premio Nobel per la Fisiologia nel 1984. L'idea era di prendere una linea di cellule di mieloma che avevano perso la capacità di sintetizzare i propri anticorpi e fondere tale cellula con un normale linfocita B produttore di anticorpi per selezionare le cellule ibride risultanti dopo la fusione, sintetizzando l'anticorpo desiderato . Questa idea fu implementata con successo e all'inizio degli anni '80 iniziò la produzione commerciale di vari ibridomi e la purificazione di anticorpi contro determinati antigeni. Georges KöhlerCesar Milstein 19751984Premio Nobel per la fisiologiaCellule ibride linfociti B Georges KöhlerCesar Milstein 19751984Premio Nobel per la fisiologiaCellule ibride linfociti B Tuttavia, poiché i linfociti erano murini e sintetizzavano immunoglobuline murine, la somministrazione di tali anticorpi monoclonali agli esseri umani ha causato una reazione di rigetto immunitario. Nel 1988, Greg Winter ha sviluppato una tecnica speciale per "umanizzare" gli anticorpi monoclonali, che sostanzialmente ha eliminato il problema della risposta immunitaria all'introduzione di anticorpi in un paziente per scopi terapeutici o diagnostici. immunoglobulina 1988 immunoglobulina 1988

Metodi per la diagnosi di malattie poligeniche: cancro Sulla base di uno studio sulle risposte immunitarie osservate ai tumori umani, è stato suggerito che gli autoanticorpi sierici ("aAB") possono essere utili nella diagnosi del cancro. stati fisiologici o fenotipi (definiti come classi) per ottenere informazioni prognostiche. Una serie di peptidi sintetici viene utilizzata per determinare la misura delle attività di legame nei campioni di pazienti con malattie tumorali e non tumorali, inoltre, serie di epitopi informativi vengono identificati e utilizzati per caratterizzare stato immunitario associato al cancro