Analgesici centrali. Katadolon (flupirtina) - un analgesico con un meccanismo d'azione centrale

Dalla storia della creazione del Katadolon (flupirtina)

Il Katadolon (flupirtina) è stato sintetizzato negli anni '70 dal farmacista tedesco W. von Bebenburg. Nel 1986, questo farmaco è stato approvato per il trattamento in Repubblica federale Germania. Da allora è stato liberamente utilizzato pratica clinica e le nuove informazioni risultanti su di esso effetto terapeutico e proprietà speciali hanno contribuito al suo uso diffuso.

Caratteristiche generali del Katadolon (flupirtina)

Katadolon (flupirtina) è un prototipo di una nuova classe di sostanze: attivatori selettivi neuronali canali del potassio. Si riferisce agli analgesici non oppioidi azione centrale, Non crea dipendenza e dipendenza.

In esperimenti su animali è stato stabilito che il Katadolon (flupirtina), in termini di gravità del suo effetto analgesico, può essere collocato tra paracetamolo, codeina e tramadolo da un lato, morfina e metadone dall'altro. Negli esperimenti sugli animali, Katadolon (flupirtina) provoca una diminuzione della risposta comportamentale (volo) in risposta all'esposizione al dolore. Dopo l'introduzione intratecale o nell'area periacqueduttale materia grigia Katadolon (flupirtina) provoca la soppressione dell'eccitazione nocicettiva vie afferenti midollo spinale e neuroni talamici.

Risultati studi sperimentali indicano che l'effetto analgesico del Katadolon (flupirtina) non è associato all'interazione con il sistema di prescrizioni di oppiacei e benzodiazepine, così come al metabolismo acido arachidonico e inibizione della sintesi delle prostaglandine.

La mancanza di inibizione della sintesi delle prostaglandine sembra essere esclusivamente proprietà importante Katadolon, poiché significa l'assenza di un effetto ulcerogeno sulla mucosa del tratto gastrointestinale. Di conseguenza, anche l'uso di Katadolon non è associato a tali complicazioni derivanti dall'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei, come la sindrome di Lyell, la pancitopenia, l'agranulocitosi.

Il katadolon (flupirtina) non si lega ai recettori NMDA (N-metil-D-aspartato), ma a causa dell'attivazione selettiva dei canali del potassio, la membrana si stabilizza e la corrente NMDA-dipendente degli ioni calcio nella cellula diminuisce, l'eccitazione dei neuroni è inibito in risposta agli stimoli nocicettivi.

Durante test cliniciè stato notato l'effetto miorilassante del Katadolon (flupirtina), confermato in una serie di test sugli animali. Ciò è spiegato dall'inibizione dei riflessi polisinaptici nel midollo spinale, mentre il riflesso H monosinaptico non è influenzato.

P. Hlavica e G. Niebch hanno presentato un rapporto sullo studio della farmacocinetica e della biotrasformazione del Katadolon (flupirtina) in volontari sani dopo somministrazione endovenosa, orale e applicazione rettale. È stato dimostrato che dopo la somministrazione orale il farmaco viene quasi completamente (fino al 90%) e rapidamente assorbito nel flusso sanguigno. tratto gastrointestinale, poi metabolizzato nel fegato (fino al 75% della dose assunta) con formazione del metabolita attivo M1, che si forma per idrolisi della struttura uretanica (1a fase della reazione) e successiva acetilazione (2a fase della reazione).
Questo metabolita fornisce in media il 25% dell'attività analgesica del Katadolon (flupirtina). Un altro metabolita (M2) è biologicamente inattivo, formatosi a seguito della reazione di ossidazione (1a fase) del para-fluorobenzile seguita dalla coniugazione (2a fase) dell'acido para-fluorobenzoico con glicina. L'emivita del farmaco dal plasma è di circa 7 ore (10 ore per la sostanza principale e il metabolita M1). Questo è sufficiente per mantenere la concentrazione sostanza attiva nel plasma sanguigno in una dose proporzionale e fornisce un effetto analgesico.

Negli anziani (oltre i 65 anni), rispetto ai pazienti giovani, si osserva un aumento dell'emivita del farmaco (fino a 14 ore con una singola dose e fino a 18,6 ore con assunzione per 12 giorni) e concentrazione massima farmaco nel plasma, rispettivamente, 2-2,5 volte superiore.

Il katadolon (flupirtina) viene escreto principalmente (69%) dai reni: il 27% viene escreto immodificato, il 28% - come metabolita M1 (metabolita acetile), il 12% - come secondo metabolita M2 (acido p-fluoroippurico) e il il resto un terzo è costituito da diversi metaboliti con una struttura inspiegabile. Una piccola parte della dose viene escreta dal corpo insieme alla bile e alle feci.

Gli effetti si basano sull'antagonismo indiretto del Katadolon (flupirtina) nei confronti dei recettori NMDA, sull'attivazione di meccanismi a valle di modulazione del dolore e di processi GABAergici. A concentrazioni terapeutiche, il Katadolon (flupirtina) non si lega ai recettori alfa1-, alfa2-, 5-HT1-, 5-HT2-, alla dopamina, alle benzodiazepine, agli oppiacei, ai recettori muscarinergici centrali o nicotinergici.

Azione farmacologica del Katadolon (flupirtina)

Katadolon ha effetti analgesici, miorilassanti, neuroprotettivi, aiuta a prevenire il dolore cronico.

Azione analgesica

Questa proprietà del Katadolon (flupirtina) è dovuta principalmente al suo antagonismo indiretto con i recettori NMDA. IN dosi terapeutiche il farmaco promuove l'apertura dei canali del potassio voltaggio-indipendenti, che porta alla stabilizzazione potenziale di membrana cellula nervosa. È stato stabilito che l'effetto sulla corrente degli ioni di potassio è mediato dall'effetto del farmaco sul sistema regolatore della proteina G. Ciò provoca l'inibizione dell'attività dei recettori NMDA e, di conseguenza, il blocco dei canali ionici del calcio neuronale, una diminuzione della corrente intracellulare degli ioni calcio e l'inibizione dell'eccitazione dei neuroni in risposta agli stimoli nocicettivi. Di conseguenza, la formazione della sensibilizzazione nocicettiva viene interrotta ( sensibilità al dolore) e il fenomeno del "wind up" - un aumento della risposta neuronale a stimoli dolorosi ripetuti. Questo, a sua volta, impedisce al dolore di peggiorare e peggiorare. forma cronica, e con la sindrome del dolore cronico già esistente, aiuta a ridurla. È stato inoltre stabilito un effetto modulante del Katadolon (flupirtina) sulla percezione del dolore attraverso il sistema noradrenergico discendente.

Azione miorilassante

L'effetto antispastico del Katadolon è dovuto all'effetto sui muscoli striati. Questo effetto si realizza bloccando la trasmissione dell'eccitazione ai motoneuroni e neuroni intermedi midollo spinale. In larga misura, l’effetto miorilassante del Katadolon può essere mediato dalla stimolazione dei recettori GABA.

Katadolon (flupirtina) allevia i sintomi regionali spasmo muscolare associato al dolore, pur non influenzando il tono muscolare generale. Tono muscolare normalizzato senza influenzare la forza muscolare complessiva. L'effetto miorilassante del Katadolon è una preziosa aggiunta all'effetto analgesico del farmaco, poiché la maggior parte delle sindromi dolorose sono accompagnate da spasmi muscolari.

Azione neuroprotettiva

Di grande interesse sono le proprietà neuroprotettive del Katadolon, dovute all'esistenza di un antagonismo nei confronti dei recettori NMDA e al blocco della "cascata glutammato-calcio", all'inibizione dei processi di apoptosi, che è stata dimostrata in modo convincente in un esperimento su coltura tessuto nervoso. Esistono dati sull'uso dell'effetto neuroprotettivo di Katadolon in condizioni di ischemia cerebrale, suo danno tossico. Si ritiene inoltre che il Katadolon (flupirtina) abbia anche un effetto antiossidante.

Prevenire il dolore cronico

Una caratteristica di molte sindromi dolorose è la loro combinazione con cambiamenti nel sfera emotiva contribuendo alla cronicità della condizione. L'effetto analgesico di Katadolon si basa sull'attivazione dei canali del potassio indipendenti dalla tensione, che porta alla stabilizzazione del potenziale di membrana della cellula nervosa e all'inibizione dell'eccitazione dei neuroni in risposta agli stimoli nocicettivi.

Il contenimento della formazione della sentinizzazione nocicettiva e del fenomeno del "wind up" impedisce l'intensificazione del dolore, il suo passaggio a una forma cronica e, nel caso di una sindrome dolorosa cronica già esistente, porta ad una diminuzione della sua intensità.

Nessun pericolo di abuso

Considerando i livelli centrali - spinali e sopraspinali - di esposizione al farmaco, un vantaggio importante di Katadolon è l'assenza di dipendenza o dipendenza. Durante gli esperimenti sugli animali (usando vari metodi ricerca) non c'erano prove dello sviluppo di dipendenza o dipendenza, anche con uso a lungo termine farmaco.

I seguenti dati testimoniano l'assenza di sviluppo di dipendenza dal farmaco: durante il periodo 1986-1990, quando in Germania era consentito dispensare Katadolon (flupirtina) senza prescrizione medica, non è stato registrato un solo caso di abuso di farmaci, né sono stati identificati i problemi associati alla dipendenza; Non sono stati notati cambiamenti dell'umore e, in particolare, effetti euforici. Dopo la sospensione del Katadolon (flupirtina) nei pazienti che lo hanno ricevuto per circa un anno, i sintomi di astinenza non sono stati determinati.

Indicazioni per l'uso di Katadolon (flupirtina)

Katadolon è usato per trattare:

acuto e dolore cronico causato dallo spasmo muscolare

con neoplasie maligne,

dopo interventi chirurgici e interventi traumatologici o ortopedici,

dolore post-traumatico, ecc.

mal di testa,

Katadolon (flupirtina) si presenta sotto forma di capsule. Il farmaco deve essere assunto per via orale, senza masticare e bere una piccola quantità liquido (100 ml). La dose iniziale è di 200 mg durante la notte

Adulti: 1 capsula 3-4 volte al giorno per via orale ad intervalli regolari. Con forte dolore - 2 capsule 3 volte al giorno. Massimo dose giornaliera non deve superare i 600 mg (Appendice 1).

Pazienti di età superiore a 65 anni: all'inizio del trattamento si prescrive Katadolon (flupirtina) 1 capsula al mattino e alla sera. La dose può essere aumentata a 300 mg a seconda dell'intensità del dolore e della tollerabilità del farmaco.

Nei pazienti con funzionalità epatica ridotta la dose giornaliera non deve superare i 200 mg (2 capsule).

Nei pazienti con segni pronunciati insufficienza renale oppure in caso di ipoalbuminemia la dose giornaliera non deve superare i 300 mg (3 capsule).

Durata della terapia determinato dal medico curante in base alla dinamica sindrome del dolore. Il corso medio di trattamento con Katadolon è di 2 settimane. Possibile se necessario uso a lungo termine- 6 mesi o più.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla flupirtina e ad altri componenti del farmaco, insufficienza epatica con sintomi di encefalopatia, colestasi, miastenia grave, alcolismo cronico, gravidanza, bambino e adolescenza fino a 18 anni.

Accuratamente Katadolon (flupirtina) deve essere prescritto in caso di funzionalità epatica e / o renale compromessa nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Gravidanza e allattamento

Il farmaco è controindicato in gravidanza. Se necessario, la nomina del farmaco durante l'allattamento dovrebbe decidere la sua interruzione allattamento al seno per il periodo di trattamento, poiché è stato dimostrato che una piccola quantità Il katadolon (flupirtina) viene escreto nel latte materno.

Effetto collaterale

effetti collaterali e reazioni avverse che si verificano all’inizio del trattamento e sono di natura transitoria:

frequente(dall'1 al 10%): vertigini, bruciore di stomaco, nausea, vomito, stitichezza o diarrea, flatulenza, dolore addominale, secchezza delle fauci, perdita di appetito, depressione, disturbi del sonno, sudorazione, ansia, nervosismo, tremore, mal di testa;

raro(0,1-1%): confusione, disturbi visivi e reazioni allergiche (febbre corpo, orticaria e prurito);

molto rara(meno dello 0,1%): aumento dell'attività delle transaminasi epatiche (ritorna alla normalità dopo la sospensione del farmaco), epatite (acuta o cronica, che si manifesta con o senza ittero, con o senza elementi di colestasi).

Le reazioni avverse avverse dipendono principalmente da una dose del farmaco inadeguatamente selezionata. In molti casi, scompaiono da soli con il progredire della terapia o al termine del trattamento.

Overdose.

Sintomi: nausea, tachicardia, stato di prostrazione, pianto, confusione, secchezza delle fauci.

Trattamento: lavanda gastrica, diuresi forzata, somministrazione carbone attivo ed elettroliti. Presa terapia sintomatica. L'antidoto specifico è sconosciuto.

Interazione con altri farmaci

Katadolon (flupirtina) ne potenzia l'effetto sedativi, rilassanti muscolari ed etanolo. A causa del fatto che il farmaco si lega alle proteine plasmatiche, si deve considerare la possibilità che venga sostituito da altri farmaci assunti contemporaneamente. Pertanto, è stato stabilito che Katadolon impedisce al warfarin e al diazepam di legarsi alle proteine. A questo proposito, quando ricezione simultanea potrebbe esserci un aumento della loro attività.

Con la nomina simultanea di Katadolon (flupirtina) e derivati cumarinici, si raccomanda di monitorare regolarmente l'indicatore Rapido ( indice di protrombina) per escludere possibile interazione o ridurre la dose di cumarina. Dati sulle interazioni con altri agenti anticoagulanti e antipiastrinici (inclusi acido acetilsalicilico) mancano.

A applicazione simultanea Il katadolon (flupirtina) con farmaci che vengono metabolizzati anche nel fegato richiede il monitoraggio regolare degli enzimi epatici.

Dovrebbe essere evitato applicazione combinata Katadolon (flupirtina) e medicinali contenente paracetamolo e carbamazepina.

istruzioni speciali

In pazienti di età superiore a 65 anni o con gravi patologie renali e/o insufficienza epatica oppure in caso di ipoalbuminemia è necessario un aggiustamento della dose del farmaco.

Nel trattamento con Katadolon è possibile risultati falsi positivi test con strisce diagnostiche per bilirubina, urobilinogeno e proteine nelle urine. Una reazione simile è possibile con quantificazione livelli di bilirubina plasmatica.

Quando si utilizza il farmaco in dosi elevate in alcuni casi, potrebbero esserci macchie di urina colore verde, che non è segno clinico qualsiasi patologia.

Controllo indicatori di laboratorio . Nei pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa, è necessario monitorare l'attività degli enzimi epatici e il contenuto di creatinina nelle urine.

Gestione del trasporto automobilistico. Considerando che Katadolon (flupirtina) può indebolire l'attenzione e rallentarla risposte, si raccomanda durante il trattamento di astenersi dal guidare veicoli e/o partecipare potenzialmente ad attività specie pericolose attività che richiedono maggiore concentrazione attenzione e velocità delle reazioni psicomotorie.

Katadolon (flupirtina) nel trattamento del mal di testa

Il mal di testa è il massimo lamentela frequente non solo in campo neurologico, ma anche nella pratica medica generale. Qualsiasi mal di testa lo è sensazione spiacevole nella zona dalle sopracciglia alla parte posteriore della testa.

La cefalea tensiva (THT) è la più comune nella pratica clinica. Secondo diversi autori, la prevalenza dell'HDN nella popolazione varia dal 41 all'87,4%. Dietro l'anno scorso c'è un aumento dell'incidenza dell'HDN. Secondo A.C. Lyngberg e B.K. Rasmussen, la prevalenza della TTH episodica nel 1989 era del 79%, e nel 2001 era già dell'87%, la prevalenza della TTH episodica frequente è aumentata soprattutto - 29 e 37%, rispettivamente. Anche la prevalenza della TTH cronica è aumentata dal 2% nel 1989 al 5% nel 2001. Tuttavia, il trattamento si avvicina dato stato sono ancora limitati.

Per molto tempo si è creduto che l'insorgenza del TTH fosse dovuta ad un aumento involontario e prolungato del tono muscolare in risposta ad esposizioni acute o croniche. stress emotivo. Ricerca ultimo decennio scoperto che non solo meccanismi periferici, ma anche centrale, associata allo sviluppo della sensibilizzazione centrale a livello dei nuclei corna posteriori superiore segmenti cervicali midollo spinale e complesso trigemino a causa della prolungata ed eccessiva stimolazione nocicettiva proveniente dalla periferia da parte dei muscoli pericranici tesi.

Pertanto, Katadolon (flupirtina) è un farmaco trattamento patogenetico HDN.

L’emicrania è il secondo tipo più comune di cefalalgia dopo l’HDN. L’emicrania colpisce il 12% della popolazione adulta (18% delle donne e 6% degli uomini). Tuttavia, l’emicrania è più comune dell’HDN tra i pazienti che si presentano dal medico, poiché l’emicrania è caratterizzata da sintomi più pronunciati. manifestazioni cliniche rispetto all'HDN.

Recentemente si è diffuso un nuovo tipo di mal di testa: il mal di testa da abuso. Il mal di testa da abuso è il risultato di un uso eccessivo medicinali destinati al trattamento del dolore (il più delle volte analgesici combinati e altri farmaci per il trattamento del dolore). La prevalenza del mal di testa da abuso nella popolazione è del 2-3% e tra i pazienti di centri specializzati per il mal di testa, secondo ricercatori stranieri, raggiunge il 30-70%. Nel primo studio epidemiologico condotto nella città di Rostov sul Don, la frequenza del mal di testa da abuso era del 6,4% e nei pazienti di un ospedale neurologico del 20,5%. Il trattamento del mal di testa da abuso è un compito difficile e richiede pazienza da parte del medico e del paziente.

L'efficacia del Katadolon (flupirtina) nel trattamento della cefalea tensiva è stata valutata in studi condotti sia in Germania che in Russia.

Studio multicentrico in doppio cieco sull'efficacia e la tollerabilità del Katadolon in pazienti con cefalea cronica di tipo tensivo (Wörz R. et al., 1995)

R. Wörz e coautori hanno pubblicato i risultati di uno studio multicentrico in doppio cieco che valutava l'efficacia di Katadolon rispetto al placebo in pazienti con cefalea tensiva cronica.
Lo studio ha valutato la sensibilità alla pressione sulla superficie posteriore muscolo trapezio(dolore moderato, indolore, forte dolore) ed è stato determinato il grado di tensione muscolare del collo e del cingolo scapolare (nessun dolore, dolore moderato, forte). Ai pazienti è stato chiesto di valutare il proprio benessere (molto buono, buono, discreto, scarso, molto scarso) e l'intensità media del mal di testa durante le ultime 2 settimane dello studio, su una scala verbale a 5 punti (nessun dolore, dolore lieve , dolore moderato, dolore severo, dolore molto forte).

Dopo un periodo di rodaggio di 2 settimane, i pazienti hanno ricevuto 100 mg di Katadolon (flupirtina) o placebo 3 volte al giorno per 3 settimane. Dei 143 pazienti inclusi nello studio, 53 soddisfacevano tutti i criteri del protocollo di studio (gruppo flupirtina n=30, placebo n=23). Dell'intero gruppo, 4 pazienti hanno interrotto la partecipazione allo studio prima del suo completamento (di cui 3, a causa del fallimento del trattamento, tutti hanno ricevuto placebo). Katadolon (flupirtina) si è dimostrato un analgesico più efficace del placebo (in termini di: intensità totale del mal di testa, p=0,013; durata del dolore (giorni), p=0,019; intensità media del dolore, p=0,030). Tenendo conto di altri parametri (come sensazione di tensione, sensibilità alla pressione sui muscoli tesi, limitazione delle normali attività, disturbi del sonno), i risultati test psicologici, Katadolon (flupirtina) è risultato quantitativamente superiore al placebo, ma non è stata ottenuta alcuna differenza statisticamente significativa. Effetti collaterali osservato nel 17,6% dei pazienti del gruppo trattamento attivo e 16,6% nel gruppo di controllo, ma erano tollerabili e in nessuno dei casi i pazienti si sono ritirati dallo studio a causa della gravità degli eventi avversi.

L'efficacia dei medici curanti è stata valutata alla fine del ciclo di terapia nei gruppi Katadolon (flupirtina) e placebo. Le valutazioni "molto buono" e "buono" sono state ricevute rispettivamente dal 33 e 13%, "soddisfacente" dal 23 e 22%, "insoddisfacente" dal 40 e 65%. risultati questo studio indicano l'efficacia del Katadolon (flupirtina) nel trattamento della cefalea tensiva cronica.

Uno studio aperto sull'efficacia e la tollerabilità del Katadolon (flupirtina) nella cefalea tensiva cronica (Naprienko M.V. e Filatova E.G., 2006)

Lo studio ha incluso 30 pazienti che hanno presentato domanda clinica specializzata mal di testa a Mosca durata media TTH cronico 10,5 anni. La diagnosi di CHTH soddisfaceva i criteri Classificazione internazionale mal di testa II revisione 2004; le convulsioni nei pazienti sono state osservate per un periodo di almeno 6 mesi, almeno 15 giorni al mese, almeno 4 ore al giorno. L'esame e l'interrogatorio dei pazienti sono stati effettuati prima del trattamento, 7 giorni dopo l'inizio del farmaco e dopo il trattamento. Monoterapia condotta con Katadolon alla dose di 300 mg al giorno per 8 settimane.

L'età media dei pazienti era di 39±5 anni, nel gruppo di studio c'erano 28 donne e 2 uomini. I pazienti avevano 21,6±6,3 attacchi di HA al mese, in media 5,4±6,3 attacchi a settimana, gli attacchi duravano 5,3±3,7 ore al giorno, l'intensità del dolore secondo VAS era di 6,47±0,89 punti, tutti i pazienti presentavano una tensione significativa dei muscoli pericranici - 23,4±4,9 punti, mentre 28 pazienti hanno abusato di farmaci analgesici, il cui numero medio è stato di 18,6±10,3. La malattia procedeva piuttosto gravemente prima del trattamento - è stato notato riduzione significativa qualità della vita, aumento dei livelli di ansia e depressione.

Dopo la fine del ciclo di trattamento, tutti gli indicatori clinici erano significativi (p<0,05) улучшились, а именно снижалось количество приступов в месяц, уменьшалось количество принимаемых анальгетических препаратов, снижалась интенсивность боли по ВАШ, снижалось напряжение перикраниальных и шейных мышц.

Il farmaco è stato ben tollerato dai pazienti. Secondo la valutazione soggettiva, l'80% dei pazienti ha indicato una buona tollerabilità ed efficacia del farmaco, il 20% soddisfacente.

Come risultato del trattamento con Katadolon, è stato dimostrato l'effetto miorilassante del farmaco: la tensione dei muscoli pericranici e cervicali è diminuita significativamente, il che, apparentemente, ha contribuito ad una diminuzione della sensibilizzazione dei nocicettori periferici nei pazienti con HDN dopo il trattamento. È stato ottenuto un aumento delle soglie di sensibilità al dolore da 5,3±2,3 prima del trattamento a 6,9±2 dopo il trattamento e della soglia riflessa fino a 8,3±1,7 (prima del trattamento 6,3±2,5), che, secondo gli autori, indica una diminuzione della sensibilità centrale sensibilizzazione dei neuroni nocicettivi, stabilizzazione della membrana dei neuroni nocicettivi afferenti e diminuzione della trasmissione degli stimoli nocicettivi, che svolgono un ruolo di primo piano nella patogenesi del CHTH.

Lo studio ha dimostrato la presenza di un effetto analgesico e miorilassante del Katadolon nei pazienti affetti da CHTH.

Valutazione dell'effetto analgesico e miorilassante del Katadolon (flupirtina) in pazienti con cefalea di tipo tensivo (Rybak V.A., Karpova O.V., 2006)

È stato condotto uno studio clinico sulla base del dipartimento neurologico dell'ospedale clinico di Volgograd, il cui scopo era valutare gli effetti miorilassanti e analgesici della flupirtina in pazienti con cefalea di tipo tensivo. Lo studio ha coinvolto 20 pazienti, di cui 15 donne e 5 uomini. L'età media era di 45 anni. Nel 50% il dolore era subacuto, nel 50% cronico.

La valutazione dell'efficacia e della tollerabilità della flupirtina è stata effettuata utilizzando una scala visiva analogica del dolore, rilevando le limitazioni nelle attività quotidiane, comprese quelle intellettuali e fisiche, nonché utilizzando i dati di un esame fisico e neurologico. Sono stati presi in considerazione la presenza di dolore, il grado di tensione dei muscoli pericranici, l'ipertonicità locale e i punti trigger miofasciali, nonché i sintomi neurologici focali (levigatezza della piega nasolabiale, diversa larghezza delle rime palpebrali, sintomo di Khvostek).

La flupirtina ha mostrato un'elevata efficacia e una buona tolleranza durante un ciclo di trattamento di 4 settimane alla dose giornaliera di 400 mg.

Gli effetti collaterali sono stati registrati in 3 pazienti (15%): debolezza - 2 casi, vertigini - 1 caso.
Non sono stati rilevati effetti collaterali gravi, anche a carico del tratto gastrointestinale, tipici dei FANS. Come risultato di un ciclo di trattamento di 4 settimane, il 90% dei pazienti ha migliorato l’attività quotidiana; l'intensità della sindrome del dolore, il grado di tensione muscolare e il dolore sono diminuiti significativamente. Entro la fine della 4a settimana, non erano presenti ipertonicità e punti trigger miofasciali, nonché sintomi neurologici focali. L'assunzione di altri analgesici è diventata più rara: 1-2 volte a settimana, una volta. Questo studio clinico caratterizza la flupirtina come un'alternativa efficace e sicura per il trattamento della TTH che non è accompagnata da sindrome da astinenza e non causa dipendenza.

È stato condotto uno studio sull'efficacia e sulla tollerabilità di Katadolon anche per l'emicrania. Questa malattia si manifesta con attacchi parossistici di mal di testa pulsante unilaterale della durata di 4-72 ore, accompagnati da una maggiore sensibilità alla luce, al suono, alla nausea e al vomito. Secondo diversi autori, la prevalenza dell'emicrania nella popolazione varia dal 5 al 25%.

Studio comparativo randomizzato in doppio cieco su Katadolon (flupirtina) e paracetamolo nel trattamento degli attacchi acuti di emicrania (Million R. et al., 1984)

R. Million e coautori basati su due cliniche hanno condotto uno studio in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli per studiare le possibilità del trattamento farmacologico degli attacchi acuti di emicrania. Lo studio ha coinvolto pazienti di entrambi i sessi di età compresa tra 18 e 69 anni. Nel primo gruppo, composto da 20 pazienti, è stato utilizzato Katadolon (flupirtina) per via orale alla dose di 100 mg, nell'altro gruppo, anch'esso composto da 20 pazienti, è stato utilizzato paracetamolo alla dose di 1 g (2 compresse da 0,5 g ). Erano consentite fino a 4 dosi al giorno per 5 giorni. Ai pazienti è stato spiegato che il farmaco doveva essere assunto per fermare l'insorgenza di un attacco di emicrania. Il protocollo dello studio non prevedeva l'utilizzo di altri farmaci per questo scopo. Allo stesso tempo, non sono state stabilite restrizioni sull'uso regolare di altri farmaci per altre malattie. Il consumo totale di analgesici è stato paragonabile in entrambi i gruppi e ammontava a 6,65±1,14 dosi di Katadolon (flupirtina) e 6,85±1,05 dosi di paracetamolo. Anche la frequenza degli episodi di nausea e/o vomito ogni giorno di un attacco di emicrania era paragonabile.

Il primo giorno dello studio, quando tutti i pazienti hanno avvertito dolore di una intensità o di un’altra, il suo valore medio era più alto in modo statisticamente significativo (p<0,02) среди пациентов, случайно отобранных в группу флупиртина (62,5±4,9), от группы участников, принимавших парацетамол (45,9±4,5). В течение последующих дней исследования средние значения интенсивности боли были ниже среди пациентов, получавших флупиртин, но статистической значимости по сравнению с показателями 2-й группы эти различия не достигали.

Tuttavia, è interessante notare che il livello iniziale (il giorno 1) di intensità del dolore nel gruppo Katadolon (flupirtina) era più alto in modo statisticamente significativo rispetto al gruppo paracetamolo, ma nel corso dello studio è gradualmente diminuito fino a un livello inferiore rispetto al gruppo trattato con paracetamolo. gruppo del paracetamolo.

Gli effetti collaterali erano rari in entrambi i gruppi e la loro gravità era trascurabile. Nel gruppo Katadolon (flupirtina), 4 pazienti hanno presentato 4 reclami di effetti collaterali durante lo studio e nel gruppo paracetamolo 5 pazienti hanno riportato 7 episodi di eventi avversi. Tutti questi eventi sono stati lievi e potrebbero essere stati sintomi di emicrania piuttosto che effetti collaterali del trattamento in corso.

Il trattamento della cefalea da abuso è un compito terapeutico complesso. I regimi di trattamento esistenti prevedono l'abolizione dei farmaci analgesici che hanno causato l'abuso e la nomina di una terapia sintomatica, in cui è escluso l'uso di FANS o semplici analgesici.

L'uso di Katadolon (flupirtina) nel trattamento del mal di testa da abuso (Naprienko M.V. e Filatova E.G., 2006)

In Russia esiste esperienza nella valutazione dell'efficacia di Katadolon nel mal di testa da abuso. M.V. Naprienko e E.G. Filatov ha condotto uno studio sulla base della Clinica del mal di testa dell'accademico A.M. Wayne (Mosca). Abbiamo osservato 16 pazienti (15 donne e 1 uomo) con cefalea da uso eccessivo all'età di 38±6 anni. La durata della malattia è di 10,5 anni. I pazienti sono stati esaminati prima del trattamento, dopo 7 giorni dall'inizio del farmaco e dopo 28 giorni di trattamento. Monoterapia condotta con Katadolon 100 mg 3 volte al giorno, ad es. 300 mg al giorno. Sono stati consentiti ulteriori analgesici in caso di effetto insufficiente del farmaco (questo è stato registrato nel diario). Nei pazienti esaminati la frequenza degli attacchi di cefalea al mese era di 24,4±6,3 (media di 7±4,2 attacchi a settimana), la durata dell'attacco era di 7,25±4 ore al giorno, l'intensità del dolore secondo VAS era di 6,5±0,7 punti . Tutti presentavano una tensione significativa dei muscoli pericranici (24,37±5,4 punti). In media, il numero di giorni in cui è stato assunto l'analgesico è stato di 21,25±4 giorni al mese (8,1±3,2 compresse a settimana). Molto spesso, i pazienti utilizzavano un analgesico combinato (pentalgin, sedalgin).

Prima del trattamento, è stata osservata una diminuzione significativa della qualità della vita (50,7±13,3 punti), disturbi vegetativi pronunciati (30,6±13,46 punti; nelle persone sane, il numero di punti SVD di solito non supera 25). L'autovalutazione di ansia e depressione sulla scala interattiva dell'ansia e della depressione ospedaliera (HADS) era di 16,7 ± 5,9 punti, che corrisponde a grave ansia e depressione, erano presenti disturbi del sonno significativi (18,9 ± 2 punti). L'intensità del dolore secondo il Comprehensive Pain Questionnaire (CBO) era di 5,2 ± 1,7 punti, l'interferenza del dolore - 3,5 ± 0,6 punti, il sostegno per una persona cara - 5,3 ± 0,88 punti, il controllo della vita - 3,4 ±0,8 punti, il grado di sofferenza emotiva - 3,55±1 punti.

Tutti gli indicatori del riflesso flessore nocicettivo prima del trattamento erano significativamente ridotti: soglia del dolore 5,6±1, soglia del riflesso 6,5±1,6, rapporto soglia del dolore/soglia del riflesso - 0,86±0,19.

Durante 7 giorni di trattamento con Katadolon, nei pazienti sono stati registrati 3,6 ± 1,54 attacchi di cefalea - significativamente inferiori (p<0,05), чем до лечения (7±4,2), значимых различий в длительности приступа и интенсивности боли по ВАШ отмечено не было. Пациенты принимали достоверно меньшее количество анальгетических препаратов в неделю - 3,5±1,6, чем до лечения - 8,1±3,2 (p<0,05).

Pertanto, già nella prima settimana di assunzione di Katadolon, è stato possibile ridurre significativamente il numero di attacchi di mal di testa, nonché il numero di analgesici utilizzati per fermare gli attacchi.

Alla fine del ciclo di trattamento, tutti gli indicatori clinici sono migliorati significativamente: il numero di crisi al mese è diminuito (rispettivamente 24,4±6,3 e 9,0±5,7), il numero di analgesici assunti (8,1±3,2 e 2,0±1,2, rispettivamente) , diminuzione della tensione nei muscoli pericranici e cervicali (rispettivamente 24,37±5,4 e 12,25±4,4 punti). Non ci sono stati cambiamenti significativi nell'effetto sulla durata dell'attacco e sull'intensità del dolore secondo la VAS. Secondo test psicometrici e questionari, nel trattamento con Katadolon significativamente (p<0,05) улучшились показатели качества жизни, жизненного контроля и снизилась выраженность синдрома вегетативной дисфункции.

La soglia della sensibilità al dolore è aumentata da 5,6±1 a 6,7±1,8 punti, la soglia riflessa da 6,5±1,6 a 7,9±0,95 punti, il che indica un aumento dell'attività del sistema antinocicettivo che svolge un ruolo importante nella patogenesi dell'abuso mal di testa. Il farmaco è stato ben tollerato dai pazienti. Solo 2 pazienti hanno notato la comparsa di effetti collaterali come lieve debolezza transitoria entro 1 giorno dall'assunzione del farmaco, un paziente ha avuto un disturbo delle feci (anche il 1 ° giorno di assunzione del farmaco).

Pertanto, i risultati ottenuti testimoniano ancora una volta l'effetto analgesico e miorilassante di Katadolon, nonché la pronunciata efficacia del suo utilizzo nei farmaci di abuso, che facilita il periodo di sospensione dei farmaci analgesici e consente di ridurne gradualmente il numero .

La frequenza della dorsalgia (mal di schiena) nella popolazione è molto alta e ammonta al 58-84%, quindi si parla di un'epidemia non infettiva di mal di schiena, la cui insorgenza è associata ad un aumento dello stress su una persona. Le perdite socioeconomiche sono enormi. Secondo l'OMS, nel 2000 questa cifra ammontava a 25-85 miliardi di dollari negli Stati Uniti e a 6 miliardi di sterline nel Regno Unito, il che la rende una delle malattie più costose.

Negli Stati Uniti, le visite per il mal di schiena sono le seconde più frequenti (dopo le malattie del tratto respiratorio superiore). Il mal di schiena è la causa più comune di disabilità nella popolazione e, oltre i 45 anni, occupa il 3° posto in termini di importanza (dopo le malattie cardiovascolari e l'artrite).

Analizzando i ricorsi primari ai medici di medicina generale per dolore acuto nella regione lombosacrale, le cause vertebrogene (direttamente o indirettamente associate a cambiamenti nella colonna vertebrale e nelle strutture paravertebrali) vengono rilevate nel 97% dei pazienti. Allo stesso tempo, la radicolopatia da compressione delle radici lombosacrali viene rilevata nel 4% e le complicanze neurologiche della stenosi lombare nel 3% dei casi. Si riscontrano spesso fratture da compressione dei corpi vertebrali associate a osteoporosi (4%) e spondilolistesi (2%). Indipendentemente dalla natura e dalla causa della lesione primaria, la sindrome del dolore è accompagnata dalla formazione di spasmi muscolari locali persistenti. A questo proposito, un compito importante nel trattamento del mal di schiena aspecifico (oltre agli effetti analgesici diretti) è anche la normalizzazione dell'aumento del tono muscolare. La combinazione degli effetti analgesici e miorilassanti del Katadolon ne giustifica l'uso nel trattamento del mal di schiena.

Studio comparativo multicentrico, randomizzato, in doppio cieco del Katadolon (flupirtina) con il clormesanone, un miorilassante ad azione centrale (Wörz R. et al., 1996). Di grande interesse dal punto di vista della medicina basata sull'evidenza sono i risultati di uno studio multicentrico , studio randomizzato, in doppio cieco condotto in Germania sullo studio del Katadolon (flupirtina) rispetto al rilassante muscolare ad azione centrale clormezanone (trancopal; registrato nella Federazione Russa come metsapal. - ed.) e placebo per il trattamento del dolore miofasciale cronico nella parte bassa della schiena.

Lo studio ha incluso 184 pazienti con lombalgia cronica. Di questi pazienti, sono stati selezionati 140 pazienti che hanno rispettato pienamente il protocollo di studio. La risposta terapeutica è stata determinata su una scala di 5 gradi di valutazione soggettiva dei sintomi ("molto forte", "grave", "moderato", "lieve", "assente"), rilevati il 7° giorno di trattamento. Al termine della fase di trattamento, il medico dello studio ha valutato l’esito del trattamento utilizzando una scala di valutazione dell’effetto a 5 punti (“eccellente”, “buono”, “soddisfacente”, “insufficiente”, “non valutabile”) ed ha eseguito una valutazione valutazione finale della tollerabilità. Le reazioni avverse indesiderate sono state registrate e, se si sono verificate durante il periodo di trattamento, sono state attribuite all'azione del farmaco. I pazienti hanno ricevuto quantità gradualmente crescenti di Katadolon (flupirtina) fino a 400 mg al giorno, clormesanone (trancopal) fino a 800 mg al giorno o placebo. Secondo il piano di randomizzazione, il 1° e il 2° giorno di trattamento, i pazienti hanno assunto 1 capsula del farmaco (flupirtina 100 mg, clormesanone 200 mg o placebo) 2 volte al giorno (la sera e prima di coricarsi), il 3° giorno e il 4° giorno - 1 capsula 3 volte al giorno (in aggiunta 1 capsula al mattino) e dal 5° giorno - una capsula 4 volte al giorno.

È stato riscontrato che il 60,9% dei pazienti ha risposto positivamente alla terapia con flupirtina, il 47,8% dei pazienti ha risposto positivamente al trattamento con clormezanone (trancopal) e quando è stato utilizzato il placebo, un effetto positivo è stato ottenuto nel 43,8% dei pazienti. Il risultato del trattamento con flupirtina è stato valutato come "molto buono" o "buono" nel 47,8% dei pazienti, "soddisfacente" nel 37% dei pazienti. Durante l'assunzione di clormezanone (trancopal) nel 45,6% dei pazienti, il risultato del trattamento è stato valutato come "molto buono" o "buono", "soddisfacente" - nel 17,8% dei pazienti. Nel gruppo placebo, "molto buono" o "buono" è stato notato nel 33,4% dei casi e "soddisfacente" nel 20,8%.

Pertanto, nella valutazione finale, l’efficacia di Katadolon (flupirtina) è risultata maggiore rispetto al placebo. Un'analisi della sicurezza dei farmaci nei gruppi confrontati ha rivelato la presenza di reazioni avverse nel 14,8% dei pazienti che assumevano Katadolon (flupirtina), nel 19,3% dei pazienti che assumevano clormezanone, nel gruppo placebo gli effetti collaterali sono stati notati nel 7,3% dei pazienti pazienti. I ricercatori hanno affermato che il Katadolon (flupirtina) ha un adeguato profilo di efficacia e sicurezza nei pazienti affetti da lombalgia cronica.

Uno studio comparativo multicentrico randomizzato aperto di un ciclo di terapia di 30 giorni con Katadolon (flupirtina) (300 mg/giorno) e diclofenac (150 mg/giorno) in pazienti con lombalgia cronica (Erdes Sh., 2007)

Un altro studio aperto, randomizzato e multicentrico sull’efficacia del Katadolon nella lombalgia cronica è stato condotto a Mosca, San Pietroburgo, Krasnoyarsk e Ulyanovsk. Lo studio clinico ha incluso 120 pazienti con lombalgia cronica: 60 pazienti hanno inizialmente ricevuto Katadolon (flupirtina) 300 mg al giorno (Gruppo 1) e 60 pazienti hanno ricevuto diclofenac 150 mg al giorno (Gruppo 2). Gli uomini inclusi nello studio erano 36 e le donne 84. L'età media dei soggetti inclusi nello studio era di 44,2 ± 8,2 anni (da 25 a 55 anni): nel 1° gruppo - 45,0 ± 7,9 anni, nel 2° - 43,4±8,5 anni. Al momento della prima visita, la durata dell'ultima riacutizzazione era in media di 40,9 giorni. In media si sono verificate 4 riacutizzazioni e la durata dei reclami di dolore nella parte bassa della schiena è stata di 8,3 anni. In 58 (48%) pazienti (nel gruppo 1 - nel 50%, nel gruppo 2 - nel 47%), il dolore si è verificato durante i movimenti e di notte, in 44 (37%) - sia durante il movimento che a riposo, e il resto - solo durante lo sforzo fisico. Nel 59% dei pazienti, il dolore limita leggermente le capacità motorie e nel resto in modo significativo.

Per valutare l'efficacia clinica della terapia, sono stati utilizzati metodi standard per valutare l'intensità della sindrome del dolore: una scala del dolore in 5 gradazioni, valutazione del dolore mediante VAS, nonché lo stato di salute generale del paziente e del medico. L'impatto della sindrome del dolore sulla vita quotidiana è stato valutato utilizzando il questionario Oswestry.

Durante la terapia, nella maggior parte dei pazienti di entrambi i gruppi è stato ottenuto un buon effetto analgesico. Il massimo effetto analgesico durante l'assunzione di entrambi i farmaci è stato osservato nei primi giorni di trattamento, durante il periodo di massima gravità della sindrome del dolore; poi la dinamica è gradualmente diminuita. Ciò è confermato anche dal fatto che durante la prima settimana di assunzione dei farmaci confrontati, l'intensità del dolore è diminuita in media del 40% e nelle 3 settimane successive (settimane 2-4 dello studio) solo del 45%, cioè circa il 15% a settimana. La diminuzione dell'intensità del dolore nella prima settimana è stata leggermente più pronunciata nel primo gruppo (rispettivamente del 40,6 e del 38,2%, p = 0,06), e nel periodo tra la seconda e la terza visita - durante il secondo (39,1 e 51,9%, p=0,007). Pertanto, l'efficacia dell'uso di Katadolon è maggiore quando lo si prescrive fin dai primi giorni della sindrome del dolore.

Nel 1° gruppo, gli effetti collaterali dell'assunzione di Katadolon si sono verificati durante la 1a settimana in 17 (28,3%) pazienti, e alla 3a visita sono stati notati solo in 3 (5%); nel 2° gruppo - rispettivamente in 12 (20%) e 6 (10%) pazienti. Tra gli effetti collaterali nel 1° gruppo, 3 pazienti hanno notato lieve dolore o pesantezza nella regione epigastrica, feci molli - 5, sonnolenza - 5, mal di testa o vertigini - 3, lieve intorpidimento alle estremità - 1, nel 2° gruppo dolore alle regione epigastrica è stata osservata in 10 pazienti, bruciore di stomaco - 1, nausea - 1.

A causa degli effetti collaterali, 8 pazienti sono stati costretti a interrompere l'assunzione del farmaco (4 pazienti in ciascun gruppo), tuttavia, nel 1° gruppo, l'annullamento è stato associato in 2 casi a grave diarrea (dolore nella regione epigastrica - 1, sviluppo di grave sonnolenza - 1 ), mentre nel 2o gruppo tutti i pazienti hanno interrotto l'assunzione del farmaco a causa dello sviluppo di un forte dolore nella regione epigastrica.

Durante il corso mensile del trattamento, le capacità funzionali dei pazienti sono nettamente migliorate: nel 1° gruppo - 2,3 volte, nel 2° gruppo - 2,9 volte.

Gli autori hanno concluso che l'efficacia analgesica del Katadolon (flupirtina) a dosi terapeutiche medie per la lombalgia cronica è paragonabile a quella del diclofenac sodico. Allo stesso tempo, lo spettro degli effetti collaterali quando si usano i farmaci confrontati differisce in modo significativo: quando si usa diclofenac si verificano prima le complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore, mentre quando si usa Katadolon (flupirtina), la loro frequenza non supera il 20% di tutti gli effetti collaterali. . L'efficacia della terapia analgesica per il dolore lombare è tanto più pronunciata quanto più precocemente viene iniziata. Il Katadolon (flupirtina) è una buona alternativa ai FANS nel trattamento del mal di schiena cronico.

Studio clinico e neurofisiologico sull'efficacia del Katadolon (flupirtina) in pazienti affetti da radicolomieloishemia (Gribova N.P. et al., 2005)

In uno studio condotto in Russia sulla base del Dipartimento di Neurologia e Psichiatria dell'Accademia Medica di Smolensk, Katadolon (flupirtina) è stato prescritto a pazienti con dolore lombare cronico e segni clinici di radicolomieloishemia. L’esame elettroneuromiografico dei pazienti inclusi nello studio ha rivelato segni di radicolopatia sensomotoria nei segmenti L5-S1 (blocchi della stimolazione antidromica del segmento L5-S1 - più dell’80%, diminuzione della velocità di conduzione nervosa lungo la radice - più di 50% della norma), segni di sindrome piramidale con aumento dei meccanismi inibitori interneuronali (coefficiente N / M del muscolo soleo - oltre il 70%).

Dopo un ciclo di somministrazione di Katadolon (300 mg al giorno) per almeno 10 giorni, tutti i pazienti hanno notato un miglioramento clinico, dovuto principalmente alla diminuzione della spasticità, mentre è stata significativa anche la diminuzione dell'intensità della sindrome del dolore, che generalmente assicurato una buona funzione motoria dei pazienti. L'esame elettroneuromiografico di controllo ha evidenziato la sufficienza dei rapporti efferenti a livello dei segmenti lombari a causa delle alterazioni dell'inibizione presinaptica delle afferenze 1A. Clinicamente, l'intensità del dolore è diminuita nei pazienti e si è formata una forte tendenza alla normalizzazione del tono muscolare.

Uno studio aperto sull'efficacia e la sicurezza di un ciclo di 14 giorni di terapia con Katadolon in 40 pazienti con dolore alla schiena subacuto (Levin Ya.I. et al., 2007)

Lo studio clinico ha incluso 40 pazienti di età compresa tra 30 e 75 anni (età media 53 anni) con dolore alla schiena di durata superiore a 7 giorni e intensità pari a 4-8 punti sulla scala analogica visiva (VAS). Nel 77,5% dei pazienti la sindrome dolorosa era localizzata a livello lombosacrale, nel 15% a livello cervicotoracico e nel 7,5% il dolore era diffuso. La dose del farmaco era di 300 mg al giorno (100 mg 3 volte al giorno) con un possibile aumento a 600 mg al giorno, a condizione che il dolore non diminuisse al 4° giorno di assunzione del farmaco. Il corso del trattamento è di 14 giorni.

Durante la terapia, l'intensità della sindrome del dolore secondo la VAS è diminuita significativamente da 68,7 a 38,8 punti (p<0,05); отмечено достоверное снижение уровня сонливости, тревоги и некоторое снижение уровня депрессии. В ходе лечения 50% пациентов оценили эффективность терапии Катадолоном как хорошую и 42,5% - как удовлетворительную.

3-4 giorni dopo l'inizio dell'assunzione del farmaco, 2 pazienti hanno notato disagio e disagio nell'ipocondrio destro, che sono scomparsi da soli dopo 2-3 giorni. Successivamente, la dose giornaliera del farmaco in entrambi i pazienti è stata aumentata a 400 mg, mentre la tollerabilità del farmaco è stata valutata buona. Secondo i medici la relazione di questi effetti indesiderati con l'assunzione di Katadolon (flupirtina) è dubbia. La tollerabilità del farmaco dopo 14 giorni di terapia è stata valutata dai pazienti nell'87,5% dei casi come buona e nel 12,5% come soddisfacente. La valutazione della tollerabilità del farmaco da parte dei medici corrispondeva alla valutazione dei pazienti.

Uno studio aperto non comparativo su un ciclo di 14 giorni di Katadolon in 90 pazienti con dorsalgia spondilogenica (Kamchatnov P.R. et al., 2006)

In uno studio aperto non comparativo a Mosca sulla base di 5 reparti neurologici ambulatoriali distrettuali, l'efficacia di Katadolon (100 mg 3 volte al giorno per 2 settimane) è stata valutata in 90 pazienti con dorsalgia spondilogenica. In 59 pazienti (65,6%) è stato osservato un buon effetto sotto forma di completa eliminazione della sindrome del dolore, ripristino della capacità di auto-cura e regressione dei sintomi neurologici, un effetto soddisfacente - completa eliminazione della sindrome del dolore mantenendo la elementi di limitazione dell'attività quotidiana e sintomi di radicolopatia - si sono verificati in 24 (26,7%) dei pazienti. Un effetto moderato - presenza di dolore residuo, limitazione delle attività quotidiane e presenza di sintomi di radicolopatia - è stato registrato in 7 pazienti (7,8%). Come risultato della terapia, la gravità della sindrome del dolore nel gruppo nel suo insieme è diminuita di quattro volte (da 69,7±4,3 punti a 17,6±0,11 punti della scala numerica di valutazione del dolore, p.<0,01) и в 2,5 раза в соответствии с вербальной ранговой шкалой (от 2,51±0,27 балла до 1,04±0,09 балла; p<0,0001). Терапия Катадолоном повысила способность больных к самообслуживанию в 3 раза по шкале оценки повседневной активности (2,6±0,28 балла, p<0,0001). Авторы исследования отметили хорошую переносимость препарата и минимальное количество побочных эффектов.

I dati di questi studi dimostrano ancora una volta che il Katadolon (flupirtina) è un trattamento efficace per i pazienti affetti da sindromi algiche vertebrogeniche.

FARMACI NONOPIOIDI AD AZIONE CENTRALE CON ATTIVITÀ ANALGESICA

L'interesse per gli analgesici non oppioidi è principalmente associato alla ricerca di antidolorifici efficaci che non causino dipendenza. In questa sezione si distinguono 2 gruppi di sostanze.

Secondo il gruppo è rappresentato da una varietà di farmaci che, insieme all'effetto principale (psicotropo, ipotensivo, antiallergico, ecc.), hanno anche un'attività analgesica abbastanza pronunciata.

Analgesici non oppioidi (non narcotici) ad azione centrale (derivati del para-amminofenolo)

Questa sezione introdurrà il derivato para-amminofenolo − − come

analgesico non oppioide ad azione centrale.

(paracetamolo, panadolo, tylenol, efferalgan) 1 attivometabolita della fenacetina, è ampiamente utilizzato nella pratica medica.

La fenacetina utilizzata in precedenza viene prescritta molto raramente, poiché provoca una serie di effetti collaterali indesiderati ed è relativamente tossica. Quindi, per molto tempoapplicazione e soprattutto con un sovradosaggio di fenacetina, piccoloconcentrazioni di metaemoglobina e sulfemoglobina. Impatto negativo rilevatofenacetina sui reni (si sviluppa la cosiddetta "nefrite da fenacetina"). tossicol'azione della fenacetina può manifestarsi con anemia emolitica, ittero, pelleeruzioni cutanee, ipotensione e altri effetti.

È un analgesico attivo non oppioide (non narcotico). Per luicaratterizzato da effetti analgesici e antipiretici. Si ipotizza,che il meccanismo d'azione è associato al suo effetto inibitorio sulla cicloossigenasi di tipo 3 (COX-3) nel sistema nervoso centrale, dove si osserva una diminuzione della sintesi delle prostaglandine. Allo stesso tempo, dentrotessuti periferici, la sintesi delle prostaglandine non è praticamente disturbata, il che spiegamancanza di azione antinfiammatoria del farmaco.

Tuttavia questo punto di vista, nonostante la sua attrattiva, non è generalmente accettato.I dati che sono serviti come base per tale ipotesi sono stati ottenuti in esperimenti suCani COX. Pertanto, non è noto se queste conclusioni siano valide per gli esseri umani e se lo abbiano fattosignificato clinico. Per una conclusione più ragionata, di piùricerche approfondite e prove dirette dell'esistenza di uno specialeenzima COX-3, coinvolto nella biosintesi delle prostaglandine nel sistema nervoso centrale, e la possibilità della suainibizione selettiva da parte del paracetamolo. Al momento, la questione del meccanismol'azione del paracetamolo rimane aperta.

In termini di efficacia analgesica e antipiretica, il paracetamolo è di circa

corrisponde all'acido acetilsalicilico (aspirina). Assorbito rapidamente e completamente da

tratto digerente. La concentrazione plasmatica massima viene determinata attraverso

30-60 minuti. t 1/2 = 1-3 ore Si lega in piccola misura alle proteine plasmatiche.

Metabolizzato nel fegato. I coniugati risultanti (glucuronidi e solfati) E

il paracetamolo immodificato viene escreto dai reni.

Il farmaco viene utilizzato per mal di testa, mialgia, nevralgia, artralgia, dolore

periodo postoperatorio, con dolore causato da tumori maligni, per

diminuzione della temperatura durante la febbre. È ben tollerato. A dosi terapeutiche

raramente provoca effetti collaterali. Possibile pelle

Testo nascosto

1 Il paracetamolo fa parte di numerosi preparati combinati (Coldrex, Solpadein, Panadein, Citramon-P, ecc.).

reazioni allergiche.

A differenza dell'acido acetilsalicilico, no

effetto dannoso sulla mucosa gastrica e non influisce sull'aggregazione

piastrine (poiché non inibisce la COX-1). Lo svantaggio principale del paracetamolo è piccolo

ampiezza terapeutica. Le dosi tossiche superano il totale terapeutico massimo

2-3 volte. Nell'avvelenamento acuto con paracetamolo, gravi danni al fegato e

reni. Sono associati all'accumulo di un metabolita tossico, l'N-acetil-p-benzochinone immina. A dosi terapeutiche questo metabolita viene inattivato dalla coniugazione con il glutatione. A dosi tossiche non si verifica la completa inattivazione del metabolita. Il resto del metabolita attivo interagisce con le cellule e ne provoca la morte. Ciò porta alla necrosi delle cellule epatiche e dei tubuli renali (24-48 ore dopo l'avvelenamento). Il trattamento dell'avvelenamento acuto con paracetamolo comprende la lavanda gastrica, l'uso di carbone attivo e l'introduzione acetilcisteina(aumenta la formazione di glutatione nel fegato) e metionina(stimola il processo di coniugazione).

introduzione acetilcisteina e metionina efficace nelle prime 12 ore dopo l'avvelenamento, fino a quando non si verificano cambiamenti cellulari irreversibili.

Paracetamolo ampiamente usato nella pratica pediatrica come analgesico e

agente antipiretico. È relativa sicurezza per i bambini sotto i 12 anni

a causa dell'insufficienza del loro sistema di citocromi P-450, e quindi prevale

via di biotrasformazione del solfato paracetamolo. Tuttavia, metaboliti tossici

sono formati.

Farmaci di vari gruppi farmacologici con una componente analgesica di azione

I rappresentanti di diversi gruppi di sostanze non oppioidi possono avere un atteggiamento abbastanza pronunciato

attività analgesica.

Clonidina

Uno di questi farmaci è 2-agonistaclonidina usato come agente antipertensivo. INEsperimenti su animali hanno dimostrato che in termini di attività analgesica, esso

superiore alla morfina. L'effetto analgesico della clonidina è associato al suo effetto su

segmentale e in parte a livello soprasegmentale e si manifesta principalmente in

partecipazione? Recettori 2-adrenergici. Il farmaco inibisce la reazione al dolore dal lato dell'emodinamica.

La respirazione non è opprimente. Non provoca dipendenza dal farmaco.

Le osservazioni cliniche hanno confermato la pronunciata efficacia analgesica

clonidina(con infarto miocardico, nel periodo postoperatorio, con dolore associato a

tumori, ecc.). Applicazione clonidina limitato dal suo effetto sedativo e ipotensivoproprietà. Solitamente somministrato sotto le membrane del midollo spinale.

amitriptilina E imizin

amitriptilina E imizina. Ovviamente, il meccanismo del loro analgesico

l'azione è associata all'inibizione della captazione neuronale della serotonina e della norepinefrina

vie discendenti che controllano la conduzione degli stimoli nocicettivi nei corni posteriori

midollo spinale. Questi sono efficaci soprattutto nella cronica

Dolore. Tuttavia, quando combinato con alcuni antipsicotici (ad es.

flufenazina) vengono utilizzati anche per il dolore grave associato alla post-erpetica

nevralgie e dolori fantasma.

ossido nitroso

Il sollievo dal dolore è caratteristico di ossido nitroso utilizzato per l'inalazione

anestesia. L'effetto si manifesta in concentrazioni subnarcotiche e può essere utilizzato

per alleviare il dolore intenso per diverse ore.

Ketamina

Un effetto analgesico pronunciato è causato anche dalla ketamina, un derivato della fenciclidina, utilizzato per l'anestesia generale (per la cosiddetta anestesia dissociativa). È un antagonista non competitivo del recettore del glutammato NMDA.

difenidramina

Antistaminici separati che bloccano i recettori dell'istamina H 1,

ha anche proprietà analgesiche (ad es. Difenidramina). È possibile questo

il sistema istaminergico è coinvolto nella regolazione centrale della conduzione e

percezione del dolore. Tuttavia, numerosi antistaminici hanno uno spettro più ampio

azione e può anche influenzare altri sistemi di mediazione/modulazione del dolore.

farmaci antiepilettici

Un gruppo di farmaci antiepilettici che bloccano i canali del sodio ha anche attività analgesica. carbamazepina, valproato di sodio, difenina, lamotrigina,

gabapentin e altri.Sono usati per il dolore cronico. In particolare,

La carbamazepina riduce il dolore nella nevralgia del trigemino. Gabapentin

si è dimostrato efficace nel dolore neuropatico (neuropatia diabetica,

nevralgia posterpetica e del trigemino, emicrania).

Altro

È stato dimostrato anche un effetto analgesico in alcuni agonisti dei recettori GABA.

(baclofene 1, THIP2).

1 agonista del recettore GABA B.

2 Agonista del recettore GABA A. Secondo la struttura chimica è 4,5,6,7 -

tetraidro-isossazolo(5,4-c)-piridina-3-olo.

Sono state notate anche proprietà analgesiche somatostatina e calcitonina.

Naturalmente, la ricerca di analgesici non oppioidi altamente efficaci è centrale

azioni con effetti collaterali minimi e prive di attività narcotica

è di particolare interesse per la medicina pratica.

Ananyeva L.P.

Le malattie dell'apparato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo (XIII classe di malattie) sono la causa più comune di dolore e disabilità fisica che colpiscono tutti i settori della società. In termini di disabilità temporanea, la classe di malattie XIII si colloca al 2-3 posto tra tutte le altre malattie. Ad esempio, il mal di schiena è la seconda causa di disabilità tra tutte le cause legate alla malattia. Nel corso delle malattie reumatiche si osserva una varietà di sindromi dolorose acute e croniche, molte sono caratterizzate da un decorso ondulato con alternanza di esacerbazioni e periodi di stabilizzazione o remissione.

Talvolta il dolore ha carattere di attacco acuto (artrite con febbre reumatica, artrite gottosa acuta, artrite infettiva), ma più spesso (nell'artrite reumatoide, osteoartrite, spondilite) è cronico e richiede continui molti mesi e molti anni di terapia. Il 98% dei pazienti lamenta dolore, il dolore non lo abbandona per gran parte della giornata e nella metà dei pazienti non viene fermato a sufficienza. È noto che lo stato funzionale del sistema muscolo-scheletrico è direttamente proporzionale al grado di anestesia. A questo proposito, i pazienti che soffrono di dolore hanno limitazioni significative nella sfera professionale, sociale e psico-emotiva, la loro qualità della vita è notevolmente ridotta. Pertanto, gli specialisti del dolore che assumono una posizione medica attiva nei confronti delle persone che ne soffrono hanno assolutamente ragione. "Il comandamento di ogni medico dovrebbe essere l'idea di un sollievo indispensabile e tempestivo dal dolore, di cui deve determinare la natura, condurre le ricerche necessarie, selezionare una terapia adeguata, alleviare le condizioni del paziente" (Sindromi dolorose nella pratica neurologica. Ed A. M. Wein. M., 2001).

Le malattie reumatiche si distinguono per una varietà di meccanismi fisiopatologici del dolore, pertanto per sopprimerlo viene utilizzata un'ampia gamma di interventi terapeutici (testo nel riquadro). La base fondamentale per il trattamento delle MR è la farmacoterapia sistemica con farmaci che modulano il decorso della malattia di base. Tali farmaci sopprimono l'attività del processo e ne inibiscono la progressione, che è accompagnata da una graduale soppressione delle principali manifestazioni della malattia, compreso il dolore. Tutti gli altri tipi di trattamento, soprattutto quelli usati in combinazione, hanno un effetto analgesico distinto.

Il gruppo principale di farmaci utilizzati per sopprimere il dolore infiammatorio sono i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), il cui meccanismo d'azione universale è il blocco della sintesi della cicloossigenasi. Hanno un diverso rapporto tra proprietà antinfiammatorie, antipiretiche e analgesiche, che offre ampie opportunità per la selezione individuale dei farmaci. A causa del pronunciato effetto analgesico, i FANS sono stati a lungo utilizzati con successo nel trattamento del dolore di varia origine.

Nella pratica clinica è spesso necessario potenziare l’effetto analgesico della terapia. A tal fine vengono utilizzati diversi approcci.

Va notato che la sensibilità dei pazienti alla terapia analgesica è molto individuale. L'analgesia di una classe di analgesici non è sempre correlata all'analgesia di un'altra classe. Pertanto, il trattamento del dolore nelle sindromi articolari rimane un compito molto difficile per un reumatologo. Le maggiori difficoltà sorgono nello sviluppo del dolore cronico grave, poiché la scelta dei trattamenti per il dolore non oncologico è attualmente molto limitata. Oltre ai FANS, che non sempre forniscono un’analgesia adeguata per il dolore grave, vengono utilizzati analgesici ad azione centrale, poiché la regolazione centrale è riconosciuta come l’opzione più specifica e affidabile per la gestione del dolore. Gli oppioidi sono gli analgesici ad azione centrale più comunemente utilizzati, ma sono utilizzati prevalentemente per il dolore da cancro. Per il trattamento del dolore reumatico cronico di intensità da moderata a grave, gli analgesici oppioidi di media intensità in dosi piccole e medie vengono utilizzati con un certo successo nei paesi sviluppati, dove l’aspettativa di vita è elevata, le persone anziane tendono a mantenere le capacità funzionali più a lungo e, in generale , sono più esigenti in termini di qualità della vita. Con l'uso a lungo termine, un oppioide tradizionale come la codeina nei pazienti con malattie reumatiche ha un buon effetto analgesico anche a piccole dosi, è ben tollerato e la dipendenza si sviluppa molto raramente. Allo stesso tempo, il sollievo dal dolore basato sugli oppioidi tradizionali è associato a una serie di effetti collaterali: nausea, vomito, stitichezza, depressione respiratoria, sedazione e sviluppo di dipendenza da farmaci. Gli oppioidi sono socialmente pericolosi, per questo c’è resistenza tra i medici all’uso degli oppioidi per il trattamento del dolore cronico non oncologico, anche di intensità significativa. In Russia gli oppioidi non sono disponibili per i pazienti con sindromi dolorose croniche non oncologiche, anche nei casi in cui la terapia antireumatica ha esaurito le sue possibilità e il paziente diventa sostanzialmente incurabile.

Tramadolo cloridrato

Negli ultimi anni, per il trattamento del dolore moderato e grave di varia origine, è stato ampiamente utilizzato un analgesico sintetico ad azione centrale di ultima generazione, il tramadolo cloridrato.

Questo farmaco è registrato in più di 100 paesi e l'esperienza del suo utilizzo è di oltre 20 anni. Oggi è l'analgesico ad azione centrale leader a livello mondiale ed è stato utilizzato da oltre 100 milioni di pazienti per il trattamento del dolore sia oncologico che non oncologico. Attualmente è stato accumulato un ampio database sulla sua sicurezza, la cui analisi dà motivo di attirare l'attenzione dei professionisti che si occupano di sindromi dolorose acute e croniche ad alta intensità sui principi di base dell'uso del tramadolo cloridrato in reumatologia. Questo rapporto non intende raccomandare l'uso diffuso e attivo del tramadolo cloridrato, ma mira a una conoscenza più dettagliata delle caratteristiche della sua azione, dell'esperienza applicativa per una somministrazione corretta ed equilibrata secondo le indicazioni.

Farmaci che hanno un effetto analgesico nel trattamento delle malattie reumatiche

Farmacoterapia sistemica con agenti che modulano il decorso della malattia di base.

Terapia analgesica:

Farmacoterapia sistemica con FANS, analgesici e agenti

con effetto analgesico

Analgesici topici (somministrazione intrarticolare di farmaci,

unguenti topici, creme, gel, cerotti)

Fisioterapia e riabilitazione
Trattamento dello stress psicologico

(antidepressivi, tranquillanti, neurolettici)

Rafforzare l’effetto analgesico della farmacoterapia:

Scelta di un farmaco ad alto potenziale analgesico
Combinazione di varie forme di dosaggio
Sincronizzazione dell'assunzione di FANS con il ritmo delle manifestazioni cliniche
Scopo delle forme prolungate
Analgesia bilanciata basata sull'uso combinato di FANS e analgesici ad azione centrale

Dosaggio di tramadolo

Fig. 1. Forme ritardate - sistema a rilascio prolungato Il farmaco viene posto all'interno di un guscio di polimero solubile, sciogliendosi forma un gel, dal quale viene rilasciato tramadolo

Fig.2. Farmacocinetica della forma ritardata del tramadolo. Concentrazioni sieriche medie di tramadolo dopo dosi multiple di Retard 100, 150 e 200 ogni 12 ore (dosi giornaliere di 200, 300 e 400 mg di tramadolo cloridrato)

Indicazioni per l'uso del tramadolo nelle malattie reumatiche

La terapia analgesica con tramadolo può essere utile nei pazienti con dolore da moderato a grave, quando la terapia antireumatica in corso non ha effetto analgesico, nelle seguenti situazioni:

con esacerbazione del dolore durante l'assunzione di FANS, quando un aumento della dose di questi ultimi è indesiderabile (gastropatia, ulcera peptica dello stomaco o del duodeno)
per migliorare l'analgesia nei pazienti trattati con glucocorticosteroidi, poiché l'uso di tramadolo non aumenta il rischio di sviluppare gravi disturbi gastrointestinali
con complicanze del trattamento specifico - fratture ossee sullo sfondo dell'osteoporosi, con sviluppo di necrosi ossea asettica
con aumento del dolore sullo sfondo dello sviluppo di manifestazioni sistemiche - polineuropatia, vasculite e altri disturbi vascolari accompagnati da dolore "ischemico"
con l'aggiunta di malattie concomitanti con sindrome da dolore grave (ad esempio herpes zoster)
con intolleranza ai FANS (ad esempio, con asma bronchiale)
pazienti per i quali i FANS sono controindicati
se è temporaneamente necessario, rafforzare la terapia analgesica, ad esempio quando si seleziona o si annulla la terapia di base per l'artrite reumatoide, la spondilite anchilosante, ecc.

Il tramadolo è classificato come analgesico di media potenza a causa dei deboli effetti oppiacei e dei distinti effetti non oppiacei. L'insolito duplice meccanismo d'azione del tramadolo è dovuto al fatto che alcune delle sue molecole attivano i recettori dolorifici degli oppiacei. Allo stesso tempo, l'affinità del tramadolo per questi recettori è 6.000 volte inferiore a quella della morfina, quindi il potenziale narcotico di questo farmaco è molto debole. Un'altra parte delle molecole di tramadolo attiva contemporaneamente i sistemi analgesici non oppioidi: inibisce la ricaptazione della serotonina o della noradrenalina nelle sinapsi nervose. A causa dell'attivazione dei sistemi noradrenergici e serotoninergici non oppioidi, il tramadolo inibisce la trasmissione degli impulsi dolorifici a livello spinale. L'effetto di ciascun meccanismo d'azione è piuttosto debole, ma in generale non si verifica solo una somma, ma un aumento significativo dell'effetto analgesico complessivo. È il sinergismo dei due meccanismi d'azione del tramadolo che ne determina l'elevata efficacia. La bassa affinità del tramadolo per i recettori degli oppiacei spiega il fatto che, alle dosi raccomandate, il tramadolo non provoca depressione respiratoria e circolatoria, disturbi della motilità del tratto gastrointestinale (stitichezza) e del tratto urinario, con l'uso prolungato non porta allo sviluppo di dipendenza dal farmaco. - è qui che il tramadolo si confronta favorevolmente con gli oppioidi tradizionali. Il tramadolo quando assunto per via orale è caratterizzato da un'elevata biodisponibilità, che è importante nel trattamento a lungo termine del dolore cronico. Il farmaco viene assorbito rapidamente e al 90% con la massima concentrazione nel sangue 2 ore dopo la somministrazione. Per l'uso pratico è importante che il tramadolo sia disponibile in varie forme: capsule, gocce, compresse ritardate, supposte e fiale. Le dosi giornaliere di tramadolo vanno da 50 a 300 mg nei casi più gravi, solitamente 100-200 mg sono sufficienti per ottenere un buon sollievo dal dolore. Nel trattamento del dolore non oncologico, la dose giornaliera non deve superare i 400 mg.

Nel trattamento della sindrome del dolore cronico, le forme ritardate sono ampiamente utilizzate. L'uso delle compresse retard (100 mg 1-2 volte al giorno) ha la stessa efficacia di altre forme in dosi equivalenti. La forma ritardata è comoda da usare grazie al rilascio ritardato del principio attivo - circa il doppio rispetto al tramadolo convenzionale (Fig. 1). Le compresse ritardate da 100 mg forniscono un controllo continuo del dolore fino a 12 ore grazie al rilascio uniforme di tramadolo. Mantenendo un livello stabile del farmaco nel plasma, viene mantenuta la sua elevata efficienza (Fig. 2).

A causa dell’assenza di concentrazioni plasmatiche di picco, esiste un profilo di effetti collaterali più favorevole.

Il tramadolo cloridrato è stato studiato in varie RD utilizzando studi randomizzati controllati (compresi quelli in doppio cieco). È stato dimostrato che allevia il dolore grave e moderato nel trattamento dell'osteoartrosi delle grandi articolazioni nella stessa misura del diclofenac e del movalis, senza causare gli effetti collaterali inerenti ai FANS. Il farmaco si è rivelato altamente efficace per il dolore nella parte bassa della schiena, ha ridotto significativamente il dolore nell'artrite reumatoide e in altre artriti, nonché in alcune malattie sistemiche del tessuto connettivo. Particolarmente efficace è stato il trattamento a lungo termine (4-6 mesi) della fibromialgia in dosi di 100-200 mg, che ha permesso di ottenere non solo il completo sollievo o la riduzione al minimo della sindrome del dolore, ma anche la scomparsa dei disturbi funzionali, migliorare lo stato psicologico del paziente e ripristinare la capacità lavorativa. I dati disponibili in letteratura permettono di riconoscere il tramadolo come un analgesico conveniente per la correzione di diverse manifestazioni di dolore acuto e cronico di intensità moderata e severa. Recentemente, il tramadolo cloridrato è stato riconosciuto come alternativa nel trattamento del dolore muscoloscheletrico, soprattutto nei pazienti con dolore da moderato a grave che non sono aiutati o hanno controindicazioni al paracetamolo (paracetamolo), ai FANS o agli oppioidi lievi. Nel settembre 2000 l'American College of Rheumatology ha emesso delle raccomandazioni per il trattamento dell'artrosi del ginocchio e dell'anca, secondo le quali, in particolare, paracetamolo e FANS sono prescritti per il dolore da lieve a moderato e tramadolo per il dolore da moderato a grave.

Pertanto, il principio principale dell'utilizzo del tramadolo cloridrato è quello di utilizzarlo come agente aggiuntivo per aumentare l'efficacia del sollievo dal dolore e la sicurezza della terapia antireumatica in corso.

Di particolare interesse sono i risultati di successo uso combinato tramadolo e FANS, consentendo non solo di ottenere un adeguato effetto analgesico con reazioni avverse minime, ma anche di ridurre la dose di FANS. L'aggiunta di tramadolo aiuta bene con l'inefficacia degli analgesici periferici. Nell'artrite reumatoide, la terapia aggiuntiva con tramadolo con un effetto analgesico insufficiente dei FANS riduce significativamente la sindrome del dolore e l'insufficienza funzionale. È importante sottolineare che il tramadolo può essere combinato con paracetamolo, FANS convenzionali e inibitori specifici della COX-2. Il farmaco non ha effetti collaterali caratteristici dei FANS e può essere utilizzato in pazienti con gastropatia da farmaci, ulcere gastriche e insufficienza epatica, cardiaca e renale.

Molto spesso, la terapia con tramadolo viene prescritta per un periodo di tempo relativamente breve (da diverse settimane a diversi mesi) o per cicli per periodi di aumento del dolore. Il tramadolo viene utilizzato per un periodo più lungo nei casi in cui altri agenti sono inefficaci e il trattamento chirurgico è controindicato, ad esempio nella necrosi asettica o nelle deformità irreversibili nell'osteoartrosi. Va notato che nella pratica oncologica il farmaco viene utilizzato a lungo, per 2-3 anni, senza lo sviluppo di dipendenza (cioè conserva il suo effetto analgesico).

Un vantaggio importante del tramadolo rispetto a tutti i veri oppiacei e alla maggior parte degli oppioidi sintetici è il suo potenziale narcotico minimo. Studi sperimentali e clinici hanno dimostrato che la capacità del tramadolo di causare dipendenza mentale e fisica è minima. Nella pratica dei medici europei che hanno utilizzato questo farmaco dalla fine degli anni '70 del XX secolo, l'abuso di tramadolo era molto raro. Pertanto, per i primi 14 anni di utilizzo, il numero di segnalazioni di abuso di tramadolo (in termini di un milione di dosi convenzionali prescritte) è stato pari a 0,23 ed è stato 40 e 30 volte inferiore rispetto all'uso di diidrocodeina e codeina fosfato in equivalenti dosi. A questo proposito, il tramadolo non è incluso nella Convenzione sui farmaci sotto controllo internazionale e non è soggetto a registrazione speciale come farmaco. A causa del suo potenziale narcotico minimo, il tramadolo non è elencato sotto il controllo internazionale. Il Comitato permanente per il controllo dei farmaci della Federazione Russa (n. KN-357 del 10 aprile 2001) non classifica il tramadolo come farmaco. Allo stesso tempo, la farmacocinetica del tramadolo cloridrato è servita come base per la sua inclusione nell'elenco dei potenti farmaci del Comitato permanente per il controllo degli stupefacenti.

Il tramadolo è un farmaco relativamente sicuro, poiché le sue dosi analgesiche non portano all'interruzione delle funzioni vitali. In circa la metà dei casi il tramadolo non provoca effetti collaterali. Allo stesso tempo, effetti collaterali di varia gravità: sedazione, vertigini, nausea e vomito, perdita di appetito, secchezza delle fauci, stitichezza - molto spesso incoraggiano i pazienti a interrompere il trattamento. Secondo diversi autori che hanno utilizzato il tramadolo in reumatologia, l'astinenza avviene nel 10-25% dei casi. Il motivo principale sono forti vertigini. Spesso gli effetti collaterali del tramadolo scompaiono gradualmente durante i primi giorni di terapia. Lentamente, entro 2-3 giorni, aumentare la dose all'inizio della terapia aiuta ad evitare conseguenze spiacevoli durante l'assunzione di questo farmaco. Nausea e vomito, se necessario, possono essere fermati con antiemetici (metoclopramide).

Molto raramente, quando si prescrivono dosi elevate del farmaco o durante l'assunzione di antidepressivi o antipsicotici, possono svilupparsi convulsioni. Con cautela, il farmaco viene utilizzato a rischio di convulsioni, con epilessia, solo per motivi di salute. Controindicazioni per la nomina del tramadolo sono l'ipersensibilità agli oppiacei, l'avvelenamento acuto da alcol, gli ipnotici, gli analgesici e i farmaci psicotropi (cioè i farmaci che agiscono sul sistema nervoso). Non è possibile prescrivere tramadolo contemporaneamente agli inibitori MAO ed entro 2 settimane dalla loro cancellazione.

Un'interessante esperienza con l'uso del tramadolo è stata accumulata negli Stati Uniti nel 1995-1999. (Cicerone et al., 1999). I dati riassuntivi sul basso rischio di sviluppare dipendenza dalla droga hanno permesso di immettere il farmaco sul mercato come non registrato. Le raccomandazioni per non concedere lo status di registrazione del farmaco sono state preparate dal Comitato Speciale per il Controllo della Dipendenza dalla Farmacia dopo aver esaminato i dati clinici ed epidemiologici ottenuti dopo l'uso di questo farmaco per 20 anni in Europa. Secondo questi dati, la dipendenza era rara, nonostante il fatto che il farmaco avesse un'affinità con i recettori M. In 70 paesi, per ogni 20 milioni di pazienti a cui è stato prescritto il tramadolo, 200-300 individui sono stati identificati con dipendenza, vale a dire. 1,0-1,5 casi ogni 100.000 trattati. Negli Stati Uniti esiste un “sottotrattamento del dolore” nella popolazione, vale a dire come in altri paesi, un gran numero di pazienti riferisce che il loro dolore non è adeguatamente controllato. Allo stesso tempo, vi è una diffusa riluttanza tra i professionisti a prescrivere analgesici responsabili a causa della difficoltà di segnalazione e della paura della dipendenza. In una situazione del genere potrebbe essere molto utile un analgesico efficace con un debole effetto oppioide e un basso rischio di dipendenza. Allo stesso tempo, è stato previsto il riconoscimento dello status di non registrazione del tramadolo attraverso la creazione di uno speciale programma contabile e la verifica della frequenza di sviluppo della tossicodipendenza da parte di un comitato di screening indipendente, che avrebbe dovuto identificare tutti i casi di abuso di tramadolo. questo farmaco. Il programma di ricerca post-marketing consisteva in una raccolta sistematica e in un'indagine scientifica di casi sospettati di sviluppare dipendenza da farmaci in popolazioni ad alto rischio di svilupparla. Una ricerca attiva di questi casi è stata effettuata attraverso uno speciale programma informatico da parte di medici che lavorano con pazienti con dipendenza da farmaci e raccogliendo casi spontanei di dipendenza da farmaci attraverso il sistema MedWatch della FDA. Allo stesso tempo, sono stati sviluppati metodi per tenere conto del numero di pazienti a cui è stato prescritto il farmaco. Il grado di sviluppo della dipendenza è stato determinato mensilmente calcolando il rapporto rischio-beneficio, vale a dire dipendenza ogni 100.000 pazienti che hanno ricevuto il farmaco. I risultati ottenuti nel corso di 3 anni di monitoraggio del farmaco dopo la sua introduzione sul mercato indicano che il grado di sviluppo della tossicodipendenza era basso. Durante il periodo di conoscenza del farmaco da parte dei medici, nei primi 18 mesi, l'incidenza della dipendenza è stata la più alta e ha raggiunto il massimo - circa 2 casi su 100.000 pazienti trattati con il farmaco, tuttavia, nei successivi 2 anni, si è verificato un aumento significativo diminuzione dell’incidenza della dipendenza, raggiungendo un indicatore inferiore a 1 caso ogni 100.000 pazienti negli ultimi 18 mesi La stragrande maggioranza dei casi di tossicodipendenza (97%) è stata riscontrata tra individui che avevano una storia di dipendenza da altre sostanze. I risultati indicano che la decisione di non inserire il tramadolo cloridrato negli Stati Uniti era corretta e che il programma di ricerca post-marketing istituito era efficace nell’individuare la dipendenza. Analizzando l'esperienza dell'uso del tramadolo negli Stati Uniti, è possibile determinare una controindicazione alla sua prescrizione come una storia di dipendenza dal farmaco. Con estrema cautela, il farmaco deve essere prescritto a gruppi a rischio di tossicodipendenza, il trattamento deve essere effettuato per un breve periodo sotto costante controllo medico.

Essendo un farmaco potente con attività oppioide, il farmaco richiede un atteggiamento responsabile da parte del medico nel trattamento del dolore non oncologico. Allo stesso tempo, il farmaco in questione amplia l’arsenale di antidolorifici nel trattamento delle sindromi dolorose croniche moderate e gravi nelle malattie dell’apparato muscolo-scheletrico. Usato secondo rigorose indicazioni, può ridurre la sofferenza del paziente e fornirgli una qualità di vita dignitosa.

Il posto principale nel trattamento della sindrome da dolore cronico di genesi oncologica è occupato dagli analgesici ad azione centrale, poiché solo in rari casi il dolore non aumenta dopo la sua insorgenza e rimane al livello di analgesici non narcotici deboli e curabili.

Nella stragrande maggioranza dei pazienti, la progressione della malattia è accompagnata da un aumento del dolore da moderato, grave o molto grave, che richiede l'uso coerente di analgesici ad azione centrale con potenziale analgesico crescente.

Veri oppiacei. Il rappresentante classico dei veri oppiacei (agonisti dei recettori μ degli oppioidi) è la morfina, che gli esperti chiamano il "gold standard".

Nella versione tradizionale, secondo la raccomandazione del Comitato di esperti dell'OMS sulla gestione del dolore da cancro, con un aumento del dolore da lieve a moderato (fase 2 della terapia della sindrome del dolore cronico), si passa alla nomina di un oppiaceo debole - codeina, e con dolore severo (stadio 3) prescrivere una potente morfina oppiacea.

La morfina e i suoi analoghi sono veri derivati dell’oppio.

Il potente effetto analgesico degli oppiacei è la loro principale proprietà e vantaggio, ampiamente utilizzato in medicina, anche nel trattamento del dolore cronico da cancro. Gli oppioidi non sono selettivi nella loro azione. Oltre all'analgesia, hanno numerosi effetti inibitori ed eccitatori sul sistema nervoso centrale e sugli organi periferici, che si riscontrano quando li si utilizza per il trattamento del dolore.

I principali rappresentanti degli analgesici oppiacei di media e alta potenza sono la codeina e la morfina. L'effetto collaterale più pericoloso della morfina è la depressione dei centri vitali del midollo allungato, la cui entità è proporzionale alla dose del farmaco. In caso di sovradosaggio si sviluppa bradipnea, seguita da apnea, bradicardia e ipotensione. Coloro che utilizzano preparati di morfina in unità specializzate di cure palliative e hospice ritengono che con una dose iniziale attentamente selezionata e quindi un attento bilanciamento delle dosi, l'analgesia desiderata possa essere ottenuta senza depressione respiratoria e altri effetti collaterali.

Nell'ambiente domiciliare, dove si trova la maggior parte di questi pazienti, non è possibile un attento equilibrio delle dosi dei farmaci ed è molto probabile il pericolo di un relativo sovradosaggio di oppiacei.

È noto che il dolore è un antagonista dell'azione depressiva centrale degli oppiacei e, finché persiste, il paziente non corre il rischio di depressione della respirazione, della circolazione e dell'attività mentale, ma di analgesia completa, depressione del sistema nervoso centrale indotta dai farmaci può manifestarsi come sonnolenza e depressione respiratoria, che, con l'introduzione di dosi ripetute del farmaco, può raggiungere un livello pericoloso e portare ad un graduale aumento dell'ipossia e alla morte del paziente "in sogno".

Tra gli effetti collaterali centrali della morfina, l'attivazione del centro del vomito è di importanza clinica. Nausea e vomito compaiono spesso durante la nomina iniziale di oppiacei ai pazienti, pertanto è consuetudine prescrivere profilatticamente farmaci antiemetici: metoclopramide e, se necessario, aloperidolo, che, man mano che si sviluppa tolleranza all'effetto emetico del farmaco, può essere cancellato dopo 1-2 settimane. La morfina ha anche una serie di effetti stimolanti e inibitori sugli organi periferici. Il posto principale appartiene ai disturbi spastici della motilità degli organi muscolari lisci cavi, con conseguente stitichezza spastica, ritenzione urinaria, discinesia biliare. Con la massima costanza nell'anestesia con morfina, si osserva stitichezza, che richiede la prescrizione obbligatoria di lassativi. Gli antispastici sono usati per prevenire ed eliminare i disturbi spastici dell'escrezione urinaria e biliare, in alcuni casi è necessario il cateterismo vescicale.

Pertanto, la terapia con morfina e suoi analoghi richiede l'uso simultaneo di ulteriori agenti correttivi (lassativi, antiemetici, antispastici).

Le proprietà specifiche degli oppiacei sono la tolleranza, nonché la dipendenza fisica e mentale (dipendenza).

La tolleranza (dipendenza) si sviluppa durante la terapia a lungo termine con morfina o suoi analoghi e riguarda i suoi effetti centrali (principalmente inibitori), principalmente l'analgesia, che si manifesta con una diminuzione della qualità e della durata dell'analgesia e richiede un aumento graduale della dose inizialmente prescritta. dose analgesica efficace.

Nei pazienti oncologici con sindrome da dolore cronico, la necessità di aumentare la dose inizialmente efficace di morfina appare dopo 2-3 settimane. Con la terapia a lungo termine con morfina, la sua dose può aumentare di dieci volte rispetto a quella iniziale e raggiungere 1–2 g al giorno. In questo caso è necessario differenziare la causa dell'aumento della dose analgesica: tolleranza o aumento del dolore dovuto alla progressione del processo tumorale. La tolleranza alla morfina si sviluppa indipendentemente dalla via di somministrazione. Si sviluppa tolleranza anche agli effetti sedativi ed emetici della morfina, che diminuiscono dopo 1-2 settimane di terapia, ma possono aumentare nuovamente con l'aumento della dose analgesica. Il più stabile, non suscettibile alla tolleranza, è l'effetto spasmodico degli oppiacei sulla muscolatura liscia del tratto gastrointestinale, che porta a disturbi persistenti della peristalsi e stitichezza persistente. Pertanto, la tolleranza agli oppiacei si manifesta selettivamente in relazione alle diverse proprietà dei farmaci.

La tolleranza dovrebbe essere considerata come una delle manifestazioni della dipendenza fisica dell'organismo dall'azione degli oppiacei, e la gravità di questi fenomeni dipende non tanto dalla dose del farmaco corrispondente, ma dalla durata del suo utilizzo.

La dipendenza fisica dagli oppiacei è caratterizzata dallo sviluppo di un complesso di disturbi fisici quando si interrompe l'assunzione del farmaco: la cosiddetta sindrome da astinenza. I segni più patognomonici della sindrome da astinenza da morfina sono pelle d'oca, brividi, ipersalivazione, nausea (vomito), dolore muscolare e dolore addominale spastico.

È quasi impossibile cogliere le caratteristiche della dipendenza sullo sfondo dell'assunzione regolare di dosi di mantenimento del farmaco. Si deve presumere che la dipendenza dagli oppiacei (almeno fisica) si sviluppi inevitabilmente: questa è la natura dei farmaci, soprattutto quando si assumono dosi elevate per più di 2-4 settimane.

In caso di eliminazione della sindrome del dolore cronico dopo un ciclo di antitumorali (radioterapia o chemioterapia), questo non può essere annullato immediatamente, ma la dose deve essere ridotta gradualmente per evitare la sindrome da astinenza. Occorre prestare cautela anche quando è necessario sostituire un oppiaceo con un altro farmaco oppioide, date le proprietà antagoniste di alcuni di essi, di cui si parlerà più approfonditamente in seguito.

La dipendenza psicologica, o dipendenza, è uno stato del corpo caratterizzato da un bisogno patologico di assumere un oppiaceo per evitare disturbi mentali e disagi che si verificano quando si interrompe il farmaco che ha causato la dipendenza. La dipendenza mentale può svilupparsi parallelamente alla dipendenza fisica oppure si manifesta prevalentemente uno di questi tipi di dipendenza. La fonte dello sviluppo della dipendenza mentale è l'effetto emotivamente positivo (euforico) del farmaco, che è stato studiato soprattutto in relazione alla morfina. L'effetto euforizzante della morfina è considerato da alcuni autori come un vantaggio nel trattamento del dolore cronico nei pazienti incurabili. Tuttavia, l’euforia da oppiacei è quasi inesistente in questi pazienti. Più comune è lo stato di sedazione, sonnolenza.

Va sottolineato che la possibilità di sviluppare dipendenza da un farmaco non può costituire motivo per rifiutarsi di prescriverlo a un paziente incurabile, se ciò è necessario per alleviare la sua sofferenza.

Un problema etico e psicologico separato è rappresentato da situazioni in cui anche i pazienti condannati con sindrome da dolore cronico grave hanno paura di diventare dipendenti dai farmaci e psicologicamente non lo accettano.

In questi casi, si può scegliere di prescrivere un oppioide potente con il minor potenziale di dipendenza (ad esempio, buprenorfina) e, se necessario, prescrivere la morfina, trovando argomenti convincenti individualmente per ciascun particolare paziente. Come dimostra la pratica, tali pazienti si trovano principalmente tra persone altamente intelligenti.

Pertanto, quando si utilizzano gli oppiacei, è necessario tenere conto dell'intera gamma dei loro effetti farmacologici.

Tabella: oppiacei di media e alta potenza.

Nome	Dose singola iniziale, mg	Intervallo tra le dosi, h	Effetti collaterali
Codeina fosfato (polvere 10 mg)	10-100	4	Costipazione, nausea
Le compresse di diidrocodeina ritardano 60, 90, 120 mg	60-120	12
Valoron N (tilidina + naloxone) 1 capsula = 50 mg di tilidina (+ 4 mg di naloxone) ___________	50-100	4	Nausea, vomito, vertigini, stitichezza
Le compresse di morfina solfato ritardano 10, 30, 60, 100, 200 mg	10-100 e più	8-12	Sedazione, nausea, vomito, confusione, stitichezza, ipotensione, in caso di sovradosaggio - depressione respiratoria
Morfina cloridrato 1 fiala = 1 ml = 10 o 20 mg__________________	10-20	4-5	Stesso
Omnopon (pantopon) 1 fiala = 1 ml = 10 o 20 mg__________________	20	3-4	» »
Promedol 1 fiala = 1 ml = 10 o 20 mg	20-40	3-	» »
Piritramide (dipidolor) 1 fiala = 2 ml = 15 mg________________	7,5-30	6-8

Un'analisi dei dati della letteratura e la nostra esperienza con l'uso di vari preparati di morfina indicano la necessità di seguire alcune tattiche per prescrivere preparati di morfina al fine di facilitare la selezione della dose ottimale, valutare meglio la qualità dell'analgesia e le reazioni avverse del paziente alla morfina. Il trattamento inizia con l'uso di preparati di morfina cloridrato, la cui azione è ben nota, più gestibile e facilmente prevedibile. Successivamente, passano alla morfina solfato ad azione prolungata.

La morfina solfato a rilascio prolungato (MCT-continus) è disponibile in compresse da 10, 30, 60, 100, 200 mg per facilitare il dosaggio. L'azione della dose analgesica di MCT continus è 2-3 volte più lunga della morfina cloridrato (10-12 ore contro 4).

Insieme alle compresse MCT-continus, è stata sviluppata una forma di dosaggio di morfina ad azione più prolungata, che è più favorevole sotto l'aspetto farmacocinetico: capsule con microgranuli analgesici in un guscio polimerico (ad esempio capanolo, preparati di skenan).

In rari casi, quando la somministrazione orale di farmaci è impossibile (disfagia, stomatite, faringite, ostruzione intestinale parziale), ci sono indicazioni per la terapia parenterale con morfina cloridrato o altri farmaci morfino-simili. Il farmaco viene somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa mediante infusione lenta, compreso un metodo controllato dal paziente mediante un dispenser. Il rapporto tra le dosi di morfina nella terapia orale e parenterale corrisponde solitamente a 2-3:1. Nella pratica domestica, insieme alla morfina, vengono spesso utilizzati promedolo o omnopon (un complesso di alcaloidi dell'oppio), il cui potenziale analgesico è inferiore a quello della morfina (rispettivamente 1/6 e 1/2).

Numerosi autori stranieri ritengono che sia consigliabile iniziare la terapia con la somministrazione orale di una soluzione di morfina cloridrato. Questa soluzione viene preparata in ragione di 1200 mg di morfina cloridrato per 240 ml di acqua distillata (1 ml della soluzione contiene 5 mg di morfina) e viene somministrata in una dose iniziale di 2-4 ml (10-20 mg) ogni 4 ore La durata di conservazione di tale soluzione è di 28 giorni. La dose viene gradualmente aumentata gradualmente con analgesia insufficiente o ridotta in caso di gravi effetti collaterali. La dose singola iniziale di morfina cloridrato è solitamente di 30-50 mg e viene somministrata ogni 4 ore.Quando viene raggiunto l'effetto ottimale della morfina cloridrato, è possibile passare alla terapia con compresse - morfina solfato ritardato. La dose giornaliera di quest'ultimo rimane la stessa e gli intervalli tra le iniezioni aumentano di 2-3 volte. Ad esempio, con una dose di morfina cloridrato di 40 mg ogni 4 ore, MCT-continus viene prescritto 120 mg ogni 12 ore. Man mano che la durata della terapia aumenta e si sviluppa la tolleranza alla morfina, la sua dose aumenta e può superare i 2 g al giorno. Vengono menzionate anche dosi molto più elevate: più di 7 g al giorno. In una serie di osservazioni, la dose giornaliera di MCT-continus è stata aumentata di quasi 2 volte dopo 2 settimane di terapia, mentre anche la durata d’azione di ciascuna dose è stata approssimativamente dimezzata.

L'uso della monoterapia con morfina in dosi massicce allo stato attuale delle conoscenze non può essere considerato accettabile. Il desiderio di ottenere a tutti i costi un sollievo dal dolore aumentando la dose di morfina è ingiustificato, poiché non dà l'effetto desiderato. In questi casi è necessaria una combinazione di morfina con speciali antidolorifici non oppioidi, che spesso sono più efficaci degli stessi oppiacei (calcio-antagonisti, agonisti dei recettori adrenergici, antagonisti degli aminoacidi eccitatori, ecc.).

Per eliminare la dipendenza dagli oppioidi, viene prescritto un regime terapeutico speciale con l'uso sequenziale per 2 giorni di infusione endovenosa di FANS aspizol (3 g / die) e antikininogeno trasilolo (500.000 UI / die), quindi somministrazione orale di verapamil, sirdalud, l'amitriptilina in dosi terapeutiche consente già entro la prima settimana di ridurre della metà la dose di oppiacei e dopo 2 settimane di ridurla al minimo per poi annullarla completamente.

Va notato che con la sindrome da dolore cronico somatico e viscerale intenso di genesi oncologica, è quasi sempre necessaria anche la farmacoterapia combinata, includendo, oltre agli oppioidi, alcuni agenti adiuvanti secondo le indicazioni.