I nocicettori n percepiscono il dolore n sono eccitati - da forti stimoli meccanici e - termici; - sostanze chimiche- istamina, serotonina, acetilcolina, prostaglandine gr. E, leucotrieni, citochine, bradichinina, ioni K e H.
Sistema nocicettivo n Gli impulsi provenienti dai nocicettori attraverso le fibre Aδ o C entrano nelle corna posteriori del midollo spinale e attraverso i tratti spinotalamico, spinoreticolare e spinomesencefalico nelle strutture del cervello.
Sistema nocicettivo n Il talamo funge da collettore in cui vengono raccolte e analizzate le informazioni sensoriali;
Mediatori del dolore nel sistema nervoso centrale: n polipeptidi - tachichinine (sostanza P, neurochinina A) n neurotensine n colecistochinina n somatostatina n acido glutammico
Il sistema antinocicettivo è rappresentato da neuroni nella materia grigia centrale del cervello, i cui assoni formano percorsi verso la corteccia cerebrale, il sistema limbico, lo striato, il talamo, l'ipotalamo, la RF, il midollo allungato e il midollo spinale.
Sistema antinocicettivo Gli impulsi dolorifici eccitano i neuroni del sistema antinocicettivo, il che porta all'inibizione della trasmissione degli impulsi dolorifici.
I recettori degli oppiacei n interagiscono con i peptidi oppioidi e gli analgesici narcotici. Tipi: – µ – mu – κ – kappa – δ – delta
Recettori degli oppiacei Nelle sinapsi che trasmettono gli impulsi del dolore, i recettori degli oppiacei sono localizzati sulle membrane presinaptiche e postsinaptiche. n L'eccitazione dei recettori presinaptici porta ad una diminuzione del rilascio di mediatori dei segnali nocicettivi. n I recettori postsinaptici provocano l'iperpolarizzazione dei neuroni, che blocca la conduzione degli impulsi nel sistema nocicettivo.
Analgesici - n sostanze medicinali che, con un'azione riassorbente, eliminano selettivamente la sensibilità al dolore, non compromettono la coscienza, l'eccitabilità riflessa e attività motoria.
Classificazione degli antidolorifici: I. Analgesici ad azione prevalentemente centrale 1. Analgesici narcotici (oppioidi) 2. Farmaci non oppioidi con attività analgesica 3. Farmaci ad azione mista (oppioidi e non oppioidi)
Analgesici narcotici Gli analgesici narcotici sono farmaci che bloccano o riducono la trasmissione degli impulsi dolorifici vari livelli Il sistema nervoso centrale, inclusa la corteccia cerebrale, cambia colorazione emotiva dolore e reazioni ad esso che non disturbano la coscienza, l'eccitabilità riflessa e l'attività motoria.
Storia n Friedrich-Wilhelm Serturner (1783-1841) isolò l'alcaloide morfina dal papavero soporifero nel 1804. È stato il primo alcaloide isolato nella sua forma pura.
Analgesici narcotici Fonte naturale - oppio - il succo lattiginoso essiccato del papavero soporifero. La composizione dell'oppio comprende: n Alcaloidi - derivati del fenantrene (morfina, codeina) e isochinolone (papaverina). N Sostanze di zavorra
Classificazione Gli oppioidi sono divisi in tre gruppi in base alla loro azione sui recettori degli oppiacei: agonisti (morfina, codeina, fentanil); n agonisti parziali (buprenorfina); n agonisti-antagonisti (nalbufina, pentazocina, butorfanolo). n pieno
Il meccanismo d'azione degli analgesici narcotici inibisce la conduzione degli impulsi del dolore e interrompe la percezione del dolore, agendo sui collegamenti centrali del sistema nocicettivo 2. eccita i recettori degli oppiacei come gli oppioidi endogeni, potenziando l'attività funzionale del sistema antinocicettivo 1.
Il meccanismo d'azione degli analgesici narcotici 3. interrompe la trasmissione degli impulsi del dolore dall'assone del primo neurone al secondo sulle corna dorsali del midollo spinale, aumenta il controllo inibitorio verso il basso sull'attività del midollo spinale, attuato attraverso il sistema di neuroni intercalari (mediatori: norepinefrina, serotonina, glicina)
Il meccanismo d'azione degli analgesici narcotici 4. sopprime la somma degli impulsi del dolore nel talamo, riduce l'attivazione dei centri emotivi e autonomi dell'ipotalamo, del sistema limbico, della corteccia cerebrale, indebolisce l'emotività negativa e valutazione mentale Dolore
Effetti farmacologici SULL'EFFETTO DEL SONNO La morfina e altri analgesici narcotici provocano effetti ipnotici a dosi elevate. (Ciò è particolarmente evidente nei pazienti stremati dal dolore). n Il sonno allo stesso tempo, di regola, non è profondo, sensibile alle influenze esterne. n n Gli analgesici narcotici deprimono fase paradossale dormire e aumentare il periodo di latenza del suo verificarsi. n Dosi da piccole a moderate di morfina, se usate senza dolore, possono non solo indurre il sonno ma anche causare insonnia.
Influenza sulla respirazione n Tutti gli analgesici narcotici deprimono in una certa misura la respirazione. n L'entità di questa inibizione dipende dalla dose del farmaco, dalla via e dalla velocità di somministrazione. Gli agonisti parziali inibiscono la respirazione in misura minore. n La respirazione potrebbe non essere oppressa nei pazienti con dolore, tuttavia, dopo la riduzione del dolore e l'addormentamento, il grado di depressione respiratoria può aumentare notevolmente. n Il naloxone, antagonista dei recettori degli oppioidi, inverte l'effetto desensibilizzante centro respiratorio all'anidride carbonica.
Effetto antitosse n La morfina e gli oppiacei correlati hanno un effetto antitosse pronunciato. n Soprattutto a questo scopo, la codeina e l'etilmorfina vengono utilizzate per la tosse secca. n L'azione è dovuta ad un effetto specifico sul centro della tosse del midollo allungato. . L'effetto è principalmente mirato a ridurre la gravità degli attacchi di tosse.
Influenza sul CCC n La morfina e la maggior parte degli analgesici narcotici dilatano i vasi resistivi e capacitivi, il che può causare lo sviluppo di reazioni ortostatiche. n La vasodilatazione più pronunciata della pelle, che provoca una sensazione soggettiva di calore. Quest'ultimo è associato al rilascio di istamina. n La contrattilità miocardica con ventilazione adeguata, anche a dosi elevate, non viene inibita. Morfina, stimolante del centro nervo vago provoca bradicardia. Il Promedol provoca tachicardia.
Influenza sul tratto gastrointestinale Nel tratto gastrointestinale si trova una parte significativa dei recettori degli oppioidi. La capacità dell’oppio di provocare stitichezza è nota da tempo. Questa è una delle complicazioni più comuni.
Effetto del vomito n Gli oppioidi influenzano direttamente la zona dei chemocettori del centro del vomito nel midollo allungato. La morfina attiva la zona trigger del centro del vomito (40% - nausea, 15% - vomito). Altri NA hanno un effetto più debole. N antiemetici non agiscono, il che indica un'interazione competitiva con i recettori del centro del vomito ad alta affinità per la morfina.
Effetto miotico n La miosi - costrizione pupillare - è una caratteristica costante della maggior parte degli analgesici narcotici, che è associata al loro effetto stimolante sul segmento autonomo del nucleo del nervo oculomotore.
Effetti ormonali Effetto antidiuretico associato ad aumento del tono dello sfintere Vescia e aumento della secrezione dell'ormone antidiuretico. n Sotto l'influenza della morfina, il livello di prolattina e dell'ormone della crescita aumenta e, con l'uso prolungato, diminuisce la secrezione di testosterone, che negli uomini è accompagnata da una regressione dei caratteri sessuali secondari. N
Influenza sul sistema nervoso centrale Morfina - - provoca euforia sonno leggero effetto sedativo aumenta il rilascio di dopamina nella corteccia, nello striato, nel sistema limbico, nell'ipotalamo Pentazocina, nalorfina - riduce il rilascio di dopamina con sviluppo di disforia Butorfanolo, nalbufina - meno probabile causare disforia
Muscoli lisci Morfina - broncospasmo, spasmo degli sfinteri dello stomaco (rallenta l'evacuazione da 3-4 a 12-20 ore), dell'intestino, della bile e tratto urinario; intestino - stitichezza. Altri analgesici: promedolo e pentazocina hanno un effetto più debole sugli sfinteri § § § Meccanismo d'azione: attivano i recettori M 2 sopprimono il riflesso di defecare e urinare
Farmacocinetica dell'HA: Morfina - ben assorbita mediante somministrazione s / c e / m, ingestione - biodisponibilità del 25%; ⅓ si lega alle proteine plasmatiche, penetra lentamente nella BBB, partecipa alla circolazione enteroepatica n Promedol - biodisponibilità orale 40-60%, l'effetto è 2 volte più debole della morfina, il 60% si lega alle proteine n Fentanil - l'azione è forte, ma breve, perché ridistribuito nei depositi di grasso e rapidamente metabolizzato n
Farmacocinetica della NA: n n La buprenorfina è ben assorbita mediante qualsiasi via di somministrazione (orale, s/i, s/c,/m); connessione con le proteine 96%, il metabolismo nel fegato procede in 2 fasi (alchilazione, coniugazione con acido glucuronico) Pentazocina - ben assorbita, ma biodisponibilità 20% (soggetta a prima eliminazione) Gli NA vengono escreti nella bile e nelle urine, si accumulano nel fegato e nei reni malattia. T½: morfina: 3-6 ore, fentanil 30-40 minuti, buprenorfina 6-8 ore.
Analgesici con azione mista(oppioidi + non oppioidi): Tramadolo: Meccanismo d'azione: n Debole agonista del recettore μ degli oppiacei e colpisce il sistema monoaminergico discendente coinvolto nella regolazione della conduzione degli stimoli dolorifici. La componente non oppioide dell’analgesia è associata ad una diminuzione dell’assorbimento neuronale di serotonina e norepinefrina, che aumenta l’inibizione spinale sulla trasmissione interneuronale degli impulsi nocicettivi.
Il tramadolo ha scarsi effetti sulla respirazione e sulla funzione gastrointestinale, effetto narcogeno minore n Ben assorbito dall'intestino, biodisponibilità 68%, con somministrazione endovenosa l'effetto è dopo 5-10 minuti, con l'ingestione dopo 30-40 minuti, la durata dell'effetto è 3-5 ore, viene metabolizzato attraverso i reni n n Applicazione: - per dolori moderati e gravi di natura cronica - somministrazione per via orale, rettale, endovenosa fino a 4 volte al giorno
Tramadol n Effetti collaterali: – – – mal di testa capogiri letargia diminuzione dell’attività motoria ipotensione sudorazione tachicardia bocca secca costipazione convulsioni (a dosi elevate) eruzione cutanea
Naloxone Essendo un antagonista specifico degli analgesici narcotici, spostandoli dalla loro associazione con i recettori degli oppiacei, il naloxone elimina quasi tutti i loro effetti.
Indicazioni per l'uso di NA: 1. Dolore acuto (per la prevenzione shock doloroso): - - - lesioni, ustioni, infarto del miocardio, peritonite (dopo la diagnosi e la decisione sull'intervento) colica renale (più spesso promedolo) colica epatica (buprenorfina, pentazocina) prima Intervento chirurgico(premedicazione) dopo l’intervento chirurgico, sollievo dal dolore del travaglio (promedolo, pentazocina)
Indicazioni per l'uso di NA: 2. Dolore cronico in moduli in esecuzione tumori maligni (buprenorfina, butorfanolo, nalbufina, pentazocina - meno spesso dipendenza)
Indicazioni per l'uso di NA: 3. Neuroleptanalgesia - fentanil con droperidolo (1: 50); ataralgesia - fentanil con sibazon 4. Per sopprimere la tosse con la minaccia di sanguinamento, per eliminare la mancanza di respiro con edema polmonare (ALN)
Controindicazioni: 1. 2. Assolute: - - bambini di età inferiore a 1 anno con depressione respiratoria trauma craniocerebrale " addome acuto» prima della diagnosi Parente: - - - denutriti malati donne che allattano sopra i 60 anni con malattie epatiche e renali bambini sotto i 7-10 anni
Avvelenamento acuto: sintomi Se somministrata per via endovenosa, la dose terapeutica media è di 10 mg; dose tossica media - 30 mg; dose letale - 120 mg n n n coma costrizione delle pupille (miosi) respirazione rara (4-6 al minuto) riflessi tendinei minzione e defecazione preservate
Intossicazione acuta: aiuta la lavanda gastrica ( Carbone attivo o soluzione di permanganato di potassio allo 0,05%) 2. Antagonisti fisiologici: 1. non competitivi - atropina (M-HB) 2. competitivi - nalorfina, naloxone, 3. cateterizzazione vescicale, riscaldamento, inalazione di ossigeno, ventilazione meccanica, mezzi SS
Avvelenamento cronico n Dipendenza dalla droga: dipendenza mentale, fisica, dipendenza. N dipendenza fisica– in caso di cancellazione – sindrome da astinenza dopo 5-7 giorni. n Dipendenza (tolleranza) senza segni di avvelenamento tollerano una dose di 0,25 -0,5 di morfina.
Coanalgesici n Il termine “coanalgesici” raggruppa un gruppo di farmaci che, oltre all'azione principale, hanno effetti grazie ai quali possono ridurre il dolore: n antidepressivi triciclici, n corticosteroidi, n difenidramina, n farmaci antiepilettici. n Questi farmaci dovrebbero essere utilizzati in ogni fase del trattamento.
I corticosteroidi sono ampiamente utilizzati nel trattamento dei pazienti affetti da cancro. Sono inclusi in quasi tutti i protocolli chemioterapici per il loro effetto carcinostatico. Più comunemente, vengono utilizzati i corticosteroidi trattamento sintomatico grazie al potente effetto antinfiammatorio, calcio-riducente e antiedematoso. n Gli effetti collaterali si verificano con l'uso prolungato, quindi dovresti cercare costantemente di utilizzare la dose minima. Controindicazioni assolute– ulcera acuta, ipertensione arteriosa non controllata, diabete scompensato, acuto disordini mentali, infezioni incontrollate. N
Antidepressivi n Gli antidepressivi (amitriptilina) sono molto comunemente usati nel trattamento del dolore neurogeno. Esistono tre meccanismi d'azione: potenziamento dell'azione degli oppioidi, azione analgesica diretta, miglioramento dell'umore, indipendentemente dall'effetto analgesico.
I farmaci antiepilettici vengono utilizzati principalmente per il dolore neurogeno grave (lacrime, come scariche elettriche), in particolare per la nevralgia del trigemino. n Il farmaco di scelta è la carbamazepina. n In combinazione con antidepressivi è ben tollerato, l'effetto si manifesta solitamente dopo 1-3 giorni. Con la cancellazione prematura (il farmaco viene prescritto per molto tempo), il dolore riprende. La dose iniziale è di 1 compressa 2 volte al giorno, viene gradualmente aumentata a 6 compresse al giorno. La tossicità ematologica reversibile richiede cautela in caso di associazione con altri farmaci con tossicità simile. Gli effetti collaterali (sonnolenza, secchezza delle fauci, ipotensione, stitichezza) sono correlati alla dose. N
Gli antidolorifici sotto forma di compresse sono analgesici di varie classi farmacologiche che eliminano o alleviano la sensazione di dolore. Possono essere definiti i più popolari per una persona, poiché il dolore accompagna qualsiasi malattia.
Gli antidolorifici popolari sono sulla bocca di tutti. Sono ampiamente pubblicizzati in televisione e sono presenti in kit di pronto soccorso domestico. Ognuno di loro ha le sue caratteristiche e caratteristiche comuni. È importante sapere quale è meglio scegliere in un caso particolare.
Classificazione degli antidolorifici
La maggior parte "lavora" a livello del sistema nervoso centrale. È l'attivazione dei neuroni (nelle strutture sottocorticali e nella corteccia cerebrale) che causa soggettiva Dolore. Alcuni si legano a recettori specifici direttamente nei tessuti.
La divisione in gruppi si basa sul meccanismo d'azione. La forza dell'effetto analgesico e la gravità dipendono da questo. impatto negativo sul corpo.
- Narcotico. Vengono inibiti i recettori cerebrali e non solo quelli responsabili della formazione della sindrome del dolore, ma anche molti altri. Ciò spiega un gran numero di reazioni avverse: sonniferi e sedativi, depressione dei centri respiratori e della tosse, aumento del tono dei muscoli dell'intestino e della vescica, disturbi mentali (allucinazioni).
- non narcotico. Non deprimono il sistema nervoso centrale e non hanno effetti psicotropi. Non c'è abitudine. Queste sono medicine popolari conosciute dalla maggior parte delle persone.
- macchinari misti. Il più popolare è Tramadol.
- Periferica. Impediscono la diffusione dell'eccitazione patologica nei tessuti del corpo. Inoltre allevia l'infiammazione: FANS, salicilati, derivati del pirazolone e altri.
Per i pazienti non è importante il gruppo di classificazione, ma le caratteristiche dell'applicazione: in quali casi è meglio utilizzarlo, quali reazioni avverse ha, a chi è controindicato. Soffermiamoci su questi problemi in modo più dettagliato.
Elenco delle pillole efficaci per alleviare il dolore
I marchi sono spesso pubblicizzati in televisione e contengono gli stessi sostanza attiva. In questo caso, l'"hype" del marchio non è un segno della sua efficacia. Ciascuno dovrebbe essere prescritto tenendo conto del meccanismo d'azione, delle indicazioni e delle controindicazioni.
Ci sono diversi analgesici nel kit di pronto soccorso domestico. Sono presi in varie situazioni, senza sospettare che la maggior parte di essi siano universali. Elenchiamo pillole efficaci.
Paracetamolo (Efferalgan, Panadol)
È un analgesico-antipiretico. Riduce efficacemente la temperatura. Blocca la formazione di prostaglandine, che aumentano la sensibilità dei recettori ai mediatori del dolore, e il centro di termoregolazione nell'ipotalamo.
È prescritto in questi casi: testa, mal di denti, mialgia, periodi dolorosi, ferite, emorroidi, ustioni. Le reazioni avverse sono rare. Disponibile sotto forma di compresse e sospensione per bambini.
Controindicato a infanzia(fino a 1 mese), durante la gravidanza (III trimestre), insufficienza renale, malattie infiammatorie del tratto gastrointestinale. Non si mescola con l'alcol. È prescritto per un breve corso - non più di 5-7 giorni.
Acido acetilsalicilico (farmaci antinfiammatori non steroidei). È prescritto per l'infiammazione delle articolazioni e dei muscoli. Riduce la temperatura, ma viene utilizzato a questo scopo solo negli adulti.
Influisce negativamente sullo stomaco e sull'intestino (con un uso prolungato). Proibito nell'asma bronchiale, nella diatesi emorragica, nei processi erosivi e ulcerativi del tratto gastrointestinale nella fase acuta.
Il corso di ammissione non deve superare i sette giorni. Tra gli effetti collaterali, i più comuni sono pesantezza addominale, nausea, vomito, vertigini e acufene. L'uso a lungo termine deve essere concordato con il medico.
L'analgesico più famoso, riduce la temperatura corporea e l'infiammazione. È prescritto allo stesso modo del paracetamolo - dopo interventi chirurgici (in forma iniettabile), con rene e colica epatica, lesioni traumatiche e lividi.
Forma di rilascio: compresse e soluzione iniettabili. Incluso in miscela litica(insieme a papaverina e difenidramina) - un bisogno urgente di ridurre la temperatura o alleviare il dolore.
Controindicato fino a 3 mesi, donne in gravidanza e in allattamento, con gravi danni al fegato e ai reni. Non compatibile con l'alcol. Tra effetti collaterali secernono la capacità di ridurre la pressione e causare allergie.
Ibuprofene (MIG, Nurofen)
Un FANS complesso che blocca diversi meccanismi della risposta infiammatoria. Allevia efficacemente il dolore alle articolazioni, alla schiena, il mal di testa, il mal di denti, la mialgia, il disagio nella dismenorrea e nell'artrite reumatoide.
Ci sono forme di compresse, sospensione, supposte rettali. Utilizzato in pediatria come antipiretico. È considerato uno dei più sicuri, soggetto a dosaggi legati all'età.
Le controindicazioni sono simili all'aspirina, poiché può causare alterazioni erosive nella mucosa del tratto gastrointestinale. Effetti indesiderati si verificano in caso di sovradosaggio o di assunzione per più di 3 giorni. Questi sono fenomeni dispeptici, debolezza, ipotensione.
Amidopirina (piramidone)
Appartiene al gruppo dei pirazoloni con una marcata proprietà di abbassare la temperatura corporea. Il sollievo dal dolore si applica a tutti i tipi di sindrome dolorosa di intensità moderata e bassa.
Tra le indicazioni in primo luogo c'è la nevralgia (che si manifesta lungo il nervo), i cambiamenti articolari (artrite, artrosi), i reumatismi, gli stati febbrili negli adulti.
I bambini vengono raramente prescritti a causa di effetti collaterali più forti: sull'ematopoiesi, sulla mucosa gastrointestinale. È vietato ai pazienti con asma bronchiale, alle donne in gravidanza e in allattamento. Descritto casi gravi allergie all'amidopirina.
Ortofen (Diclofenac, Voltaren)
FANS che sono efficaci principalmente nell'articolazione e dolore muscolare. Ha un moderato effetto antipiretico. Blocca la sintesi delle prostaglandine a livello del cervello e dei tessuti vari corpi.
Rimuove il gonfiore delle articolazioni, aumenta la libertà di movimento. Riduce il gonfiore dei tessuti durante l'infiammazione. Nominato nel periodo postoperatorio e dopo l'infortunio. Di solito non viene utilizzato per abbassare la temperatura corporea.
Controindicato nell'asma bronchiale, problemi allo stomaco e all'intestino, ai reni e insufficienza epatica. Non prescritto alle donne III trimestre gravidanza, negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.
Un farmaco del gruppo degli antispastici. Blocca la muscolatura liscia del tratto gastrointestinale, i vasi sanguigni, compreso il cervello, i bronchi. Utilizzato per il dolore spastico (con colecistite, enterocolite, colica renale, angina).
Oltre all'analgesico, ha un effetto ipotensivo (riduce pressione arteriosa), allevia le convulsioni, lenisce (effetto sedativo). Rallentando la conduzione intracardiaca, allevia un attacco di tachicardia.
Controindicato nei bambini di età inferiore a 6 mesi, con blocco cardiaco AV, insufficienza renale, glaucoma e reazioni allergiche ai componenti del farmaco. Disponibile in varie forme di dosaggio.
Farmaco complesso. Contiene FANS (metamisolo sodico, simile al piramidone), antispasmodico (derivato della piperidina, che ripete completamente gli effetti della papaverina) e anticolinergico M (fenpiverinio bromuro), che potenzia l'effetto antispasmodico.
Le indicazioni sono molto simili alla papaverina: malattie dello stomaco e dell'intestino ( colite spastica, gastrite), vie biliari, urolitiasi, dismenorrea, patologie della vescica (cistite) e dei reni (pielonefrite).
Controindicazioni: sospetto "addome acuto" ( patologia chirurgica, richiedendo operazione di emergenza), insufficienza renale ed epatica, glaucoma e altri.
Gli antidolorifici più potenti
Purtroppo molte malattie acute e croniche sono accompagnate da forti dolori che rendono insopportabile la vita del paziente. In questi casi, non è possibile rinunciare a potenti analgesici. La maggior parte di essi viene utilizzata sotto stretto controllo medico in ospedale o viene prescritta su prescrizione.
L'assunzione dei medicinali dal seguente elenco deve essere effettuata con attenzione. La maggior parte presenta reazioni avverse gravi e molte controindicazioni. Può creare dipendenza con un lungo ciclo di trattamento.
Venduto in farmacia solo su prescrizione medica. tipo misto- narcotico e non narcotico, che lo rende efficace per il dolore intenso. Non crea dipendenza come gli oppioidi puri, non deprime il centro respiratorio.
Popolare in oncologia, traumatologia, chirurgia (nel periodo postoperatorio), cardiologia (con infarto miocardico in fase acuta), durante procedure mediche dolorose. Disponibile sotto forma di gocce, iniezione, supposte rettali.
Non prescrivere in condizioni di depressione del sistema nervoso (avvelenamento da alcol e droghe), nei bambini, con grave insufficienza renale ed epatica. Durante la gravidanza utilizzare solo per motivi di salute.
Si riferisce agli analgesici narcotici dell'azione centrale. Viene utilizzato per condizioni che non possono essere alleviate con l'aiuto di farmaci non narcotici: per ustioni, lesioni, malattie oncologiche, infarto miocardico e molte altre condizioni.
Disponibile sotto forma di compresse e soluzione iniettabile. Nelle farmacie viene venduto solo su prescrizione medica. È un farmaco soggetto a rigorosa segnalazione. Di solito viene utilizzato in ambito ospedaliero.
Controindicato nell'oppressione del centro respiratorio, intolleranza ai singoli componenti. L'elenco delle situazioni in cui il promedolo deve essere usato con cautela è molto ampio. Le reazioni avverse possono verificarsi da tutti i sistemi del corpo.
Si riferisce agli analgesici naturali narcotici centrali. Viene utilizzato attivamente per trattare la tosse secca grazie alla sua capacità di bloccare il centro della tosse.
Il meccanismo dell'azione analgesica è l'eccitazione dei recettori degli oppiacei in vari organi, compreso il cervello. Per questo motivo cambia percezione emotiva sensazioni.
Rispetto ad altri farmaci di questo gruppo deprime meno il centro respiratorio. È usato per trattare l'emicrania, con e (il dolore si verifica con una tosse forte e dolorosa).
NVPP, che agisce solo come analgesico. Non è in grado di ridurre la temperatura corporea e combattere l'infiammazione. È simile in forza agli analgesici narcotici, ma non ha i loro effetti collaterali.
Poiché non provoca depressione del sistema nervoso centrale e dipendenza, può essere utilizzato a lungo con forti dolori di qualsiasi localizzazione: oncologia, ustioni, mal di denti, traumi, nevralgie.
Controindicato a ulcera peptica e intolleranza ai componenti. Non utilizzato in pediatria e nelle donne in gravidanza (n test clinici). Gli effetti avversi sul corpo sono rari: nausea, vomito, pesantezza all'addome, sonnolenza.
Nimesulide ("Nise", "Aponil")
FANS - si riferisce a una nuova generazione, poiché agiscono in modo selettivo. Inibisce la sintesi delle prostaglandine al centro dell'infiammazione, ma non influisce sui tessuti sani. Per questo motivo è più sicuro e ha una gamma più ampia di applicazioni.
Ha effetti antinfiammatori, analgesici, antipiretici e antiaggreganti. Popolare con sindrome del dolore v sistema muscoloscheletrico(artrite, artrosi, mialgia, radicolite e altre malattie). È efficace anche contro il mal di testa, l'algomenorrea.
Le controindicazioni non differiscono da quelle per questo gruppo. Non viene utilizzato durante la gravidanza, durante l'infanzia, con funzionalità epatica e renale compromessa, con lesioni erosive e ulcerative del tratto gastrointestinale e asma bronchiale.
CAPITOLO 8 MEDICINALI ANTIDOLORE (ANALGESICI).
CAPITOLO 8 MEDICINALI ANTIDOLORE (ANALGESICI).
La causa del dolore acuto e cronico può essere sia disturbi organici che psicogeni. Il dolore si verifica quando si verificano effetti dannosi sulla pelle, sulle mucose, sui legamenti, sui muscoli, sulle articolazioni, sugli organi interni. Spesso il dolore è causato da una disfunzione del sistema nervoso stesso. Sono i cosiddetti dolori neuropatici associati a traumi diretti ai nervi periferici o al tessuto cerebrale, con ischemia, infezione, crescita tumorale, ecc.
Considerata l'altissima prevalenza di processi patologici accompagnati da dolore 1 , che possono persistere per mesi e anni, l'importanza degli antidolorifici difficilmente può essere sopravvalutata. L'eliminazione o il sollievo del dolore con analgesici migliora il fisico e condizione mentale paziente, che ha un effetto positivo sulla sua vita professionale e sociale.
Le sensazioni dolorose sono percepite da recettori speciali, chiamati "nocicettori" 2. Si trovano nelle terminazioni delle fibre afferenti ramificate ad albero situate nella pelle, nei muscoli, nelle capsule articolari, nel periostio, organi interni eccetera. Gli stimoli dannosi (nocicettivi) possono essere effetti meccanici, termici e chimici. La causa del dolore è spesso un processo patologico (ad esempio l'infiammazione). Sostanze endogene note che, agendo sui nocicettori, possono provocare dolore (bradichinina, istamina, serotonina, ioni potassio, ecc.). Le prostaglandine (ad esempio E 2) aumentano la sensibilità dei nocicettori all'irritazione chimica (e termica).
Gli impulsi causati dalla stimolazione del dolore si propagano lungo le fibre C e A δ ed entrano nelle corna posteriori del midollo spinale (Fig. 8.1). Qui avviene il primo passaggio dalle fibre afferenti ai neuroni intercalari. Da qui l’entusiasmo si diffonde in vari modi. Uno di questi sono i tratti afferenti ascendenti. Conducono l'eccitazione alle sezioni sovrastanti: la formazione reticolare, il talamo, l'ipotalamo, i gangli della base, il sistema limbico e la corteccia cerebrale. L'interazione combinata di queste strutture porta alla percezione e valutazione del dolore, seguite da risposte comportamentali e autonomiche. Il secondo modo è la trasmissione degli impulsi ai motoneuroni del midollo spinale, che si manifesta con un riflesso motorio. Il terzo modo viene effettuato a causa dell'eccitazione dei neuroni delle corna laterali, a seguito della quale viene attivata l'innervazione adrenergica (simpatica).
Funzionamento dei neuroni corna posteriori del midollo spinale è regolato dal sistema antinocicettivo sopraspinale. Quest'ultimo è rappresentato da un complesso di strutture 3 che esercitano un effetto inibitorio verso il basso sulla trasmissione degli stimoli dolorifici dalle fibre afferenti primarie ai neuroni intercalari. Ad esempio, è stato dimostrato che la stimolazione elettrica della sostanza grigia periacqueduttale o del nucleo reticolare delle cellule paragiganti o la microiniezione in
1 Il dolore cronico colpisce l’8-30% della popolazione adulta.
2 Dal lat. noceo- danno.
3 Questi includono i nuclei del mesencefalo (materia grigia periacqueduttale - grigio periacqueduttale), midollo allungato (grande nucleo del rafe - nucleo del raphe magnus; cellule grandi, cellule giganti, cellule paragiganti e nuclei reticolari laterali - nuclei reticolari magnocellulari, gigantocellulari e laterali; macchia blu - locus coeruleus) e così via.
Riso. 8.1.Modi di condurre il dolore. NR - irritazione nocicettiva; Serot. - fibre serotoninergiche; Noradr. - fibre noradrenergiche; Enk. - fibre encefalinergiche; meno - effetto frenante.1 - materia grigia periacqueduttale;2 - nucleo di sutura grande;3 - punto blu 4 - nucleo reticolare a cellule grandi;5 - nucleo reticolare delle cellule giganti;6 -nucleo della cellula paragigante.
le encefaline causano una diminuzione della sensibilità al dolore. L'inibizione verso il basso avviene a causa dei neuroni serotoninergici, noradrenergici e, ovviamente, peptidergici (encefalinergici, ecc.).
Dovrebbe essere presa in considerazione anche la presenza di un numero significativo di vari peptidi endogeni, compresi quelli con attività analgesica. (encefaline, β-endorfine, dinorfine, endomorfine), così come le proprietà algesiche 1 (ad esempio, la sostanza P). Questi ultimi causano o aumentano il dolore. Inoltre, recentemente è stato isolato un peptide endogeno, denominato nociceptina. Interagisce specificamente con recettori speciali che differiscono dai recettori oppioidi 2 e partecipa alla regolazione della nocicezione (riduce la soglia del dolore). Un altro peptide - nocistatina ha azione antinocicettiva. Nei tessuti cerebrali si formano anche molte altre sostanze biologicamente attive che possono svolgere il ruolo non solo di mediatori, ma anche di modulatori della trasmissione degli stimoli dolorifici 3 . Alcuni neuroormoni agiscono anche come quest'ultimo.
I peptidi ad attività analgesica (oppioidi) interagiscono con specifici recettori oppioidi, presenti nella maggior parte delle formazioni coinvolte nella conduzione e percezione del dolore. Sono stati identificati diversi tipi di recettori per gli oppioidi, che differiscono nella sensibilità agli oppioidi endogeni ed esogeni.
Con l'eccitazione di ciascun tipo di recettore, certo effetti fisiologici(Tabella 8.1).
Tabella 8.1.Tipi di recettori oppioidi: ligandi endogeni, localizzazione, effetti
I sinonimi sono riportati tra parentesi.
Sono stati inoltre identificati numerosi sottotipi di recettori oppioidi con un certo significato funzionale. Pertanto, l'analgesia sopraspinale è associata ai sottotipi μ 1 -, κ 3 -, δ 1 - e δ 2 e quella spinale - ai sottotipi μ 2 -, δ 2 - e k 1 -.
1 Algesi(Greco) - sensazione di dolore.
2 ORL1 - recettore simile agli oppioidi (recettore degli oppioidi come proteine). Viene anche chiamato recettore N/OFQ (nociceptina/orfanina FQ), OP 4 o NOP.
3 Per i recettori vanilloidi (capsaicina) e i loro ligandi, vedere p. 165.
Pertanto, nel corpo funziona un complesso sistema antinocicettivo neuroumorale. In caso di sua insufficienza (con un effetto dannoso eccessivamente pronunciato o prolungato), la sensazione di dolore deve essere soppressa con l'aiuto di antidolorifici.
Analgesici 1- farmaci che, con azione riassorbitiva, sopprimono selettivamente la sensibilità al dolore. Non spengono la coscienza e non deprimono altri tipi di sensibilità. Sulla base della farmacodinamica dei rispettivi farmaci, questi sono suddivisi nei seguenti gruppi.
IO. Mezzi ad azione prevalentemente centrale A. Analgesici oppioidi (narcotici).
1. Agonisti
2. Agonisti-antagonisti e agonisti parziali
B. Farmaci non oppioidi con attività analgesica
1. Analgesici non oppioidi (non narcotici) (derivati del para-amminofenolo)
2. Preparazioni da vari gruppi farmacologici con una componente d'azione analgesica
II. Mezzi di azione prevalentemente periferica
Analgesici non oppioidi (non narcotici) (derivati dell'acido salicilico, pirazolone, ecc.; vedere il capitolo 24 nella sezione "Farmaci antinfiammatori non steroidei"). In questo capitolo verranno discussi gli analgesici che agiscono principalmente sul sistema nervoso centrale.
8.1. ANALGESICI OPPOIDI (NARCOTICI) E LORO ANTAGONISTI
Gli effetti farmacologici degli analgesici oppioidi e dei loro antagonisti sono dovuti all'interazione con i recettori degli oppioidi, che si trovano sia nel sistema nervoso centrale che nei tessuti periferici.
Sulla base del principio di interazione degli analgesici di questo gruppo con i recettori degli oppioidi, possono essere rappresentati come i seguenti gruppi.
Agonisti
Morfina Promedolo Fentanil Sufentanil Antagonisti e agonisti agonisti parziali Pentazocina Nalbufina Butorfanolo Buprenorfina
Molti analgesici oppioidi appartengono al primo gruppo di sostanze. Tuttavia, in questa veste possono essere utilizzati anche agonisti-antagonisti, se in essi prevalgono le proprietà degli agonisti (ad esempio pentazocina), nonché degli agonisti parziali. Poiché questi analgesici interagiscono con i recettori degli oppioidi, sono chiamati oppioidi.
Gli analgesici oppioidi hanno un pronunciato effetto inibitorio sul sistema nervoso centrale. Si manifesta con un'azione analgesica, ipnotica, antitosse. Inoltre, la maggior parte di essi cambia umore (si verifica euforia) e causa dipendenza dalla droga (mentale e fisica).
Il gruppo degli analgesici oppioidi comprende una serie di farmaci ottenuti sia da materie prime vegetali anche sinteticamente.
1 Per l'origine del termine "analgesico", vedere il capitolo 5.
Agonisti dei recettori oppioidi
L'alcaloide 1 morfina è ampiamente utilizzato nella pratica medica. È isolato dall'oppio 2, che è un succo lattiginoso congelato che scorre da incisioni nelle teste del papavero dormiente. Papaversomniferum(Fig. 8.2). L'oppio destinato a scopi medici deve contenere almeno il 10% di morfina. In totale, l'oppio contiene più di 20 alcaloidi.
Di struttura chimica alcuni alcaloidi dell'oppio sono derivati del fenantrene, altri sono derivati dell'isochinolina.
I derivati del fenantrene (morfina, codeina, ecc.) Sono caratterizzati principalmente da un effetto depressivo sul sistema nervoso centrale (analgesico, antitosse) e per gli alcaloidi della serie isochinolina (papaverina, ecc.) - un effetto antispasmodico diretto sulla muscolatura liscia.
In questa sezione, tra gli alcaloidi dell'oppio, verrà considerata solo la morfina tipico rappresentante analgesici oppioidi (narcotici).
L'effetto principale della morfina è il suo effetto analgesico. La morfina ha una selettività abbastanza pronunciata dell'azione analgesica. Altri tipi di sensibilità (tattile, termica, uditiva, visiva
nie) in dosi terapeutiche non sopprime.
Il meccanismo dell’azione analgesica della morfina non è completamente compreso. Tuttavia, ci sono tutte le ragioni per credere che sia costituito dai seguenti componenti principali: 1) inibizione del processo di trasmissione interneuronale degli impulsi del dolore nella parte centrale della via afferente e 2) disturbi nella percezione soggettiva-emotiva, valutazione del dolore e reazione ad esso 3 .
Il meccanismo dell'azione analgesica della morfina è dovuto alla sua interazione con i recettori degli oppioidi (μ > κ ≈ δ), di cui è agonista. La stimolazione dei recettori oppioidi da parte della morfina si manifesta con l'attivazione del sistema antinocicettivo endogeno e con un'alterata trasmissione interneuronale degli stimoli dolorifici a diversi livelli del sistema nervoso centrale. Quindi diretto
Riso. 8.2. Papavero addormentato - Papaver somniferum L. (contiene alcaloidi morfina, codeina, papaverina, ecc.).
1 Per il significato del termine "alcaloide", vedere il paragrafo 1.3.
2 Dal greco. opos- succo. L'oppio si ottiene tagliando a mano le teste immature del papavero e raccogliendone poi il succo lattiginoso essiccato all'aria.
3 Dietro l'anno scorso sono comparsi dati sulla presenza di una componente periferica di azione analgesica negli oppioidi. Pertanto, è stato dimostrato che nell'esperimento in condizioni di infiammazione, gli oppioidi riducono la sensibilità al dolore all'impatto meccanico. Ovviamente i processi oppioidergici sono coinvolti nella modulazione del dolore nei tessuti infiammati.
V.A. SERTURNER (1783-1841). Nel 1806 isolò l'alcaloide morfina dal papavero soporifero. È stato il primo alcaloide ottenuto in forma purificata.
l'effetto inibitorio della morfina sui neuroni spinali. In questo caso si verifica una violazione della trasmissione interneuronale dell'eccitazione a livello delle corna posteriori del midollo spinale. Importante è anche l'effetto della morfina sui nuclei sopraspinali coinvolti nel controllo verso il basso dell'attività dei neuroni nelle corna posteriori del midollo spinale. È stato dimostrato sperimentalmente che l'introduzione di morfina in alcuni di questi nuclei (ad esempio nella sostanza grigia periacqueduttale, nei nuclei delle cellule paragiganti reticolari e delle cellule giganti) provoca analgesia. L'importanza del sistema discendente è dimostrata anche dal fatto che la distruzione del grosso nucleo della sutura riduce significativamente l'effetto analgesico della morfina. Pertanto, l'effetto inibitorio della morfina sulla trasmissione degli impulsi dolorifici in midollo spinale dalle fibre afferenti primarie agli interneuroni consiste in un aumento delle influenze inibitorie discendenti e in un effetto inibitorio diretto sulla trasmissione interneuronale nel midollo spinale. Questi tipi di azione sono localizzati sia sui neuroni postsinaptici che a livello delle terminazioni presinaptiche. IN ultimo caso la morfina, stimolando i recettori oppioidi presinaptici alle terminazioni delle afferenze primarie, riduce il rilascio di mediatori (es. glutammato, sostanza P) coinvolti nella trasmissione degli stimoli nocicettivi. L'inibizione dei neuroni postsinaptici è dovuta alla loro iperpolarizzazione (dovuta all'attivazione dei canali K+ postsinaptici). L’interruzione della trasmissione interneuronale nel midollo spinale da parte della morfina riduce l’intensità degli impulsi che entrano nel sistema ascendente. vie afferenti, e riduce anche le reazioni motorie e autonomiche (Fig. 8.3).
La modificazione della percezione del dolore è apparentemente collegata non solo ad una diminuzione del flusso degli impulsi dolorifici verso le regioni sovrastanti, ma anche all'effetto calmante della morfina. Quest'ultimo ovviamente influenza la valutazione del dolore e la sua colorazione emotiva, importante per le manifestazioni motorie e autonomiche del dolore. Il ruolo dello stato mentale nella valutazione del dolore è molto alto. Basti notarlo effetto positivo il placebo per alcuni dolori raggiunge il 35-40%.
L'effetto sedativo della morfina può essere dovuto al suo effetto sui neuroni della corteccia cerebrale, sull'attivazione della formazione reticolare ascendente del tronco cerebrale, nonché sul sistema limbico e sull'ipotalamo. Ad esempio, è noto che la morfina inibisce la risposta di attivazione della corteccia cerebrale (sopprime la desincronizzazione dell'EEG agli stimoli esterni), così come la risposta del sistema limbico e dell'ipotalamo agli impulsi afferenti.
Uno di manifestazioni tipiche azione psicotropa della morfina - lo stato che provoca euforia 1, che è di buon umore,
1 Dal greco. Unione Europea- Bene, feroce- Resisterò.
Riso. 8.3.Possibili punti di applicazione dell'azione della morfina.
L'effetto analgesico della morfina è dovuto al suo effetto stimolante sui recettori degli oppioidi a diversi livelli del sistema nervoso centrale.
1 - influenza sui recettori presinaptici delle afferenze primarie (porta ad una diminuzione del rilascio di mediatori, come la sostanza P, il glutammato);2 - influenza sui recettori postsinaptici dei neuroni del corno posteriore del midollo spinale, con conseguente inibizione della loro attività;3, 4 - l'attivazione del sistema antinocicettivo del medio e del midollo allungato (sostanza grigia centrale, nuclei del rafe) migliora l'effetto inibitorio verso il basso sulla conduzione degli impulsi del dolore nelle corna posteriori del midollo spinale;5 - inibizione della trasmissione interneuronale degli impulsi dolorifici a livello del talamo;6 - con l'infiammazione, una diminuzione della sensibilità delle terminazioni dei nervi afferenti. PAG - materia grigia periacqueduttale; LC - macchia blu; NRM: nucleo di sutura grande; HA - fibre adrenergiche; Enk. - fibre encefalinergiche; Serot. - fibre serotoninergiche; meno - effetto inibitorio.
sensazione di conforto spirituale, percezione positiva ambiente e prospettive di vita indipendentemente dalla realtà. L'euforia è particolarmente pronunciata con l'uso ripetuto di morfina. Tuttavia, alcune persone sperimentano il contrario: brutta sensazione, emozioni negative (disforia 1).
A dosi terapeutiche la morfina provoca sonnolenza e, in condizioni favorevoli, favorisce lo sviluppo del sonno 2 . Il sonno indotto dalla morfina è solitamente superficiale e viene facilmente interrotto da stimoli esterni.
Una delle manifestazioni dell'azione centrale della morfina è una diminuzione della temperatura corporea associata all'inibizione del centro termoregolatore situato nell'ipotalamo. Tuttavia, l'ipotermia distinta si osserva solo con l'introduzione di grandi dosi di morfina. Tuttavia, la morfina può avere un effetto stimolante su alcuni centri dell’ipotalamo. In particolare ciò porta ad un aumento della secrezione dell'ormone antidiuretico (vasopressina) e ad una diminuzione della diuresi.
Osservata con l'introduzione della morfina (soprattutto in dosi tossiche), anche la costrizione delle pupille (miosi) ha un'origine centrale ed è associata all'eccitazione dei centri del nervo oculomotore. Quest'ultima è apparentemente secondaria e si verifica a causa dell'effetto della morfina sulle sezioni sovrastanti del sistema nervoso centrale. Questa ipotesi si basa sul fatto che la morfina non provoca miosi nei cani decorticati.
Un posto importante nella farmacodinamica della morfina è occupato dalla sua azione sul midollo allungato e principalmente sul centro della respirazione. La morfina (a partire da dosi terapeutiche) deprime il centro respiratorio, riducendone l'eccitabilità all'anidride carbonica e gli effetti riflessi. Innanzitutto, c'è una diminuzione della frequenza respiratoria, che è compensata da un aumento della loro ampiezza. Quando la dose viene aumentata a subtossica, il ritmo respiratorio diminuisce ancora di più, l'ampiezza dei singoli respiri e il volume minuto diminuiscono. Si nota spesso un ritmo respiratorio irregolare, è possibile la respirazione periodica (a dosi tossiche della sostanza). Se avvelenato con morfina, la morte avviene per paralisi del centro respiratorio.
La morfina inibisce i collegamenti centrali del riflesso della tosse e ha una pronunciata attività antitosse.
Sul centro del vomito, la morfina, di regola, agisce in modo deprimente. Tuttavia, in alcuni casi, può causare nausea e vomito. Ciò è attribuito all'effetto eccitatorio della morfina sui chemocettori della zona trigger. (zona di attivazione), situato nella parte inferiore del ventricolo IV e attiva il centro del vomito (vedere Fig. 15.3). Il centro dei nervi vaghi, la morfina eccita, soprattutto a dosi elevate. C'è bradicardia. Praticamente non influenza il centro vasomotore. I riflessi spinali con l'introduzione della morfina in dosi terapeutiche di solito non cambiano, a dosi elevate vengono soppressi.
Pertanto, l’effetto della morfina sul sistema nervoso centrale è piuttosto vario (Tabella 8.2).
La morfina ha un effetto pronunciato su molti organi muscolari lisci contenenti recettori oppioidi. A differenza degli alcaloidi dell'oppio della serie isochinolina (ad esempio la papaverina), la morfina stimola la muscolatura liscia, aumentandone il tono.
1 Dal greco. dis- rifiuto, feroce- Resisterò.
2 La morfina prende il nome dalla sua azione ipnotica (dopo Dio greco sogni di Morfeo).
Tabella 8.2.Principali effetti della morfina
Da parte del tratto gastrointestinale si osserva un aumento del tono degli sfinteri e dell'intestino, una diminuzione della motilità intestinale, che contribuisce alla promozione del suo contenuto, e un aumento della segmentazione intestinale. Inoltre, la secrezione del pancreas e la secrezione della bile vengono ridotte. Tutto ciò rallenta il movimento del chimo attraverso l'intestino. Ciò è facilitato anche da un assorbimento più intenso di acqua dall'intestino e dalla compattazione del suo contenuto. Di conseguenza, si sviluppa stitichezza (stitichezza).
La morfina può aumentare significativamente il tono dello sfintere di Oddi (sfintere dell'ampolla epato-pancreatica) e dotti biliari, che interrompe il processo di ingresso nell'intestino della bile. Diminuisce anche la secrezione del succo pancreatico.
La morfina aumenta il tono e l'attività contrattile degli ureteri. Tonifica anche lo sfintere della vescica, rendendo difficile il passaggio dell'urina.
Sotto l'influenza della morfina aumenta il tono dei muscoli bronchiali, il che può essere associato sia alla sua azione sui recettori muscolari degli oppioidi sia al rilascio di istamina.
La morfina non ha praticamente alcun effetto sui vasi sanguigni.
A dosi terapeutiche, di solito non modifica il livello della pressione sanguigna. Con l'aumento della dose può provocare una leggera ipotensione, attribuita ad una leggera inibizione del centro vasomotore e al rilascio di istamina. Sullo sfondo dell'azione della morfina, può svilupparsi ipotensione ortostatica.
La morfina non è ben assorbita dal tratto gastrointestinale. Inoltre, una parte significativa di esso viene inattivata nel fegato durante il primo periodo
percorrendolo. A questo proposito, per un effetto più rapido e pronunciato, il farmaco viene solitamente somministrato per via parenterale. La durata dell'azione analgesica della morfina è di 4-6 ore ed è determinata dalla biotrasformazione piuttosto rapida della morfina nel fegato e dalla sua escrezione dall'organismo 1 . La morfina penetra scarsamente attraverso la barriera ematoencefalica (circa l'1% della dose somministrata entra nel tessuto cerebrale). La morfina in forma immodificata (10%) e i suoi coniugati (90%) vengono escreti principalmente dai reni e una piccola quantità(7-10%) - il tratto gastrointestinale, dove entrano con la bile.
Come uno dei sostituti della morfina, viene talvolta utilizzato l'omnopon (pantopon), che è una miscela di cloridrati di 5 alcaloidi dell'oppio sia della serie del fenantrene (morfina, codeina, tebaina) che dell'isochinolina (papaverina, narcotina). La farmacodinamica di omnopon è generalmente simile a quella della morfina. Una differenza è che l’omnopon, in misura minore rispetto alla morfina, aumenta il tono della muscolatura liscia.
Oltre alla morfina, molti farmaci sintetici e semisintetici hanno trovato applicazione nella pratica medica. Di seguito sono riportate le strutture di alcuni di essi.
Questi analgesici includono derivati della piperidina che hanno uno spettro di azione recettoriale simile a quello della morfina (μ > κ ≈ δ; Tabella 8.3). Uno dei farmaci ampiamente utilizzati di questa serie è il promedolo (trimeperidina cloridrato). In termini di attività analgesica è 2-4 volte inferiore alla morfina 2 . La durata d'azione è di 3-4 ore. Nausea e vomito sono meno comuni della morfina. Deprime un po' meno il centro della respirazione.
Il Promedol (e l'analgesico meperidina, simile per struttura e azione) subisce una biotrasformazione nell'organismo con la formazione di un metabolita neurotossico N-demetilato. Quest'ultimo stimola il sistema nervoso centrale (sono possibili tremori, contrazioni muscolari, iperreflessia, convulsioni). Il metabolita ha una lunga "emivita" (t 1/2 = 15-20 ore). Pertanto, il promedolo (e la meperidina) sono raccomandati solo per un uso a breve termine (fino a 48 ore).
1 È stato isolato il metabolita della morfina-6-glucuronide. È più attivo della morfina e agisce un po' più a lungo.
2 Per ottenere l'effetto desiderato, Promedol viene utilizzato in dosi maggiori rispetto alla morfina.
Tabella 8.3.Effetto degli oppioidi su tipi diversi recettori
1 I dati di diversi autori su questo gruppo di oppioidi sono contraddittori.
Nota. Inoltre - agonisti; più tra parentesi - agonisti parziali; meno - antagonisti.
Il tono degli organi muscolari lisci diminuisce (ureteri, bronchi) o aumenta (intestino, vie biliari), ma ha un effetto spasmogenico inferiore alla morfina. In piccola misura aumenta l'attività contrattile del miometrio. È ben assorbito dal tratto gastrointestinale.
Un altro rappresentante dei derivati della piperidina - il fentanil (sentonil) - ha un'attività analgesica molto elevata. Secondo i dati sperimentali ottenuti metodi diversi studi condotti, è 100-400 volte più attivo della morfina 1 . Una caratteristica distintiva del fentanil è la breve durata del sollievo dal dolore che provoca (20-30 minuti se somministrato per via endovenosa). L'effetto si sviluppa in 1-3 minuti. Il fentanil provoca una depressione pronunciata (fino all'arresto respiratorio), ma a breve termine del centro respiratorio.
Aumenta il tono dei muscoli scheletrici, compresi i muscoli Petto. Quest'ultimo compromette la ventilazione polmonare e rende difficile la respirazione artificiale o assistita. I farmaci antidepolarizzanti sono comunemente usati per diminuire il tono muscolare. farmaci simili al curaro. Spesso è presente bradicardia (eliminata dall'atropina). Viene metabolizzato nel fegato. Tuttavia, la cessazione dell'effetto è dovuta principalmente alla ridistribuzione del fentanil nell'organismo (si osserva una diminuzione della concentrazione di fentanil nel sistema nervoso centrale a causa dell'aumento del suo contenuto nei tessuti periferici).
Analoghi sintetizzati ancora più attivi di fentanil - sufentanil citrato e alfentanil. Di proprietà farmacologiche, compresi gli effetti collaterali, entrambi i farmaci sono sostanzialmente simili al fentanil. Tuttavia, se somministrati per via parenterale, la loro azione è ancora più rapida di quella del fentanil. In base alla durata dell'analgesia e all'"emivita" (t 1/2), possono essere organizzati nel seguente ordine: fentanil (t 1/2 = 3,6 h) > sufentanil (t 1/2 = 2,7 h) > alfentanil (t1/2 = 1,3 h). Anche la cessazione dell'effetto è più rapida con sufentanil e alfentanil. A differenza del fentanil e del sufentanil, l’alfentanil ha un effetto ipotensivo più tipico.
Va tenuto presente che la durata dell'effetto del fentanil e dei suoi analoghi dipende dall'età del paziente (è più lunga negli anziani) e dalla funzionalità epatica (l'effetto aumenta significativamente nella cirrosi epatica).
Tutti gli agonisti dei recettori degli oppioidi sviluppano dipendenza (incluso il crossover) e dipendenza dal farmaco (mentale e fisica).
Gli analgesici oppioidi sono utilizzati per il dolore persistente associato a traumi, interventi chirurgici, infarto miocardico, tumori maligni, ecc. Molti di questi farmaci hanno una pronunciata attività antitosse.
Il fentanil viene utilizzato principalmente in combinazione con l'antipsicotico droperidolo (entrambi fanno parte del farmaco thalamonal; sinonimo di innovar) per la neuroleptanalgesia 2 .
1 Assegnare il fentanil in dosi 100 volte o più inferiori alla dose di morfina.
2 Neuroleptanalgesiaè un tipo speciale di anestesia generale. Si ottiene mediante l'uso combinato di antipsicotici (neurolettici), come il droperidolo (vedi capitolo 11; 11.1), e un analgesico oppioide attivo (gruppo fentanil). In questo caso l'effetto antipsicotico (neurolettico) è combinato con una pronunciata analgesia. La coscienza è preservata. Entrambi i farmaci agiscono rapidamente e per un breve periodo. Ciò facilita l’ingresso e l’uscita dalla neuroleptanalgesia. Se il protossido di azoto viene aggiunto ai mezzi per la neuroleptanalgesia, questo metodo di anestesia generale viene chiamato neuroleptaanestesia. Inoltre, uno dei tipi di anestesia generale utilizzata durante gli interventi chirurgici è il cosiddetto anestesia bilanciata. Ciò si riferisce all'uso combinato di un barbiturico ad azione ultrabreve, un analgesico oppioide, un rilassante muscolare antidepolarizzante e protossido di azoto.
Gli analgesici oppioidi sono ampiamente utilizzati per la premedicazione prima degli interventi chirurgici. Somministrare morfina e anestesia locale, poiché potenzia l'effetto degli anestetici locali.
Negli ultimi anni, un sistema transdermico di fentanil è stato utilizzato con successo per trattare il dolore cronico (i cerotti di fentanil vengono applicati sulla pelle ogni 72 ore).
Quando si utilizzano analgesici oppioidi (ad esempio promedolo) per alleviare il dolore del travaglio, è necessario tenere presente che tutti penetrano nella barriera placentare e causano depressione del centro respiratorio fetale. Se, nonostante le precauzioni, il neonato sviluppa asfissia, viene iniettato nella vena ombelicale l'antagonista analgesico oppioide naloxone.
Per il dolore causato da spasmi dei dotti biliari o degli ureteri, nonché ulcera peptica dello stomaco e del duodeno, coliche intestinali, è più indicato l'uso di Promedol e Omnopon, poiché aumentano il tono della muscolatura liscia meno della morfina. Tuttavia, in questi casi, è consigliabile somministrare questi farmaci in combinazione con m-anticolinergici (ad esempio con atropina) o antispastici miotropici (come la papaverina). A volte vengono prescritti analgesici oppioidi forte tosse, così come con mancanza di respiro associata a insufficienza del ventricolo sinistro del cuore.
Gli effetti collaterali possono includere nausea, vomito, bradicardia, stitichezza, ecc. I farmaci devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza respiratoria, con funzionalità epatica compromessa. Sono controindicati nei bambini sotto i 3 anni e negli anziani (a causa dell'effetto inibitorio sul centro respiratorio).
Agonisti-antagonisti e agonisti parziali dei recettori degli oppioidi
Gli agonisti-antagonisti agiscono in modo diverso sui diversi tipi di recettori degli oppioidi: alcuni tipi di recettori stimolano (azione agonista), altri bloccano (azione antagonista). Questi farmaci includono pentazocina, butorfanolo, nalbufina (vedere Tabelle 8.3 e 8.4).
Tabella 8.4.Caratteristiche comparative degli analgesici oppioidi
Nota. Il numero di più indica la gravità dell'effetto; ? - effetto minore.
Il primo farmaco di questo tipo introdotto nel pratica medica, era pentazocina (lexir, fortral). Rispetto ai derivati del fenantrene, uno dei cicli è assente nella struttura della pentazocina. Il farmaco è un agonista dei recettori δ e κ e un antagonista dei recettori μ. È inferiore alla morfina nell'attività analgesica e nella durata dell'azione. La pentazocina ha attirato l'attenzione per il fatto che il suo utilizzo presenta un rischio relativamente basso (rispetto agli analgesici agonisti degli oppioidi) di sviluppare tossicodipendenza(non provoca euforia; può causare disforia). È leggermente inferiore alla morfina, deprime la respirazione e la stitichezza si sviluppa meno frequentemente quando viene utilizzata. La pentazocina provoca un aumento della pressione nell'arteria polmonare; aumenta la pressione venosa centrale, che porta ad un aumento del precarico sul cuore. Aumenta il lavoro del cuore. A causa di questi effetti emodinamici, la pentazocina non deve essere utilizzata nell’infarto del miocardio. È ben assorbito dal tratto gastrointestinale. La pentazocina è anche un antagonista degli analgesici agonisti degli oppioidi, ma questa azione è debolmente espressa. L'antagonismo si manifesta, in particolare, nel fatto che quando la pentazocina viene somministrata a persone con dipendenza da agonisti analgesici oppioidi, sviluppano una sindrome di astinenza.
Gli agonisti-antagonisti includono anche butorfanolo (moradolo, stadolo) e nalbufina (nubaina).
Il butorfanolo ha proprietà farmacologiche simili alla pentazocina. È un agonista dei recettori κ e un debole antagonista dei recettori μ. Più attivo della morfina 3-5 volte. Analogamente alla pentazocina, aumenta la pressione nell'arteria polmonare e aumenta il lavoro del cuore, pertanto non è raccomandato per l'uso nell'infarto del miocardio. La respirazione è meno deprimente della morfina. La morfina ha meno probabilità di causare dipendenza dalla droga. Entra per via endovenosa o intramuscolare, a volte per via intranasale (dopo 3-4 ore).
La nalbufina è un agonista dei recettori κ e un debole antagonista dei recettori μ. L'attività corrisponde approssimativamente alla morfina. La farmacocinetica è simile a quella della morfina. Praticamente nessun effetto sull'emodinamica. Raramente provoca dipendenza dal farmaco (con la stessa frequenza della pentazocina). Entra per via parenterale dopo 3-6 ore.
La buprenorfina (buprenex) è un agonista parziale dei recettori mu. È 20-60 volte superiore alla morfina nell'attività analgesica e agisce più a lungo (si dissocia lentamente dalla sua associazione con i recettori oppioidi). L'effetto si sviluppa più lentamente di quello della morfina. Meno della morfina, colpisce tratto gastrointestinale. Non aumenta la pressione sanguigna cistifellea e dotto pancreatico. In misura minore, ritarda il progresso del chimo attraverso l'intestino. Viene assorbito relativamente bene dal tratto gastrointestinale (vedere Tabella 8.5). La parte principale del farmaco immodificato viene escreta dall'intestino, i metaboliti dai reni. Il potenziale del farmaco è relativamente basso. L'astinenza procede meno dolorosamente della morfina.
Entrare per via parenterale e sublinguale (dopo 6 ore). Con la via di somministrazione sublinguale la biodisponibilità corrisponde a circa il 50%.
1 Le differenze nell'attività analgesica si manifestano con diverse dosi di farmaci. Tuttavia, nella pratica, è più importante l’efficacia analgesica delle sostanze quando utilizzate in dosi terapeutiche. Risulta che quest'ultimo è praticamente lo stesso per tutti gli analgesici oppioidi elencati nella tabella. 8.4.
Il sovradosaggio accidentale o deliberato di analgesici oppioidi porta ad avvelenamento acuto. Si manifesta con stordimento, perdita di coscienza, coma. La respirazione è depressa. Il volume minuto del respiro diminuisce progressivamente. Appare una respirazione anormale e periodica. La pelle è pallida, fredda, le mucose sono cianotiche. Uno dei segni diagnostici di avvelenamento acuto con morfina e sostanze simili è una miosi acuta (tuttavia, con grave ipossia, le pupille si dilatano). La circolazione è disturbata. La temperatura corporea diminuisce. La morte avviene per paralisi del centro respiratorio.
Tabella 8.5.Farmacocinetica di alcuni analgesici ad azione centrale
Nota: i / n - per via intranasale, i / v - per via endovenosa, i / m - per via intramuscolare, s / c - per via sottocutanea, vn - all'interno
Il trattamento dell'avvelenamento acuto con analgesici oppioidi è il seguente. Prima di tutto, è necessario eseguire la lavanda gastrica, nonché introdurre assorbenti e lassativi salini. Ciò è particolarmente importante nel caso della somministrazione enterale di sostanze e del loro assorbimento incompleto.
Con sviluppato effetto tossico uso specifico antagonista analgesico oppioide naloxone (narcan), che blocca tutti i tipi di recettori degli oppioidi. Il naloxone non ha proprietà agoniste dei recettori oppioidi. Elimina non solo la depressione respiratoria, ma anche la maggior parte degli altri effetti degli analgesici oppioidi, compresi gli agonisti-antagonisti. Il sovradosaggio di buprenorfina naloxone è significativamente meno efficace. Quando somministrato per via orale, il farmaco viene assorbito, ma la maggior parte viene distrutta quando passa attraverso il fegato. Il naloxone viene somministrato per via endovenosa e intramuscolare. L'azione avviene rapidamente (dopo circa 1 minuto) e dura fino a 2-4 ore.
Per la somministrazione endovenosa è stato sviluppato anche un antagonista a lunga durata d'azione (10 ore), il nalmefene.
Nell'avvelenamento acuto con analgesici oppioidi può essere necessario respirazione artificiale. A causa della diminuzione della temperatura corporea, tali pazienti devono essere tenuti al caldo. Se la morte dovuta ad avvelenamento da oppioidi, che vengono principalmente metabolizzati nell'organismo, come la morfina, non viene
iniziato nelle prime 6-12 ore, la prognosi è considerata favorevole, poiché durante questo periodo la maggior parte del farmaco somministrato viene inattivato.
Il naltrexone è anche un versatile antagonista analgesico oppioide. È circa 2 volte più attivo del naloxone e agisce molto più a lungo (24-48 ore). Tra gli effetti collaterali, può causare insonnia, nausea, dolore spastico all'addome, dolori articolari. Destinato esclusivamente all'uso enterale. Viene utilizzato principalmente nel trattamento delle dipendenze da oppioidi.
Come già notato, l'uso a lungo termine di analgesici oppioidi sviluppa dipendenza dal farmaco (mentale e fisica 1), che di solito è la causa avvelenamento cronico questi farmaci.
L'emergere della tossicodipendenza è in gran parte dovuto alla capacità degli analgesici oppioidi di provocare euforia. Allo stesso tempo, le emozioni spiacevoli, la stanchezza vengono eliminate, compaiono il buon umore, la fiducia in se stessi e la capacità lavorativa viene parzialmente ripristinata. L'euforia è solitamente sostituita da un sonno sensibile e facilmente interrotto.
A appuntamenti ripetuti gli analgesici oppioidi creano dipendenza. Pertanto, per raggiungere l'euforia, i tossicodipendenti hanno bisogno di sempre di più dosi elevate sostanze rilevanti.
La brusca interruzione del farmaco porta alla dipendenza dal farmaco fenomeni di deprivazione (ritiro). Appaiono paura, ansia, desiderio, insonnia. Potrebbero esserci irrequietezza, aggressività e altri sintomi. Molte funzioni fisiologiche sono compromesse. A volte c'è un collasso. Nei casi più gravi, l’astinenza può essere fatale. L'introduzione di un analgesico oppioide allevia i fenomeni di deprivazione. L'astinenza si verifica anche se, sullo sfondo della tossicodipendenza esistente, al paziente viene somministrato naloxone (così come pentazocina).
A poco a poco, l'avvelenamento cronico aumenta. Diminuiscono le prestazioni mentali e fisiche, così come la sensibilità della pelle, il deperimento, la sete, la stitichezza, la caduta dei capelli, ecc.
Il trattamento della tossicodipendenza con analgesici oppioidi è un compito molto difficile. Necessario trattamento a lungo termine nell'ospedale. Ridurre gradualmente la dose e la frequenza di somministrazione dell'analgesico oppioide. Gli analgesici oppioidi a lunga durata d'azione vengono somministrati con una cessazione più lenta dell'effetto (per maggiori dettagli vedere libri di testo e manuali di narcologia e psichiatria). Tuttavia, in una percentuale relativamente piccola di casi si osserva una guarigione radicale. La maggior parte dei pazienti ha una ricaduta. A questo proposito, le misure preventive sono molto importanti: controllo rigoroso sulla conservazione, prescrizione e distribuzione degli analgesici oppioidi.
8.2. FARMACI NONOPIOIDI AD AZIONE CENTRALE CON ATTIVITÀ ANALGESICA
L'interesse per gli analgesici non oppioidi è principalmente associato alla ricerca di antidolorifici efficaci che non causino dipendenza. In questa sezione si distinguono 2 gruppi di sostanze. Il primo riguarda i farmaci non oppioidi, utilizzati principalmente come antidolorifici (farmaci non narcotici).
1 Si chiama dipendenza dalla droga la morfina morfinismo.
analgesici ad azione centrale). Il secondo gruppo è rappresentato da una varietà di farmaci che, insieme all'effetto principale (psicotropo, ipotensivo, antiallergico, ecc.), Hanno anche un'attività analgesica abbastanza pronunciata.
I. Analgesici non oppioidi (non narcotici) ad azione centrale (derivati del para-aminofenolo)
In questa sezione verrà presentato un derivato para-amminofenolo, il paracetamolo, come analgesico non oppioide ad azione centrale.
Il paracetamolo (acetaminofene, panadolo, tylenol, efferalgan) 1, che è un metabolita attivo della fenacetina, è ampiamente utilizzato nella pratica medica.
La fenacetina utilizzata in precedenza viene prescritta molto raramente, poiché provoca una serie di effetti collaterali indesiderati ed è relativamente tossica. Quindi, con l'uso prolungato e soprattutto con un sovradosaggio di fenacetina, possono formarsi piccole concentrazioni di metaemoglobina e sulfemoglobina. È stato notato un effetto negativo della fenacetina sui reni (si sviluppa la cosiddetta "nefrite da fenacetina"). L'effetto tossico della fenacetina può manifestarsi con anemia emolitica, ittero, eruzioni cutanee, ipotensione e altri effetti.
Il paracetamolo è un analgesico attivo non oppioide (non narcotico). Ha effetti analgesici e antipiretici. Si suggerisce che il meccanismo d'azione sia associato al suo effetto inibitorio sulla cicloossigenasi di tipo 3 (COX-3) nel sistema nervoso centrale, dove diminuisce la sintesi delle prostaglandine. Allo stesso tempo, nei tessuti periferici, la sintesi delle prostaglandine non è praticamente disturbata, il che spiega l'assenza di effetto antinfiammatorio nel farmaco.
Tuttavia questo punto di vista, nonostante la sua attrattiva, non è generalmente accettato. I dati che hanno costituito la base di questa ipotesi sono stati ottenuti in esperimenti su COX nei cani. Pertanto, non è noto se questi risultati siano validi negli esseri umani e se abbiano un significato clinico. Per una conclusione più ragionata sono necessari studi più estesi e prove dirette dell'esistenza nell'uomo di uno speciale enzima COX-3 coinvolto nella biosintesi delle prostaglandine nel sistema nervoso centrale e della possibilità della sua inibizione selettiva da parte del paracetamolo. Attualmente, la questione del meccanismo d'azione del paracetamolo rimane aperta.
In termini di efficacia analgesica e antipiretica, il paracetamolo corrisponde grosso modo all’acido acetilsalicilico (aspirina). Assorbito rapidamente e completamente dal tratto digestivo. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene determinata dopo 30-60 minuti. t 1 / 2 = 1-3 ore Si lega in piccola misura alle proteine plasmatiche. Metabolizzato nel fegato. I coniugati risultanti (glucuronidi e solfati) e il paracetamolo immodificato vengono escreti dai reni.
Il farmaco viene utilizzato per mal di testa, mialgia, nevralgia, artralgia, per il dolore nel periodo postoperatorio, per il dolore causato da tumori maligni, per ridurre la febbre durante la febbre. È ben tollerato. A dosi terapeutiche raramente provoca effetti collaterali. Possibile pelle
1 Il paracetamolo fa parte di molti farmaci combinati(coldrex, solpadein, panadein, citramon-P, ecc.).
reazioni allergiche. A differenza dell'acido acetilsalicilico, non ha effetti dannosi sulla mucosa gastrica e non influisce sull'aggregazione piastrinica (poiché non inibisce la COX-1). Lo svantaggio principale del paracetamolo è la ridotta autonomia terapeutica. Le dosi tossiche superano le dosi terapeutiche massime solo di 2-3 volte. Nell'avvelenamento acuto con paracetamolo sono possibili gravi danni al fegato e ai reni. Sono associati all'accumulo di un metabolita tossico, la N-acetil-p-benzochinoneimina (Schema 8.1). A dosi terapeutiche questo metabolita viene inattivato dalla coniugazione con il glutatione. A dosi tossiche non si verifica la completa inattivazione del metabolita. Il resto del metabolita attivo interagisce con le cellule e ne provoca la morte. Ciò porta alla necrosi delle cellule epatiche e dei tubuli renali (24-48 ore dopo l'avvelenamento). Il trattamento dell'avvelenamento acuto con paracetamolo comprende la lavanda gastrica, l'uso di carbone attivo e la somministrazione di acetilcisteina (aumenta la formazione di glutatione nel fegato) e metionina (stimola il processo di coniugazione). L'introduzione di acetilcisteina e metionina è efficace nelle prime 12 ore dopo l'avvelenamento, fino a quando non si verificano cambiamenti cellulari irreversibili.
Veri oppiacei, la morfina e i suoi analoghi - derivati dell'oppio, sono prescritti, secondo le raccomandazioni del comitato di esperti dell'OMS (1986), con un aumento del dolore da lieve a moderato e grave. Il debole viene assegnato per primo oppiacei (codeina), quindi forte (morfina).
Morfina- un analgesico centrale, un agonista dei recettori oppioidi, provoca l'inibizione dei riflessi polisinaptici del sistema nocicettivo. L'effetto depressivo della morfina sulle strutture del tronco encefalico con dosi crescenti provoca lo sviluppo di sonnolenza e, quindi, di anestesia. La morfina deprime la respirazione, la tosse, i riflessi simpatici. L'effetto collaterale più grave della morfina è la depressione dei centri vitali del midollo allungato. A seguito di un sovradosaggio del farmaco, la depressione respiratoria si sviluppa fino ad apnea, bradicardia, ipotensione, che può portare alla morte del paziente durante il sonno sullo sfondo di una crescente ipossia. Il Comitato per la riduzione del dolore dell'OMS riconosce che la morfina può abbreviare la vita del paziente se la dose viene aumentata arbitrariamente.
Con la nomina iniziale della morfina, a seguito dell'attivazione del centro del vomito, sono possibili nausea e vomito, in questi casi è consigliabile prescrivere antiemetici. La morfina ha anche un effetto pronunciato sugli organi periferici, a seguito dello spasmo della muscolatura liscia degli organi cavi si sviluppano: spasmo pilorico, spasmi segmentali dell'intestino tenue, contrazione degli ureteri, spasmo della vescica e del suo sfintere, spasmo dello sfintere di Oddi. Clinicamente, questo si manifesta con stitichezza, disturbi della minzione, discinesia biliare. Pertanto, è stato dimostrato che i pazienti che ricevono morfina prescrivono lassativi, antiemetici e antispastici.
Indicazioni all'uso della morfina: dolore, intenso cronico, non alleviato da altri analgesici: nelle malattie oncologiche; premedicazione; insonnia a causa di forti dolori; tosse pronunciata; mancanza di respiro nell'insufficienza cardiaca acuta; esame radiografico dello stomaco, del duodeno e della cistifellea (aumenta il tono dello stomaco, ne migliora la peristalsi, accelera lo svuotamento e provoca l'allungamento del duodeno con un mezzo di contrasto).
Controindicazioni: insufficienza respiratoria, dolore addominale di eziologia sconosciuta, grave insufficienza epatica, danno cerebrale o ipertensione endocranica, stato epilettico, intossicazione acuta da alcol, delirio.
Quando si utilizza la morfina si possono osservare i seguenti effetti collaterali: nausea, vomito, stitichezza, diarrea, colestasi, ritenzione urinaria, depressione respiratoria, allucinazioni, delirio, aumento della pressione intracranica, disturbi fisici e dipendenza mentale(dopo 1-2 settimane di assunzione regolare), sindrome da "astinenza": sbadigli, midriasi, lacrimazione, secrezione nasale, starnuti, contrazioni muscolari, mal di testa, astenia, sudorazione, ansia, irritabilità, insonnia, anoressia, perdita di peso, disidratazione, dolore alle estremità, spasmi addominali e muscolari, tachicardia, respiro irregolare, ipertermia, ipertensione.
Il sovradosaggio è caratterizzato da gravi effetti collaterali. Trattamento del sovradosaggio: mantenimento delle funzioni vitali, introduzione di antagonisti specifici (naloxone, nalorfina, levalorfano).
Con l'uso prolungato di morfina e altri oppiacei, appare la dipendenza, che richiede un aumento costante della dose del farmaco ed è possibile anche lo sviluppo di dipendenza mentale e fisica. Tuttavia, questa circostanza non deve impedire la prescrizione del farmaco a un paziente incurabile con un processo tumorale diffuso. Inoltre, lo sviluppo della dipendenza dal farmaco in nessun caso può essere la ragione per la sospensione del farmaco in un paziente con sindrome da dolore cronico. Le iniezioni di morfina cloridrato vengono prescritte alla dose di 10-20 mg con un intervallo di 4-6 ore. La dose ottimale del farmaco può essere determinata solo in condizioni stazionarie. Attualmente la monoterapia con grandi dosi di morfina non può essere considerata un metodo moderno per trattare il dolore; è necessaria una farmacoterapia combinata che utilizzi l'intero spettro di agenti sintomatici. Omnopon e Promedol vengono prescritti 20 mg ogni 3-4 ore.
Tramadolo cloridrato (tramal, tradol, ecc.), un analgesico oppioide sintetico ad azione centrale, efficace nell'alleviare la sindrome dolorosa moderata o grave (il potenziale analgesico, rispetto alla morfina, è del 10-20%), ha anche un effetto antitosse, non provoca depressione respiratoria e non deprime la motilità intestinale. Il tramadolo non provoca dipendenza mentale e fisica e, pertanto, non è elencato nella Convenzione sui farmaci e non è soggetto a contabilità speciale. La dose singola iniziale di Tramal è di 50-100 mg, la dose giornaliera è di 200-400 mg L'azione del farmaco inizia 25-45 minuti dopo l'assunzione delle capsule e dura da 3,5 a 6 ore, la concentrazione massima nel sangue è raggiunto dopo 2 ore. La durata d'azione delle compresse tramal-retard è doppia, 6-12 ore.
Il tramadolo viene utilizzato per la sindrome dolorosa di moderata intensità in neoplasie maligne, infarto miocardico acuto, traumi, procedure diagnostiche e terapeutiche, nevralgie.
Controindicazioni: ipersensibilità, intossicazione acuta da alcol e intossicazione da depressivi e farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale, epilessia, compromissione della funzionalità epatica e renale, gravidanza, allattamento al seno (sospeso per tutta la durata del trattamento), bambini gioventù(fino a 2 anni).
Assegnare: interno per adulti e bambini sopra i 14 anni - 0,05; (di nuovo - non prima di 30-60 minuti). Parenteralmente - 0,05-0,1; per via rettale - 0,1 (la reintroduzione delle supposte è possibile dopo 3-5 ore). La dose massima giornaliera è 0,4.
Possibili effetti collaterali: dipendenza, sindrome da astinenza, dipendenza, vertigini, letargia, depressione respiratoria, disforia, euforia, declino cognitivo, convulsioni, vomito, tachicardia, palpitazioni, ipotensione, collasso, nausea, dolore epigastrico, vomito, stitichezza, difficoltà a urinare, allergie reazioni. Gli effetti collaterali possono essere evitati ricorrendo ad un riposo a letto di breve durata (40-60 minuti) dopo l'assunzione delle prime dosi del farmaco.
In caso di sovradosaggio si verificano: depressione respiratoria, fino all'apnea, convulsioni, costrizione pupillare, anuria, coma. Per trattare un sovradosaggio, viene somministrato naloxone (un antagonista specifico) per via endovenosa, lavanda gastrica e mantenimento delle funzioni vitali.
Analgesici (farmacologia)
Analgesici (dal greco - an - negazione, algesis - sensazione di dolore) sono dette sostanze medicinali che, con azione riassorbente, sopprimono selettivamente la sensazione di dolore. Il dolore è un sintomo di molte malattie e varie lesioni.
Le sensazioni del dolore sono percepite da recettori speciali, che vengono chiamati nocicettori(dal lat. noc e o - danno). Gli irritanti possono essere influenze meccaniche e chimiche. Sostanze endogene come istamina, serotonina, bradichinina, ecc., possono causare dolore agendo sui nocicettori. Attualmente sono noti diversi tipi e sottotipi di questi recettori.
Il corpo ha anche un sistema antinocicettivo (dolore). I suoi elementi principali sono peptidi oppioidi(encefaline, endorfine). Interagiscono con specifici oppioidi(oppiacei) coinvolti nella conduzione e nella percezione del dolore. I peptidi oppioidi rilasciati sia nel cervello che nel midollo spinale causano analgesia (sollievo dal dolore). In caso di dolore intenso si nota un aumento del rilascio di peptidi analgesici endogeni.
Gli analgesici, a differenza dei farmaci anestetici, sopprimono selettivamente solo la sensibilità al dolore e non disturbano la coscienza.
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Analgesici |
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Oppioide Morfina cloridrato Morphylong Omnopon Trimeperidina Fentanil Buprenorfina Pentazocina Tramadolo Butorfanolo |
Non oppioide Salicilati Acido acetilsalicilico Derivati del pirazolone Metamizolo sodico (analgin) Derivati dell'anilina Acetaminofene (paracetamolo, tylenol, calpol, solpadeina) |
Narcotici (analgesici oppioidi)
Questo gruppo comprende sostanze ad azione centrale che possono sopprimere selettivamente la sensazione di dolore a causa dell'effetto sul sistema nervoso centrale. Altri tipi di sensibilità soffrono poco.
Il meccanismo principale dell'azione analgesica di questi farmaci è la loro interazione con i recettori degli oppiacei del sistema nervoso centrale, nonché con i tessuti periferici, che porta all'attivazione del sistema antinocicettivo endogeno e all'interruzione della trasmissione interneuronale degli impulsi del dolore a diversi livelli. livelli del sistema nervoso centrale. Gli analgesici oppioidi (narcotici) riproducono l'effetto dei peptidi oppioidi endogeni attivando i recettori oppioidi. Allo stesso tempo, il dolore di qualsiasi origine viene eliminato e la colorazione emotiva del dolore viene modificata, la sensazione di paura e l'aspettativa di dolore vengono soppresse.
La loro azione è accompagnata dallo sviluppo dell'euforia (dal greco. eu - bene, fero - sopporto), effetto sedativo e ipnotico, depressione del centro respiratorio. Per gli analgesici oppioidi si sviluppa la dipendenza mentale e fisica dai farmaci e la loro brusca cancellazione provoca sintomi di astinenza.
Le indicazioni per l'uso degli analgesici oppioidi sono:
Lesioni gravi e ustioni;
Dolore postoperatorio;
infarto miocardico;
Attacchi di colica renale ed epatica, pancreatite acuta;
Tumori maligni inoperabili;
Edema polmonare acuto.
In base alla natura dell'azione sui recettori degli oppiacei, tutti i farmaci oppioidi sono suddivisi nei seguenti gruppi:
a) agonisti che attivano tutti i tipi di recettori oppioidi (morfina, omnopon, promedolo, fentanil, tramadolo);
b) agonisti-antagonisti che attivano alcuni tipi di recettori degli oppiacei e ne bloccano altri (pentazocina, butorfanolo, buprenorfina);
c) antagonisti che bloccano tutti i tipi di recettori degli oppioidi (naloxone, naltrexone).
Analgesici narcotici a base di erbe
Il più utilizzato nella pratica medica è l'alcaloide
morfina. È isolato dall'oppio (il succo lattiginoso essiccato del papavero sonnifero). Disponibile sotto forma di sali di cloridrato e solfato.
La morfina ha molti effetti centrali. La cosa principale della morfina è il suo effetto analgesico. Presenta un effetto sedativo e ipnotico, a dosi terapeutiche provoca sonnolenza. Con l'introduzione della morfina si osserva la costrizione delle pupille (miosi), che è associata all'eccitazione dei centri del nervo oculomotore.
La morfina deprime fortemente il centro della tosse e ha una pronunciata attività antitosse. Con l'introduzione della morfina si verifica sempre un certo grado di depressione respiratoria. Si manifesta con una diminuzione della frequenza e della profondità della respirazione. Spesso (in caso di sovradosaggio) si nota un ritmo respiratorio anormale.
La morfina inibisce il centro del vomito, ma in alcuni casi provoca nausea e vomito, stimolando la zona chemiorecettrice trigger.
La morfina eccita il centro dei nervi vaghi, causando bradicardia.
La morfina ha anche un effetto pronunciato su molti organi muscolari lisci contenenti recettori oppioidi, aumentandone il tono. Pertanto sono possibili stitichezza, spasmo dei dotti biliari, difficoltà a urinare, broncospasmo. Pertanto, quando si usa la morfina per alleviare il dolore, dovrebbe essere combinata con antispastici miotropici o anticolinergici M (atropina, ecc.)
Stimola il rilascio di istamina dai mastociti, che porta alla vasodilatazione, una diminuzione della pressione nella circolazione polmonare, quindi viene utilizzato per l'edema polmonare.
Dal tratto gastrointestinale la morfina non viene assorbita abbastanza bene, una parte significativa di essa viene inattivata nel fegato. La durata dell'azione analgesica della morfina è di 4-6 ore. Viene somministrato per via parenterale (sottocutanea).
Omnoponcontiene una miscela di alcaloidi dell'oppio, di cui il 48-50% è morfina, nonché alcaloidi con effetto antispasmodico miotropico (papaverina, ecc.). La farmacodinamica dell'omnopon è simile a quella della morfina, ma provoca spasmi più deboli sugli organi muscolari lisci.
Morphylongè una soluzione allo 0,5% di morfina cloridrato in una soluzione al 30% di polivinilpirrolidone, ha un'azione prolungata. L'effetto analgesico dura 22-24 ore. Inseriscilo 1 volta al giorno per via intramuscolare.
Analgesici narcotici sintetici
Oltre alla morfina e ai suoi derivati, nella pratica medica trovano largo impiego anche i farmaci semisintetici.
Trimeperidina(promedolo) - uno dei farmaci più comuni, è un derivato della piperidina. In termini di effetto analgesico, è 2-4 volte inferiore alla morfina. La durata dell'effetto analgesico è di 3-4 ore. Deprime un po' meno il centro respiratorio, ha un debole effetto antispasmodico sulla muscolatura liscia degli organi interni, rilassa la cervice, ma aumenta il tono e aumenta l'attività contrattile del miometrio.
Fentanilstruttura chimica simile al promedolo. Ha un effetto analgesico molto forte (100-400 volte più attivo della morfina), ma a breve termine (20-30 minuti). Utilizzato principalmente per la neuroleptoanalgesia in combinazione con droperidolo (farmaco combinato - Talamonale). Neuroleptoanalgesia: anestesia generale senza spegnimento della coscienza. Utilizzato per la coppettazione dolore acuto con infarto miocardico e coliche polmonari, renali ed epatiche.
Buprenorfina(buprenox, nopan) è 20-30 volte superiore alla morfina nell'attività analgesica e dura più a lungo - 6-8 ore. Non deprime la respirazione e non provoca dipendenza.
Tramadolo(tramal, sintradone) è un analgesico sintetico ad azione mista (oppioidi + non oppioidi), agonista non selettivo dei recettori degli oppiacei. Viene utilizzato per la sindrome del dolore di intensità forte e media di varie eziologie. La durata dell'effetto analgesico è di 3-5 ore. A dosi terapeutiche, praticamente non deprime la respirazione e non provoca dipendenza dal farmaco. Assegnare a pazienti di età superiore a 14 anni all'interno, per via rettale, parenterale.
Pentazocina(fortral, fortvin) è un agonista-antagonista dei recettori degli oppioidi. È un debole analgesico narcotico, inferiore alla morfina nell'attività analgesica, allo stesso tempo deprime il centro respiratorio in misura molto minore, provoca stitichezza ed è meno pericoloso in relazione alla dipendenza. La durata dell'azione è di 3-4 ore.
Butorfanolo(moradol, stadol) è simile nelle proprietà farmacologiche alla pentazocina. Più attivo della morfina 3-5 volte.
Naloxone- un antagonista specifico dei recettori degli oppioidi, blocca tutti i tipi di questi recettori. Elimina non solo la depressione respiratoria, ma anche la maggior parte degli altri effetti degli analgesici narcotici. La durata dell'azione è di 2-4 ore. È usato per l'avvelenamento con analgesici narcotici.
Naltrexone2 volte più attivo del naloxone, agisce più a lungo - 24-48 ore. Utilizzato nel trattamento delle dipendenze da oppioidi.
Gli analgesici oppioidi sono controindicati nella depressione respiratoria, malattie acute cavità addominale, lesioni craniocerebrali, bambini sotto i 2 anni, con maggiore sensibilità ai farmaci.
Avvelenamento acuto con analgesici oppioidi
I principali segni di intossicazione sono: confusione, respirazione anormale superficiale (del tipo Cheyne-Stokes), pupille fortemente ristrette, cianosi delle mucose, ipotensione, perdita di coscienza. La morte avviene a causa della paralisi del centro respiratorio. L'aiuto consiste in ripetute lavande gastriche con una soluzione allo 0,02% di permanganato di potassio, riscaldando il corpo della vittima, utilizzando adsorbenti e lassativi salini. Il naloxone è usato come antagonista, che elimina tutti i sintomi che si presentano. Entri negli analettici, effettui la respirazione artificiale.
L'avvelenamento cronico con analgesici oppioidi (dipendenza) si sviluppa in connessione con la dipendenza dal farmaco, che si verifica a causa della capacità degli analgesici narcotici di provocare euforia. Con l'uso prolungato di questi farmaci, si sviluppa la dipendenza, quindi i tossicodipendenti hanno bisogno di dosi più elevate di queste sostanze per raggiungere l'euforia. La brusca cessazione della somministrazione del farmaco provoca la dipendenza dal farmaco, porta al fenomeno dell'astinenza (privazione).
Il trattamento della tossicodipendenza viene effettuato in un ospedale utilizzando metodi speciali.
Analgesici non narcotici (non oppioidi).
A analgesici non narcotici includere farmaci di vario tipo struttura chimica, che, a differenza degli oppioidi, non provocano euforia, dipendenza e dipendenza dalla droga. Hanno effetti analgesici, antinfiammatori e antipiretici. Questi farmaci sono efficaci principalmente per il dolore infiammatorio: mal di testa, dentale, articolare, muscolare, nevralgico, reumatico, ma sono inattivi per i dolori traumatici e altri dolori gravi.
I principali effetti degli analgesici non oppioidi sono associati alla loro capacità di inibirne la sintesi prostaglandine- sostanze ad elevata attività biologica. Si formano le prostaglandine acido arachidonico sotto l'influenza di un enzima cicloossigenasi(COX). (Fig. 16). Si conoscono due tipi di questo enzima: COX-1 e COX-2. La COX-1 fornisce la sintesi delle prostaglandine, che svolgono una funzione regolatrice in molti tessuti del corpo (partecipano alla regolazione della circolazione sanguigna, alle funzioni del tratto gastrointestinale, dei reni, dell'utero e di altri organi). Sotto l'influenza della COX-2, durante il danno e l'infiammazione, si formano prostaglandine che stimolano processo infiammatorio, aumentare la permeabilità vascolare, migliorare la sensibilità recettori del dolore. (Fig. 17).
Riso. 16 Schema di formazione delle prostaglandine
Gli analgesici non oppioidi inibiscono in modo non selettivo la COX-1 e la COX-2. Gli effetti analgesici, antinfiammatori e antipiretici di questi farmaci sono associati all'inibizione della COX-2, mentre numerosi effetti indesiderati compaiono in connessione con l'inibizione della COX-1 (gastrotossicità, ecc.).
Gastropro- Aumenta Diminuisci Infiammazione Dolore Febbre
Aggregazione aggregativa protettiva
Azione delle piastrine piastriniche
Riso. 17 Classificazione della ciclossigenasi
Gli analgesici non oppioidi sopprimono principalmente il dolore da lieve a moderato, nella cui origine le prostaglandine svolgono un ruolo importante. I farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine indeboliscono la risposta infiammatoria, la conseguenza di ciò è il loro effetto analgesico. Inoltre, eliminano l'aumentata sensibilità dei recettori del dolore e nel sistema nervoso centrale inibiscono l'effetto delle prostaglandine sulla conduzione degli impulsi del dolore.
L'effetto antipiretico degli analgesici non oppioidi si manifesta con una diminuzione temperatura elevata corpo a causa dell'aumento del trasferimento di calore (i vasi cutanei si espandono, la sudorazione aumenta). Con la febbre aumenta il livello delle prostaglandine nel cervello, che influenzano il centro della termoregolazione. Gli analgesici non oppioidi inibiscono la sintesi e riducono il livello delle prostaglandine nel sistema nervoso centrale. Sono efficaci solo a temperature elevate (superiori a 38,5 0 C) e non influenzano la normale temperatura corporea.
Derivati dell'acido salicilico
Acido acetilsalicilico (aspirina) è un farmaco sintetico che ha un effetto analgesico, antinfiammatorio, antipiretico e che a piccole dosi (75-325 mg al giorno) inibisce l'aggregazione piastrinica e viene utilizzato per prevenire la trombosi nelle malattie cardiovascolari. È un inibitore selettivo della COX-1. L'aspirina è ben assorbita se assunta per via orale. Viene prescritto da solo o in combinazione con altri farmaci sotto forma di farmaci combinati: Citramon, Cofitsil, Askofen, Tomapirin, Citrapar, Askaff, ecc., nonché sotto forma di compresse solubili contenenti acido ascorbico- "Aspirina UPSA", "Aspirina-S", "Fortalgin-S", ecc. Prodotto forma di iniezione aspirina - Aspisol. Vengono utilizzati anche i salicilati Salicilato di sodio E Salicilamide.
Gli effetti collaterali indesiderati si manifestano con disturbi dispeptici, acufeni, perdita dell'udito, reazioni allergiche, sanguinamento, broncospasmo (asma da "aspirina"). A causa di una violazione della sintesi delle prostaglandine nella mucosa gastrica e dell'effetto irritante, i salicilati causano danni: ulcerazione, emorragia. Nei bambini a infezione virale possibile sviluppo della sindrome di Reye con danni al cervello, al fegato. In questo caso non sono consigliati ai bambini sotto i 12 anni.
Si consiglia di assumere le compresse di acido acetilsalicilico dopo i pasti, frantumare prima dell'uso e lavarle con abbondante acqua.
Derivati del pirazolone
Metamizolo-sodio (analgin) ha un effetto antinfiammatorio e antipiretico, ma l'effetto analgesico è più pronunciato. Si dissolve bene in acqua, quindi viene spesso utilizzato per la somministrazione parenterale. Incluso nei farmaci combinati " Tempalgin», « Pentalgin», « Benalgin", così come in combinazione con antispastici nella composizione dei farmaci" Baralgin», « Spazgan», « Maxigan”, efficace per il dolore spasmodico.
Effetti collaterali indesiderati: oppressione dell'ematopoiesi (agranulocitosi), reazioni allergiche, gastrotossicità. Nel processo di trattamento, è necessario controllare l'esame del sangue.
Derivati dell'anilina
Acetaminofene(paracetamolo, panadolo) ha un effetto analgesico e antipiretico e quasi nessun effetto antinfiammatorio. Viene utilizzato principalmente per mal di testa, nevralgie, lesioni, febbre. Ampiamente usato in pediatria sotto forma di sciroppi e compresse effervescenti-E fferalgan,Tylenol,Kalpol,Solpadein,Paraceto e altri farmaci praticamente non causano irritazione della mucosa gastrica. Possibile compromissione della funzionalità epatica e renale. L'antagonista del paracetamolo è l'acetilcisteina.
Gli analgesici non narcotici sono controindicati nelle ulcere gastriche e duodenali, nella compromissione della funzionalità epatica e renale, nel broncospasmo, nella ridotta emopoiesi, nella gravidanza, nell'allattamento.
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Nome del farmaco, sinonimi, Condizioni di archiviazione |
Moduli di rilascio |
Metodi applicativi |
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Morphini cloridrato (UN) |
Compressa (capp.) 0,01;0,03; 0,06; 0.1. Amp. Soluzione all'1% - 1 ml |
1 etichetta. (cap.) 2-3 volte al giorno Sotto la pelle, 1 ml |
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Morfilongo (A) |
Amp. Soluzione allo 0,5% - 2 ml |
1 ml per muscolo |
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Onnopono (A) |
Amp. Soluzione all'1% e al 2% - 1 ml |
Sotto la pelle, 1 ml |
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Trimeperidino (Promedolo) (A) |
Tab. 0,025 Amp. Soluzione all'1% e al 2% - 1 ml |
1-2 tavoli. per il dolore Sotto la pelle (in una vena) 1-2 ml |
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Fentanil (A) |
Amp. Soluzione allo 0,005% - 2.5 ml e 10 ml |
In un muscolo (in una vena) 1-2 ml |
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Tramadolo (Tramalum) (UN) |
Tappi. (tabella) 0,05 Candele 0.1 Amp. Soluzione al 5% - 1 ml, 2ml |
1 tappo. per il dolore 3-4 volte al giorno Una candela al retto 1-4 volte al giorno In un muscolo (in una vena) 1-2 ml 2-3 volte al giorno |
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Nalossono (A) |
Amp. Soluzione allo 0,04% - 1 ml |
Sotto la pelle, nel muscolo, dentro vena 1-2 ml |
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Acidum acetilcalicilico (Aspirina) |
Tab. 0,25; 0,3; 0,325; 0,5 |
1-3 tavoli. 3-4 volte al giorni dopo aver mangiato macinare con cura bere alla grande Quantità d'acqua |
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Aspisolo (B) |
Flac. 0,5 e 1,0 |
Nel muscolo (nella vena) 5 ml (pre-r- immergere in 5 ml di acqua per iniezioni) |
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Metamizol - sodio (Analginum) (B) |
Tab. 0,25; 0,5 Amp. Soluzione al 25% e al 50% -1ml; 2ml; 5 ml |
1/2 tab. 2-3 volte al giorno dopo aver mangiato In un muscolo (in una vena) 1- 2 ml 2-3 volte al giorno |
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"Baralginum" (B) |
Ufficiale scheda. Amp. 2 ml e 5 ml |
1 etichetta. 2-4 volte al giorno In un muscolo (in una vena) 2- 5 ml 2-3 volte al giorno |
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Reopirino (Pirabutolo) (B) |
Ufficiale confetto Amp. 5 ml |
1-2 compresse 3-4 volte al giorno giorno dopo aver mangiato 3-5 ml per muscolo (profondo) 2-4 volte al giorno |
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Paracetamolo (Paracetamolo) (B) |
Tab. (cap.) 0,2; 0,25; 0,5 Candele 0,125; 0,25; 0,3; 0,5 Sospensione 70, 100 e 250 ml |
1-2 tavoli. (cap.) 2-4 volte al giorno dopo i pasti 1 candela in linea retta intestino fino a 4 volte al giorno Dentro, secondo età, fino a 4 volte al giorno |
Domande di controllo
1. Spiegare la farmacodinamica degli analgesici narcotici.
2. Spiegare l'effetto della morfina sul sistema nervoso centrale, sulla respirazione, sul tratto gastrointestinale.
3. Dai caratteristica comparativa Preparati di analgesici oppioidi, caratteristiche della loro azione.
4. Indicazioni per l'uso di analgesici, effetti indesiderati.
5. Quali sono le misure di assistenza in caso di avvelenamento da analgesici oppioidi.
6. Qual è la particolarità dell'azione del tramadolo?
7. Quali farmaci vengono utilizzati nel trattamento della tossicodipendenza?
Test di blocco
1. Specificare tratti caratteriali analgesici narcotici.
a) Eliminare il dolore causato dal processo infiammatorio
B) Eliminare il dolore di qualsiasi origine c) Può provocare euforia d) Aumentare il volume della ventilazione polmonare e) Hanno un effetto antinfiammatorio f) Causano dipendenza da farmaci
2. Cos'è durata media azione analgesica della morfina?
a) 20-30 minuti. b) 4-5 ore. c) 8-10 ore.
3. Quali sono i segni di un avvelenamento acuto da morfina?
UN) Coma b) Depressione respiratoria c) Costrizione della pupilla
d) sudorazione
4. Segnare le principali indicazioni per l'uso di analgesici narcotici.
a) Dolore traumatico b) Mal di testa c) Dolore da infarto miocardico d) Dolore muscolare e articolare e) Dolore postoperatorio
5. L'effetto analgesico degli analgesici oppioidi è dovuto a:
a) Eccitazione dei recettori degli oppioidi b) Inibizione dei recettori degli oppioidi
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