لا تقتصر مشكلة كبت المناعة أثناء زراعة الكلى، وكذلك أثناء زرع الأعضاء الأخرى، على إنشاء مثبطات مناعية فعالة، ولكنها تشمل أيضًا البحث عن الطرق المثلى لاستخدامها. يعتبر نظام كبت المناعة هو الأمثل عند الحد الأقصى الوقاية الفعالةالرفض، فإن خطر حدوث مضاعفات خطيرة من مثبطات المناعة هو الحد الأدنى.
منذ الثمانينيات، أصبحت CsA جزءًا لا يتجزأ من الغالبية العظمى من الأنظمة المثبطة للمناعة الحديثة. ومع ذلك، فإن هذا المثبط المناعي عالي الفعالية له عدد من الآثار الجانبية والسامة الخطيرة. إن الرغبة في تقليل مخاطرها مع الحفاظ على أقصى قدر من الفعالية لكبت المناعة قد حفزت تطوير العديد من البروتوكولات، التي تختلف في عدد مثبطات المناعة المستخدمة (أنظمة مكونة من 1 و2 و3 و4 مكونات)، وفي جرعاتها وتسلسلها. ومدة الإدارة. في رأينا، يتم تحديد اختيار بروتوكول معين في كل حالة على حدة من خلال عدد من العوامل، من بينها الزراعة الأولية أو المتكررة، والحالة الأولية للمتلقي، وحالته المناعية وتحديدًا مستوى الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا .
يمكن تقسيم فترة كبت المناعة بأكملها بعد زرع الكلى إلى مرحلتين - العلاج التعريفي والصيانة.
تغطي مرحلة العلاج التعريفي الأسابيع الـ 12 الأولى تقريبًا بعد عملية الزرع، والتي تتميز بوظيفة الكسب غير المستقر وزيادة الحساسية مع أعلى احتمال لحدوث أزمات الرفض.
وفقًا لذلك، يجب أن يمنع التثبيط المناعي بشكل فعال الرفض الحاد للكلية المزروعة مع الحد الأدنى من خطر حدوث أضرار إضافية للكسب غير المشروع المتضرر بالفعل في البداية، بالإضافة إلى الأضرار الخطيرة الأخرى، في المقام الأول المضاعفات المعدية.
حاليًا، تم اقتراح عدة بروتوكولات لتحريض كبت المناعة.
العلاج الأحادي باستخدام CsA باستخدام جرعات عالية من الدواء (10-15 مجم / كجم من وزن الجسم يوميًا). ميزته هي القضاء التام على الكورتيكوستيرويدات، وهو أمر مهم للغاية عندما خطر كبيرآثارها الجانبية (مرض السكري، الآفة التقرحية الجهاز الهضمي) أو عندما يكون استخدام البريدنيزولون غير مرغوب فيه للغاية (عند الأطفال).
ومع ذلك، فإن العلاج الأحادي بـ CsA محفوف بزيادة خطر التأثيرات السامة للدواء، مكان خاصمن بينها، أثناء زرع الكلى، يتم تصنيف السمية الكلوية، على الأرجح في OKH. في هذه الحالات، يمكن أن يؤدي العلاج الأحادي CsA إلى تفاقم تنخر الأنابيب وتمنع تراجع تلف الكسب غير المشروع بعد الإقفاري. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تخفي قلة البول إضافة أزمات الرفض إلى علم الأمراض الموجود، والذي يزداد الميل إليه أيضًا في حالات OKH. كما تظهر نتائج دراسة بيولوجيا العضو المتبرع، ينبغي اعتبار زيادة احتمال الرفض الحاد في الكلية الإقفارية أمرًا طبيعيًا.
كل هذا يخلق صعوبات خاصة في العلاج الأحادي التعريفي لـ CsA، خاصة في حالات القصور الحاد. ومع ذلك، تشير بيانات الأدبيات إلى فعاليتها العالية. وهكذا، وفقًا لـ G. Opelz، الذي لخص نتائج حوالي 100000 عملية زرع كلى، كانت العملية أكثر نجاحًا لدى 2500 متلقٍ لم يتلقوا الكورتيكوستيرويدات في مرحلة التحريض. ومع ذلك، فمن الممكن تجنب الكورتيكوستيرويدات في هذه المرحلة فقط في 20-58٪ من المتلقين. وفي حالات أخرى، تعيينهم أمر لا مفر منه بسبب الآثار السامةالجرعات العالية من CsA من ناحية، وأزمات الرفض من ناحية أخرى.
يتضمن نظام كبت المناعة التعريفي المكون من مكونين مزيجًا من جرعات متوسطة من CsA (6-10 مجم / كجم يوميًا) مع الكورتيكوستيرويدات (0.8-1 مجم / كجم يوميًا). بعد ذلك، يتم ضبط جرعة CsA وفقًا لمستواه في الدم بحيث يكون تركيز الدواء في حدود 150-200 نانوجرام/مل (اختبار RIA أحادي النسيلة). يتم تقليل جرعة الكورتيكوستيرويدات إلى 10 ملغ / يوم بحلول نهاية الشهر الثالث.
هذا الخيار من كبت المناعة هو أكثر شعبية. وتتمثل ميزته في استخدام جرعة أولية أقل من CsA مقارنةً بالعلاج الأحادي. وفي الوقت نفسه، فإن البريدنيزولون، على الرغم من استخدامه، يكون أيضًا بجرعة مخفضة مقارنة بالجرعة التقليدية في عصر ما قبل السيكلوسبورين. وهذا يساعد على تقليل مخاطر الآثار الجانبية الخطيرة لكلا العقارين، من ناحية، وتقليل تكرار أزمات OKH وأزمات الرفض، من ناحية أخرى.
تستخدم أنظمة كبت المناعة الحثية الثلاثية والرباعية جرعة أولية أقل من CsA، ولكن يجب دمجها مع اثنين أو أكثر من مثبطات المناعة الأخرى. بهذه الطريقة، من الممكن توفير ما يكفي من كبت المناعة مع الحد الأدنى من خطر حدوث خلل وظيفي حاد في الكسب غير المشروع. بشكل عام، لا يتجاوز حدوث OKH في هذه الظروف تلك التي لوحظت مع كبت المناعة التقليدي باستخدام بريدنيزولون وآزاثيوبرين، على الرغم من أن فترة انقطاع البول في الحالات التي يتم فيها استخدام CsA مباشرة بعد الجراحة قد تكون أطول.
يتم استخدام أحد بروتوكولات كبت المناعة الحثية هذه بنجاح في معهد أبحاث زراعة الأعضاء و أعضاء اصطناعية M3 RF على مدى السنوات العشر الماضية. يتم استخدامه في ما لا يقل عن 95٪ من المتلقين ويتضمن 3 مكونات - CsA، الموصوفة منذ الساعات الأولى بعد الجراحة، والبريدنيزولون والأزاثيوبرين. ومع ذلك، فإن أساليب العلاج لوظيفة الكسب غير المشروع الفورية والمؤجلة مختلفة بعض الشيء.
بالنسبة لـ OKH لعملية الزرع، الجرعة الأولية من CsA هي 2-4 مجم / كجم يوميًا، بريدنيزولون - 0.8 مجم / كجم يوميًا، الآزوثيوبرين - 1.5-2 مجم / كجم يوميًا. يتم تقليل جرعة البريدنيزولون إلى 0.5 ملغم / كغم بنهاية الشهر الأول. مع الترميم وظيفة الكلىيتم زيادة جرعة CsA بحيث يصل تركيز الدواء في الدم إلى المستوى العلاجي المستهدف (150-200 نانوغرام / مل).
نحن نعتبر أن ميزة تكتيكات العلاج هذه هي خلق الظروف التي يحدث فيها تراجع الكسب غير المشروع بعد الإقفاري OKH، وبالتالي استعادة وظيفته، بشكل أسرع.
من أجل وظيفة الكسب غير المشروع الفورية، يتم استخدام جرعات أعلى من CsA (5-6 مجم / كجم من وزن الجسم) وجرعات مخفضة قليلاً من بريدنيزولون (لا تزيد عن 0.5 مجم / كجم من وزن الجسم) من اليوم الأول. لا تعتمد جرعة الآزوثيوبرين عمليا على طبيعة الوظيفة الأولية للطعم، وكما هو الحال مع OKN، فهي تتراوح بين 1.5-2 ملغم/كغم.
يتم أيضًا تنظيم الجرعة الإضافية من CsA في هذه الحالات وفقًا لتركيزها في الدم، ونعتبر نفس النطاق الذي يتراوح بين 150-200 نانوجرام/مل هو الأمثل. مع جرعة دون تغيير، يتم تحقيق ذلك، كقاعدة عامة، بحلول نهاية الأسبوع الثاني بعد الجراحة. وبخلاف ذلك، إذا كان الكسب غير المشروع يعمل، يتم زيادة الجرعة. مع الانخفاض المطرد في مستوى CsA في الدم، يمكن استخدام أدوية مثل ديلتيازيم أو فيراباميل أو الكيتوكونازول (نيزورال)، والتي تمنع نظام الإنزيم الميكروسومي السيتوكروم P-450 في الكبد وتبطئ عملية التمثيل الغذائي لـ CsA، الذي يساعد على زيادة تركيزه في الدم. يتم تحديد جرعات الآزوثيوبرين بناءً على عدد الكريات البيض والصفائح الدموية الموجودة الدم المحيطيوكذلك وظائف الكبد.
نحن نراقب مدى كفاية كبت المناعة و الدراسة المورفولوجيةخزعات من الكلية المزروعة.
كما تظهر تجربتنا، فإن فعالية الخيارات الموصوفة لكبت المناعة التعريفي المكون من 3 مكونات لا تختلف. وفي كلتا الحالتين، تبلغ معدلات بقاء المتلقي والكسب غير المشروع لمدة عام واحد 89% و82% على التوالي.
في الآونة الأخيرة، بدأنا في استخدام الميكوفينولات موفيتيل (CellCept) بنجاح كعامل مثبط للخلايا في مرحلة الحث. وعلى الرغم من أن تجربتنا لا تزال صغيرة، إلا أنها لا تزال كذلك تحليل أوليوتشير بيانات الأدبيات العالمية إلى انخفاض كبير في وتيرة أزمات الرفض في ظل هذه الظروف. يوصف سيلسيبت بجرعات تتراوح من 1.0 إلى 3.0 جم/يوم، مع جرعة 2.0 جم/يوم تعتبر الأمثل.
يحتوي التثبيط المناعي الرباعي أيضًا على تعديلين. الأول يتكون من الاستخدام الفعلي لثلاثة مثبطات مناعية فقط في المرة الواحدة، ويتم تغيير بنية المجموعة اعتمادًا على الحالة الوظيفية للزرع. في OKH، يتم استبعاد CsA تمامًا من كبت المناعة. يبدأ العلاج بالبريدنيزولون والأزاثيوبرين وأحد الأدوية بولي أو الأجسام المضادة وحيدة النسيلة- ALG، ATG، OKT-3. بعد استعادة وظيفة الكلى، أي. بعد 1-3 أسابيع من الجراحة، يتم وصف CsA، ويتم إيقاف عقار الأجسام المضادة للخلايا الليمفاوية. في ظل ظروف هذا العلاج، يكون تواتر ومدة OKH في حدها الأدنى. ومع ذلك، فإن الأجسام المضادة للخلايا اللمفاوية تزيد بشكل حاد من خطر الآثار الجانبية الخطيرة، ولا سيما عدوى CMV، للوقاية منها يجب استخدام غانسيكلوفير في وقت واحد مع مثبطات المناعة المذكورة. الاستخدام الواسع النطاق لهذا الخيار من كبت المناعة التعريفي محدود بسبب تكلفته العالية.
يتكون التعديل الثاني من الاستخدام المتزامن لأربعة مثبطات للمناعة ذات مخاطر مناعية عالية، والتي تحدث عندما عمليات زرع متكررة، إذا تم فقدان الكسب غير المشروع السابق بسبب الرفض الحاد، أو مع ارتفاع (أكثر من 30٪) من الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا، عندما يكون خطر الرفض الحاد المتسارع أو المبكر مرتفعًا بشكل خاص.
في مثل هذه الحالات، يتم وصف CsA، على الرغم من أنه بجرعات صغيرة، مباشرة بعد الزرع ويتم دمجه مع ثلاثة مثبطات للمناعة - بريدنيزولون، وهو أجسام مضادة مثبطة للخلايا ومضادة للخلايا الليمفاوية، مع إعطاء ALG لمدة 2-3 أسابيع، وOKT-3 لمدة 7-10 أيام.
كما تظهر تجربتنا، في المتلقين الذين يعانون من فرط الحساسية، فإن الإدارة الوقائية لـ ATG (فريزينيوس، ألمانيا، باستور ميرير، فرنسا) أو OKT-3 (سيلاج، سويسرا) من اليوم الأول بعد الزرع فعالة للغاية وتسمح بتحقيق النجاح حتى ذلك الحين، عندما مستوى الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا هو 80-100%. ومع ذلك، كما ذكرنا سابقًا، فإن هذه الأدوية تزيد بشكل كبير من خطر الإصابة بالعدوى (سواء البكتيرية أو الفيروسية الشديدة، وخاصة الفيروس المضخم للخلايا). في ملاحظاتنا، كان ترددها مع OCT-3 أعلى مرتين من ATG. في رأينا، OKT-3 هو الأفضل للعلاج، ولكن ليس لمنع الرفض.
تتبع مرحلة الحفاظ على كبت المناعة مرحلة الحث وتتميز عادةً بوظيفة الكسب غير المشروع المستقرة وغياب أو انخفاض شدة الخلل الوظيفي في الأعضاء الأخرى ومخاطر أقل أهمية أمراض معدية. خلال هذه المرحلة، يُعتقد أن الحساسية تتناقص تدريجيًا. في هذا الصدد، يرى العديد من الأطباء أنه من المستحسن تقسيم هذه المرحلة إلى فترتين، تغطي إحداهما الأشهر الستة الأولى بعد الجراحة، والأخرى تغطي كامل فترة ما بعد الزرع اللاحقة.
يجب أن يضمن كبت المناعة الصيانة الوقاية من رفض زرع الأعضاء المزمن مع الحد الأدنى من خطر الآثار الجانبية لمثبطات المناعة في ظروف الاستخدام طويل الأمد. في هذه الحالة، يمكنك استخدام العلاج الأحادي باستخدام CsA أو مزيج من هذا الدواء مع عامل تثبيط الخلايا (عادةً الآزوثيوبرين) و/أو مع الكورتيكوستيرويدات.
في معهد أبحاث زراعة الأعضاء والأعضاء الاصطناعية M3 في الاتحاد الروسي، يتم استخدام مثبطات المناعة المكونة من 3 مكونات بشكل تقليدي، بما في ذلك CsA والبريدنيزولون والآزوثيوبرين (أقل من 20٪ من المتلقين لا يوصف لهم الآزويثوبرين). مؤشرات التوقف عن تناول الآزوثيوبرين هي نقص الكريات البيض والتهاب الكبد النشط المزمن.
كما هو الحال في مرحلة الحث، يتم تحديد جرعة CsA من خلال تركيزها في الدم، والذي نسعى جاهدين للحفاظ عليه عند مستوى لا يقل عن 100 نانوجرام/مل وعلى النحو الأمثل في حدود 120-170 نانوجرام/مل. جرعة البريدنيزولون في نهاية سنة واحدة هي 5-10 ملغم/يوم، وجرعة الآزويثوبرين هي 0.8-1.5 ملغم/كغم يومياً.
لا تزال مسألة الفعالية النسبية لمختلف أنظمة كبت المناعة مثيرة للجدل. باستخدام ما يقرب من 100000 عملية زرع من قاعدة بيانات دراسة زرع الأعضاء متعددة المراكز (CTS)، أظهر G. Opelz أن زراعة الكلى تكون أكثر نجاحًا إذا تم استخدام CsA كعلاج وحيد أو فقط مع الآزويثوبرين، أي. مع الاستبعاد الكامل للكورتيكوستيرويدات. في ظل هذه الظروف، يقترب معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات من 80% وهو أعلى بنسبة 10% تقريبًا من الاستخدام المتزامن للبريدنيزون. تم تأكيد مزايا استبعاد الكورتيكوستيرويدات من كبت المناعة أيضًا بواسطة G. Touchard et al. إلخ. أصبحت الرغبة في التخلي عن استخدامها المستمر شائعة بشكل متزايد في السنوات الأخيرة، بحيث تحول عدد من المؤلفين، بعد 3-6 أشهر من استخدامها، إلى العلاج الأحادي للصيانة باستخدام CsA. مثال على هذا التحول هو النظام المعتمد كمعيار في مركز زراعة الأعضاء في ميونيخ. وفقًا لذلك، يتم استبدال كبت المناعة التعريفي لمدة 3 أسابيع باستخدام 3 مثبطات مناعية بمزيج من CsA والكورتيكوستيرويدات، وبعد 6 أشهر من الزرع، يتم إلغاء الأخير، ويتم نقل المتلقي تدريجيًا إلى العلاج الأحادي CsA. ومع ذلك، فمن الممكن التخلص تمامًا من الكورتيكوستيرويدات فقط لدى بعض المتلقين (58-75%)، بينما يكون استئنافها في حالات أخرى أمرًا لا مفر منه، وغالبًا ما يكون ذلك بسبب أزمات الرفض.
هناك نتيجة مهمة أخرى من دراسة أوبلز وهي أن الشكل الأكثر شيوعًا لكبت المناعة المستمر، وهو مزيج CsA والكورتيكوستيرويدات والآزوثيوبرين، ليس له فائدة خاصة مقارنة باستخدام CsA مع الكورتيكوستيرويدات وحدها. كان معدل بقاء الطعوم على قيد الحياة لمدة خمس سنوات في ظل نظامي الصيانة هو نفسه تقريبًا وبلغ حوالي 70٪. تم التوصل إلى نفس النتيجة من قبل ر. كونز وآخرين، الذين قدموا نتائج التحليل التلوي لـ 449 تقريرًا حول هذه القضية. ويترتب على هذا التحليل أنه، مع ملاحظة النقص المحتمل في التأثير المثبط للمناعة عند استبعاد الآزوثيوبرين، يفضل العديد من المؤلفين
تثبيط المناعة المكون من عنصرين باستخدام CsA والكورتيكوستيرويدات، لأنه أقل خطورة فيما يتعلق بالمضاعفات المعدية الشديدة. فقط وفقًا لـ S. Ponticelli وآخرون، في ظل هذه الظروف، يزداد تكرار المضاعفات بشكل ملحوظ، وهو ما يرتبط على ما يبدو باستخدام جرعات أعلى من CsA من قبل هؤلاء المؤلفين. لم تكشف دراساتنا الخاصة عن اختلافات في تواتر الآثار الجانبية في حالات كبت المناعة المكونة من 2 أو 3 مكونات. أدى استبعاد الآزوثيوبرين من ملاحظاتنا إلى زيادة احتمالية الرفض المزمن للكلية المزروعة. كان تواتر هذا الأخير في السنوات الخمس الأولى بعد الزرع في سياق نظام مكون من 3 مكونات 52٪، على خلفية نظام مكون من مكونين - 79٪ (ع)< 0,001). Мы полагаем, что отличия наших данных от большинства литературных могут быть объяснены применением нами более низких доз ЦсА. Как показывает анализ литературы, концентрация этого препарата в крови при отмене азатиоприна поддерживается, как правило, на уровне не ниже 150 нг/мл.
كانت قيمة جرعة CsA موضوعًا للعديد من التقارير لمدة عقدين من الزمن. استنادًا إلى ملاحظات لمدة 8 سنوات لـ 31,915 متلقيًا للكلى الخيفي، وجد G. Opelz أن الجرعة المثالية من CsA تتراوح من 3 إلى 5 ملغم/كغم يوميًا؛ البقاء على قيد الحياة بعد الكسب غير المشروع لمدة 8 سنوات هو الحد الأدنى (55-62٪) عند تناول جرعات أقل من 3 ملغم / كغم وأكثر من 6 ملغم / كغم في اليوم. تأثير سيء جرعة عاليةيعتبر الدواء نتيجة للسمية الكلوية المزمنة CsA، والرفض المزمن المنخفض نتيجة لعدم كفاية كبت المناعة. تتوافق هذه البيانات مع الدراسات السابقة التي أجراها H. Almond وآخرون، والتي وفقًا لها، بعد 5 سنوات من الجراحة، تزداد حالات الرفض المزمن بأكثر من 1.5 مرة إذا لم تصل جرعة CsA خلال السنة الأولى بعد الجراحة إلى 5. ملغم/كغم يومياً.
ومع ذلك، نظرًا لخصائص الحرائك الدوائية لـ CsA، فإن جرعات الدواء وفقًا لمستوى الدم هي الأكثر استخدامًا على نطاق واسع. ولأغراض عملية، يتم تحديد تركيز CsA في عينات الدم المأخوذة على معدة فارغة، بعد 12 ساعة من العينة السابقة وقبل الجرعة التالية مباشرة من الدواء.
يتم ضمان كفاية كبت المناعة إذا تم الحفاظ على مستوى CsA في الدم ضمن ما يسمى بالنافذة العلاجية، أي. في النطاق من 100 إلى 400 نانوجرام/مل باستخدام المقايسة المناعية الإشعاعية وحيدة النسيلة. المستوى الأمثلبالنسبة لكل مريض على حدة، يعتمد ذلك على الفترة التي تلي عملية الزرع، وما يصاحب ذلك من كبت المناعة، والمضاعفات الكلوية و/أو خارج الكلى وعدد من العوامل الأخرى.
من المقبول عمومًا أنه بحلول الأشهر الأولى بعد الزرع يكون أكثر تركيز عاليدواء يتوافق مع النصف العلوي من النطاق "العلاجي". الأمر نفسه، كما ذكرنا سابقًا، ينطبق على العلاج الأحادي CsA أو دمجه مع الآزوثيوبرين عند استبعاد الكورتيكوستيرويدات.
أحد الجوانب المهمة لاستخدام CsA هو أيضًا الحاجة إلى تثبيت مستواه في الدم (انظر أدناه).
وبالتالي، فإن البروتوكولات الحديثة المختلفة لكبت المناعة الصيانة توفر نسبة بقاء عالية على الكسب غير المشروع وتختلف بشكل رئيسي في طبيعة وتواتر الآثار الجانبية. ولا يمكن التوصية بأي واحد منهم على أنه "مثالي". يتم تحديد اختيار هذا النظام أو ذاك من أنظمة تثبيط المناعة، من ناحية، من خلال الخصائص الفردية للمتلقي، ومن ناحية أخرى، من خلال تقاليد التشغيل لمركز زرع معين.
لقد كان تحويل السيكلوسبورين A موضوع نقاش كبير لعدد من السنوات. كما أظهرت الدراسات التي أجراها G. Opelz، استنادًا إلى تحليل المواد من أكثر من 15000 عملية زرع كلى، فإن البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات بعد التوقف عن استخدام CsA أقل بنسبة 14٪ تقريبًا من استخدامه المستمر. ومع ذلك، فإن هذا يتعارض مع بيانات من مؤلفين آخرين. في ملاحظات S. نيوستيد وآخرون. بعد التحويل، يبلغ معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات للطعوم التي عملت لمدة عام واحد على الأقل حوالي 85٪ ولا يختلف بشكل كبير عن هذا المؤشر في المجموعة "غير المحولة". من المحتمل جدًا أن تكون التناقضات المذكورة أعلاه مرتبطة بالاختلافات في شروط التحويل. ومع ذلك، فحتى إنكار تأثير تحويل CsA على المصير طويل المدى للكلية المزروعة، يشير جميع الباحثين إلى أن انسحاب الدواء يثير أزمات الرفض.
وكانت دراسة هذه المشكلة موضوعنا أبحاث خاصة. لقد حاولنا إلغاء CsA في 70 مستلمًا لكلية جثثية خيفية. في 25 منهم، تم إيقاف الدواء تدريجيا (أكثر من 8-12 أسبوعا) على خلفية كبت المناعة التقليدي دون تغيير، بغض النظر عن الوقت بعد الجراحة والحالة الوظيفية للكلية المزروعة. في 45 مستلمًا، تميز نظام التحويل بتقوية وقائية إلزامية لكبت المناعة الأساسي، وبالتالي، في موعد لا يتجاوز أسبوعين قبل التوقف عن CsA، تمت زيادة جرعة الآزوثيوبرين إلى 2 ملغم / كغم يوميًا، وعندما يكون تركيز انخفض CsA في الدم إلى 50 نانوغرام / مل، وتم زيادة الجرعة أيضًا بريدنيزولون (حتى 0.5-0.6 ملغم / كغم من وزن الجسم). بعد الانتهاء من التحويل، تم تخفيض جرعات كلا الدواءين تدريجياً إلى الجرعات الأصلية. بالإضافة إلى ذلك، في مثل هذه الحالات، يتم إجراء التحويل في موعد لا يتجاوز 8-12 شهرًا بعد عملية الزرع وفقط في حالة وظيفة الكسب غير المشروع المستقرة والمرضية. إذا كان هناك شك في نشاط الرفض دون السريري، إبرة الخزعةزرع الأعضاء، وعند التحقق من الرفض، العلاج الوقائي بالنبض بالكورتيكوستيرويدات. كانت مدة المراقبة بعد تحويل CsA 43.4 ± 2.8 شهرًا.
عند استخدام التقنية الأولى، تم إلغاء CsA فقط في 4 من أصل 25 مريضا (16٪). وفي الوقت نفسه، وفي ظل ظروف التقنية الثانية، تبين أنها ناجحة في 51.1% من الحالات (ع).< 0,01). Хотя кризы отторжения в обеих группах возникали с одинаковой частотой, хроническое отторжение трансплантата и «почечную смерть» в условиях первой методики наблюдали значительно чаще. При этом течение хронического отторжения отличалось более быстрым прогрессированием.
وهكذا، في ملاحظاتنا، أدى تحويل CsA إلى زيادة حادة في احتمال الرفض المزمن للكلية المزروعة إذا لم يتم تعويض ضعف كبت المناعة بسبب إلغاء CsA عن طريق زيادة جرعات مثبطات المناعة التقليدية، وكذلك إذا تم إجراء التحويل مبكرًا نسبيًا بعد الزرع ودون الأخذ في الاعتبار إمكانية الرفض الكامن. في الوقت نفسه، إذا تم استيفاء هذه الشروط، فإن بقاء الكسب غير المشروع لمدة 5 سنوات (الشكل 40.1) لم يختلف بشكل كبير عن المؤشر في مجموعة المتلقين الذين لم يخضعوا للتحويل (66 و 75٪، على التوالي، p > 0.05) .
حاليًا، يعتبر تحويل CsA بسبب خطر تفعيل الرفض أمرًا غير مرغوب فيه للغاية. ولا يجوز ذلك إلا في حالات استثنائية وبموجب الشروط الخاصة المبينة أعلاه.
أ.س. نيكونينكو، العضو المقابل في الأكاديمية الوطنية للعلوم في أوكرانيا،
دكتوراه في الطب، أستاذ بالمعهد الوطني للجراحة وزراعة الأعضاء
هم. A. A. شاليموفا نامز من أوكرانيا"، كييف
أصبحت زراعة الأعضاء العلاج الرائد للعديد من الأمراض المزمنة حول العالم. يتم إجراء عشرات الآلاف من عمليات زرع الأعضاء كل عام في جميع أنحاء العالم. مختلف الأجهزة. الحد الأقصى لمتوسط العمر المتوقع بعد الزرع هو أكثر من 25 عامًا. بعد زراعة الأعضاء، تم إعادة تأهيل المريض بالكامل، وهو ما يؤكده ليس فقط استعادة أنشطته المهنية، ولكن أيضًا مشاركة الأشخاص الذين لديهم أعضاء مزروعة في الألعاب الأولمبية. وفي كل عام، يشارك عشرات الآلاف من المرضى الذين تلقوا أعضاء مانحة في هذه الأحداث الرياضية.
يمكن اعتبار زراعة الأعضاء الحديثة في نفس الوقت مؤشرًا لمستوى الرعاية الصحية في بلد معين وكمؤشر لحضارة المجتمع. مع الأخذ في الاعتبار حقيقة أن زراعة الأعضاء ليست فقط واحدة من أكثر المجالات ذات التقنية العالية، ولكنها أيضًا واحدة من أكثر المجالات تكلفة، والتي تحمل أيضًا مشاكل أخلاقية واجتماعية وموضوعية معقدة أخرى، ومن أجل تطويرها بنجاح، من الضروري الالتزام بـ عدد من الشروط. أولا وقبل كل شيء، هناك حاجة إلى إطار تشريعي فعال، وتمويل حكومي كاف وفهم كامل للمجتمع. ويلاحظ هذا الوضع اليوم في كثيرين الدول المتقدمةحيث أصبح زرع الأعضاء علاجًا سريريًا قياسيًا للعديد من الأمراض. تشير العديد من الحقائق حول عملية الزرع إلى الكفاءة العالية وإعادة التأهيل الكامل للمتلقين (الشكل 1).
في البلدان المتقدمة، تعتبر زراعة الأعضاء العلاج القياسي للعديد من أمراض الكلى والقلب والكبد والرئتين والأمعاء.
لقد حدثت تغييرات كبيرة في استخدام العوامل المثبطة للمناعة على مدى السنوات العشر الماضية. على وجه الخصوص، إلى جانب استخدام السيكلوسبورين، بدأ استخدام التاكروليموس على نطاق أوسع، وبدأ استبدال الآزويثوبرين تدريجيًا بالميكوفينولات موفيتيل (MMF). على نحو متزايد، تتضمن بروتوكولات كبت المناعة العلاج التعريفي باستخدام داكليزوماب أو باسيليكسيماب، وهو جلوبيولين مضاد للخلايا الثيموسية. الاتجاه الرئيسي في تطوير بروتوكولات كبت المناعة الحديثة هو زيادة بقاء الكسب غير المشروع على المدى الطويل.
يعد العلاج المثبط للمناعة قسمًا إلزاميًا في طب زراعة الأعضاء السريري، والذي يرتبط به تقدم هذا الفرع من الطب. زرع الأعضاء داخل نوع ما يحفز الاستجابة المناعية التي تبدأ عن طريق التعرف على المستضد بواسطة الخلايا الليمفاوية التائية، النتيجة النهائيةهذه العملية هي رفض الأعضاء. لا يمكن عمل الكسب غير المشروع على المدى الطويل إلا في ظل ظروف العلاج المثبط للمناعة مدى الحياة.
زراعة الكلى هي الأكثر شعبية ومبررة اقتصاديا. قبل التنفيذ في الممارسة السريريةطُرق نظرية الاستبدال(غسيل الكلى وزراعتها)، أدى الفشل الكلوي إلى وفاة المرضى في 100% من الحالات. ابتداء من الأول زرع ناجحالكلى في عام 1954، وقد تراكمت خبرة كبيرة فيما يتعلق بالتحسين الجراحيةوالحفاظ على الأعضاء وتحسين بروتوكولات كبت المناعة وتحسينها إدارة ما بعد الجراحةمرضى. زرع الكلى هو العلاج المفضل المرحلة النهائيةمزمن الفشل الكلوي(نموذج الإبلاغ الموحد). خطر الوفاة للمرضى الذين يخضعون لعملية زرع الكلى أقل مرتين من خطر الوفاة للمرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى.
ومع ذلك، حتى بعد زراعة الأعضاء بنجاح، لا يمكن استبعاد خطر رفض العضو المزروع. مواعيد نهائية مختلفةبعد العملية. ولهذا الغرض، تم تطوير بروتوكولات العلاج المثبطة للمناعة. عند إجراء كبت المناعة، ينبغي إيلاء الاهتمام الرئيسي للتشخيص في الوقت المناسب لرد فعل الرفض والوقاية وتصحيح الآثار الجانبية. يجب أن نتذكر أن جرعة زائدة من الأدوية المثبطة للمناعة يمكن أن تؤدي إلى مضاعفات معدية وتزيد من خطر الإصابة بالمرض. الأورام الخبيثةوالسيكلوسبورين له سمية كلوية شديدة.
حتى الآن، لا يوجد نظام مثالي لتثبيط المناعة بعد زراعة الكلى. يتم تأكيد ذلك من خلال استخدام العديد من مجموعات مثبطات المناعة المعروفة والجديدة في مراكز زراعة الأعضاء المختلفة. ومع ذلك، ينبغي للمرء أن يسعى جاهدا إلى الالتزام ببروتوكول يستند إلى نتائج كبيرة التجارب السريريةوالتوصيات الموجودة. وفي الوقت نفسه، من الممكن دائمًا الخروج عن البروتوكول والاختيار نهج غير قياسيفي العلاج لتقليل غير المرغوب فيه ردود الفعل السلبيةلمريض معين. الاستخدام النهج الفرديفي الفئات الفرديةيجب أن يعتمد المتلقون على التوصيات الدولية المقبولة عمومًا والخبرة الخاصة بمركز زراعة الأعضاء.
يختلف جميع المتلقين في خطر الإصابة بالرفض أو فقدان الكسب غير المشروع، ويجب أن تكون جرعات الأدوية المثبطة للمناعة فردية. يحتاج الأطفال والمراهقون الذين يتلقون عمليات زرع كلى وبنكرياس متزامنة أو الذين لديهم مستويات عالية من الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا (وكذلك أولئك الذين خضعوا لعمليات زرع غير ناجحة في الماضي) إلى تثبيط مناعي أكثر شدة، ويحتاج متلقو عمليات زرع الأعضاء من جثث متطابقة بشكل جيد يحتاج المتبرعون أو المتبرعون الأحياء ذوو الصلة إلى كبت مناعي أقل عدوانية بشكل ملحوظ.
الهدف الرئيسي من كبت المناعة هو منع الرفض الحاد. يحدث الأخير بشكل طبيعي خلال السنة الأولى، وتعتبر نوبة الرفض قد حدثت عندما يتم تأكيدها شكلياً. يتم تقييم شدة الرفض الحاد باستخدام معايير بانف المعدلة. تصل نسبة الرفض تحت السريري المكتشف بواسطة الخزعات البروتوكولية إلى 9% خلال 6 أشهر. بعد الزرع.
أحد المؤشرات الموضوعية لكفاية كبت المناعة هو تركيز مثبطات الكالسينيورين (CNIs) في الدم. يصاحب التركيز المنخفض زيادة في تواتر الرفض الحاد، ويؤدي التركيز العالي حتمًا إلى تطور السمية الكلوية، وهو سبب شائع لخلل في عملية زرع الكلى المتأخر، وله علامات مورفولوجية واضحة (الشكل 5).
نظرًا لحقيقة أن الاستجابة المناعية يتم التعبير عنها إلى الحد الأقصى خلال فترة ما بعد الزرع مباشرة ثم تضعف عادةً، يمكن تقسيم الفترة بأكملها بعد زرع أي عضو إلى مراحل كبت المناعة، كل مرحلة تتوافق مع مجموعة خاصة من مثبطات المناعة (الجدول 1). يتم عرض أمثلة على أنظمة كبت المناعة في الجدول 2.
تم تصميم العلاج التعريفي (قبل وأثناء عملية الزرع) لتقليل أو تعديل استجابة الخلايا التائية أثناء عرض المستضد. لاستخدام العلاج التعريفي:
- العوامل البيولوجية - الأجسام المضادة لمستقبلات إنترلوكين -2 (IL-2) - داكليزوماب أو باسيليكسيماب، التي تربط مستضد CD25 على سطح الخلايا الليمفاوية التائية المنشطة وبالتالي تمنع تنشيط الخلايا الليمفاوية، وهي مرحلة حاسمة من الاستجابة المناعية الخلوية لرفض عملية الزرع.
- يوصى بشكل مطلق بتحريض الأجسام المضادة المستنفدة (الجلوبيولين المضاد للخلايا الثيموسية) في المرضى المعرضين لخطر مناعي مرتفع أو في المرضى الذين يحتمل أن يكون لديهم تأخر في وظيفة الكسب غير المشروع (المتبرعون ذوو المعايير الموسعة، المانحون دون المستوى الأمثل)، ولكن يجب أن يؤخذ في الاعتبار أنه، بالمقارنة مع داكليزوماب أو باسيليكسيماب، هناك هو خطر العدوى بالجلوبيولين المضاد للخلايا الثيموسية و الأورام الخبيثةأعلى.
تشمل عوامل الخطر المناعية العالية ما يلي:
- عدم توافق HLA-DR؛
- صغر سن المتلقي.
- وجود الأجسام المضادة الخاصة بالمانحين؛
- وظيفة الكسب غير المشروع المتأخرة.
- زمن نقص التروية الباردة > 24 ساعة.
يغطي العلاج الأساسي الأولي الأشهر الثلاثة الأولى. بعد الزرع، والتي تتميز بوظيفة الكسب غير المشروع غير المستقرة واحتمال كبير لأزمات الرفض. الهدف من كبت المناعة في هذه المرحلة هو منع وعلاج الرفض الحاد. في الوقت نفسه، يجب أن تشمل تكتيكات العلاج المثبط للمناعة الحد من المخاطر المضاعفات الجانبية، معدية في المقام الأول.
يعتمد اختيار بروتوكول العلاج المثبط للمناعة الأولي على تقييم الحالة المناعية للمتلقي وخصائص عملية زرع الكلى. تشمل الاستراتيجيات العلاجية لكبت المناعة الأولي مجموعة من الأدوية المثبطة للمناعة الأدويةعدة مجموعات: CNI، عامل مضاد التكاثر، الكورتيكوستيرويدات.
يجب أن يبدأ CNI (تاكروليموس أو السيكلوسبورين A) قبل أو أثناء عملية الزرع. في فترة أوليةفمن المستحسن الوصول بسرعة إلى التركيز المطلوب من الأدوية المثبطة للمناعة في دم المتلقي. كلما كان من الممكن تحقيق مستويات علاجية من CNI في الدم بشكل أسرع، كلما كان ذلك أكثر فعالية في منع الرفض الحاد. يفضل استخدام التاكروليموس كخط أول لـ CNI. بالمقارنة مع السيكلوسبورين، فإن التاكروليموس يقلل من خطر الرفض الحاد إلى حد أكبر ويزيد من مدة وظيفة الكسب غير المشروع.
تعتبر الكورتيكوستيرويدات تقليديًا الدعامة الأساسية للعلاج المثبط للمناعة. ومع ذلك، فإن الآثار الجانبية للكورتيكوستيرويدات دفعت إلى البحث عن خيارات العلاج المثبطة للمناعة التي تقضي على استخدامها أو تقلل منها.
لا يُنصح بتقليل جرعة الكورتيكوستيرويدات أو إيقافها تمامًا إلا عندما وفقا للشروط: التحفيز الكامل للجلوبيولين المضاد للخلايا الثيموسية، وانخفاض المخاطر المناعية، ووظيفة الكسب غير المشروع الجيدة، واستخدام التاكروليموس كمثبط أساسي للمناعة وغياب نوبات الرفض المبكرة خلال الأشهر الثلاثة الأولى. بعد الزرع.
واحد من خطوات مهمةفي العلاج المثبط للمناعة هو إدخال MMF - إستر مورفولينو-إيثيل لحمض الميكوفينوليك (MPA) في ممارسة زراعة الأعضاء السريرية، وهو منتج إنزيمي لفطر البنسليوم. تم افتتاح المجمع متعدد الوظائف في الستينيات. وتمت دراسته في البداية كدواء مضاد للبكتيريا ومضاد للأورام ومضاد للصدفية، ثم بدأ استخدامه لاحقًا في زراعة الأعضاء كمثبط للمناعة.
يثبط MMF بشكل انتقائي وعكسي هيدروجيناز إينوزين أحادي الفوسفات (IMPDG)، وهو الإنزيم الرئيسي في تخليق النيوكليوتيدات التي تحتوي على قاعدة البيورين جوانين، وبالتالي يمنع تكاثر الخلايا الليمفاوية T وB، وإنتاج الأجسام المضادة وتوليد الخلايا التائية السامة للخلايا. وهكذا، MMF له تأثير على الخلوية و الحصانة الخلطية. يمكن لأنواع أخرى من الخلايا، على سبيل المثال، العدلات، تصنيع البيورينات بطريقة بديلة، لذلك يتم تعطيل تكاثرها بواسطة MMF إلى حد أقل، مما يحدد الانتقائية العالية للعمل وانخفاض السمية الخلوية لـ MMF.
بعد الإدارة عن طريق الفميتم امتصاص MMF بالكامل من الجهاز الهضمي ويتم استقلابه بشكل أكبر أثناء المرور الأول عبر الكبد لتكوين مستقلبه النشط MPA. وقد أظهرت نتائج العديد من الدراسات كفاءة عالية MMF بالاشتراك مع السيكلوسبورين أو التاكروليموس والكورتيكوستيرويدات لمنع الرفض الحاد.
صيانة كبت المناعة
يجب أن يوفر كبت المناعة الصيانة المدة القصوىحياة المتلقي من خلال عملية زرع فعالة، والتي يتم تحديدها من خلال مدى كفاية قمع الاستجابة المناعية من ناحية وتقليل مخاطر الآثار الجانبية لمثبطات المناعة من ناحية أخرى.
يمكن تقسيم كبت المناعة الصيانة إلى فترتين. الأولى (حتى سنة واحدة) هي فترة العلاج المداومة المبكرة، حيث يتم تقليل جرعات مثبطات المناعة تدريجيًا كما هو مخطط لها. والثانية، والتي تستمر طوال حياة الكلية المزروعة، هي فترة كبت المناعة، عندما يكون مستوى كبت المناعة مستقرًا نسبيًا وكافيًا لمنع الرفض مع تقليل خطر حدوث مضاعفات.
تستخدم جميع بروتوكولات العلاج المثبطة للمناعة الحديثة تقريبًا الميكوفينولات. بالمقارنة مع الآزويثوبرين، فإن الميكوفينولات تقلل من خطر الرفض الحاد وتزيد من بقاء الكسب غير المشروع على المدى الطويل. هناك شكلان المخدرات الأصلية MFC: ميكوفينولات موفيتيل وميكوفينولات الصوديوم المغلفة معويًا، كلاهما يوفران مستويات كافية من كبت المناعة ولهما معدلات مماثلة من الآثار الجانبية.
وهكذا، في دراسة أجراها ج. سيانسيو وآخرون. لم تكن هناك اختلافات في حدوث النوبة الأولى من الرفض الحاد للكسب غير المشروع، وكذلك في مستوى بقاء المريض على قيد الحياة وبقاء الكسب غير المشروع في السنوات الأربع الأولى بعد الزرع، اعتمادًا على شكل MFC. وبالإضافة إلى ذلك، لم يتم العثور على اختلاف في حدوث الآثار الجانبية المعدية المعوية بعد 4 سنوات من الزرع.
ترتبط الآثار الجانبية المعدية المعوية باستخدام MMF والميكوفينولات الصوديوم المغلفة معويًا بكل من التأثيرات الجهازية والمحلية لـ MPA ومستقلباته. التغيرات النسيجية في التهاب القولون MFC متشابهة لكلا العقارين. في المبادئ التوجيهية السريرية للعديد من البلدان، وكذلك في المبادئ التوجيهية الدولية المشتركة التوصيات الأوروبيةبالنسبة لزراعة الكلى، لا توجد مؤشرات بشأن تفضيل استخدام أي من أدوية MPA. عوامل الخطر لتطوير الإسهال لدى متلقي زراعة الكلى تشمل الجنس الأنثوي، ومرض السكري، والعلاج طويل الأمد ببدائل الكلى مع غسيل الكلى، الاستعداد الوراثيمرض الاضطرابات الهضمية الخفية.
يعتبر الاختيار الفردي للأدوية المثبطة للمناعة بناءً على ملف تعريف المخاطر الخاص بالمريض (خطر الرفض الحاد، والآثار الجانبية) ممارسة قياسية. الإلغاء أو الاستبدال المخدرات الفرديةهو الحل القياسي إذا كانت الفوائد (تقليل الأعراض) قد تفوق الضرر (الرفض الحاد). قد تحدث أو تتفاقم حالات مرض السكري بعد عملية الزرع بسبب الكورتيكوستيرويدات، والتاكروليموس، وبدرجة أقل، السيكلوسبورين. في المرضى الذين يعانون من ضعف تحمل الجلوكوز أو في حالات مرض السكري بعد عملية الزرع، ينصح بتقليل الجرعة أو إيقاف المنشطات. إذا لم يكن هذا كافيا، ينبغي النظر في التحول من تاكروليموس إلى السيكلوسبورين أ مستحلب صغير.
يمكن أن يكون سبب دسليبيدميا الكورتيكوستيرويدات والسيكلوسبورين. في هذا الصدد، تعتبر السيطرة على دسليبيدميا إلزامية، كما هو الحال مع تناول الستاتينات. يمكن أن يحدث ارتفاع ضغط الدم الشرياني بسبب الكورتيكوستيرويدات، والسيكلوسبورين، وبدرجة أقل، التاكروليموس. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم على الرغم من العلاج المناسب لارتفاع ضغط الدم، فمن المستحسن تقليل أو إيقاف المنشطات أو CNIs. قد يحدث كبت نقي العظم مع MMF أو الآزوثيوبرين، ويعتبر تخفيض جرعة MMF أو الآزوثيوبرين الخطوة الأولى المقترحة في حالة حدوث فقر الدم أو نقص الكريات البيض. لا يستبعد أي من أنظمة تثبيط المناعة المستخدمة تطور الرفض، والذي يكون احتمال حدوثه أعلى في الأشهر الثلاثة الأولى. بعد الزرع.
السبب الرئيسي لفقدان الطعم الخيفي على المدى الطويل بعد عملية الزرع هو الخلل الوظيفي المزمن للكسب غير المشروع (CPGD). يتجلى اعتلال الكلية الخيفي المزمن / التليف الخلالي والضمور الأنبوبي - CAN / IF) سريريًا عن طريق زيادة بروتينية، وانخفاض وظيفة الكسب غير المشروع، مما يؤدي إلى الفشل الكلوي المزمن في نهاية المرحلة. من أجل التشخيص والتحقق في الوقت المناسب من أسباب خلل الكسب غير المشروع الكلوي، تعد المراقبة المورفولوجية ضرورية، حيث أن التقنيات المورفولوجية الخاصة فقط هي التي توفر معلومات كاملة عن حالة الكسب غير المشروع (الشكل 2-5). يعتمد تقييم الأضرار الناجمة عن الكسب غير المشروع على تصنيف بانف لعام 2005.
يتم إجراء خزعة زرع الكلى وفقا لمواصفات محددة المؤشرات السريريةأو كجزء من برنامج المراقبة (يتم وصف خزعات البروتوكول على فترات زمنية محددة مسبقًا بعد الزرع، بغض النظر عن وظيفة الكلى). أظهر عدد من الدراسات أن خزعة البروتوكول يمكن أن تكتشف الرفض الحاد غير الواضح سريريًا (تحت الإكلينيكي)، وسمية CNI، وتلف الكسب غير المشروع المزمن (الشكل 2-5).
علاج الرفض الحاد للزرع
الرفض الحاد هو نتيجة الاستجابة المناعية للمتلقي لمستضدات المتبرع. هذا الشرطينبغي الشك عندما زيادة حادةمستوى الكرياتينين (20-25% من المستوى الأولي) مع انخفاض التبول، وتصلب وألم في الكسب غير المشروع، وكذلك الحمى.
مُقَدَّم أعراض مرضيةلديهم حساسية ونوعية منخفضة وكانت مميزة للأنظمة المثبطة للمناعة المستخدمة سابقًا. لهذا السبب، في المرحلة الأولى، يجب استبعاد الأسباب الأخرى لخلل زراعة الكلى (الأوعية الدموية، المسالك البولية)، ويلزم إجراء خزعة لتأكيد الرفض الحاد. تجدر الإشارة إلى أنه من الناحية المثالية، يجب أن تسبق الخزعة العلاج دائمًا لتجنب الإفراط في تشخيص الرفض الحاد.
علاج الحلقة الأولى من الرفض
الحلقة الأولى من الرفض الحاد في معظم الحالات تكون ذات طبيعة الرفض الخلوي الحاد، وهي حساسة للجلوكوكورتيكويدات. تقترح معظم البروتوكولات العلاج النبضي بالجلوكوكورتيكويد كعلاج الخط الأول للرفض الحاد.
العلاج النبضي بالجلوكوكورتيكويدات عن طريق الوريد يسمح في معظم الحالات بإيقاف أزمة الرفض. لهذا الغرض، يتم استخدام ميثيل بريدنيزولون بجرعة 500-1000 ملغ بالتسريب في الوريد لمدة 30-60 دقيقة. (3 أيام). يمكن الحفاظ على جرعة الصيانة من الجلايكورتيكويدات عند نفس المستوى بعد الانتهاء من العلاج بالنبض. يتم تقييم فعالية العلاج بالنبض في الأيام 2-3 من العلاج بناءً على ديناميكيات استعادة مستوى الكرياتينين. من المعتقد أنه في اليوم الخامس بعد بدء العلاج، يجب أن يعود مستوى الكرياتينين إلى المستوى الأصلي أو حتى يصبح أقل من المستوى المسجل في بداية نوبة الرفض الحاد. بالتزامن مع العلاج، من الضروري التأكد من أن تركيز CNI يقع ضمن النطاق العلاجي. لا ينبغي أن تكون جرعة الميكوفينولات أقل من الموصى بها. إذا تطورت نوبة الرفض الحاد في وجود تركيزات كافية من السيكلوسبورين، فيمكن النظر في التحويل إلى تاكروليموس.
علاج الرفض المتكرر والمقاوم للستيرويد
قد يكون العلاج النبضي المتكرر بالجلوكوكورتيكويدات فعالاً في علاج الرفض الحاد، ولكن لا ينبغي إعطاء أكثر من دورتين من العلاج النبضي قبل تطبيق الأجسام المضادة. عادة ما تكون النوبة المتكررة من الرفض الحاد عبارة عن رفض خلوي حاد مقاوم للستيرويدات يتطلب استخدام أدوية الأجسام المضادة متعددة النسيلة.
يوصى ببدء العلاج بالأجسام المضادة على الفور إذا لم تكن هناك استجابة فورية للعلاج بالنبض؛ وتقترح البروتوكولات الأخرى الانتظار لعدة أيام. إذا تدهورت وظيفة الكسب غير المشروع بسرعة على الرغم من العلاج بالنبض، فيجب بدء العلاج بالجلوبيولين المناعي المضاد للخلايا الثيموسية على الفور.
قد تكون الجرعات التي يتم بها استخدام الجلوبيولين المضاد للخلايا الثيموسية في علاج الرفض أعلى من الجرعات التحريضية، ويجب أن تكون مدة العلاج 5-7 أيام على الأقل. خلال الدورة، من الضروري مراقبة المعلمات الدموية والاستخدام الوقائي للجانسيكلوفير لمدة 2-3 أسابيع.
علاج الرفض الخلطي (بوساطة الأجسام المضادة).
يستخدم مصطلح "الرفض المقاوم" لتعريف الرفض الذي يستمر على الرغم من العلاج بالجلوكوكورتيكويدات والأجسام المضادة. في أغلب الأحيان تكون ذات طبيعة خلطية.
تحافظ دورات العلاج المتكررة بالأجسام المضادة المستنفدة على وظيفة الكسب غير المشروع لدى 40-50% من المتلقين. عندما يتم اتخاذ قرار ببدء دورة ثانية من العلاج بالأجسام المضادة، يجب تقييم شدة الرفض وإمكانية عكسه بناءً على بيانات الخزعة بعناية، نظرًا لأن مخاطر الإصابة بمضاعفات معدية تزداد بشكل كبير نتيجة للعلاج المكثف المضاد للأزمات، خاصة إذا تم وصف دورتين بفاصل زمني قصير.
تُستخدم البدائل التالية (مع أو بدون الكورتيكوستيرويدات) أيضًا لعلاج الرفض الحاد بوساطة الأجسام المضادة:
- فصادة البلازما.
- الإدارة عن طريق الوريد من الغلوبولين المناعي.
- الأجسام المضادة ضد الخلايا الليمفاوية CD20 - B (ريتوكسيماب) ؛
- الأجسام المضادة التي تدمر الخلايا الليمفاوية.
بالنسبة للمرضى الذين يعانون من نوبات الرفض، يجب إضافة الميكوفينولات إذا كان المريض لا يتلقى ذلك.
علاج أضرار الكسب غير المشروع المزمنة
يتم تصنيف متلقي زراعة الكلى الذين يعانون من انخفاض تدريجي في الوظيفة المرتبطة بالتليف الخلالي والضمور الأنبوبي على أنهم يعانون من الرفض المزمن أو اعتلال الكلية الخيفي المزمن. ومع ذلك، يمكن أن يحدث HDT نتيجة لأسباب مستقلة عن المستضد، مثل داء السكري، وفرط شحميات الدم، وارتفاع ضغط الدم الشرياني، والالتهابات، وسمية CNI، وما إلى ذلك.
في جميع المرضى الذين يعانون من انخفاض وظائف الكلى لأسباب غير معروفة، فمن المستحسن الخضوع لخزعة الطعم الكلوي لتحديد الأسباب التي يمكن عكسها. في حالة تطور CDT والعلامات النسيجية لتسمم CNI، من الضروري تقليل هذه الأدوية أو إيقافها أو استبدالها. خيار العلاج الآمن هو استبدال CNIs بأدوية MPA، خاصة عند علاج المرضى خلال السنوات الثلاث الأولى بعد الزرع. في حالة وجود البيلة البروتينية، فإن تناول مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين II قد يساعد في إبطاء تطور الفشل الكلوي. وتشمل التدابير (الداعمة) الضرورية الأخرى التصحيح ضغط الدمودهون الدم وسكر الدم وفقر الدم والحماض وعلاج أمراض الهيكل العظمي.
وبالتالي، لا يمكن الحصول على نتائج جيدة على المدى الطويل بعد زراعة الكلى إلا من خلال الاستخدام الرشيد للعلاج المثبط للمناعة الحديث والشامل. علاج بالعقاقير, التشخيص في الوقت المناسبأسباب ضعف allograft ومرضية علاج مبرر. زرع الكلى هو الطريقة المفضلة لعلاج المحطة مرحلة الفشل الكلوي المزمنلارتباطها بانخفاض التكاليف الاقتصادية، أفضل النتائجالعلاج وتحسين نوعية الحياة للمرضى مقارنة بغسيل الكلى.
قائمة المراجع موجودة في مكتب التحرير
"صحة أوكرانيا"، العدد الموضوعي "جراحة المسالك البولية"، يونيو 2015.
المرضى الذين يعانون من سرطان الدم، وسرطان الغدد الليمفاوية، وغيرها أمراض الأورامالذين خضعوا للعلاج الإشعاعي وحصلوا عليه دورة كاملةتحتفظ التطعيمات قبل العلاج الكيميائي بالذاكرة المناعية، لذلك لا يمكن إجراء التطعيم بعد التوقف عن العلاج المثبط للمناعة على الفور (باستثناء سرطان الدم الليمفاوي الحاد، الذي يتميز بفقدان المناعة بعد التطعيم).
بعد العلاج الكيميائي لدى الأطفال الذين تلقوا دورة كاملة من التطعيمات، من المستحسن تحديد أجسام مضادة معينة، وإذا لم تكن هناك، إعطاء جرعات إضافية من اللقاحات.
بالنسبة لمؤشرات الطوارئ، يمكن إعطاء هؤلاء المرضى اللقاحات المعطلةمراقبة تكوين الأجسام المضادة بعد شهرين من التطعيم (عند التشخيص، قبل أسبوعين من العلاج، في أي وقت بعد العلاج، وكذلك أثناء دورة العلاج مع استراحة لمدة أسبوعين).
إن سلامة وفعالية اللقاحات الحية أثناء العلاج المثبط للمناعة غير معروفة. التغييرات في المؤشرات الحالة المناعية، خصوصاً الخلايا ذات الكفاءة المناعيةتستمر لعدة أشهر بعد التوقف عن العلاج المثبط للمناعة، لذلك يتم حاليًا إعطاء اللقاحات الحية بشكل فردي بعد 3 أشهر على الأقل من انتهاء العلاج المثبط للمناعة. الاستثناء هو التطعيم ضد جدري الماء، لأن الإصابة بفيروس جدري الماء يمكن أن تؤدي إلى عدوى معممة، وأحيانا قاتلة لهؤلاء المرضى. حاليا، تراكمت الخبرة في استخدام اللقاحات الحية في المرضى الذين يعانون من اورام صلبةوسرطان الدم الليمفاوي. في حالات العدوى لدى الأطفال، تم تطوير تكتيك لتطعيم مرضى السرطان ضد الحصبة. بعد شهرين من إعطاء اللقاح، يوصى بإجراء فحص لوجود الأجسام المضادة للحصبة. في حالة عدم وجود عيار وقائي من الأجسام المضادة، يتم تكرار التطعيم بعد 6 أشهر. في حالة عدم وجود انقلاب مصلي، يجب إعطاء الجرعة الثالثة من اللقاح بعد 6 أشهر من إعادة التطعيم.
بالإضافة إلى ذلك، يُنصح جميع المرضى الذين يتلقون علاجًا مثبطًا للمناعة في أي عمر بالحصول على لقاحات ضد الأنفلونزا والمكورات الرئوية والمكورات السحائية والتهاب الكبد الوبائي والتهاب الكبد A وجدري الماء. المرضى الذين يعانون من ورم حبيبي لمفي معرضون بشدة للإصابة بالأنفلونزا والالتهابات التي تسببها الكائنات الحية الدقيقة المغلفة. ولهذا السبب يتم تطعيمهم قبل 10-15 يومًا من بدء الدورة العلاجية التالية أو بعد 3 أشهر من انتهائها. يتم التطعيم ضد الأنفلونزا مرتين بفاصل 28 يومًا.
في مرضى الأورام والأورام الدموية، يتطور جدري الماء المنتشر في 32٪ من الحالات. من الضروري بشكل خاص حماية المرضى الذين يعانون من سرطان الدم الحاد. إذا لزم الأمر، يتم تطعيمهم في حالة مغفرة دموية كاملة للمرض الأساسي بعد 3 أشهر من انتهاء العلاج المثبط للمناعة فقط تحت إشراف الطبيب وعند وصف العلاج المضاد للفيروسات. وفي هذه الحالة يجب أن لا يقل العدد الإجمالي للخلايا الليمفاوية عن 1200/مم3 في حالة عدم وجود أعراض تشير إلى نقص المناعة الخلوية. يتم تطعيم المريض في مرحلة حادةسرطان الدم، من الضروري إيقاف العلاج الكيميائي لمدة أسبوع قبل التطعيم وأسبوع بعد التطعيم. عند إعطاء الجرعة الثانية من اللقاح، لا ينقطع العلاج الكيميائي. لا ينبغي تطعيم المرضى خلال علاج إشعاعي. يتم تطعيم المرضى الذين يعانون من أورام صلبة بالمثل.
النظر في التسبب في معظم أمراض المناعة الذاتيةلعلاجهم، يتم استخدام العلاج الأساسي، والذي يتكون في معظم الحالات من استخدام الأدوية المثبطة للمناعة بالتسلسل التالي: GCS – تثبيط الخلايا – أساليب مختلفةإزالة السموم خارج الجسم.
المناعة- هذا هو التأثير على الجهاز المناعي، تهدف إلى قمع أو إزالة الأجسام المضادة و/أو الخلايا الليمفاوية التي تستجيب بشكل خاص للمستضدات الذاتية أو الذاتية.
1. جي كي اس- يعتمد تأثيرها المضاد للالتهابات والمناعة على الآلية "الجينومية" الكلاسيكية، بناءً على تفاعل GCS مع عوامل النسخ التي تنظم جينات السيتوكينات، وجزيئات الالتصاق، وبروتينات المصفوفة، وما إلى ذلك؛ على المستوى الخلوييقوم GCS بقمع الاستجابة المناعية لـ T-helper في الغالب.
على وجه الخصوص، GCS قمع: أ) إنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات. ب) فسفوليباز محفز A2؛ ج) إنزيمات الأكسدة الحلقية المحفزة وNO سينثيتيز؛ ه) التصاق جزيئات، يعزز: أ) إنتاج IL-10؛ ب) التعبير عن مضادات مستقبلات IL-1، وما إلى ذلك.
اعتمادا على الجرعة يمكن تحقيق تأثيرات GCS على مستويات مختلفة(في التركيزات المنخفضة، تتحقق آلية الجينوم؛ عندما يتم وصف جرعات عالية وعالية جدًا، الجينومية وغير الجينومية: تغييرات في الخواص الفيزيائية والكيميائية للأغشية الحيوية، وقمع التعبير عن المستقبلات، وتنظيم تنشيط الخلايا الليمفاوية، وتثبيط تخليق TNF وغيرها من الآليات).
2. تثبيط الخلايا– يكون لها تأثير مثبط للمناعة من خلال الآليات التالية:
أ) قمع استقلاب الكالسيوم، مما يؤدي إلى تعطيل إنتاج IL-2 بواسطة الخلايا التائية المساعدة (السيكلوسبورين، FK-506 / تاكروليموس).
ب) قمع تخليق النوكليوتيدات، والحد من الانقسام الفتيلي والتوسع النسيلي (ميكوفينولات موفيتيل - يعمل بشكل انتقائي في الخلايا الليمفاوية، والآزويثوبرين - يعمل بشكل غير انتقائي على جميع الخلايا المتكاثرة)
ب) قمع وظيفة مستقبل التعرف على الخلايا التائية (الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ CD3)
د) تعطيل إرسال الإشارة من IL-2 إلى نواة الخلية بسبب قمع ارتباطها بمستقبلات IL-2 (الراباميسين)
د) آلية العمل المتعددة (GCS، الجلوبيولين المضاد للخلايا اللمفاوية متعددة النسيلة)
ه) قمع تحلل السكر في الجزيئات اللاصقة – الإنتغرينات والسيليكتينات (ميكوفينولات موفيتيل)
ز) قمع كيناز التيروزين المرتبط بمستقبلات التعرف على الخلايا التائية أو السيتوكينات (ليفلوناميد)
أي عامل مثبط للمناعة له ثلاثة أنواع من التأثيرات:
1) التأثير المثبط للمناعة، أي. تأثير علاجيوالذي نحاول الحصول عليه من خلال وصف هذا الدواء أو ذاك للمريض
2) السمية غير المناعية للدواء بسبب وجوده التركيب الكيميائي(السمية الكلوية للسيكلوسبورين أو FK-506، وما إلى ذلك) - يجب أن تؤخذ في الاعتبار أثناء الإدارة طويلة الأمد للعلاج المثبط للمناعة، سواء بعد الزرع أو في حالة أمراض المناعة الذاتية.
3) عدم كفاية قمع الاستجابة المناعية، مما يساهم في تطور نقص المناعة الثانوي مع حدوث مضاعفات معدية أو أورام لاحقة.
3. إزالة السموم من خارج الجسم- فصادة البلازما - تعمل على تحسين وظيفة الجهاز الشبكي البطاني، وتسمح بإزالة AT وCEC والوسطاء الالتهابيين من مجرى الدم، ولها تأثير مناعي.
وينقسم التصحيح المناعي إلى:
أ) التحفيز المناعي– طريقة التنشيط المناعي (محدد – تنشيط استنساخ معين
الخلايا ذات الكفاءة المناعية وغير المحددة – التعزيز العام الدفاع المناعي); يشار إليه في حالات نقص المناعة الأولية والثانوية المصحوبة بالبكتيريا والفيروسات المتكررة اصابات فيروسيةتؤثر على الجهاز التنفسي والقناة الغذائية والجهاز البولي التناسلي والجلد وما إلى ذلك علاج معقدالمرضى الذين يعانون من أمراض السرطان.
ب) تعديل المناعة– نظام من التدابير لإعادة الحالة المناعية إلى حالتها الأصلية المتوازنة؛ يشار للأفراد الأصحاء الذين لديهم الإجهاد النفسي والعاطفيأو الحد الأقصى تمرين جسدي- الأشخاص الذين يعانون من متلازمة التعب.
المجموعات الرئيسية من المصححات المناعية:
I. المنتجات ذات الأصل الفسيولوجي:
1. الاستعدادات التي يتم الحصول عليها من الغدة الصعترية:تيموبتين، فيلوسين، تاكتيفين 0.01٪ - 1 مل تحت الجلد، 1 مل في الليل لمدة 5-14 يومًا، الثيمالين، ثيموستيمولين - يعزز تكون اللمفاويات، يحفز تمايز الخلايا التائية، يزيد من استجابتها للميتوجينات، إنتاج السيتوكينات المختلفة
2. الاستعدادات من أصل نخاع العظم: النخاع الشوكي تحت الجلد، 1-2 أمبولات (مسحوق مذاب في 1 مل من المحلول الملحي) كل يومين، ما مجموعه 3-5 حقن - يساعد على تسريع نضوج الخلايا الليمفاوية البائية في نخاع العظام، ويزيد من عدد الخلايا المنتجة لـ AT يزيد المقاومة العامة للجسم، وله تأثير مضاد للتوتر.
3. الاستعدادات الطحال: الطحال 2 مل مرة واحدة في اليوم لمدة 20 يومًا، لوكوماكس - يعمل على تطبيع الجهاز المناعي، وزيادة محتوى الخلايا اللمفاوية التائية، وتعزيز قدرتها على الاستجابة للمخففات والكورتيكوستيرويدات، وتقليل محتوى CEC
4. مستحضرات الغلوبولين المناعي للإعطاء عن طريق الوريد (IVIG): ساندوغلوبولين، بنتاجلوبين ن، سايتوتيك، جلوبيولين مناعي بشري مضاد للمكورات العنقودية، تحضير جلوبيولين مناعي معقد، إلخ. علاج بديلوللتعديل المناعي
ثانيا. المنتجات ذات الأصل الميكروبي:
1. البكتيريا الحية: بي سي جي
2. مقتطفات: بيوستيم، بيسيبانيل، أوروفاكسوم
3. ليساتيس: 3.5 ملغ قصبي في الصباح لمدة 10-30 يومًا في المرحلة الحادة، 10 أيام في الشهر للوقاية، IRS-19، حقنتان من الهباء الجوي في كل ممر أنفي يوميًا حتى تختفي أعراض العدوى، إيمودون، برونشوفاكسوم، رينوفاك، إلخ .
4. عديدات السكاريد الدهنية: بيروجينال، معجزة - يعزز تخليق AT ونشاط البلعمة لعدد من الخلايا
5. السكريات الخميرة: زيموسان، نوكلينات الصوديوم – منشطات تكون الكريات البيض
6. السكريات الفطرية: الكيستين، البيستاتين، اللينتينان، الجلوكان - زيادة نشاط البلعمة لعدد من الخلايا، وتعزيز تخليق AT
7. الريبوسومات + البروتيوغليكان: ريبومينيل 3 أقراص على معدة فارغة في أول 4 أيام خلال 3 أسابيع من الشهر الأول من العلاج، ثم في أول 4 أيام من كل من الأشهر الخمسة التالية؛ يحتوي على ريبوسومات من البكتيريا التي تسبب العدوى في أغلب الأحيان الجهاز التنفسي(لقاح ذو نشاط مناعي)
8. البروبيوتيك: بلاستين، بيوسبورين، لينكس - تطبيع، والحفاظ على التوازن الفسيولوجي البكتيريا المعوية(المناعة المحلية)
ثالثا.المخدرات الاصطناعية: ثيموجين، لايكوبيد، ديوسيفون، ليفاميزول (ديكاريس)، كيمانتان، ليكادين، بوليوكسيدونيوم، جروبرينوسين، إيزوبرينوزين، نيوفير، سيكلوفيرون.
رابعا. الفيتامينات و مجمعات مضادة للأكسدة : ثلاثي Vi، Tri-Vi plus، فيتامينات A، C، E، إلخ.
V. المستحضرات العشبية: مناعي، ديفور، بلاستوفاج، ماناكس، مناعي، إشينين
السادس.الاستعدادات الانزيمية المعقدة: wobenzym، phlogenzyme وفقًا للمخططات التي تعتمد على المرض (لـ RA - 10 أقراص 3 مرات يوميًا لمدة تصل إلى عام أو أكثر) - تحفيز البلعمة، وتدمير CEC والمجمعات المناعية المترسبة في الأنسجة، وتقليل الضرر الناجم عن المكمل.
عن طريق الحد من نشاط الأخير، فإنها تعمل على تطبيع إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، وتنظيم التعبير عن جزيئات الالتصاق، وما إلى ذلك.
لتلقي العلاج أمراض الروماتيزمفي بعض الأحيان يتم استخدام أدوية تثبيط الخلايا، وخاصة الآزويثوبرين والميثوتريكسيت والسيكلوفوسفاميد. هذه الأدوية لها تأثير مثبط للخلايا سريع وغير محدد نسبيًا، خاصة فيما يتعلق بالخلايا سريعة الانتشار، بما في ذلك الخلايا اللمفاوية.
تم قبول ما يلي القواعد الأساسية للعلاج المثبط للمناعة:
- موثوقية التشخيص.
- وجود الأدلة؛
- لا موانع.
- المؤهلات المناسبة للطبيب.
- موافقة المريض؛
- المراقبة المنهجية للمريض أثناء العلاج.
تعتبر مثبطات المناعة "أدوية احتياطية" ومن بين الأدوية العلاج المرضيتستخدم تقليديا الماضي. أسباب استخدامها هي بشكل عام نفس أسباب استخدام الجلوكوكورتيكوستيرويدات في المرضى التهاب المفصل الروماتويدي, أمراض منتشرة النسيج الضاموالتهاب الأوعية الدموية الجهازية.
مؤشرات محددة للعلاج المثبط للمناعة لهذه الأمراض هيمسارها الشديد أو المهدد للحياة أو المعوق، خاصة في حالة تلف الكلى والجهاز العصبي المركزي، وكذلك مقاومة العلاج طويل الأمد بالستيرويد، والاعتماد على الستيرويد مع الحاجة إلى تناول جرعات صيانة عالية جدًا من الجلوكورتيكوستيرويدات بشكل مستمر، وموانع استخدام الكورتيزون. استخدامها أو سوء التحمل للأدوية.
يسمح العلاج المثبط للمناعةتقليل الجرعة اليومية من الجلوكورتيكوستيرويدات إلى 10-15 ملغ من البريدنيزولون أو حتى التوقف عن استخدامها. يجب أن تكون جرعات مثبطات المناعة صغيرة أو معتدلة، ويجب أن يكون العلاج مستمرًا وطويل الأمد. عندما يتم تحقيق مغفرة المرض، يستمر المريض في تناول الدواء بجرعة صيانة دنيا لفترة طويلة (تصل إلى عامين).
موانع استخدام مثبطات المناعة تشمل: العدوى المصاحبة، بما في ذلك البؤري الكامن والمزمن، والحمل، والرضاعة، واضطرابات المكونة للدم (نقص الكريات الدموية).
ومن بين الآثار الجانبية الضارة، وهو أمر شائع في جميع مثبطات المناعة، يتصلقمع وظيفة نخاع العظم، تطور الالتهابات، المسخية، السرطنة. بناءً على شدة الآثار الجانبية، يوصى به التسلسل التالياستخدام مثبطات المناعة: الآزوثيوبرين، الميثوتريكسات، السيكلوفوسفاميد.
الآزاثيوبرينهو نظير البيورين وينتمي إلى مضادات الأيض. يوصف الدواء عن طريق الفم بجرعة 2 ملغ لكل 1 كجم من وزن الجسم يوميا. يظهر التأثير العلاجي بعد 3-4 أسابيع من بدء العلاج. بمجرد تحقيق تحسن واضح، يتم تقليل جرعة الدواء إلى جرعة صيانة قدرها 25-75 ملغ / يوم. من بين التفاعلات الجانبية الخاصة بالآزويثوبرين، الأكثر شيوعًا هي التهاب الكبد والتهاب الفم وعسر الهضم والتهاب الجلد.
الميثوتريكسيت- مضاد لحمض الفوليك، ويندرج مثل الآزويثوبرين ضمن مجموعة مضادات الأيض. يوصف الدواء عن طريق الفم أو بالحقن بجرعة 5-15 ملغ في الأسبوع (مقسمة إلى ثلاث جرعات). ويلاحظ تأثير إيجابي بعد 3-6 أسابيع من بدء العلاج. لتجنب تلف الكلى، لا ينصح بدمج الميثوتريكسيت مع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية. التحسن السريرييمكن تحقيق ذلك باستخدام جرعات صغيرة من الميثوتريكسيت، والتي تكاد لا تسبب مضاعفات خطيرة، وهو ما يعتبر أساس استخدامه في المرضى ليس فقط المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي، ولكن أيضًا مع التهاب المفاصل الصدفي في الأشكال الشديدة والمتقدمة من المرض، والمقاومة للمرض. العلاج بالأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات والأدوية المعدلة للمرض. ومن بين الآثار الجانبية المميزة للميثوتريكسيت، تجدر الإشارة إلى ذلك التهاب الفم التقرحي، تصبغ الجلد، الصلع، تليف الكبد، التهاب الأسناخ.
سيكلوفوسفاميديشير إلى عوامل الألكلة وهو دواء فعال للغاية ولكنه الأكثر خطورة بين مثبطات المناعة. يشار إلى هذا الدواء في المقام الأول للعلاج أشكال حادةالتهاب الأوعية الدموية الجهازية، وخاصة الورم الحبيبي فيجنر والتهاب الشرايين العقدي في حالة عدم فعالية الجلوكورتيكوستيرويدات والأدوية الأخرى. عادة، يوصف سيكلوفوسفاميد عن طريق الفم بجرعة 2 ملجم لكل 1 كجم من وزن الجسم يوميًا، ولكن خلال الأيام القليلة الأولى يمكن إعطاؤه عن طريق الوريد بجرعة 3-4 ملجم لكل 1 كجم من وزن الجسم. يتم ملاحظة علامات التأثير العلاجي بعد 3-4 أسابيع. بعد استقرار الصورة السريرية، يتم تقليل الجرعة اليومية تدريجياً إلى جرعة صيانة قدرها 25-50 ملغ/يوم. ل آثار جانبيةمن سمات السيكلوفوسفاميد، وتشمل الصلع القابل للعكس، وعدم انتظام الدورة الشهرية، فقد النطاف، والتهاب المثانة النزفي، والسرطان مثانة. لمنع تلف المثانة، يوصى، في حالة عدم وجود مؤشرات، بتناول ما يصل إلى 3-4 لترات من السوائل بشكل وقائي كل يوم. في حالة الفشل الكلوي، يتم تقليل الجرعة اليومية من سيكلوفوسفاميد.
