Cancerogenesi come proteggersi da essa. Stadi generali della cancerogenesi

FASE DI INIZIAZIONE

Nella fase di iniziazione, si verificano violazioni irreversibili, ereditarie del genotipo (mutazioni) di una cellula normale quando esposta a una dose illegale di un agente cancerogeno (iniziatore). L'agente cancerogeno non è un mutageno specifico, cioè interagisce con il DNA di vari geni, ma solo l'attivazione degli oncogeni e/o l'inattivazione dei geni soppressori possono avviare il successivo

trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale. Tuttavia, le mutazioni causate da una sostanza cancerogena non sempre portano all'inizio, poiché il danno al DNA può essere riparato. E allo stesso tempo, anche una singola esposizione all'iniziatore può portare alla cancerogenesi. Alla fine, sotto l'influenza di agenti cancerogeni, si verifica un danno irreversibile al genotipo di una cellula normale e appare una cellula precancerosa (trasformata) con proprietà ereditarie fisse che la distinguono da quella normale in vari modi. Pertanto, le cellule trasformate differiscono dalle cellule normali a modo loro. comportamento sociale e proprietà biochimiche. Infine, la prole

La cellula trasformata è capace di promozione, durante la quale viene sottoposta ad un'adeguata selezione per la capacità di superare le difese antitumorali e acquisire nuove proprietà (ad esempio metastasi), che potrebbero non dipendere dall'agente cancerogeno che ha causato la comparsa della cellula tumorale originale.

FASE DI PROMOZIONE

Le mutazioni del DNA non ripristinate nelle cellule iniziate (trasformate) rappresentano i primi passi importanti nella cancerogenesi, ma ciò non è sufficiente per completarla. È necessario che la mutazione risultante venga fissata, cioè devono riprodursi (copiarsi) nelle cellule discendenti e moltiplicarsi: pertanto, per consolidare l'iniziazione, una cellula modificata da un agente cancerogeno deve completare almeno un ciclo di proliferazione. È la stimolazione della proliferazione delle cellule iniziate e la fissazione di nuove mutazioni esistenti e in forte aumento nel processo di divisione nelle generazioni successive che costituiscono l'essenza della fase di promozione. I fattori e le sostanze che determinano il passaggio allo stadio di promozione e stimolano la riproduzione delle cellule iniziate sono chiamati dromotori. Poiché la funzione dei promotori è quella di stimolare la divisione delle cellule iniziate, sono anche chiamati mitogeni. La maggior parte dei promotori hanno proprietà cancerogene scarse o nulle. I composti chimici di natura esogena ed endogena possono fungere da promotori. I promotori possono anche agire come iniziatori se usati in dosi elevate e per un periodo sufficientemente lungo, e la maggior parte degli agenti cancerogeni forti hanno sia proprietà iniziatrici che promotrici. L'effetto degli agenti cancerogeni-mutageni è talvolta chiamato inizio e promotori - attivazione. L'effetto iniziale è irreversibile ed è associato alla mutazione del DNA. L'effetto promotore è reversibile. A differenza dell'inizio, al termine dell'azione del promotore è possibile lo sviluppo inverso della cancerogenesi, almeno nella sua fase iniziale, e può verificarsi una regressione del tumore. Si è notato un certo tropismo dei promotori. Nell'ultimo periodo di promozione, oltre ai promotori, possono esserci come agenti attivi altri meccanismi per regolare la proliferazione cellulare, come la sorveglianza immunitaria, agenti che stimolano la progressione, ecc. L'effetto successivo dei promotori porta ad un aumento della proliferazione e moltiplicazione di queste cellule mutanti. Ciò porta alla formazione di una massa critica di cellule iniziate, al loro rilascio dal controllo tissutale, alla selezione clonale di cellule vitali, che crea grandi opportunità per la realizzazione da parte delle cellule iniziate delle potenze dei maligni. Ma ciò richiede un'azione lunga e relativamente continua dei promotori e solo in maniera strettamente sequenziale.

combinazione: prima fattori iniziali e poi promotori. Nel caso dell'utilizzo del promotore all'inizio dell'IPI, quando la pausa tra l'azione dell'iniziatore e del promotore è troppo lunga, il tumore non si verifica. risultato finale Lo stadio di promozione è il completamento del processo di trasformazione ss-qualitativa (malignità), l'acquisizione da parte della cellula delle principali caratteristiche del fenotipo maligno e la formazione di un tumore riconoscibile.

FASE DI PROGRESSIONE

La terza fase della trasformazione del tumore è la progressione. Sì, le prime due fasi possono essere considerate pre-penetranti. manifestazioni di crescita del tumore, quindi la progressione del tumore si manifesta in un tumore già formato. Per il passaggio del processo neoplastico alla fase di progressione sono necessarie numerose mutazioni ripetute. Nel processo di evoluzione delle neoplasie si osserva un complesso di cambiamenti qualitativi spasmodici, che di solito sono caratterizzati dalla loro progressione. È stato dimostrato che nel corso della crescita le cellule neoplastiche, da un lato, perdono autonomia dal corpo, ma dall'altro sono sotto costante pressione. vari fattori selezione, cioè evolvono come un organismo unicellulare. L'essenza del concetto di "progressione tumorale" è l'evoluzione dei cloni, che porta alla loro diversità e all'aumento della vitalità adattativa, e non solo alla crescita e all'insediamento. La progressione del tumore non è solo un aumento delle dimensioni del tumore,

si tratta di un cambiamento qualitativo con la comparsa di un tumore essenzialmente nuovo con proprietà diverse, nonostante la sua origine monoclonale. Attualmente, per progressione si intende un cambiamento nella totalità dei segni tumorali (cario, genotipo e fenotipo, differenziazione cellulare) nella direzione di un aumento progressivo della malignità. La progressione implica che, a seguito di varie influenze, il clone primario, il clone delle cellule tumorali, dà origine a numerosi sottocloni che differiscono significativamente da esso in termini morfofunzionali. La direzione generale di queste differenze si esprime nella sorprendente adattabilità alle mutevoli condizioni di esistenza e nel dare al tumore vantaggi nella competizione con l'organismo per la sopravvivenza. La progressione è una conseguenza di molteplici mutazioni cumulative nelle cellule tumorali. Pertanto, come risultato di una professione a lungo termine, il processo neoplastico dallo stadio inizialmente monoclonale passa a quello tardivo, policlonale, e le cellule tumorali al momento della loro rilevazione clinica sono caratterizzate da una pronunciata eterogeneità, ad es. eterogeneità geno- e fenotipica. L'eterogeneità è alla base della progressione diretta al rafforzamento delle proprietà maligne del tumore “di male in peggio”. COSÌ. selezionando popolazioni cellulari e il loro continuo sviluppo verso una sempre maggiore autonomia, si formano subcloni in grado di eludere la risposta immunitaria, meglio adattati a condizioni avverse (carenza di ossigeno, ecc.), capaci di infiltrarsi nella crescita e metastasi,

resistente alle radiazioni e alla terapia farmacologica. Principale caratteristiche morfologiche le progressioni sono la perdita di una struttura organo- e istotipica da parte di un tumore, una diminuzione della differenziazione (anappasia), cambiamenti citogenetici e una semplificazione del suo spettro enzimatico. A livello molecolare, la progressione si manifesta con molteplici mutazioni indipendenti nelle cellule. Di conseguenza, al momento del rilevamento clinico di un tumore, le sue cellule sono caratterizzate da una pronunciata eterogeneità, che crea gravi difficoltà per la diagnosi clinica e patomorfologica.

1. L'induzione (iniziazione) consiste nella mutazione di uno dei geni che regolano la riproduzione cellulare (il proto-oncogene si trasforma in oncogene) → la cellula diventa potenzialmente capace di divisione illimitata; i fattori scatenanti sono vari agenti cancerogeni .

2. Promozione (accelerazione) - stimolazione della divisione cellulare da parte dei promotori, grazie alla quale viene creata una massa critica di cellule iniziate sostanze chimiche che non provocano danni al DNA e non sono cancerogeni. Gli oncogeni iniziano la loro attività → le oncoproteine ​​vengono sintetizzate → il numero di cellule iniziate aumenta.

3. Progressione - insieme ad un aumento della massa del tumore, acquisisce costantemente nuove proprietà, "maligne" - una crescente autonomia dalle influenze regolatrici del corpo, crescita distruttiva, invasività, capacità di formare metastasi (di solito assenti su fasi iniziali) e, infine, l'adattabilità al cambiamento delle condizioni.

Un tumore è una progenie (clone) di una cellula primaria che, come risultato di un processo in più fasi, ha acquisito la capacità di crescita non regolata. La cellula trasformata primaria trasferisce le sue proprietà solo ai suoi discendenti, ad es. "verticalmente". Allo stesso tempo, le cellule normali che circondano il tumore non sono coinvolte nel processo di degenerazione. Questa idea è chiamata la posizione di origine clonale del tumore.

Eterogeneità del tumore clonale si sviluppa a causa dell'instabilità genetica della cellula tumorale. Ciò porta alla nascita di nuovi cloni che differiscono genotipicamente e fenotipicamente. Come risultato della selezione, i cloni più maligni vengono selezionati e sopravvivono. Dopo la chemioterapia rimane solo lo 0,1% delle cellule tumorali, ma da allora ciclo cellulare pari a 24 ore, il tumore può guarire dopo 10 giorni ed essere resistente alla chemioterapia precedente.

Proprietà della crescita tumorale. Atipismi. Influenza di un tumore su un organismo.

Atipismo(da a + greco typicos - esemplare, tipico) - un insieme di caratteristiche che distinguono il tessuto tumorale da quello normale e costituiscono le caratteristiche biologiche della crescita del tumore.

Anaplasia O cataplasia(da ana - rovescio, opposto, kata - giù + greco plasis - formazione) - un cambiamento nella struttura e nelle proprietà biologiche del tumore, facendolo sembrare tessuti indifferenziati.

Il termine è stato introdotto a causa di una certa somiglianza formale cellule tumorali con embrionale (riproduzione intensiva, glicolisi anaerobica potenziata). Allo stesso tempo, le cellule tumorali sono fondamentalmente diverse da quelle embrionali. Non maturano, sono capaci di migrazione e crescita invasiva nei tessuti vicini circostanti, distruggendoli, ecc.

Cancro- cancro, (qui - un tumore canceroso), genesi origine, origine. Cancerogenesi- una scienza che rappresenta le visioni moderne sull'origine dei tumori, non solo del cancro. Il nome più ampio ed etimologicamente corretto del processo per l'oncologia russa è blastogenesi. Nella letteratura straniera, entrambi i concetti sono spesso considerati identici.

In qualsiasi organismo multicellulare durante tutto il processo vitale, la composizione cellulare dei tessuti viene aggiornata, mentre il volume di un particolare tessuto o organo è relativamente costante. La morte naturale delle cellule, che avviene a causa dell'apoptosi, è controllata dall'organismo. Il rifornimento delle cellule perse avviene grazie alla riproduzione e alla differenziazione delle cellule staminali, che sono sotto stretto controllo. Questo processo è controllato da fattori di crescita. Il controllo viene esercitato attraverso diversi meccanismi, alcuni dei quali sono stati decifrati, ma molti processi rimangono poco chiari. Le cellule staminali possono trovarsi fino ad un certo punto in uno stato indifferenziato o presentare inizialmente minimi segni di differenziazione e quando viene ricevuto un determinato segnale si trasformano in una cellula del tessuto corrispondente. Nel processo di riproduzione possono accumularsi cambiamenti genetici che aumentano gradualmente il rischio di degenerazione cellulare e di trasformazione in tumore. Esiste un crescente squilibrio funzionale tra i geni che controllano l’apoptosi cellulare.

L'eziologia e la patogenesi dei tumori sono studiate nella sezione di oncologia sperimentale. Per questo vengono utilizzati vari modelli patologia tumorale negli animali: spontanea e indotta dall'esposizione ad agenti cancerogeni, nonché tumori trapiantati e colture di tessuti tumorali. I dati sperimentali mostrano che qualsiasi tumore, compreso quello disembriogenetico, può essere riprodotto in un animale utilizzando effetti cancerogeni. Metodi moderni consentono biochimica e immunologia, citologia, microscopia elettronica livello molecolare

studiare i cambiamenti nell'apparato genetico della cellula nel processo di malignità.

Nonostante lo studio attivo dell'eziologia e della patogenesi dei tumori, nelle idee moderne su questi problemi rimangono molte questioni irrisolte. Pertanto, i segni di atipia cellulare accompagnano la riproduzione cellulare durante i processi fisiologici, ma fino a un certo punto le cellule non sono tumorali. Pertanto, il punto di partenza dovrebbe essere considerato l'effetto mutageno di un determinato fattore sull'apparato cromosomico della cellula.

Tumori- tipo speciale patologia, che è abbastanza diffusa nella fauna selvatica. I tumori sono conosciuti sia nelle piante che in tutte le classi di animali. Sono caratterizzati da crescita e riproduzione autonome delle cellule nel focolaio della malattia, mentre inizialmente la crescita del tumore avviene dal germe originale, senza coinvolgere in questo processo le cellule circostanti invariate.

Secondo i concetti moderni, i tumori appaiono come risultato di una violazione in qualsiasi luogo della regolazione dei processi riproduttivi. Se questo controllo viene violato, può verificarsi un eccesso di tessuto di differenziazione corrispondente (iperplasia). Secondo le osservazioni cliniche, molto spesso ciò accade nella mezza età e nella vecchiaia, in relazione a ciò, il cancro di solito si manifesta come una malattia degli anziani. Nel corso del tempo, le mutazioni si accumulano nelle cellule di questa zona, compaiono segni di un tumore benigno e quindi di un tumore maligno.

tumore maligno, neoplasia - una forma speciale di crescita dei tessuti, che ha alcune proprietà specifiche. Segni di malignità attualmente sono riconosciuti i seguenti.

1. Sfrenato, incontrollabile da parte dell'organismo ospite, il processo di riproduzione cellulare. Ogni cellula del tessuto normale ha la proprietà dell'apoptosi. apoptosi- morte cellulare geneticamente programmata dopo un certo periodo di tempo. Senza influenza esterna, la cellula tumorale non muore, o muore solo insieme al suo portatore.

2. La capacità di metastatizzare.Metastasi- un fenomeno in cui le cellule tumorali si staccano dal focus principale e vengono trasportate in tutto il corpo dalla linfa o dal sangue. Alcune cellule che si sono separate dalla massa tumorale primaria, spostate con il flusso della linfa o del sangue in altre regioni del corpo, danno origine alla crescita

tumori secondari - metastasi. Le cellule tumorali sono debolmente legate tra loro, si separano facilmente dal conglomerato risultante ed entrano nel letto vascolare, tuttavia, il fatto che la cellula entri letto vascolare non significa che si svilupperanno metastasi. È noto che, nonostante la presenza di emboli tumorali, raramente si sviluppano metastasi in alcuni organi (milza, miocardio, muscoli scheletrici). Pertanto, la comparsa di metastasi non può essere ridotta solo al blocco meccanico dei capillari da parte dell'embolia tumorale. La cellula deve entrare nello spazio extracellulare, il che avviene a causa della proprietà della cellula tumorale di distruggere l'endotelio vascolare. Anche le metastasi del cancro nel loro sviluppo attraversano una fase promozioni. C'è una diffusione del processo tumorale in tutto il corpo.

3. Crescita invasiva, infiltrativa, localmente distruttiva.Crescita infiltrativa del tumore- penetrazione delle cellule tumorali nei tessuti circostanti invariati. La caratteristica principale maligno il tumore è la sua uscita dal territorio destinato a questo tessuto. Se il tumore cresce nel tessuto sottostante, si verifica l'invasione delle cellule tumorali, il primo segno di un tumore maligno.

Tutte le generazioni successive di cellule tumorali maligne, così come quelle iniziali, hanno tutte le proprietà elencate: la capacità di un processo di riproduzione continuo, crescita infiltrativa e metastasi.

Gli ultimi due segni non sono assolutamente specifici. Ad esempio, un tipo di screening (metastasi) può dare un focolaio purulento (setticopiemia), endometriosi (crescita dell'endometrio in corpi diversi). La crescita invasiva è caratteristica degli elementi nervosi e dei melanoblasti nell'embrione periodo di sviluppo, trofoblasti durante la gravidanza. Il meccanismo di questi processi è diverso, ma il fatto importante è che tali proprietà non sono caratteristiche solo dei tumori.

tumore, blastoma (dal greco. blastos- germoglio, embrione) neoplasia- un processo patologico, accompagnato da una proliferazione eccessiva e non regolamentata di tessuti, costituiti da cellule del corpo qualitativamente modificate che hanno perso la loro differenziazione. Cancerogenesi, blastogenesi, neogenesi, oncogenesi - (Neos- nuovo, oncos- un tumore genesi- origine, presenza) - termini che denotano il processo di trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale. Trasformazione del tumore, (trasformazione blastica) -

fase critica dell'oncogenesi, vale a dire il momento della trasformazione finale di una cellula normale in una cellula tumorale. È difficile da risolvere nell'esperimento e in condizioni cliniche è quasi sfuggente. Un altro segno di malignità è la diffusione delle cellule tumorali nei tessuti circostanti, dove le cellule di questo tessuto non dovrebbero trovarsi. Questo secondo segno del tumore, la crescita invasiva, è caratteristico solo per tumore maligno.

Una delle caratteristiche più importanti dei tumori è morfologica. Indica da quale tessuto si è sviluppato il tumore. Il numero di tipi di tumori conosciuti oggi è di circa duecento. Il cancro è una delle varietà di tumori maligni, vale a dire un tumore maligno che origina dalle cellule del tessuto epiteliale (mucose, pelle, epitelio delle ghiandole). Esistono diverse varianti della struttura del cancro: squamoso, basocellulare, adenocarcinoma, ecc., che si sviluppano da diversi strati e tipi di epitelio. Il più frequente è cancro ghiandolare- adenocarcinoma. Le membrane mucose si trovano nella maggior parte degli organi interni, quindi il cancro può potenzialmente verificarsi in ognuno di essi.

Tumori maligni che originano da cellule tissutali di origine mesenchimale (muscoli, cartilagine, ossa, il tessuto adiposo ecc.) vengono chiamati sarcomi. I sarcomi sono più comuni nei giovani. Il cancro si verifica 10-15 volte più spesso del sarcoma; le persone anziane hanno maggiori probabilità di ammalarsi. Oltre al cancro e al sarcoma, esistono molti altri tumori maligni: melanomi, vari tumori del tessuto emopoietico.

3.1. TEORIE DELL'ORIGINE DEI TUMORI

Aumentare il volume dei tessuti nella zona focalizzazione patologica(gonfiore) accompagna alcuni altri processi patologici non tumorali: traumi, infiammazioni, ecc. È associato ad edema e infiltrazione linfocitaria zona danneggiata. La riproduzione cellulare intensiva avviene anche in vari processi fisiologici e patologici: durante la guarigione delle ferite, infiammazione produttiva, rigenerazione, organizzazione di ematomi e incapsulamento di corpi estranei, iperplasia, ecc. In tutti questi casi ha un carattere adattivo e protettivo. I veri tumori crescono aumentando il numero di cellule trasformate.

I presupposti teorici sulla natura dei tumori sono stati espressi per molto tempo, ma le ipotesi sulla base delle quali si potrebbe condurre la ricerca scientifica sono apparse solo nei secoli XVIII-XIX. con l’avvento della microscopia e l’avvento dell’istologia. Anche le idee sulla struttura dei tessuti e la possibilità di studiarne gli strati profondi utilizzando i raggi X sono state un serio stimolo per lo sviluppo dell'oncologia.

La fase iniziale delle idee sulla natura delle malattie oncologiche è associata ai nomi di Virchow, Conheim, Fischer-Wazels e altri. Sulla base di un ampio materiale clinico, R. Virchow (1867) suggerì il significato eziologico di ripetuti meccanismi e danno chimico per lo sviluppo di tumori cancerosi. Kongeym (1877) suggerì la distopia dei rudimenti germinali come ragione dello sviluppo dei tumori. Secondo la teoria di Fischer-Wazels (1929), particolare importanza veniva attribuita alla rigenerazione nel processo di oncogenesi, che può provocare la trasformazione delle cellule in cellule tumorali. La teoria della cancerogenesi chimica è stata confermata osservazioni cliniche. Già alla fine del XVIII secolo P. Pott descrisse il cancro allo scroto negli spazzacamini. Nel 1916 furono pubblicati i classici studi di Yamagiva e Ichikawa, che mostravano la possibilità di ottenere tumori indotti dal catrame di carbone negli animali.

attualmente ci sono varie teorie e ipotesi di oncogenesi - ereditaria, chimica, virale, cromosomica, ecc., nessuna delle quali può ancora essere considerata unica e generalmente accettata. Tutte le teorie riflettono solo aspetti diversi di un processo: il danno al genoma cellulare.

Finora è stato dimostrato che qualsiasi cellula vivente contiene proto-oncogeni nella struttura del DNA. Si tratta di sezioni del genoma cellulare, in cui passano alcuni composti polipeptidici, in determinate condizioni forma attiva- oncogeni. Questi ultimi, a loro volta, provocano una trasformazione esplosione della cellula ( degenerazione maligna, carcinogenesi), che dà origine alla crescita del tumore. Ci sono moltissimi fattori che contribuiscono alla transizione del proto-oncogene nella forma attiva: sostanze chimiche, radiazioni, insolazione, virus, ecc.

Durante la trasformazione del tumore, si osservano processi, per la designazione dei quali vengono utilizzati: termini speciali. Per comprendere i processi che si verificano nel tessuto tumorale, è necessario distinguere il loro contenuto.

Iperplasia- un aumento del numero di cellule senza i loro cambiamenti qualitativi. Proliferazione- riproduzione. Displasia- un processo in cui viene rilevata una proliferazione atipica, una violazione della forma di strutturazione e organizzazione degli strati cellulari, questo fenomeno viene spesso menzionato per valutare il grado di trasformazione tumorale del tessuto nel suo insieme. A seconda della gravità dell'atipia nucleare e cellulare, si distingue la displasia di grado basso, moderato e alto, mentre la struttura e la forma delle cellule cambiano, hanno dimensioni e forma diverse. La displasia è solitamente accompagnata da fenomeni distopie(stratificazione, immersione) di strati cellulari. Mentre per ogni singola cella, il grado atipia sulla via della sua trasformazione in tumore.

In una cellula tumorale, di regola, le sue proprietà ultrastrutturali cambiano radicalmente. Lo studio delle cellule tumorali con la microscopia elettronica consente di tracciarne la presenza in modo significativo Di più mitocondri, fornire energia alla cellula e aumentare l'intensità dei processi metabolici. Appaiono mitocondri anormali, la loro forma, dimensione e posizione cambiano. Nella cellula compaiono nuclei aggiuntivi. Spesso le cellule tumorali sono multinucleate e il rapporto tra citoplasma e nucleo solitamente cambia verso un aumento del nucleo. Viene tracciato un forte atipismo dell'ultrastruttura di tutti gli organelli cellulari, che si esprime anche in un aumento del loro numero e forma. La cellula tumorale ne contiene una quantità significativa lisosomi e aumentando la loro attività funzionale volta a garantire l'attività vitale della cellula tumorale grazie all'idrolisi di proteine, grassi, carboidrati e alla formazione di prodotti iniziali che la cellula non può sintetizzare.

Il grado di atipia significativamente pronunciato, determinato mediante microscopia ottica e ultrastrutturale, è indicato con il termine "anaplasia". anaplasia dei tessuti- l'assenza di differenziazione cellulare, la perdita della capacità delle cellule di formare strutture tissutali normali e la perdita della loro funzione specializzata, il suo ritorno a un tipo più primitivo.

Questi dettagli morfologici uniscono in una certa misura le cellule tumorali anaplastiche ed embrionali e indicano una loro maggiore attività metabolica. Quando applicato ai tumori, questo termine non è accurato, poiché le cellule non ritornano agli stadi evolutivi precedentemente superati. Durante l'oncogenesi, le cellule acquisiscono

diversa dalla normale differenziazione durante la rigenerazione o l'embriogenesi, per questo è più corretto usare il termine "cataplasia". cataplasia cellule (Kata- prefisso che denota movimento dall'alto verso il basso) - avvicinandosi a una struttura più primitiva, tessuto immaturo. Inoltre, si possono osservare fenomeni tumorali metaplasia, che consiste nella sostituzione di un tipo di tessuto maturo con un altro, che si sviluppa dallo stesso strato germinale, è una patologia della differenziazione cellulare. apoptosi- il processo di morte cellulare programmata, rappresenta il principale mezzo naturale di protezione contro l'eccessiva proliferazione e progressione del tumore. autonomia- crescita incontrollabile.

Il processo di oncogenesi ha i suoi modelli e fasi. Le fasi principali sono le seguenti: iniziazione, promozione, divisione della cellula alterata e, infine, la crescita vera e propria del tumore. In fase iniziazione si verificano violazioni irreversibili del genotipo cellulare: mutazioni, riarrangiamenti cromosomici, la cellula diventa predisposta alla trasformazione. Questo periodo nascosto ha una durata diversa e un esito diverso. Una tale cellula può rimanere ed esistere per qualche tempo tra cellule invariate, oppure può morire senza trasformarsi in un tumore.

Quindi, nella stessa fase preclinica, al completamento della fase di inizio, la fase promozioni. C'è una trasformazione potenziata dei proto-oncogeni in oncogeni. La seconda fase è caratterizzata dal fatto che la cellula acquisisce un fenotipo corrispondente al genotipo alterato. Il fenotipo della cellula trasformata si realizza nel corso della sua attività vitale sotto forma di atipia, vari gradi di cambiamenti esterni. Anche questa fase è reversibile, la cellula può ritornare ad un fenotipo normale. L'esposizione a lungo termine agli agenti cancerogeni è necessaria affinché il fenotipo trasformato diventi stabile.

L'avvio e la promozione sono dovuti all'azione degli agenti cancerogeni dell'ambiente esterno o interno. La seconda fase del cancro preclinico termina con la divisione di una cellula così trasformata. Questo è l'inizio della crescita del tumore stesso, che acquisisce quasi immediatamente un carattere autonomo. La fase successiva è la correzione del genotipo disturbato nelle cellule figlie: la clonazione. Quindi inizia a formarsi una colonia di cellule trasformate. La colonia di cellule tumorali apparsa non supera ancora la dimensione della formazione con un diametro di 1-2 mm. In questa forma, questa colonia può esistere indefinitamente. La sua durata

dipende direttamente dal grado di perdita dei meccanismi di apoptosi e dal grado della risposta immunitaria. L'angiogenesi gioca un ruolo significativo in questa fase, che garantisce l'approvvigionamento di nutrienti al sito di sviluppo del tumore. Questo processo dipende dalla produzione del fattore di crescita endoteliale vascolare appropriato. La produzione di enzimi chiamati metalloproteinasi si interrompe sostanza intercellulare. A questo punto si verifica la crescita dei vasi sanguigni e una maggiore riproduzione delle cellule alterate e inizia la fase di crescita del tumore stesso. Una colonia di cellule tumorali riceve le condizioni per un'ulteriore crescita, diffusione e uscita dal focus primario. L'accumulo di massa tumorale avviene non solo a causa dell'intensa riproduzione cellulare, ma anche a causa di una durata di vita più lunga, nonché a causa dell'aumento dell'apporto di plastica al tumore, che si verifica a causa dei processi di neoangiogenesi.

In questa fase dell'oncogenesi, la natura della divisione cellulare differisce da tutti i tipi di riproduzione fisiologicamente determinati. L'oncogene codifica l'RNA messaggero e inizia la sintesi di un ormone, una proteina specifica, come il fattore di crescita epidermico. Allo stesso tempo, sulla superficie cellulare appare un eccesso di recettori per questa proteina. Pertanto, la cellula stimola la propria divisione, ma i meccanismi di passaggio dal programma di apoptosi a un altro programma rimangono poco chiari fino alla fine.

I recettori ricevono il segnale della proteina sintetizzata, quindi questo segnale viene trasmesso al nucleo della cellula e raggiunge lo stesso oncogene. Quest'ultimo interrompe i processi di regolazione naturale della quantità di proteine ​​prodotte e, invece di limitarne la sintesi, si verifica un circolo vizioso di produzione in eccesso, comunemente chiamato stimolazione apocrina della cellula. Ad un certo punto, l'effetto della stimolazione apocrina di una cellula, dovuto alla produzione costante di fattori di crescita stimolanti, si converte in stimolazione paracrina delle cellule vicine. Innanzitutto aumenta il numero di recettori sulla loro superficie, quindi il segnale viene trasmesso al nucleo della cellula, stimolando lì i geni responsabili della produzione degli stessi fattori. C'è una violazione della riparazione del DNA, della differenziazione e dell'apoptosi delle cellule, che porta allo sviluppo del precancro e del cancro nelle fasi avanzate della carcinogenesi.

Le proprietà biochimiche delle cellule che hanno perso la normale differenziazione cambiano. L'anaplasia biochimica dei tumori è espressa

è compresso da una serie di caratteristiche metaboliche che li distinguono dai tessuti normali. Il tessuto tumorale è ricco di colesterolo, glicogeno e acidi nucleici. Nel tessuto tumorale i processi glicolitici prevalgono su quelli ossidativi, sono pochi i sistemi catalitici aerobici; citocromo ossidasi e catalasi. I processi glicolitici pronunciati sono accompagnati dall'accumulo di acido lattico nel tessuto. Questa peculiarità del metabolismo del tumore ne esalta anche la somiglianza con il tessuto embrionale, in cui predominano i fenomeni della glicolisi anaerobica. L'insieme dei recettori ormonali e di altri recettori specifici può cambiare sulla superficie delle cellule tumorali.

Progressione del tumore - cambiamenti nelle proprietà del tumore man mano che cresce. Di solito è associato ad un aumento di una o più delle proprietà elencate verso una maggiore aggressività, ad esempio si verifica una perdita di sensibilità del tumore al trattamento ormonale, ecc. medicinali. Questi fenomeni sono associati all'accumulo e all'approfondimento dei disordini genetici che si verificano nelle cellule tumorali. La progressione del tumore va nella direzione di rafforzare i segni di malignità.

3.2. FASI DELLA CANCEROGENESI. CANCEROGENI ESOGENI ED ENDOGENI

La scienza moderna ha dimostrato inequivocabilmente che qualsiasi cellula vivente sulla Terra contiene proto-oncogeni (speciali sostanze polipeptidiche) che, in determinate condizioni, si trasformano in una forma attiva: oncogeni. Ma gli oncogeni stanno già costruendo una versione esplosiva e maligna della cellula, che dà origine alla crescita del tumore. Ci sono moltissimi fattori che contribuiscono alla transizione del proto-oncogene nella forma attiva: sostanze chimiche, radiazioni, insolazione, virus, ecc. Tutti questi fattori sono intrinsecamente cancerogeni.

Secondo idee moderne cancerogenesi - processo di accumulo in più fasi mutazioni genetiche e altri disturbi del DNA che portano all'interruzione del ciclo cellulare, alla differenziazione, all'apoptosi, nonché al funzionamento inefficiente dell'immunità cellulare. La cancerogenesi subisce diverse fasi di accumulo di cambiamenti genetici di diversa durata, e il tempo necessario per la transizione finale

formazione di una cellula in una cellula tumorale, differisce non solo in tumori diversi ma anche nei singoli individui. Ciò è in gran parte dovuto alla durata dell'esposizione alla sostanza cancerogena, alla sua dose e alla resistenza dell'organismo.

L'esposizione ad un agente cancerogeno può essere prolungata in piccole dosi o singola, ma di grande intensità (radiazione solare, radiazione). I fattori che promuovono la transizione di un proto-oncogene in una forma attiva sono chiamati cancerogeni.

Secondo gli esperti dell’OMS (1979), "cancerogeno è un agente che, in virtù delle sue proprietà fisiche o chimiche, può causare cambiamenti irreversibili e danni a quelle parti dell'apparato genetico che esercitano il controllo sulle cellule somatiche. Tra questi si distinguono gli agenti cancerogeni endogeni ed esogeni. esogeno I fattori cancerogeni sono solitamente suddivisi in meccanici, fisici, chimici, radiazioni, virali. Tra le molte ragioni che aumentano il rischio di sviluppare un tumore maligno nel corpo, il loro significato come possibile fattore principale non è uguale. Si stima che le caratteristiche nutrizionali siano determinanti nello sviluppo del cancro e siano comprese tra il 30 e il 35%. Il fumo determina lo sviluppo del cancro nel 30%, gli agenti virali nel 17%, l'alcol nel 4%, l'inquinamento ambiente- nel 2%, eredità gravata - nell'1-2%.

I più significativi nello sviluppo della patologia precancerosa e quindi tumorale sono gli effetti di fattori meccanici. (lesioni croniche) e varie sostanze chimiche, entrare nel corpo con il cibo e fumare. Quindi, l'80-90% di tutte le forme di cancro nell'uomo sono il risultato di fattori ambientali: sostanze chimiche, virus, agenti fisici (raggi X, radio e raggi ultravioletti). Per l’esposizione alle radiazioni è stato adottato un concetto di cancerogenesi senza soglia. Anche dosi minime di radiazioni possono provocare una trasformazione esplosiva. Sotto l'influenza delle radiazioni, i tumori possono svilupparsi in vari organi. Il rischio di emoblastosi sulla pelle, sulle ossa, sui polmoni, sulle ghiandole mammarie e tiroidee, ecc. è considerato il più alto.

Le sostanze cancerogene includono rappresentanti di varie classi di composti chimici: idrocarburi policiclici, coloranti azoici, ammine aromatiche, nitrosammine, ecc.

tren, 9,10-dimetil-1,2-benzantracene, ecc.), che hanno un effetto tumorigenico locale, ai composti amminici dell'azoto (ortoammino-azotoluene, ecc.), che hanno un effetto organotropico selettivo, e ad alcune altre classi di composti. Si tratta principalmente di idrocarburi policiclici aromatici, che si formano durante la combustione di carbone, petrolio, benzina e tabacco. Gli agenti cancerogeni entrano nel corpo umano per inalazione, nonché con cibo e acqua. L'agente cancerogeno più comune, il 3,4-benzpirene, apparso a seguito dell'urbanizzazione e dell'attività industriale umana, viene utilizzato come indicatore dell'inquinamento atmosferico.

La mutazione dei geni e il cambiamento nella loro funzione possono verificarsi sotto l'influenza di vari motivi; in condizioni domestiche, i principali fattori di rischio per lo sviluppo del cancro sono malnutrizione e fumare. Viene considerato il fattore cancerogeno più significativo, diffuso e potenzialmente eliminato fumare. Secondo le stime dell’OMS, circa l’80-85% dei casi di cancro al polmone, l’80% di cancro al labbro, il 75% di cancro all’esofago, il 40% alla vescica e l’85% di cancro alla laringe sono associati al fumo di tabacco. Un indicatore lampante dell'importanza del fumo nello sviluppo di vari tumori è la lotta al fumo di tabacco negli Stati Uniti, a seguito della quale il numero di malattie oncologiche si riduce di circa lo 0,5% all'anno. In termini di prevalenza del fumo, la Russia occupa uno dei primi posti nel mondo. Circa il 50-60% degli uomini sono fumatori attivi, il numero delle donne fumatrici è molto elevato.

Un agente cancerogeno ancora più potente consumato dagli esseri umani lo è etanolo. Ogni singolo fattore può causare un aumento del rischio di 2-3 volte e, se combinati, aumentano il rischio di oltre 15 volte. È stato riscontrato che il consumo di oltre 100 ml di alcol puro al giorno contribuisce allo sviluppo di tumori dell'apparato digerente, della ghiandola mammaria e di una serie di altre malattie. Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato la relazione tra consumo di alcol e aumento del rischio di sviluppare tumori del cavo orale, della faringe, dell'esofago, della laringe, del fegato, della mammella, del polmone e del colon. Per molto tempo l'affermazione sui pericoli del fumo non è stata compresa nemmeno tra gli oncologi. Lo studio più semplice dal punto di vista metodologico (intervista ai pazienti sottoposti ad esame in relazione a sospetti tumori, seguito dal confronto con le diagnosi finali) ha rivelato forte connessione con il fumo di cancro ai polmoni, e in

successivi e organi del cavo orale, faringe e laringe, prostata, rene, ecc.

I fattori esogeni comprendono varie sostanze che entrano nell'organismo con il cibo, in alcuni casi con l'acqua potabile. Con loro, entrambe le sostanze che promuovono la cancerogenesi e la inibiscono entrano nel corpo umano. Aumentare l’assunzione di fibre, pectine e fetati presenti nella frutta e nella verdura aiuta a legare gli agenti cancerogeni.

Il normale apporto di vitamine e microelementi nel corpo è necessario per il funzionamento stabile del sistema di neutralizzazione degli agenti cancerogeni e di riparazione del DNA. Studi epidemiologici hanno dimostrato che la vitamina A e il carotene svolgono un ruolo significativo ruolo preventivo nello sviluppo di neoplasie epiteliali. IN misure preventive il rifornimento della carenza di carotene è fornito da adeguati integratori alimentari. Indebolisce la resistenza dell'organismo agli effetti cancerogeni nonché all'uso e all'assorbimento insufficiente di altre vitamine, in particolare C, E, B 2 e PP, che regolano i processi di cheratinizzazione e determinano la consistenza immunità generale. La carenza di queste sostanze costituisce un grave fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma a cellule squamose delle prime vie respiratorie, tratto digerente e polmoni.

Varie situazioni ambientali sfavorevoli, individuali e condizioni di vita, abitudini, abitudini alimentari. Il 30-70% dei casi di cancro al colon sono associati al consumo eccessivo di grassi, sale, nitriti e nitrati, carni affumicate e conservanti, carenza di fibre e vitamine, eccesso di valore energetico degli alimenti. È stato dimostrato il ruolo dei grassi, in particolare dei grassi saturi, nell’eziologia e nella patogenesi del cancro della mammella, della prostata, del colon, del retto e del polmone.

Gli agenti cancerogeni, gli attivatori e i cocancerogeni genotossici includono prodotti contaminati da nitriti, nitrati, sali di metalli pesanti, arsenico, berillio, cadmio, piombo, nichel e altri Lo studio di tali sostanze è importante non solo dal punto di vista della spiegazione dell'eziologia dei tumori, ma ha anche altri compiti: rimuoverle dall'ambiente umano per prevenire la formazione di tumori.

La ricerca in virologia ha portato alla scoperta di numerosi virus che causano tumori negli animali. Attualmente

È stato dimostrato che alcuni tumori umani sono di natura virale. Si tratta del virus Epstein-Barr che provoca il cancro nasofaringeo e il linfoma di Burkitt. I virus dell’epatite B e C sono attualmente associati al cancro epatocellulare. Questi virus rappresentano il secondo fattore cancerogeno più importante al mondo dopo il fumo. Fino all'80% di tutti i tumori epatici maligni primari sono associati a questi agenti. In pratica, l’importanza della prevenzione è stata dimostrata cancro epatocellulare. L’implementazione diffusa della vaccinazione specifica riduce significativamente il rischio di sviluppare il cancro epatocellulare tra le popolazioni con un alto livello di infezione.

Quattro famiglie virus identificati come agenti eziologici dei tumori maligni umani. Il cancro della cervice, della laringe, del pene, della vulva, dell'ano e della pelle è associato al papillomavirus umano (HPV-16, HPV-18, HPV-33). Inoltre, è noto che i virus oncogeni non hanno specificità di specie (Zilber L.A., 1967, Svet-Moldavsky G.Ya., 1967). È stato stabilito che i virus del gruppo dell'herpes sono sinergici con i papillomavirus umani nell'eziologia delle neoplasie genitali. Questo fatto ci consente di spiegare il meccanismo di implementazione di molti fattori di rischio. È stata notata l'importanza nello sviluppo dei tumori dei genitali di fattori quali lo stato socioeconomico e la promiscuità sessuale. Esiste una chiara dipendenza del rischio relativo dal numero di partner sessuali e dalla saturazione della storia sessuale. Ciò determina e consente di sviluppare misure per la prevenzione e la diagnosi precoce di tali malattie. Ad esempio, l'infezione da papillomavirus umano e i cambiamenti associati nell'epitelio della cervice sono la base per la formazione di gruppi a rischio.

Alcuni tipi di linfomi sono associati a virus contenenti DNA e lo sviluppo della leucemia a cellule T è associato a retrovirus contenenti RNA. Ad oggi sono state accumulate prove abbastanza evidenti dell'origine virale di alcuni altri tumori: meningiomi, glioblastomi, melanomi, LGM, sarcoma di Kaposi. Si ritiene che il fatto dell'infezione da papillomavirus umano non sia sufficiente per lo sviluppo di un tumore. È necessario influenzare alcuni cofattori di natura esogena o endogena per attivare la carcinogenesi virale. È stato dimostrato che tali cofattori esogeni possono essere il fumo, così come ulteriori infezioni virali, come l'herpes simplex. (herpes simplex).

In alcuni casi, il contatto con una determinata sostanza provoca lo sviluppo di un certo tipo di cancro. Sì, la maggior parte fattore comune che stimola lo sviluppo mesotelioma pleurico- un tumore raro che si sviluppa nella cavità della pleura, del pericardio o del peritoneo - è il contatto con amianto. Il tempo trascorso tra tale contatto e lo sviluppo del tumore può essere di 20 anni o più. Non è stata riscontrata una chiara relazione tra l'intensità e la durata del contatto con l'amianto e la localizzazione dello sviluppo del tumore. La maggior parte degli autori tende a credere che i tumori peritoneali si sviluppino dopo un contatto prolungato. Spesso questi tumori vengono diagnosticati tardi, sebbene differiscano per lo sviluppo relativamente lento.

Contatto con berillio(produzione di melchiorre) provoca lo sviluppo di alterazioni infiammatorie croniche nei polmoni, contro i quali si sviluppa cancro professionale polmone, meno spesso cancro di altri organi. La berillosi è caratterizzata dalla formazione di granulomi nel polmone distale con localizzazione predominante nelle regioni inferiori e medie. In realtà si tratta di una malattia sistemica, poiché sono coinvolti i linfonodi, il fegato, la milza, i reni, la pelle, il miocardio, ecc.

Azione oncogenica raggi X e varie sorgenti radioattive notato e studiato attivamente fin dall'inizio del loro utilizzo in medicina. Lo iodio radioattivo causa il cancro ghiandola tiroidea eccetera. Il processo di progressione da un basso grado di atipia ad un grado elevato può richiedere da diversi mesi a diversi anni. Lo sviluppo del cancro è un processo a più fasi e spesso piuttosto lungo. Più spesso, la comparsa di un tumore è preceduta dalla comparsa di formazioni precancerose. La progressione della patologia precancerosa è dovuta all'azione continua di fattori cancerogeni. La cessazione di questa azione può prevenire la neoplasia, anche quando la malattia precancerosa è sulla via della transizione cancerosa.

la nascita viene lasciata subire una leggera trasformazione. La differenza tra cellule tumorali sane e atipiche può essere rintracciata anche a livello subcellulare. Il set standard di 46 cromosomi può essere più o meno. La posizione e la lunghezza dei loci nei cromosomi cambiano, i proto-oncogeni si trasformano in oncogeni, il che porta allo sviluppo di un tumore. Un criterio oggettivo sufficientemente affidabile per valutare il grado di displasia è ora riconosciuto come il contenuto di DNA nel nucleo della cellula (ploidia cellulare). L'insieme diploide dei cromosomi indica un grado più elevato di differenziazione cellulare. Con lo sviluppo “naturale” dei tumori, sia primitivi che metastatici, si tende ad accumulare ed aggravare i segni di malignità.

Nel tumore primario e nelle metastasi, il livello del grado di malignità è diverso. Di solito, nei tumori metastatici, il grado di compromissione della differenziazione cellulare è più significativo che nel tumore primario, vale a dire le cellule nelle metastasi sono meno mature rispetto al tumore primario e ciò si manifesta con una crescita più rapida delle metastasi rispetto al tumore primario. Il tempo di comparsa delle metastasi dopo il riconoscimento del tumore primario può essere diverso. A volte le metastasi si sviluppano molto rapidamente e vengono diagnosticate prima della scoperta del tumore primario, anche se più spesso si sviluppano dopo 1-2 anni. In alcuni casi, 7-10 anni dopo la rimozione del tumore primario, si sviluppano le cosiddette metastasi tardive, latenti e dormienti.

Pertanto, un tumore è una patologia causata da un danno all'apparato genetico della cellula, che provoca disturbi nei processi di divisione, differenziazione e rinnovamento della composizione cellulare. Attualmente si distinguono le seguenti fasi della cancerogenesi. Nelle fasi iniziali si tratta di cambiamenti a livello della cellula progenitrice, o cellula staminale di un dato tessuto, seguiti da un danno al DNA, una mutazione nel genoma della cellula somatica, che porta all'attivazione di proto-oncogeni, e all'inattivazione di apoptosi e geni soppressori. Particolarmente importanza in questo processo vengono impartite mutazioni ai geni che codificano per la sintesi delle proteine ​​dei fattori di crescita e delle proteine ​​che bloccano questi fattori, nonché alle proteine ​​che regolano il processo di apoptosi, responsabile della soppressione e della distruzione delle cellule difettose. C'è una violazione della riparazione del DNA, della proliferazione, della differenziazione e dell'apoptosi delle cellule, che porta allo sviluppo del precancro e del cancro nelle ultime fasi della carcinogenesi.

Nella maggior parte delle cellule tumorali difetti genetici sono plurali. Le mutazioni nelle prime fasi della differenziazione cellulare hanno un maggiore effetto cancerogeno. Il processo di malignità è in più fasi, accompagnato da danni complessi ai geni. Un'interessante teoria a due stadi della cancerogenesi sviluppata da A.G. Knudson (1971). Secondo questa teoria, la prima mutazione nell'apparato genetico può avvenire allo stadio della cellula germinale. Poiché la mutazione risultante è ereditaria, ciò porta alla formazione di un clone di cellule ad alto rischio di trasformazione tumorale. Il successivo danno genetico si verifica molto più tardi nel rispettivo tessuto bersaglio. Ciò è dovuto a forme di cancro familiari ed ereditarie. A questo proposito esistono forme sporadiche di cancro, quando entrambi gli stadi del danno si sono verificati durante la vita, e forme ereditarie, quando il secondo “colpo” è caduto sull'apparato genetico cellulare già preparato dalla nascita.

Il processo di trasformazione dell'esplosione è costantemente in corso nel corpo. Durante il giorno nel corpo si possono formare circa un milione di cellule mutate, con un volume di circa 0,1 cm3, con un adeguato aumento della tensione immunitaria le cellule pericolose per l'organismo muoiono e non si forma alcun tumore. Alcuni di loro si trasformano in normali e la maggior parte viene distrutta dall'organismo, poiché vengono riconosciuti come estranei. Non è chiaro il motivo per cui si verifica un guasto nel sistema immunitario e la prossima cellula potenzialmente tumorale non viene distrutta. Più il corpo è vecchio, maggiori sono i motivi per aspettarsi violazioni dei processi immunitari in diversi organi. Pertanto i tumori restano ancora una malattia degli anziani.

Lo sviluppo di un tumore maligno può continuare per diversi anni. I tassi medi di crescita dei tumori sono noti. Dalla formazione della prima cellula tumorale a un tumore con un diametro di 2 cm nel cancro al seno occorrono circa 3 anni (Denox, 1970). Secondo altri dati, per il cancro al seno, il tempo medio di raddoppiamento delle cellule è di 272 giorni. Ciò significa che occorrono circa 10 anni affinché un tumore di un centimetro cubo si sviluppi. Il cancro gastrico, in media, cresce un po’ più velocemente. Si ritiene che dall'esordio del cancro gastrico alla sua manifestazione clinica passino circa 2-3 anni. Il cancro del polmone fino a 1,0-1,5 cm di diametro si sviluppa entro 6-8 anni e il cancro dello stomaco -

entro 5-7 anni. Gli stadi iniziali e preclinici del cancro cervicale, secondo V.K. Vinnitskaya (1979), ultimi 12-15 anni. A volte ci sono forme di crescita fulminee - entro pochi mesi.

fattori endogeni. La comparsa di tumori è possibile anche sullo sfondo dei cambiamenti ambiente interno corpo, in particolare a causa di una violazione equilibrio ormonale. I fattori ormonali sono i più importanti. Il ruolo degli estrogeni nello sviluppo del cancro al seno è generalmente riconosciuto. Terapia sostitutiva l'estrogeno, effettuato in una serie di condizioni patologiche, porta ad un aumento del rischio di sviluppare il cancro dell'endometrio. Malattie croniche a lungo termine che riducono l'immunità, malformazioni dell'embriogenesi, ecc. sono fattori di rischio endogeni per lo sviluppo del cancro. Alcuni prodotti metabolici endogeni possiedono anche proprietà cancerogene: ormoni steroidei, metaboliti del triptofano, ecc., in caso di eccessivo accumulo o cambiamento qualitativo. È noto il fatto della stimolazione dell'oncogenesi nell'obesità, che è sempre accompagnata da un eccesso di estrogeni.

La comparsa di un tumore maligno può essere facilitata da fattori endogeni come la predisposizione ereditaria al cancro, malattie precedenti e una diminuzione dello stato immunologico. È stato stabilito che la crescita del tumore è accompagnata da un danno ai linfociti T e B e da una diminuzione della reattività immunologica complessiva dell'organismo. Abbastanza spesso nella pratica clinica ci sono a lungo termine processi infiammatori, che sono accompagnati da pronunciati processi di proliferazione. Spesso il tumore si sviluppa sullo sfondo di una neoplasia benigna.

3.3. TEORIE MODERNE DELLA CANCEROGENESI

Le idee più comuni sulle cause delle malattie tumorali sono le cosiddette polietiologico una teoria che suggerisce la possibilità di sviluppo del tumore sotto l'influenza di vari fattori tumorigenici sopra elencati.

Oltre al significato polieziologico, indipendente è virale teoria, poiché esiste l'idea che i virus svolgano un ruolo nella comparsa di tutti i tumori e che vari agenti cancerogeni abbiano solo un valore contributivo. Secondo alcuni

virologi (Zhdanov V.M.), virus saprofiti o virus che causano malattie infettive (virus dell'herpes, adenovirus, ecc.) possono avere un effetto oncogeno.

Secondo questa teoria nella cellula sono presenti diversi virus che si trovano in uno stato di equilibrio biologico con la cellula e con l'intero organismo. I processi patologici non si verificano finché questo equilibrio non viene disturbato. La cellula e il virus sono costantemente esposti a vari fattori dell'ambiente esterno ed interno (fisici e chimici) e, in determinate condizioni, il virus acquisisce la capacità di penetrare nel genoma cellulare. Ciò porta a una serie di cambiamenti patologici nella cellula, più spesso alla sua morte, ma è anche possibile un effetto oncogenico. Il meccanismo dell'apoptosi viene interrotto, ciclo vitale le celle non vengono completate in tempo. Tutto ciò parla di grandi difficoltà nella ricerca profilassi antivirale tumori.

L'unica direzione concreta della prevenzione del cancro rimane la prevenzione dell'impatto sul corpo di quei numerosi fattori fisici e chimici dell'ambiente esterno ed interno che provocano l'effetto oncogenico dei virus sulla cellula. Questa è la base delle principali direzioni della moderna prevenzione dei tumori maligni.

Relativamente nuova è la teoria tessuto meccanismo di cancerogenesi. Si basa su una violazione dell'omeostasi dei tessuti a seguito di una proliferazione cronica prolungata, che causa una violazione della differenziazione cellulare. La teoria tissutale della cancerogenesi è un'alternativa al concetto di cancro mutazionale (selezione clonale) attualmente dominante, secondo il quale le cellule tumorali sono il risultato di mutazioni e successiva selezione e clonazione di cellule che presentano differenze fondamentali non solo dalla cellula precursore, ma ma anche dalla cellula staminale che entra in questo tessuto. Esistono ampie prove che le cellule staminali e le cellule progenitrici (cellule "committed") presentano una certa "malignità" anche in assenza di un effetto cancerogeno sul tessuto.

In totale, appaiono le principali disposizioni della teoria tissutale della cancerogenesi nel seguente modo. L'effetto cancerogeno (dannoso) sui tessuti provoca, da un lato, la morte di un certo numero di cellule e, dall'altro, stimola la proliferazione cronica compensatoria. Nel tessuto, il con-

concentrazione di fattori di crescita e una diminuzione della concentrazione di caloni che controllano la divisione delle cellule staminali. Il numero di cellule staminali e impegnate nel tessuto aumenta. Avviene la cosiddetta “embrionizzazione” del tessuto, le cellule perdono recettori transmembrana e molecole di adesione, e la “malignità” delle cellule staminali e impegnate si manifesta pienamente in assenza di controllo tissutale sulla ciclo mitotico. Si sviluppa un tumore maligno, si sviluppa il processo di metastasi.

La teoria tissutale della carcinogenesi conferma logicamente l'origine dei tumori sullo sfondo di alcune condizioni precancerose, ma difficilmente può essere pienamente utilizzata per spiegare la carcinogenesi virale e le trasformazioni delle cellule tumorali come risultato di mutazioni affidabili del DNA sotto l'influenza, ad esempio, delle radiazioni fattori. Nella teoria tissutale del cancro, un'importanza decisiva è attribuita al cambiamento nelle relazioni intercellulari e intertissutali, che non è negato nella teoria polietiologica, ma in quest'ultima a questi fattori non viene data un'importanza così decisiva. Come spesso accade, la verità sta ovviamente nel mezzo: le teorie mutazionali e tissutali della cancerogenesi si completano a vicenda e possono essere utilizzate per creare teoria unificata origine dei tumori maligni.

La crescita e lo sviluppo del tumore lo sono indubbia dipendenza dallo stato di reattività dell’organismo. La resistenza agli effetti degli agenti cancerogeni è individuale, dipende generalmente dal sistema immunitario ed è correlata alla resistenza complessiva dell'organismo. È stata dimostrata la capacità del corpo di neutralizzare gli agenti cancerogeni fino a certi limiti, il che determina la differenza nella dose e nei tempi della loro esposizione, che alla fine provoca lo sviluppo di un tumore. Ciò è diventato assolutamente evidente quando nelle cellule tumorali sono stati scoperti antigeni tumorali specifici, che sono diversi nei diversi tumori. Cellule tumorali contenenti estraneo al corpo gli antigeni causano la formazione di anticorpi antitumorali umorali, ma il loro ruolo nello sviluppo dell'immunità antitumorale protettiva è insignificante.

Molto più importante è l’immunità cellulare, che si sviluppa in base al tipo di immunità al trapianto. Morfologicamente questo processo si manifesta con l'accumulo nello stroma del tumore e soprattutto nel tessuto confinante con il tumore. cellule immunocompetenti: Linfociti T e B, plasmacellule, macrofagi. Clinico-mor-

Le osservazioni fologiche mostrano che nei casi in cui lo stroma tumorale è ricco di cellule immunocompetenti, il tumore si sviluppa lentamente. In assenza di tale infiltrazione, i tumori crescono rapidamente e le metastasi si verificano precocemente. Inoltre, è stato osservato che nelle prime fasi dello sviluppo del tumore, anche prima della comparsa delle metastasi, vi sono segni di stimolazione antigenica nelle regioni regionali. linfonodi sotto forma di iperplasia dei follicoli linfatici con un aumento delle dimensioni dei loro centri di riproduzione. È stato inoltre stabilito che i linfociti del sangue di pazienti con un processo tumorale hanno un effetto citotossico diretto sulle cellule tumorali, distruggendole nella coltura dei tessuti.

La cancerogenesi è un lungo processo a più fasi di formazione e sviluppo del tumore indotto dall’esposizione ad agenti cancerogeni. Si presume che qualsiasi tumore si sviluppi da una singola cellula (teoria clonale), che subisce trasformazioni sequenziali nel processo di malignità.

Stadio 1 della cancerogenesi: inizio.

L'essenza di questo stadio è che si verificano violazioni irreversibili del genotipo di una cellula normale e passa in uno stato predisposto alla trasformazione. L'innesco si basa sull'interazione di un agente cancerogeno con il DNA cellulare, che provoca l'attivazione di un proto-oncogene e la sua trasformazione in un oncogene. Gli oncogeni attivati ​​iniziano a produrre oncoproteine, che diversi modi bloccare i fattori regolatori dell’attività proliferativa. Di conseguenza, la cellula presenta il principale segno di malignità: riproduzione (divisione) incontrollata dal corpo, cioè autonomia di crescita.

Di conseguenza, nella fase di iniziazione, la cellula pretumorale (ancora latente) acquisisce le seguenti proprietà ereditarie fissate:

1. immortalità: la capacità di riprodursi indefinitamente

2. bloccare la fase terminale della differenziazione cellulare

3. la capacità di promuovere.

Fase 2 della cancerogenesi - promozione

La cellula iniziata, sotto l'influenza di alcuni fattori promotori, inizia a moltiplicarsi rapidamente, formando una colonia cellulare (tumore).

Caratteristica influenza dei promotori:

1. la loro attuazione è possibile solo con esposizione prolungata;

2. la cessazione del promotore ad un certo stadio può portare alla reversibilità del processo di cancerogenesi.

Composti chimici sia di natura esogena che endogena (ormoni, acidi biliari, peptidi biologicamente attivi, ecc.). Si nota un certo organotropismo dei promotori. Quindi, un promotore specifico dell'epatocarcinogenesi è il fenobarbital, il cancro della pelle - esteri del forbolo: tumori del seno, dell'utero - estrogeni, ecc.

L'essenza dei cambiamenti del promotore risiede nella realizzazione delle potenze delle cellule maligne (latenti) (inattivazione dei geni soppressori).

Pertanto, la promozione è il processo di correzione dei disordini genetici risultanti nelle nuove generazioni di cellule.

Stadio 3: progressione del tumore.

La progressione del tumore è un cambiamento qualitativo nella struttura e nella funzione del tessuto tumorale, che porta ad un aumento delle differenze tra esso e il tessuto normale originale.

Nel processo di crescita e sviluppo del tumore, acquisisce un carattere più maligno: la differenziazione diminuisce, le funzioni e la struttura antigenica vengono semplificate e l'attività per le metastasi aumenta.

I fattori che contribuiscono alla professione di un tumore possono essere l'esposizione sostanze tossiche, ormoni, infezioni, inclusi natura virale, disturbi metabolici, controllo immunologico, ecc.

La base della progressione del tumore è il fenomeno dell'eterogeneizzazione, cioè la capacità delle cellule maligne di variabilità e la formazione di vari varianti cellulari- una delle proprietà insidiose del tumore. Pertanto, un cancro che si è sviluppato da una singola cellula maligna, al momento della manifestazione clinica, è una popolazione complessa di cellule fenotipicamente e geneticamente eterogenee. A questo proposito, popolazioni di cellule maligne dello stesso tumore differiscono per potenziale metastatico, radioresistenza, sensibilità alla farmaci antitumorali ecc., il che crea notevoli difficoltà nel trattamento di tali pazienti e ne riduce significativamente l'efficacia.

Lezione di fisiologia patologica

tema della cancerogenesi.

La cancerogenesi è il processo di sviluppo di tumori di qualsiasi tipo. Ultima fase crescita del tumore, con manifestazioni visibili, la manifestazione era chiamata malignità (cannificazione). Segni generali di malignità:

1. La cellula acquisisce la capacità di riproduzione, divisione incontrollata e incontrollata

2. Iperplasia parallela alla divisione cellulare incontrollata, c'è una violazione della differenziazione, rimane immaturo, giovane (questa proprietà è chiamata anaplasia).

3. Autonomia (indipendente dal corpo), dal controllo, dalla regolazione dei processi dell'attività vitale degli stimoli. Quanto più velocemente il tumore cresce, tanto meno differenziate sono, di regola, le cellule e tanto più pronunciata è l'autonomia del tumore.

4. Un tumore benigno è caratterizzato da una violazione della proliferazione, non vi è alcuna violazione della differenziazione, con la crescita di un tumore benigno, le cellule semplicemente aumentano di numero, spingendo o comprimendo i tessuti circostanti. E i tumori maligni sono caratterizzati dalla cosiddetta crescita infiltrativa, le cellule tumorali germinano (come le cellule tumorali) distruggendo i tessuti circostanti.

5. Capacità di metastatizzare. Le metastasi sono cellule che possono diffondersi in tutto il corpo attraverso la via ematogena e linfogena e formare focolai del processo tumorale. Le metastasi sono un segno di un tumore maligno.

6. Il tessuto tumorale ha un impatto negativo sul corpo nel suo insieme: intossicazione causata da prodotti del metabolismo tumorale, decadimento del tumore. Inoltre, il tumore priva il corpo dei nutrienti necessari, dei substrati energetici e dei componenti plastici. La combinazione di questi fattori è chiamata cachessia tumorale (esaurimento di tutti i sistemi di supporto vitale). Il processo tumorale è caratterizzato da proliferazione patologica (divisione cellulare incontrollata), differenziazione cellulare compromessa e atipismo morfologico, biochimico e funzionale.

L'atipismo delle cellule tumorali è caratterizzato come un ritorno al passato, cioè una transizione verso vie metaboliche più antiche e più semplici. Ci sono molte caratteristiche che distinguono le cellule normali dalle cellule tumorali:

1. Atipismo morfologico. Il cambiamento è la chiave membrana cellulare:

Nelle cellule tumorali, la superficie di contatto diminuisce, il numero di nessi - contatti che garantiscono l'adesività delle membrane cellulari - diminuisce, la composizione delle glicoproteine ​​di membrana cambia - le catene di carboidrati si accorciano. Le proteine ​​embrionali, insolite per le cellule mature, iniziano a essere sintetizzate nella cellula, la quantità di fosfotirosina aumenta. Tutto ciò porta a una violazione delle proprietà di inibizione del contatto, aumenta la labilità e la fluidità della membrana. Normalmente, le cellule, entrando in contatto tra loro, smettono di dividersi (esiste un'autoregolazione del processo di divisione). Nelle cellule tumorali, l’assenza di inibizione da contatto porta ad una proliferazione incontrollata.

Atipismo biochimico. L'atipismo del metabolismo energetico si manifesta nella predominanza della glicolisi, una via metabolica più antica. Nelle cellule tumorali si osserva un effetto Pasteur negativo, cioè un'intensa glicolisi anaerobica non diminuisce quando si passa da condizioni anaerobiche a condizioni aerobiche, ma persiste (l'aumento della glicolisi nelle cellule tumorali causa il loro alto tasso di sopravvivenza in condizioni ipossiche). Il tumore assorbe attivamente i nutrienti. Si osserva il fenomeno delle trappole del substrato, che consiste in un aumento dell'affinità dell'enzima per il substrato (glucosio), nelle cellule tumorali l'attività dell'esochinasi aumenta di 1000 volte. Le cellule tumorali sono anche una trappola per le proteine, che porta anche alla cachessia.

La predominanza della glicolisi porta ad un aumento della concentrazione di acido lattico nelle cellule tumorali, l'acidosi è caratteristica, portando a una violazione dell'attività vitale della cellula stessa (la zona di necrosi si trova solitamente al centro del tumore).

Atipismo nella regolazione della crescita e della differenziazione delle cellule tumorali. I processi di crescita, di differenziazione e di divisione sono normalmente sotto il controllo centrale regolazione endocrina, che viene effettuato dall'ormone della crescita, dagli ormoni tiroidei, dall'insulina. Oltre a questi fattori comuni, ogni tessuto possiede i propri fattori di crescita e di differenziazione (fattore di crescita epidermico, fattore piastrinico, interleuchina). L'induzione della crescita e della differenziazione inizia con l'interazione del fattore di crescita con il recettore del fattore di crescita sulla membrana cellulare (in una cellula tumorale questo stadio può essere disturbato). Nella fase successiva, si formano messaggeri secondari: adenosina ciclica e guanosina monofosfato e, per una crescita e una differenziazione normali, è caratteristica la predominanza dell'adenosina monofosfato ciclico (cAMP). La formazione di guanosina monofosfato ciclico è combinata con un aumento della proliferazione. Nelle cellule tumorali, questo caratteristica tipica. Nella fase successiva si formano le proteine ​​chinasi attive, la cui funzione è la fosforilazione delle proteine ​​cellulari. Normalmente, le proteine ​​chinasi fosforilano le proteine ​​per serina, treonina e istidina. Nel tessuto tumorale, le proteina chinasi sono tirosina-dipendenti, cioè la fosforilazione delle proteine ​​avviene tramite la tirosina. La stimolazione della proliferazione è associata alla formazione di proteine ​​fosforilate dalla tirosina.

La regolazione della crescita e della differenziazione delle cellule tumorali è anche associata alla proteina chinasi calcio-dipendente. Normalmente, la proteina chinasi calcio-dipendente funziona come un modulatore e bilancia i processi di crescita e differenziazione. Una cellula tumorale è sempre caratterizzata da un'iperreattività della proteina chinasi calcio-dipendente, che mentre agisce come induttore della proliferazione, stimola la formazione di fosfotirosina e favorisce la riproduzione cellulare incontrollata.

Teorie dello sviluppo del processo tumorale.

Nel 1755, gli scienziati inglesi pubblicarono uno studio “Sul cancro della pelle dello scroto negli spazzacamini”. In questo lavoro il cancro è stato considerato una malattia professionale di cui soffrivano gli spazzacamini all'età di 30-35 anni (la questione della localizzazione del tumore nello scroto non è ancora chiara).Gli spazzacamini, mentre pulivano i camini, si strofinavano la fuliggine pelle e dopo 10-15 anni sviluppò il cancro della pelle. La spiegazione dei meccanismi di sviluppo di questa forma di cancro è stato l'inizio nuova era nello studio del processo tumorale. Sono stati individuati 2 fattori principali causando sviluppo cancro: irritazione costante, danno; l'azione di alcune sostanze (fuliggine), che sono state definite cancerogene. Oggi si conoscono molti agenti cancerogeni. Questo modello della malattia è stato riprodotto da scienziati giapponesi che hanno strofinato la fuliggine nell'orecchio di un coniglio per un anno e hanno ottenuto prima un tumore benigno (papilloma) e poi un tumore maligno.

Le sostanze cancerogene presenti nell'ambiente esterno sono chiamate cancerogene esogene: benzpireni, fenantreni, idrocarburi policiclici, composti aminoazoici, coloranti all'anilina, composti aromatici, amianto, agenti di guerra chimica e molti altri. Esiste un gruppo di cancerogeni endogeni: questi sono sostanze che svolgono una certa funzione utile nel corpo, ma in determinate condizioni possono causare il cancro. Si tratta di ormoni steroidei (soprattutto estrogeni), colesterolo, vitamina D, prodotti di conversione del triptofano. Il cancro è stato ottenuto anche iniettando sostanze come glucosio e acqua distillata in determinate condizioni. I processi tumorali appartengono al gruppo delle malattie polieziologiche, cioè non esiste un fattore principale che possa contribuire allo sviluppo di un tumore. Si verifica quando conta una combinazione di molteplici condizioni e fattori, predisposizione ereditaria o resistenza naturale. Sono state allevate linee di animali nulle che non si ammalano mai di cancro.

L'azione delle sostanze cancerogene è molto spesso combinata con l'azione di fattori fisici - irritazione meccanica, fattori di temperatura (in India, il cancro della pelle tra i portatori di tini di carbone ardente, tra i popoli del nord è più diffuso alta frequenza incidenza di cancro esofageo dovuto al consumo di cibi molto caldi: pesce caldo. Nei fumatori, i seguenti fattori contribuiscono allo sviluppo del cancro ai polmoni: alta temperatura, che si crea durante il fumo, bronchite cronica- causando una proliferazione attiva e il tabacco contiene metilcolantreni, forti agenti cancerogeni. I marittimi hanno una malattia professionale di cancro della pelle del viso (esposizione al vento, all'acqua, alle radiazioni ultraviolette del sole), i radiologi hanno una maggiore frequenza di leucemia.

Il terzo gruppo eziologico sono i virus. Una delle principali conferme della teoria virale dell'insorgenza del cancro è l'inoculazione di un filtrato non cellulare di un animale con un tumore in uno sano. Il filtrato non cellulare conteneva il virus e l’animale sano si ammalò. Dai polli malati, la leucemia è stata trapiantata in polli sani; era possibile causare la leucemia in quasi il 100% dei polli. È stato descritto più del 20% dei vari virus in grado di causare varie forme del processo tumorale in quasi tutti gli animali da esperimento. Scoperta la trasmissione di virus cancerogeni attraverso il latte. La prole di topi a basso cancro è stata inserita in una femmina ad alto cancro (i topi appartenevano alle linee a basso cancro e ad alto cancro. Le linee a basso cancro non sviluppavano spontaneamente il cancro, le linee ad alto cancro sviluppavano il cancro in quasi il 100% dei casi). casi.). così è stato scoperto il fattore latte di natura virale, è stato scoperto il virus causa di malattie e negli esseri umani, il virus Epstein-Barr (causa il linfoma).

Sono state quindi formulate 3 principali teorie sulla cancerogenesi, corrispondenti ai tre principali gruppi eziologici:

1. agenti cancerogeni

2. fattori fisici

3. fattori biologici - virus.

Le principali teorie che spiegano la patogenesi del cancro sono:

· Teoria mutazionale della cancerogenesi, che spiega lo sviluppo del processo tumorale come conseguenza della mutazione. Le sostanze cancerogene e le radiazioni causano un processo di mutazione: il genoma cambia, la struttura delle cellule cambia e si verifica la malignità.

Teoria epigenomica della cancerogenesi. Le strutture ereditarie non vengono modificate, la funzione del genoma è disturbata. Il meccanismo epigenomico si basa sulla normale derepressione geni inattivi e depressione dei geni attivi. Secondo questa teoria, la base del processo tumorale è la derepressione di geni antichi.

Teoria dei virus. I virus possono persistere a lungo nelle cellule, essendo in uno stato latente, sotto l'influenza di agenti cancerogeni, fattori fisici, vengono attivati. Il virus si integra nel genoma cellulare, introducendo ulteriori informazioni nella cellula, causando la distruzione del genoma e l'interruzione delle funzioni vitali della cellula.

Tutte queste teorie hanno costituito la base del moderno concetto di oncogeni. Questa è la teoria dell'espressione degli oncogeni. Gli oncogeni sono geni che contribuiscono allo sviluppo del processo tumorale. Sono stati scoperti oncogeni nei virus - oncogeni virali e simili scoperti nelle cellule - oncogeni cellulari (src, myc, sis, ha-ras). Gli oncogeni sono geni strutturali che codificano per proteine. Normalmente sono inattivi, repressi, quindi sono chiamati protoncogeni. In determinate condizioni, si verifica l'attivazione o l'espressione degli oncogeni, vengono sintetizzate le oncoproteine ​​che eseguono il processo di trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale (malignità). Gli oncogeni sono indicati dalla lettera P, seguita dal nome del gene, ad esempio ras, e da un numero: il peso molecolare della proteina in microdalton (ad esempio Pras21).

Lezione di fisiologia patologica.

Argomento della lezione: cancerogenesi (parte 2).

Classificazione delle oncoproteine.

Le oncoproteine ​​sono classificate in base alla localizzazione nei seguenti gruppi: 1. Nucleari, 2. Proteine ​​di membrana, 3. Proteine ​​citoplasmatiche.

Localizzazione stabile delle sole oncoproteine ​​nucleari, mentre quelle di membrana e citoplasmatiche sono in grado di cambiare: quelle di membrana si spostano nel citoplasma e viceversa. Per funzione, si distinguono 5 gruppi di oncoproteine:

1. Proteine ​​nucleari che legano il DNA: mitogeni. Svolgono la funzione di stimolare la divisione cellulare. Questo gruppo comprende prodotti oncogeni myc, myt.

2. Oncoproteine ​​leganti la guanosina trifosfato. Questo gruppo comprende prodotti oncogeni della famiglia ras. Le oncoproteine ​​che legano la guanosina fosfato contribuiscono all'accumulo di guanosina monofosfato ciclico nella cellula, che contribuisce all'orientamento della cellula verso la crescita del tumore.

3. Proteine ​​chinasi tirosina-dipendenti. Contribuiscono alla fosforilazione delle proteine ​​​​da parte della tirosina, aumentano il contenuto di fosfotirosine nella cellula. Il bersaglio delle oncoproteine ​​è la vinculina, il fibrinogeno. Sotto l'azione dell'oncoproteina su questi obiettivi, il contenuto di fosfotirosina in essi aumenta di 6-8 volte. Con un aumento delle fosfotirosine in queste proteine, che fanno parte della membrana, le proprietà della membrana cellulare cambiano. Innanzitutto diminuisce la proprietà adesiva, l'inibizione del contatto viene disturbata.

4. Omologhi dei fattori di crescita e recettori dei fattori di crescita. I fattori di crescita si formano all'esterno della cellula, vengono trasferiti per via ematogena e interagiscono con recettori specifici. Se si forma un'oncoproteina che agisce come fattore di crescita, si forma nella cellula stessa come risultato dell'espressione dell'oncogene, quindi interagisce con i recettori, portando alla stimolazione della crescita (il meccanismo di stimolazione autocrina della crescita). Un esempio di tale oncoproteina è il prodotto dell'oncogene sis. L'oncoproteina P28sis non è altro che un fattore di crescita derivato dalle piastrine, cioè in tessuti normali stimola la formazione delle piastrine, i suoi bersagli sono le cellule progenitrici delle piastrine. In questo caso, il gene sis è debolmente espresso, ma se si verifica l'espressione dell'oncogene, il fattore di crescita piastrinico inizia a formarsi all'interno delle cellule e stimola la crescita cellulare.

Le oncoproteine ​​​​possono funzionare come recettori della crescita, si formano anche nella cellula a seguito dell'espressione di oncogeni, localizzati nella membrana cellulare, ma a differenza del recettore normale. Il recettore dell'oncoproteina inizia a interagire con qualsiasi fattore di crescita, perde la sua specificità e viene stimolata la proliferazione cellulare.

5. Recettori di membrana alterati (pseudorecettori). Questo gruppo comprende proteine ​​appartenenti al gruppo delle proteine ​​chinasi tirosina-dipendenti, ma ce ne sono altre. Nello pseudorecettore sono collegate 2 funzioni: la funzione del fattore di crescita e il recettore del fattore di crescita. Affinché le proteine ​​inizino a svolgere la loro funzione, è necessaria l'espressione dei proto-oncogeni in oncogeni.

Meccanismo di espressione dei proto-oncogeni.

L'espressione dei proto-oncogeni è associata all'azione di vari fattori cancerogeni: radiazioni ionizzanti, cancerogeni chimici, virus. Esistono 2 tipi di influenza virale:

1. Nella struttura del virus, l'oncogene solitamente non svolge alcuna funzione. Quando un oncogene virale viene introdotto nel genoma cellulare, viene attivato (l'oncogene stesso attiva il meccanismo di inserimento) e l'oncoproteina viene sintetizzata.

2. Il virus può trasportare nella cellula non un oncogene, ma un gene promotore. Un promotore è un fattore che non ha effetto cancerogeno, ma in determinate condizioni può favorire questo processo. In questo caso il promotore deve essere inserito in prossimità del proto-oncogene cellulare.

Fattori cancerogeni chimici e fisici stimolano il meccanismo mutazionale dell'espressione degli oncogeni. Il meccanismo della mutazione si basa su mutazioni somatiche, cioè mutazioni che si verificano in tessuti e organi non ereditari. Per loro natura, possono essere sia cromosomici che genici. Le mutazioni cromosomiche includono aberrazioni cromosomiche, delezioni, traslocazioni, inversioni: tutte opzioni quando si verifica una rottura cromosomica, che porta all'espressione di oncogeni nel sito della rottura, poiché l'oncogene viene rilasciato dall'influenza compensatoria del genoma. Nel processo di aberrazioni cromosomiche, può essere rivelata l'influenza di un gene promotore, che può essere trasferito da un cromosoma all'altro, a un'altra parte del cromosoma. Nella leucemia mieloide cronica, nei leucociti si trova un cromosoma Philadelphia 22 alterato con una costanza molto elevata. È caratterizzato dalla perdita di parte della spalla. È stato stabilito che questa mutazione è una conseguenza della traslocazione reciproca dei cromosomi 9 e 22, con il 9° cromosoma che riceve un eccesso di materiale e il 22° che perde parte del braccio. Nel processo di traslocazione reciproca dal cromosoma 9 al cromosoma 22 viene trasferito un promotore che viene inserito accanto all'oncogene. La conseguenza è la stimolazione dell'oncogene mus, si forma un'oncoproteina che lega il DNA, il mitogeno.

Le mutazioni puntiformi possono anche portare all'espressione di oncogeni e le mutazioni puntiformi sono tipiche di alcuni oncogeni (oncogeni della famiglia ras). Forse una mutazione nell'oncogene stesso o nel gene regolatore con un cambiamento nel repressore che regola l'attività dell'oncogene e l'oncogene viene attivato. Il prossimo meccanismo l'espressione degli oncogeni è associata all'azione dei trasposoni. I trasposoni sono geni che si muovono, vagano o saltano. Si muovono lungo il DNA e possono integrarsi in qualsiasi sito. La loro funzione fisiologica è aumentare l'attività di un particolare gene. I trasposoni possono svolgere la funzione e l'espressione degli oncogeni agendo come promotori. È stato notato che nel processo di cancerogenesi, l'attività del processo di mutazione, l'attività dei trasposoni aumenta bruscamente e i meccanismi di riparazione diminuiscono bruscamente.

L'amplificazione è anche un meccanismo fisiologico per la regolazione dell'attività del genoma. Si tratta di un aumento delle copie dei geni ottenuto per potenziare l'attività del gene, fino a 5, fino ad un massimo di 10 copie. Nelle condizioni di un agente cancerogeno, il numero di copie di oncogeni raggiunge centinaia (500-700 o più, questo è un meccanismo epigenomico di espressione di oncogeni.

Un altro meccanismo epigenomico è la demetilazione del DNA. Sotto l'influenza di agenti cancerogeni chimici, radicali attivi, avviene il processo di demetilazione del DNA. il sito demetilato diventa attivo.

Affinché una cellula normale diventi una cellula tumorale, deve essere attivato un gruppo di oncogeni (da 2 a 6-8 o più oncogeni. I meccanismi di interazione degli oncogeni sono ora allo studio. È noto che l'attivazione reciproca degli oncogeni È reazione a catena, cioè, il prodotto di un oncogene attiva un nuovo oncogene e così via.

Fasi della cancerogenesi:

1. Iniziazione

2. Trasformazione

3. Aggressione tumorale

Sotto l'azione degli agenti cancerogeni nella cellula, avviene l'attivazione certo gruppo oncogeni. Nella fase di iniziazione, si osserva più spesso l'espressione degli oncogeni mu e mut (i prodotti di questi oncogeni sono mitogeni che legano il DNA), viene stimolata la proliferazione incontrollata. la differenziazione non avviene, la funzione viene preservata. Questa è una lunga fase latente - latente. La durata della fase iniziale è circa il 5% della durata della specie (nell'uomo, a seconda del tipo di tumore - 5,10,12 anni, a volte molto più breve). Nella fase di inizio, il limite di Hayflick viene rimosso. È tipico che una cellula che si sviluppa normalmente non esegua più di 30-50 mitosi, poi la divisione si interrompe e la cellula muore. Questa limitazione sul numero di mitosi è chiamata limite di Hayflick. Questo non è il caso di una cellula tumorale; la cellula si divide continuamente e in modo incontrollabile. Una cellula nella fase di iniziazione è detta immortale (immortale) poiché si riproduce continuamente, la fase di iniziazione è chiamata fase di immortalizzazione. La cellula in questa fase può ritornare sul percorso dello sviluppo normale, oppure può passare alla fase successiva di sviluppo: la fase di trasformazione.

La trasformazione avviene se la cellula iniziata continua ad essere influenzata da un fattore cancerogeno e viene espresso un nuovo gruppo di oncogeni. Nella coltura cellulare, l'espressione degli oncogeni della famiglia ras caratteristici di questa fase si osserva con la massima costanza; i prodotti di questi oncogeni legano la guanosina trifosfato. In questa fase avviene anche l'espressione dell'oncogene sis. L'espressione di questi oncogeni porta alla malignità finale della cellula: la differenziazione e la proliferazione sono disturbate. La formazione di singole cellule tumorali non porta ancora a processo tumorale. Le cellule tumorali hanno la proprietà di essere estranei (antigeni) al corpo. Si ritiene che le cellule tumorali si formino costantemente, ma con un controllo immunitario sufficiente vengono distrutte. Il passaggio allo stadio di progressione del tumore dipende dallo stato di reattività immunologica.

Le proprietà antigeniche di una cellula tumorale si manifestano attraverso diversi meccanismi:

1. semplificazione antigenica. Particolarmente importante è il cambiamento qualitativo delle glicoproteine: le catene di carboidrati vengono accorciate.

2. Complicazione antigenica - comparsa di componenti insoliti - aumento delle fosfotirosine.

3. Reversione (ritorno al passato) - comparsa di proteine ​​embrionali nella composizione della membrana cellulare tumorale. Proteine ​​embrionali - alfa-chetoproteina, ecc.

4. Divergenza.

Appaiono nei tessuti componenti antigenici insoliti per questo tessuto. La divergenza è come uno scambio di frammenti antigenici. Pertanto, non esiste un antigene assolutamente estraneo, tutti gli antigeni sono modifiche del tessuto stesso del corpo, questi sono antigeni del mosaico deboli.

Esistono diversi livelli di protezione contro l'antigene tumorale:

1. funzione killer naturale ( assassini naturali) - creano la principale protezione antitumorale. Riconoscono la cellula tumorale tramite informazioni negative: l'assenza di lunghe glicoproteine, ecc. l'assassino contatta la cellula tumorale e la distrugge.

2. Anche le cellule T killer sensibilizzate distruggono cellule estranee. Ruolo immunità umorale controverso. Si ritiene che il complesso di anticorpi sulla superficie delle cellule tumorali impedisca la manifestazione dell'effetto killer.

È stato dimostrato che con le immunodeficienze il rischio di sviluppare tumori aumenta di 1000 volte, e talvolta di 10.000 volte, così come con l'uso prolungato di immunosoppressori, glucocorticoidi.

Lo stadio di progressione del tumore è già caratterizzato da manifestazioni cliniche: la massa del tumore aumenta, si osserva una crescita infiltrativa, si osserva metastasi e termina con la cachessia del cancro.

Il processo di sviluppo vascolare nel tumore è controllato dall'oncoproteina angiogenina (ora stanno cercando di utilizzare i bloccanti di questa proteina per trattare il tumore).

Un segno costante della crescita del tumore è un aumento del numero di T-soppressori rispetto ai T-helper (non è chiaro se si tratti di un meccanismo primario o secondario).

È noto che i tumori sono capaci di regressione. Nelle lucertole, nei tritoni, si formano spesso tumori nella zona di rigenerazione attiva (coda), che sono in grado di risolversi. Vengono descritti casi di riassorbimento di tumori nell'uomo, ma il meccanismo di questo fenomeno non è stato ancora studiato.