Ananyeva L.P.

Malattie sistema muscoloscheletrico e il tessuto connettivo (malattie di classe XIII) è la causa più comune di dolore e disabilità fisica, che colpisce tutti i segmenti della società. In termini di invalidità temporanea, le malattie della classe XIII si collocano al 2-3° posto tra tutte le altre malattie. Ad esempio, il mal di schiena è la seconda causa di disabilità tra tutte le cause legate alla malattia. Nelle malattie reumatiche si osservano diverse sindromi dolorose acute e croniche; molte sono caratterizzate da un decorso ondulato con alternanza di riacutizzazioni e periodi di stabilizzazione o remissione.

A volte il dolore è attacco acuto(artrite febbrile reumatica, acuta artrite gottosa, artrite infettiva), ma più spesso (nell'artrite reumatoide, nell'artrosi, nella spondilite) è cronica e richiede mesi continui e molti anni di terapia. Il 98% dei pazienti lamenta dolore; il dolore non li lascia maggior parte giorni e nella metà dei pazienti non si sentono sufficientemente sollevati. È ben noto che stato funzionale sistema muscolo-scheletrico è direttamente proporzionale al grado di sollievo dal dolore. A questo proposito, i pazienti che soffrono di dolore hanno limitazioni significative nella sfera professionale, sociale e psico-emotiva e la loro qualità della vita è notevolmente ridotta. Pertanto, gli specialisti del dolore hanno assolutamente ragione ad assumere una posizione medica attiva nei confronti delle persone che ne soffrono. "Il comandamento di ogni medico dovrebbe essere l'idea di un sollievo dal dolore indispensabile e tempestivo, di cui deve determinare la natura, la condotta ricerca necessaria, scegliendo una terapia adeguata, alleviare le condizioni del paziente” (Sindromi dolorose in pratica neurologica. Ed. AM Wayne. M., 2001).

Le malattie reumatiche differiscono nella varietà dei meccanismi fisiopatologici del dolore, quindi viene utilizzato per sopprimerlo vasta gamma effetti terapeutici (testo nel riquadro). La farmacoterapia sistemica è la base fondamentale per il trattamento delle RD. medicinali, modulando il decorso della malattia di base. Tali farmaci sopprimono l'attività del processo e ne inibiscono la progressione, che è accompagnata da una graduale soppressione delle principali manifestazioni della malattia, compreso il dolore. Tutti gli altri tipi di trattamento, soprattutto quelli usati in combinazione, hanno un effetto analgesico distinto.

Il gruppo principale di farmaci usati per sopprimere dolore infiammatorio- farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), il cui meccanismo d'azione universale è il blocco della sintesi della cicloossigenasi. Hanno diversi rapporti tra proprietà antinfiammatorie, antipiretiche e analgesiche, che offrono ampie opportunità per la selezione individuale dei farmaci. Grazie al loro pronunciato effetto analgesico, i FANS vengono utilizzati da tempo con successo nel trattamento del dolore di varia origine.

Nella pratica clinica vi è spesso la necessità di potenziare l’effetto analgesico della terapia. A questo scopo vengono utilizzati diversi approcci.

Va notato che la sensibilità dei pazienti alla terapia analgesica è molto individuale. L'analgesia di una classe di analgesici non è sempre correlata all'analgesia di un'altra classe. Pertanto, il trattamento del dolore nelle sindromi articolari rimane un compito molto difficile per un reumatologo. Le maggiori difficoltà sorgono con lo sviluppo del dolore cronico grave, poiché la scelta dei trattamenti per il dolore non oncologico è attualmente molto limitata. Oltre ai FANS, che non sempre forniscono un’analgesia adeguata per il dolore grave, vengono utilizzati analgesici ad azione centrale, poiché la regolazione centrale è riconosciuta come l’opzione più specifica e affidabile per la gestione del dolore. Gli analgesici ad azione centrale più comuni sono gli oppioidi, ma vengono utilizzati principalmente per il dolore da cancro. Per il trattamento del dolore reumatico cronico di intensità moderata e grave, gli analgesici oppioidi di intensità moderata in dosi piccole e medie vengono utilizzati con un certo successo nei paesi sviluppati, dove l’aspettativa di vita è elevata, le persone anziane tendono a mantenere le capacità funzionali più a lungo e sono generalmente più esigenti riguardo alla loro qualità di vita. A uso a lungo termine Nei pazienti con malattie reumatiche, un oppioide tradizionale come la codeina ha un buon effetto analgesico anche a piccole dosi, è ben tollerato e la dipendenza si sviluppa molto raramente. Allo stesso tempo, il sollievo dal dolore basato sugli oppioidi tradizionali è associato a una serie di effetti collaterali: nausea, vomito, costipazione, depressione respiratoria, sedazione e sviluppo tossicodipendenza. Gli oppioidi sono socialmente pericolosi, per questo i medici si oppongono all’uso degli oppioidi per il trattamento del dolore cronico non oncologico, anche di intensità significativa. In Russia, gli oppioidi non sono disponibili per i pazienti con sindromi dolorose croniche non tumorali, anche nei casi in cui la terapia antireumatica ha esaurito le sue capacità e il paziente diventa sostanzialmente incurabile.

Tramadolo cloridrato

Negli ultimi anni, un analgesico sintetico ad azione centrale è stato ampiamente utilizzato per trattare il dolore moderato e grave di varia origine. ultima generazione- tramadolo cloridrato.

Questo farmaco è registrato in più di 100 paesi e l'esperienza del suo utilizzo è di oltre 20 anni. Oggi è il principale analgesico ad azione centrale nel mondo ed è stato utilizzato da oltre 100 milioni di pazienti per trattare il dolore sia oncologico che non oncologico. Attualmente è stato accumulato un ampio database sulla sua sicurezza, la cui analisi dà motivo di attirare l'attenzione dei medici che si occupano di sindromi dolorose acute e croniche di alta intensità sui principi di base dell'uso del tramadolo cloridrato in reumatologia. Questo messaggio non intende raccomandare una diffusione diffusa e uso attivo tramadolo cloridrato, ma è finalizzato a una conoscenza più dettagliata delle caratteristiche della sua azione, esperienza d'uso per una prescrizione corretta ed equilibrata secondo le indicazioni.

Farmaci che hanno un effetto analgesico nel trattamento delle malattie reumatiche

Farmacoterapia sistemica con agenti che modulano il decorso della malattia di base.

Terapia analgesica:

• Farmacoterapia sistemica con FANS, analgesici e farmaci

con effetto analgesico

• Analgesici topici (somministrazione intrarticolare di farmaci,

unguenti esterni, creme, gel, cerotti)

• Fisioterapia e riabilitazione
• Trattamento dello stress psicologico

(antidepressivi, tranquillanti, antipsicotici)

Rafforzare l’effetto analgesico della farmacoterapia:

• Selezione di un farmaco con alto potenziale analgesico
• Combinazione di diverse forme di dosaggio
• Sincronizzazione dell'assunzione di FANS con il ritmo delle manifestazioni cliniche
• Scopo delle forme prolungate
• Analgesia bilanciata basata sulla combinazione uso dei FANS e analgesici ad azione centrale

Dosaggio del tramadolo

Fig. 1. Forme ritardate - sistema a rilascio prolungato Il farmaco viene posto all'interno di un guscio di polimero solubile, sciogliendosi forma un gel dal quale viene rilasciato tramadolo

Fig.2. Farmacocinetica della forma ritardata del tramadolo. Concentrazione sierica media di tramadolo dopo dosi ripetute di Retard 100, 150 e 200 ogni 12 ore (dose giornaliera di 200, 300 e 400 mg di tramadolo cloridrato)

Indicazioni per l'uso del tramadolo nelle malattie reumatiche

La terapia analgesica con tramadolo può essere utile nei pazienti con dolore da moderato a grave quando la terapia antireumatica in corso ha un effetto analgesico insufficiente, nelle seguenti situazioni:

• durante l'esacerbazione sindrome del dolore durante l'assunzione di FANS, quando l'aumento della dose di questi ultimi è indesiderabile (gastropatia, ulcera gastrica o duodeno)
• per migliorare l'analgesia nei pazienti trattati con glucocorticosteroidi, poiché l'uso di tramadolo non aumenta il rischio di sviluppare gravi disturbi gastrointestinali
• per complicazioni trattamento specifico- fratture ossee dovute a osteoporosi, con sviluppo di necrosi ossea asettica
• con aumento del dolore sullo sfondo dello sviluppo di manifestazioni sistemiche - polineuropatia, vasculite e altri disturbi vascolari accompagnati da dolore "ischemico"
• al momento dell'adesione malattie concomitanti con sindrome da dolore grave (ad esempio, herpes zoster)
• con intolleranza ai FANS (ad esempio, con asma bronchiale)
• pazienti per i quali i FANS sono controindicati
• se vi è la necessità temporanea di aumentare la terapia analgesica, ad esempio durante la selezione o la sospensione terapia di base artrite reumatoide, spondilite anchilosante, ecc.

Il tramadolo è un analgesico di media potenza a causa della debolezza degli oppiacei e dei distinti effetti non oppiacei. L'insolito duplice meccanismo d'azione del tramadolo è spiegato dal fatto che parte delle sue molecole attiva i recettori analgesici m-oppioidi. Allo stesso tempo, l'affinità del tramadolo per questi recettori è 6mila volte più debole di quella della morfina, quindi il potenziale narcotico di questo farmaco è molto debole. Un'altra parte delle molecole di tramadolo attiva contemporaneamente i sistemi analgesici non oppioidi: inibisce la ricaptazione della serotonina o della norepinefrina nelle sinapsi nervose. Attivando i sistemi noradrenergici e serotoninergici non oppioidi, il tramadolo inibisce la trasmissione degli impulsi dolorifici a livello spinale. L'effetto di ciascun meccanismo d'azione è piuttosto debole, ma in generale non si verifica solo una somma, ma un aumento significativo dell'effetto analgesico generale. È il sinergismo dei due meccanismi d'azione del tramadolo che ne determina l'elevata efficacia. La bassa affinità del tramadolo per i recettori degli oppiacei spiega il fatto che alle dosi raccomandate il tramadolo non causa depressione respiratoria e circolatoria, compromissione della motilità del tratto gastrointestinale (stitichezza) e del tratto urinario e con l'uso a lungo termine non porta allo sviluppo di dipendenza dalla droga: è qui che il tramadolo si confronta favorevolmente con gli oppioidi tradizionali. Il tramadolo assunto per via orale è caratterizzato da un'elevata biodisponibilità, che è importante per il trattamento a lungo termine del dolore cronico. Il farmaco viene assorbito rapidamente e al 90%, raggiungendo la massima concentrazione nel sangue 2 ore dopo la somministrazione. Per applicazione praticaÈ importante che il tramadolo sia disponibile in diverse forme: capsule, gocce, compresse ritardate, supposte e fiale. Le dosi giornaliere di tramadolo vanno da 50 a 300 mg nei casi più gravi, solitamente 100-200 mg sono sufficienti per ottenere un buon sollievo dal dolore. Nel trattamento del dolore non oncologico, la dose giornaliera non deve superare i 400 mg.

Nel trattamento della sindrome del dolore cronico, le forme ritardate sono ampiamente utilizzate. L'uso delle compresse ritardate (100 mg 1-2 volte al giorno) è efficace quanto altre forme in dosi equivalenti. La forma ritardata è comoda da usare a causa del rilascio ritardato del principio attivo - circa il doppio del tramadolo normale (Fig. 1). Le compresse retard da 100 mg forniscono un controllo continuo del dolore per 12 ore grazie al rilascio uniforme di tramadolo. Mantenendo un livello stabile del farmaco nel plasma, viene mantenuta la sua elevata efficienza (Fig. 2).

A causa dell’assenza di concentrazioni plasmatiche di picco esiste un profilo più favorevole effetti collaterali.

Il tramadolo cloridrato è stato studiato in varie malattie utilizzando studi randomizzati controllati (compresi quelli in doppio cieco). È stato dimostrato che allevia il dolore da grave a moderato nel trattamento dell'osteoartrosi grandi articolazioni nella stessa misura del diclofenac e del movalis, senza causare gli effetti collaterali inerenti ai FANS. Il farmaco si è rivelato altamente efficace per il dolore nella parte bassa della schiena, ha ridotto significativamente il dolore nell'artrite reumatoide e in altre artriti, così come in alcuni malattie sistemiche tessuto connettivo. Particolarmente efficace è stato il trattamento a lungo termine, 4-6 mesi, della fibromialgia in dosi di 100-200 mg, che ha permesso di ottenere non solo il completo sollievo o la riduzione al minimo del dolore, ma anche la scomparsa dei disturbi funzionali, il miglioramento stato psicologico paziente e ripristino delle prestazioni. I dati disponibili in letteratura consentono di riconoscere il tramadolo come un analgesico conveniente per la correzione di varie manifestazioni di dolore acuto e cronico di intensità moderata e severa. Recentemente, il tramadolo cloridrato è stato riconosciuto come alternativa nel trattamento del dolore muscoloscheletrico, soprattutto nei pazienti con dolore da moderato a grave che non rispondono o hanno controindicazioni al paracetamolo (paracetamolo), ai FANS o agli oppioidi deboli. Nel settembre 2000 l'American College of Rheumatology ha formulato raccomandazioni per il trattamento dell'artrosi delle articolazioni del ginocchio e dell'anca, secondo le quali in caso di dolore da lieve a moderato vengono prescritti in particolare paracetamolo e FANS e in caso di dolore da moderato a grave il tramadolo.

Così, principio fondamentale l'uso di tramadolo cloridrato - collegandolo come agente aggiuntivo al fine di aumentare l'efficacia del sollievo dal dolore e la sicurezza della terapia antireumatica.

Di particolare interesse sono i risultati di successo uso combinato tramadolo e FANS, che consentono non solo di ottenere un adeguato effetto analgesico con effetti collaterali minimi, ma anche di ridurre la dose dei FANS. L'aggiunta di tramadolo funziona bene quando gli analgesici periferici sono inefficaci. Nell'artrite reumatoide, la terapia aggiuntiva con tramadolo quando l'effetto analgesico dei FANS è insufficiente riduce significativamente il dolore e lo riduce compromissione funzionale. È importante che il tramadolo possa essere combinato con paracetamolo, FANS tradizionali e inibitori specifici della COX-2. Il farmaco non presenta effetti collaterali caratteristici dei FANS e può essere utilizzato in pazienti con gastropatia indotta da farmaci, se ulcera peptica stomaco, nonché insufficienza epatica, cardiaca e renale.

Molto spesso, la terapia con tramadolo viene prescritta per relativamente breve periodo tempo (da diverse settimane a diversi mesi) o cicli per periodi di aumento del dolore. Il tramadolo viene utilizzato per un periodo di tempo più lungo nei casi in cui altri farmaci sono inefficaci e il trattamento chirurgico è controindicato, ad esempio in caso di necrosi asettica o deformità irreversibili nell'osteoartrosi. Va notato che nella pratica oncologica il farmaco viene utilizzato a lungo, per 2-3 anni, senza sviluppare dipendenza (cioè conserva l'effetto analgesico).

Un vantaggio importante del tramadolo rispetto a tutti i veri oppiacei e alla maggior parte degli oppioidi sintetici è il suo potenziale narcotico minimo. Studi sperimentali e clinici hanno dimostrato che la capacità di indurre mentale e dipendenza fisica per il tramadolo è minimo. Nella pratica dei medici europei che hanno utilizzato questo farmaco dalla fine degli anni ’70 del XX secolo, l’abuso di tramadolo è stato molto raro. Pertanto, durante i primi 14 anni di utilizzo, il numero di segnalazioni di abuso di tramadolo (calcolato per milione di dosi prescritte) è stato di 0,23 ed è stato 40 e 30 volte inferiore rispetto all'uso di diidrocodeina e codeina fosfato in dosi equivalenti. A questo proposito, il tramadolo non è incluso nella Convenzione sui farmaci sotto controllo internazionale e non è soggetto a registrazione speciale come farmaco. A causa del suo minimo potenziale di dipendenza, il tramadolo non è controllato dal diritto internazionale. Il Comitato Permanente per il Controllo dei Farmaci della Federazione Russa (n. KN-357 del 10 aprile 2001) non classifica il tramadolo come un farmaco. stupefacenti. Allo stesso tempo, la farmacocinetica del tramadolo cloridrato è servita come base per la sua inclusione nell'elenco farmaci forti Comitato permanente per il controllo della droga.

Il tramadolo è un farmaco relativamente sicuro, poiché le sue dosi analgesiche non portano all'interruzione delle funzioni vitali. In circa la metà dei casi il tramadolo non provoca effetti collaterali. Allo stesso tempo proprietà collaterali vari gradi gravità: sedazione, vertigini, nausea e vomito, perdita di appetito, secchezza delle fauci, stitichezza - molto spesso inducono i pazienti a interrompere il trattamento. Secondo diversi autori che hanno utilizzato il tramadolo in reumatologia, l'astinenza avviene nel 10-25% dei casi. La causa principale sono le forti vertigini. Spesso effetti collaterali i sintomi del tramadolo scompaiono gradualmente durante i primi giorni di terapia. Aumentare lentamente la dose nell'arco di 2-3 giorni all'inizio della terapia aiuta ad evitare conseguenze spiacevoli durante l'assunzione di questo farmaco. Nausea e vomito, se necessario, possono essere controllati con antiemetici (metoclopramide).

Molto raramente, quando vengono prescritte dosi elevate del farmaco o quando si assumono contemporaneamente antidepressivi o antipsicotici, possono svilupparsi convulsioni. Usa il farmaco con cautela se c'è il rischio di sviluppare convulsioni; se soffri di epilessia, usalo solo per motivi di salute. Le controindicazioni alla prescrizione del tramadolo sono: maggiore sensibilità agli oppiacei, intossicazioni acute con alcol, ipnotici, analgesici e farmaci psicotropi(cioè significa agire sul sistema nervoso). Il tramadolo non deve essere prescritto contemporaneamente agli inibitori MAO e per 2 settimane dopo la loro sospensione.

Un'interessante esperienza con l'uso del tramadolo è stata accumulata negli Stati Uniti nel periodo 1995-1999. (Cicerone et al., 1999). I dati riassuntivi sul basso rischio di sviluppare dipendenza dalla droga hanno consentito l'introduzione del farmaco sul mercato come non registrato. Le raccomandazioni per non concedere lo status di commercializzazione al farmaco sono state preparate dal Comitato ad hoc sulla dipendenza dalla droga dopo aver esaminato i dati clinici ed epidemiologici dopo 20 anni di utilizzo del farmaco in Europa. Secondo questi dati, la dipendenza era rara, nonostante il fatto che il farmaco avesse affinità con i recettori M. In 70 paesi, su 20 milioni di pazienti a cui è stato prescritto tramadolo, 200-300 individui sono stati identificati come dipendenti, cioè dipendenti. 1,0-1,5 casi ogni 100.000 che ricevono il farmaco. Negli USA c’è un “sottotrattamento del dolore” nella popolazione, cioè Come in altri paesi, un gran numero di pazienti riferiscono che il loro dolore non è sufficientemente controllato. Allo stesso tempo, vi è una diffusa riluttanza tra i professionisti a prescrivere analgesici segnalabili a causa della complessità delle segnalazioni e del timore di sviluppare dipendenza. In una situazione del genere potrebbe essere molto utile un analgesico efficace con un debole effetto oppioide e un basso rischio di dipendenza. Allo stesso tempo, è stato previsto il riconoscimento dello status non registrato del tramadolo attraverso la creazione di uno speciale programma di registrazione e la verifica dell'incidenza della tossicodipendenza da parte di un comitato di screening indipendente, che avrebbe dovuto identificare tutti i casi di abuso di questo farmaco. Il programma di ricerca post-marketing consisteva nella raccolta sistematica e ricerca scientifica casi sospettati di sviluppare dipendenza da droga in gruppi di popolazione ad alto rischio di svilupparla. Una ricerca attiva di tali casi è stata effettuata attraverso uno speciale programma per computer attraverso i medici che curano pazienti affetti da tossicodipendenza e raccogliendo casi spontanei di tossicodipendenza attraverso il sistema FDA MedWatch. Allo stesso tempo, sono stati sviluppati metodi per registrare il numero di pazienti a cui è stato prescritto il farmaco. Il grado di sviluppo della dipendenza è stato determinato mensilmente calcolando il rapporto rischio-beneficio, ad es. dipendenza per 100.000 pazienti che hanno ricevuto il farmaco. I risultati ottenuti nel corso di 3 anni di monitoraggio del farmaco dopo la sua introduzione sul mercato indicano che il grado di sviluppo della dipendenza dal farmaco era basso. Durante il periodo in cui i medici hanno preso confidenza con il farmaco, nei primi 18 mesi, l'incidenza della dipendenza è stata la più alta e ha raggiunto un massimo di circa 2 casi ogni 100.000 pazienti trattati con il farmaco, ma nei successivi 2 anni si è osservata una significativa diminuzione della dipendenza. l’incidenza della dipendenza, che negli ultimi 18 mesi ha raggiunto meno di 1 caso ogni 100.000 pazienti. La stragrande maggioranza dei casi di tossicodipendenza (97%) è stata identificata tra individui che avevano una storia di dipendenza da altre sostanze. I risultati indicano che la decisione di non inserire il tramadolo cloridrato tra i farmaci negli Stati Uniti è stata appropriata e che il programma di sorveglianza post-marketing è stato efficace nell’identificare i casi di dipendenza. Analizzando l'esperienza dell'uso del tramadolo negli Stati Uniti, è possibile determinare una controindicazione al suo utilizzo come una storia di dipendenza dal farmaco. Il farmaco deve essere prescritto con estrema cautela nei gruppi a rischio di tossicodipendenza; il trattamento deve essere effettuato per un breve periodo sotto costante controllo medico.

Essendo un farmaco potente con attività oppioide, il farmaco richiede atteggiamento responsabile da parte del medico nel trattamento del dolore non oncologico. Allo stesso tempo, il farmaco in questione amplia l’arsenale di antidolorifici nel trattamento delle sindromi dolorose croniche moderate e gravi nelle malattie dell’apparato muscolo-scheletrico. Usato secondo rigorose indicazioni, può ridurre la sofferenza del paziente e garantirgli una buona qualità di vita.

FARMACI NON OPPIOIDICI AD AZIONE CENTRALE CON ATTIVITÀ ANALGESICA

L'interesse per gli analgesici non oppioidi è principalmente associato alla ricerca di antidolorifici efficaci che non causino dipendenza. Questa sezione identifica 2 gruppi di sostanze.

Secondo Il gruppo è rappresentato da una varietà di farmaci che, insieme all'effetto principale (psicotropo, ipotensivo, antiallergico, ecc.), Hanno anche un'attività analgesica piuttosto pronunciata.

Analgesici non oppioidi (non narcotici) ad azione centrale (derivati ​​del para-amminofenolo)

Questa sezione introdurrà il derivato para-amminofenolo - - as

Analgesico non oppioide ad azione centrale.

(paracetamolo, Panadol, Tylenol, Efferalgan) 1 attivoun metabolita della fenacetina, ampiamente utilizzato nella pratica medica.

La fenacetina utilizzata in precedenza viene prescritta molto raramente, poiché provoca una serie di effetti collaterali indesiderati ed è relativamente tossica. Quindi, per molto tempousare e soprattutto con un sovradosaggio di fenacetina, piccoloconcentrazioni di metaemoglobina e sulfemoglobina. Notato cattiva influenza fenacetina sui reni (si sviluppa la cosiddetta “nefrite da fenacetina”). Tossicol'effetto della fenacetina può manifestarsi con anemia emolitica, ittero, pelleeruzioni cutanee, ipotensione e altri effetti.

È un analgesico attivo non oppioide (non narcotico). Per luicaratterizzato da effetti analgesici e antipiretici. Si suggerisce questoche il meccanismo d'azione è associato al suo effetto inibitorio sulla cicloossigenasi di tipo 3 (COX-3) nel sistema nervoso centrale, dove diminuisce la sintesi delle prostaglandine. Allo stesso tempo, dentronei tessuti periferici la sintesi delle prostaglandine non è praticamente compromessa, il che spiegail farmaco non ha alcun effetto antinfiammatorio.

Tuttavia questo punto di vista, nonostante la sua attrattiva, non è generalmente accettato.I dati che sono serviti come base per questa ipotesi sono stati ottenuti in esperimenti suCOX dei cani. Pertanto, non è noto se queste conclusioni siano valide per gli esseri umani e se lo sianosignificato clinico. Per una conclusione più ragionata, di piùricerche approfondite e prove dirette dell'esistenza di specialienzima COX-3, coinvolto nella biosintesi delle prostaglandine nel sistema nervoso centrale, e la possibilità della suainibizione selettiva da parte del paracetamolo. Attualmente, la questione del meccanismol'effetto del paracetamolo rimane aperto.

In termini di efficacia analgesica e antipiretica, il paracetamolo è approssimativamente

corrisponde all'acido acetilsalicilico (aspirina). Assorbito rapidamente e completamente

tratto digerente. La concentrazione massima nel plasma sanguigno è determinata attraverso

30-60 minuti. t 1/2 = 1-3 ore Si lega in piccola misura alle proteine ​​del plasma sanguigno.

Metabolizzato nel fegato. Coniugati formati (glucuronidi e solfati) E

il paracetamolo immodificato viene escreto dai reni.

Il farmaco viene utilizzato per mal di testa, mialgia, nevralgia, artralgia, dolore

periodo postoperatorio, per il dolore causato da tumori maligni, per

ridurre la temperatura durante la febbre. È ben tollerato. IN dosi terapeutiche

raramente provoca effetti collaterali. Possibile pelle

Testo nascosto

1 Il paracetamolo è incluso in molti farmaci combinati (Coldrex, solpadeine, panadeine, citramon-P, ecc.).

reazioni allergiche.

A differenza dell'acido acetilsalicilico, non ha

ha un effetto dannoso sulla mucosa gastrica e non influisce sull'aggregazione

piastrine (poiché non inibisce la COX-1). Lo svantaggio principale del paracetamolo è la sua piccolezza

ampiezza terapeutica. Dosi tossiche superare il totale terapeutico massimo

2-3 volte. Nell'avvelenamento acuto da paracetamolo, gravi danni al fegato e

rene Sono associati all'accumulo di un metabolita tossico: N-acetil-p-benzochinoneimina. Quando si assumono dosi terapeutiche, questo metabolita viene inattivato a causa della coniugazione con il glutatione. A dosi tossiche non si verifica la completa inattivazione del metabolita. La restante parte del metabolita attivo interagisce con le cellule provocandone la morte. Ciò porta alla necrosi delle cellule epatiche e dei tubuli renali (24-48 ore dopo l'avvelenamento). Il trattamento dell'avvelenamento acuto con paracetamolo comprende la lavanda gastrica, l'uso di carbone attivo e la somministrazione acetilcisteina(aumenta la produzione di glutatione nel fegato) e metionina(stimola il processo di coniugazione).

introduzione acetilcisteina e metionina efficace nelle prime 12 ore dopo l'avvelenamento, fino a quando non si verificano cambiamenti cellulari irreversibili.

Paracetamolo ampiamente utilizzato in pratica pediatrica come antidolorifico e

agente antipiretico. È relativa sicurezza per i bambini sotto i 12 anni di età

è dovuto alla carenza del sistema del citocromo P-450 e quindi predomina

via di biotrasformazione del solfato paracetamolo. Tuttavia, i metaboliti tossici non lo sono

sono formati.

Farmaci di vari gruppi farmacologici con una componente analgesica di azione

I rappresentanti di diversi gruppi di sostanze non oppioidi potrebbero essere abbastanza pronunciati

attività analgesica.

Clonidina

Uno di questi farmaci è? Agonista 2-adrenergicoclonidina, usato come agente antipertensivo. INesperimenti su animali hanno dimostrato che in termini di attività analgesica esso

superiore alla morfina. L'effetto analgesico della clonidina è associato al suo effetto su

segmentale e in parte a livello soprasegmentale e si manifesta principalmente con

partecipazione? Recettori 2-adrenergici. Il farmaco inibisce la risposta emodinamica al dolore.

La respirazione non è deprimente. Non provoca dipendenza dal farmaco.

Le osservazioni cliniche hanno confermato la pronunciata efficacia analgesica

clonidina(per infarto del miocardio, nel periodo postoperatorio, per il dolore associato a

tumori, ecc.). Applicazione clonidina limitato dal suo effetto sedativo e ipotensivoproprietà. Di solito viene somministrato sotto le membrane del midollo spinale.

amitriptilina E imizin

amitriptilina E imizina. Ovviamente, il meccanismo del loro analgesico

l'azione è associata all'inibizione della captazione neuronale della serotonina e della norepinefrina

vie discendenti che controllano la conduzione degli stimoli nocicettivi corna posteriori

midollo spinale. Questi sono efficaci principalmente per i pazienti cronici

Dolore. Tuttavia, in combinazione con alcuni antipsicotici (es.

fluorofenazina) vengono utilizzati anche per il dolore grave associato alla post-erpetica

nevralgia e dolore fantasma.

ossido nitroso

L'effetto analgesico è caratteristico di ossido nitroso, utilizzato per l'inalazione

anestesia L'effetto si verifica a concentrazioni sub-narcotiche e può essere utilizzato

per alleviare il dolore intenso per diverse ore.

Ketamina

Anche il derivato della fenciclidina ketamina, utilizzato per l'anestesia generale (per la cosiddetta anestesia dissociativa), provoca un marcato effetto analgesico. È un antagonista non competitivo dei recettori NMDA del glutammato.

difenidramina

Alcuni antistaminici che bloccano i recettori H1 dell’istamina

ha anche proprietà analgesiche (ad es. difenidramina). È possibile questo

il sistema istaminergico partecipa alla regolazione centrale della conduzione e

percezione del dolore. Tuttavia, numerosi antistaminici hanno uno spettro più ampio

azioni e possono influenzare altri sistemi di mediazione/modulazione del dolore.

farmaci antiepilettici

Un gruppo di farmaci antiepilettici che bloccano i canali del sodio hanno anche attività analgesica - carbamazepina, valproato di sodio, difenina, lamotrigina,

gabapentin ecc. Sono usati per il dolore cronico. In particolare,

la carbamazepina riduce il dolore nella nevralgia nervo trigemino. Gabapentin

dimostrato efficace per il dolore neuropatico (neuropatia diabetica,

nevralgia posterpetica e del trigemino, emicrania).

Altro

Sono stati accertati effetti analgesici anche per alcuni agonisti dei recettori GABA.

(baclofene 1, THIP2).

1 agonista del recettore GABA B.

2 Agonista del recettore GABA A. Di struttura chimica rappresenta 4,5,6,7 -

tetraidro-isossazolo(5,4-c)-piridina-3-olo.

Sono state notate anche proprietà analgesiche somatostatina e calcitonina.

Naturalmente, la ricerca di analgesici non oppioidi altamente efficaci è centrale

azioni con effetti collaterali minimi e prive di attività narcotica

è di particolare interesse per la medicina pratica.

Gli effetti farmacologici degli analgesici oppioidi e dei loro antagonisti sono dovuti all'interazione con i recettori degli oppioidi, che si trovano sia nel sistema nervoso centrale che nei tessuti periferici.

Gli analgesici oppioidi deprimono il sistema nervoso centrale, che si manifesta con effetti analgesici, ipnotici e antitosse. Inoltre, la maggior parte di questi farmaci cambia l'umore (si verifica euforia) e causa dipendenza dal farmaco (mentale e fisica).

Gli analgesici oppioidi comprendono una serie di farmaci ottenuti da entrambi materie prime vegetali e sinteticamente.

La morfina scaleoide è diventata molto diffusa nella pratica medica. È isolato dall'oppio 6, il succo lattiginoso del papavero sonnifero. L'oppio contiene più di 20 alcaloidi.

In questa sezione, tra gli alcaloidi dell'oppio, solo la morfina (Morphini hydrocycloridum) è considerata un tipico rappresentante degli analgesici oppioidi.

La proprietà principale della morfina è il suo effetto analgesico. La morfina ha una selettività abbastanza pronunciata dell'azione analgesica. Altri tipi di sensibilità (tattile, sensibilità alla temperatura, udito, vista) a dosi terapeutiche non sopprime.

Il meccanismo dell'effetto analgesico della morfina consiste nell'inibizione della trasmissione interneuronale degli impulsi del dolore nella parte centrale della via afferente e nell'interruzione della percezione emotiva soggettiva, della valutazione del dolore e della reazione ad esso 7 .

L'effetto analgesico della morfina è dovuto alla sua interazione con i recettori degli oppioidi. Ciò si manifesta con l'attivazione del sistema antinocicettivo neuronale e l'interruzione della trasmissione interneuronale degli stimoli dolorifici a diversi livelli del sistema nervoso centrale.

"" Dal greco. opos- succo.

7 Negli ultimi anni sono emersi dati sulla componente periferica dell’azione analgesica degli oppioidi. Pertanto, in un esperimento in condizioni di infiammazione, gli oppioidi hanno ridotto la sensibilità al dolore sotto influenza meccanica. Apparentemente i processi oppioidergici sono coinvolti nella modulazione del dolore nei tessuti infiammati.

La modificazione della percezione del dolore è apparentemente collegata non solo alla diminuzione del flusso degli impulsi dolorifici nelle sezioni sovrastanti, ma anche all'effetto calmante della morfina. Quest'ultimo ovviamente influenza la valutazione del dolore e la sua colorazione emotiva, importante per le manifestazioni motorie e autonomiche del dolore. Il ruolo dello stato mentale nella valutazione del dolore è molto importante.

Una delle manifestazioni tipiche dell'effetto psicotropo della morfina è lo stato che provoca euforia. L'euforia si manifesta con un aumento dell'umore, una sensazione di conforto mentale, una percezione positiva dell'ambiente e delle prospettive di vita, indipendentemente dalla realtà. L'euforia è particolarmente pronunciata con l'uso ripetuto di morfina. Tuttavia, alcune persone sperimentano il fenomeno opposto: sentirsi male, emozioni negative (disforia?).

A dosi terapeutiche, la morfina provoca sonnolenza e, in condizioni favorevoli, favorisce lo sviluppo del sonno 10.

Una delle manifestazioni dell'azione centrale della morfina è una diminuzione della temperatura corporea associata all'inibizione del centro di regolazione del calore situato nell'ipotalamo.

Anche la costrizione delle pupille (miosi) osservata durante la somministrazione di morfina (soprattutto in dosi tossiche) ha una genesi centrale ed è associata all'eccitazione dei centri del nervo oculomotore.

Un posto significativo nella farmacodiamica della morfina è occupato dal suo effetto sul midollo allungato e, prima di tutto, sul centro respiratorio. La morfina deprime il centro respiratorio, riducendone la sensibilità all'anidride carbonica e gli effetti riflessi. In caso di avvelenamento da morfina, la morte avviene a causa della paralisi del centro respiratorio.

La morfina inibisce i collegamenti centrali riflesso della tosse e ha una pronunciata attività antitosse.

Di regola, la morfina inibisce il centro del vomito. Tuttavia, in alcuni casi può causare nausea e vomito. Ciò è associato all'effetto stimolante della morfina sui chemocettori della zona trigger, situata nella parte inferiore del quarto ventricolo e che attiva il centro del vomito.

"Dal greco. a lei- Bene, fero- Posso sopportarlo.

9 Dal greco. dis- rifiuto, fero- Posso sopportarlo.

10 La morfina prende il nome dal suo effetto ipnotico (in onore di suo figlio
Dio greco sonno e sogni di Morfeo).

Parte 3 Farmacologia privata Capitolo 7

La morfina, soprattutto ad alte dosi, stimola il centro del nervo vago. Si verifica bradicardia. La morfina non ha praticamente alcun effetto sul centro vasomotore.

La morfina ha un effetto pronunciato su molti organi muscolari lisci contenenti recettori oppioidi (stimola la muscolatura liscia, aumentandone il tono).

Sotto l'influenza della morfina si osserva un aumento del tono degli sfinteri e dell'intestino, una diminuzione della motilità intestinale, del modo in cui si muove il suo contenuto, un aumento della segmentazione intestinale, inoltre, la secrezione del pancreas e la secrezione della diminuzione della bile. Tutto ciò rallenta il movimento del chimo attraverso l'intestino. Ciò è facilitato anche da un più intenso assorbimento di acqua dall'intestino e dalla compattazione del suo contenuto, con conseguente stitichezza (stitichezza).

La morfina può aumentare significativamente il tono dello sfintere di Oddi (sfintere dell'ampolla epatopancreatica) e dei dotti biliari, che interferisce con il flusso della bile nell'intestino. Diminuisce anche la secrezione del succo pancreatico.

Inoltre aumenta il tono e l'attività contrattile degli ureteri, tonifica lo sfintere della vescica, rendendo difficile la minzione.

Sotto l'influenza della morfina, aumenta il tono dei muscoli bronchiali.

La morfina non viene assorbita abbastanza bene nel tratto gastrointestinale. Inoltre, una parte significativa di esso viene inattivata nel fegato durante il suo primo passaggio. A questo proposito, per un effetto più rapido e pronunciato, la morfina viene solitamente somministrata per via parenterale. La durata dell'effetto analgesico della morfina è di 4-6 ore.La morfina penetra scarsamente nella barriera ematoencefalica (circa l'1% della dose somministrata penetra nel tessuto cerebrale).

Oltre alla morfina, nella pratica medica vengono utilizzati molti farmaci sintetici e semisintetici, compresi i derivati ​​​​della piperidina. Uno dei farmaci di questa serie ampiamente utilizzati nella pratica è il promedolo (Promedolum). In termini di attività analgesica è 2-4 volte inferiore alla morfina. La durata d'azione del promedolo è di 3-4 ore ed è ben assorbito nel tratto gastrointestinale.

Il farmaco sintetico fentanil (Phentanylum) ha un'attività analgesica molto elevata. Cause del fentanil

Per ottenere l'effetto, il promedolo viene utilizzato in dosi maggiori rispetto alla morfina.

Farmacologia con formulazione generale

l'anestesia a breve termine (20-30 minuti) provoca una depressione pronunciata (fino all'arresto respiratorio), ma a breve termine del centro respiratorio.

Tutti gli agonisti dei recettori degli oppioidi sviluppano tolleranza (inclusa la dipendenza crociata) e dipendenza dal farmaco (mentale e fisica).

Gli analgesici oppioidi sono utilizzati per il dolore persistente associato a traumi, precedenti operazioni, infarto miocardico, tumori maligni, ecc. Questi farmaci hanno un'attività antitosse pronunciata.

Il fentanil viene utilizzato principalmente in combinazione con il farmaco antipsicotico droperidolo (entrambi contenuti nel farmaco Thalamonalum) per la neuroleptanalgesia 12 .

Il farmaco buprenorfina (Buprenorfina) ha un'attività analgesica 20-30 volte maggiore della morfina e ha un effetto più duraturo. L'effetto si sviluppa più lentamente di quello della morfina. Assorbito relativamente bene dal tratto gastrointestinale. Il potenziale narcogeno è relativamente basso. L’astinenza è meno grave che con la morfina. Somministrato per via parenterale e sublinguale.

Numerosi analgesici agiscono in modo diverso sui diversi tipi di recettori oppioidi: alcuni stimolano (azione agonistica), altri bloccano (azione antagonista).

Questi farmaci includono butorfanolo. È 3-5 volte più attivo della morfina. La respirazione deprime meno e provoca la dipendenza da farmaci meno frequentemente della morfina. Somministrato per via endovenosa o intramuscolare, talvolta per via intranasale.

Il sovradosaggio accidentale o intenzionale di analgesici oppioidi porta ad avvelenamento acuto con stordimento, perdita di coscienza e coma. La respirazione è depressa. Il volume minuto della respirazione diminuisce progressivamente. Appare una respirazione irregolare e periodica. Pelle

12 Neuroleptapalgessh- un tipo speciale di anestesia generale. Si ottiene combinando antipsicotici (neurolettici), come il droperidolo (vedere Capitolo 10; 10.1), con un analgesico oppioide attivo (solitamente fentanil). In questo caso, l'effetto antipsicotico (neurolettico) è combinato con un'analgesia pronunciata. La coscienza è preservata. Entrambi i farmaci agiscono rapidamente e per un breve periodo di tempo, il che rende più semplice la somministrazione dell'analgesia per la neuroleite.

1 lacib 3 Farmacologia privata Capitolo 7

le mucose pallide, fredde e cianotiche. Uno di segni diagnostici avvelenamento acuto con morfina e sostanze simili - grave miosi (ma con grave ipossia, le pupille si dilatano). La circolazione sanguigna è compromessa. La temperatura corporea diminuisce. La morte avviene per paralisi del centro respiratorio.

In caso di avvelenamento acuto con analgesici ionici, è prima necessario eseguire la lavanda gastrica, nonché somministrare adsorbenti e lassativi salini. Ciò è importante nel caso della somministrazione letterale di sostanze e del loro assorbimento incompleto.

Quando si sviluppano effetti tossici, viene utilizzato un antagonista specifico degli analgesici oppioidi: il maloxone (Naloxoni cloridrato), che blocca tutti i tipi di recettori oppioidi. Il naloxone inverte non solo la depressione respiratoria, ma anche la maggior parte degli altri effetti degli analgesici oppioidi. Il naloxone viene somministrato per via endovenosa e intramuscolare. L'azione avviene rapidamente (dopo circa 1 minuto) e dura fino a 2-4 ore.

È stato ottenuto un antagonista degli analgesici oppioidi, il nalmefene (a lunga durata d'azione (-10 ore). Viene somministrato per via endovenosa.

Nell'avvelenamento acuto con analgesici ioidi può essere necessaria la ventilazione artificiale. A causa della diminuzione della temperatura corporea, i pazienti devono essere tenuti al caldo.

Come già notato, con l'uso a lungo termine di analgesici oppioidi, si sviluppa la dipendenza dal farmaco (mentale e fisica 13), che di solito diventa la causa dell'avvelenamento cronico con questi farmaci.

L'emergere della tossicodipendenza è in gran parte spiegato dalla capacità degli analgesici oppioidi di provocare euforia. Allo stesso tempo vengono eliminate le emozioni spiacevoli, la sensazione in bocca e buon umore, fiducia in se stessi, capacità lavorativa è parzialmente ripristinata. Generalmente euforia (si trasforma in un sonno superficiale, facilmente interrotto).

A appuntamenti ripetuti gli analgesici oppioidi creano dipendenza, quindi sono necessarie dosi più elevate per raggiungere l'euforia.

La brusca cessazione della somministrazione del farmaco che ha causato la dipendenza dal farmaco porta a sintomi di deprivazione (astinenza).

1 "Si chiama dipendenza dalla droga la morfina morfinismo.

Farmacologia con formulazione generale

zioni). Compaiono paura, ansia, malinconia e insonnia. Possibile irrequietezza motoria, aggressività e altri sintomi. Molte funzioni fisiologiche sono compromesse. A volte si verifica il collasso. Nei casi più gravi, l’astinenza può causare la morte. La somministrazione di un analgesico oppioide allevia i sintomi di deprivazione. L’astinenza si verifica anche quando il naloxone viene somministrato a un paziente dipendente dal farmaco.

Con l'uso sistematico di analgesici oppioidi, l'avvelenamento cronico aumenta gradualmente. Si osservano diminuzioni delle prestazioni mentali e fisiche, nonché sensibilità della pelle, emaciazione, sete, stitichezza, perdita di capelli, ecc.

Trattare la dipendenza dagli analgesici oppioidi è un compito molto difficile. A questo proposito, le misure preventive sono molto importanti: controllo rigoroso sulla conservazione, prescrizione e dispensazione degli analgesici oppioidi.

MEDICINALI CHE REGOLANO LE FUNZIONI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (CAPITOLI 5-12)

MEDICINALI CHE REGOLANO LE FUNZIONI DEGLI ORGANI E DEI SISTEMI ESECUTIVI (CAPITOLI 13-19) CAPITOLO 13 MEDICINALI CHE INFLUENZANO LE FUNZIONI DEGLI ORGANI RESPIRATORI

CAPITOLO 14 MEDICINALI CHE INFLUENZANO IL SISTEMA CARDIOVASCOLARE

CAPITOLO 15 MEDICINALI CHE INFLUENZANO LE FUNZIONI DEGLI ORGANI DIGERENTI

CAPITOLO 18 FARMACI EFFETTIVI DELLA SANGUE

CAPITOLO 19 FARMACI CHE INFLUENZANO L'AGGREGAZIONE PIASTRINA, LA COAGULAZIONE DEL SANGUE E LA FIBRINOLISI

MEDICINALI CHE REGOLANO I PROCESSI METABOLICI (CAPITOLI 20-25) CAPITOLO 20 ORMONI

CAPITOLO 22 FARMACI UTILIZZATI PER L'IPERLIPOTEINEMIA (FARMACI ANTIATEROSCLEROTICI)

CAPITOLO 24 FARMACI UTILIZZATI PER IL TRATTAMENTO E LA PREVENZIONE DELL'OSTEOPOROSI

FARMACI CHE SOPPRESSONO L'INFIAMMAZIONE E INFLUENZANO I PROCESSI IMMUNITARI (CAPITOLI 26-27) CAPITOLO 26 FARMACI ANTINFIAMMATORI

AGENTI ANTIMICROBICI E ANTIPARASSITICI (CAPITOLI 28-33)

CAPITOLO 29 CHEMIOTERAPIA ANTIBATTERICA 1

FARMACI UTILIZZATI PER I NEOPLOGMI MALIGNI CAPITOLO 34 FARMACI ANTITUMORALI (ANTIBLASTOMA) 1

CAPITOLO 8 ANTIDOLORI (ANALGESICI)

CAPITOLO 8 ANTIDOLORI (ANALGESICI)

La causa del dolore acuto e cronico può essere sia disturbi organici che psicogeni. Il dolore si verifica quando si verificano effetti dannosi sulla pelle, sulle mucose, sui legamenti, sui muscoli, sulle articolazioni e sugli organi interni. Spesso il dolore è causato da una disfunzione del sistema nervoso stesso. Si tratta dei cosiddetti dolori neuropatici associati a lesioni dirette ai nervi periferici o al tessuto cerebrale, ischemia, infezioni, crescita tumorale, ecc.

Tenendo conto dell'altissima prevalenza di processi patologici accompagnati da dolore 1, che possono persistere per mesi e anni, l'importanza degli antidolorifici difficilmente può essere sopravvalutata. Eliminare o alleviare il dolore con analgesici migliora il fisico e condizione mentale paziente, con effetti benefici sulla sua vita professionale e sociale.

Le sensazioni dolorose sono percepite da speciali recettori, chiamati “nocicettori” 2. Si trovano nelle terminazioni delle fibre afferenti ramificate ad albero situate nella pelle, nei muscoli, nelle capsule articolari, nel periostio, organi interni eccetera. Gli stimoli nocivi (nocicettivi) possono essere influenze meccaniche, termiche e chimiche. La causa del dolore è spesso un processo patologico (ad esempio l'infiammazione). Sono note sostanze endogene che, agendo sui nocicettori, possono provocare dolore (bradichinina, istamina, serotonina, ioni potassio, ecc.). Le prostaglandine (ad esempio E 2) aumentano la sensibilità dei nocicettori alla stimolazione chimica (e termica).

Gli impulsi causati dalla stimolazione dolorosa si propagano lungo le fibre C e A δ ed entrano nelle corna dorsali del midollo spinale (Fig. 8.1). Qui avviene il primo passaggio dalle fibre afferenti agli interneuroni. Da qui l'eccitazione si diffonde lungo una serie di percorsi. Uno di questi sono i tratti afferenti ascendenti. Conducono l'eccitazione alle sezioni sovrastanti: la formazione reticolare, il talamo, l'ipotalamo, i gangli della base, il sistema limbico e la corteccia cerebrale. L'interazione combinata di queste strutture porta alla percezione e valutazione del dolore con conseguenti reazioni comportamentali e autonomiche. Il secondo modo è la trasmissione degli impulsi ai motoneuroni del midollo spinale, che si manifesta con un riflesso motorio. Il terzo percorso viene effettuato a causa dell'eccitazione dei neuroni nelle corna laterali, a seguito della quale viene attivata l'innervazione adrenergica (simpatica).

Il funzionamento dei neuroni nelle corna dorsali del midollo spinale è regolato dal sistema antinocicettivo sopraspinale. Quest'ultimo è rappresentato da un complesso di strutture 3 che hanno un effetto inibitorio discendente sulla trasmissione degli stimoli dolorifici dalle fibre afferenti primarie agli interneuroni. Ad esempio, è stato dimostrato che la stimolazione elettrica della sostanza grigia periacqueduttale o del nucleo reticolare delle cellule paragiganti o la microiniezione in

1 Il dolore cronico colpisce l’8-30% della popolazione adulta.

2 Dal lat. noceo- Faccio danno.

3 Questi includono i nuclei del mesencefalo (materia grigia periacqueduttale - grigio periacqueduttale), midollo allungato (grande nucleo del rafe - nucleo del raphe magnus; cellule grandi, cellule giganti, cellule paragiganti e nuclei reticolari laterali - nuclei reticolari magnocellulari, gigantocellulari e laterali; macchia blu - locus coeruleus) e così via.

Riso. 8.1.Vie del dolore. NR - irritazione nocicettiva; Serot. - fibre serotoninergiche; Noradr. - fibre noradrenergiche; Enk. - fibre encefalinergiche; meno - effetto frenante."1 - materia grigia periacqueduttale;2 - nucleo di sutura grande;3 - macchia blu; 4 - nucleo reticolare a cellule grandi;5 - nucleo reticolare delle cellule giganti;6 -nucleo della cellula paragigante.

Queste encefaline causano una diminuzione della sensibilità al dolore. L'inibizione discendente viene effettuata grazie ai neuroni serotoninergici, noradrenergici e, ovviamente, peptidergici (encefalinergici, ecc.).

Dovrebbe essere presa in considerazione anche la presenza di un numero significativo di diversi peptidi endogeni, compresi quelli con attività analgesica. (encefaline, β-endorfine, dinorfine, endomorfine), così come le proprietà algesiche 1 (ad esempio, la sostanza P). Questi ultimi causano o intensificano il dolore. Inoltre, un peptide endogeno chiamato nociceptina. Interagisce specificamente con recettori speciali che differiscono dai recettori oppioidi 2 e partecipa alla regolazione della nocicezione (riduce la soglia della sensibilità al dolore). Un altro peptide - nocistatina ha un effetto antinocicettivo. Nel tessuto cerebrale si formano anche molte altre sostanze biologiche. sostanze attive, che possono svolgere il ruolo non solo di mediatori, ma anche di modulatori della trasmissione degli stimoli dolorifici 3. Alcuni neuroormoni agiscono anche come quest'ultimo.

I peptidi con attività analgesica (oppioidi) interagiscono con specifici recettori oppioidi, presenti nella maggior parte delle strutture coinvolte nella conduzione e percezione del dolore. Sono stati identificati diversi tipi di recettori per gli oppioidi, che differiscono nella sensibilità agli oppioidi endogeni ed esogeni.

Alcuni effetti fisiologici sono associati all'eccitazione di ciascun tipo di recettore (Tabella 8.1).

Tabella 8.1.Tipi di recettori oppioidi: ligandi endogeni, localizzazione, effetti

I sinonimi sono riportati tra parentesi.

Sono stati inoltre identificati numerosi sottotipi di recettori oppioidi che hanno un certo significato funzionale. Pertanto, l'analgesia sopraspinale è associata ai sottotipi μ 1 -, κ 3 -, δ 1 - e δ 2 - e l'analgesia spinale - ai sottotipi μ 2 -, δ 2 - e k 1 -.

1 Algesi(Greco) - una sensazione di dolore.

2 ORL1 - recettore simile agli oppioidi (recettore degli oppioidi come proteine).È anche denominato recettore N/OFQ (nociceptina/orfanina FQ), OP 4 o NOP.

3 Per informazioni sui recettori vanilloidi (capsaicina) e sui loro ligandi, vedere p. 165.

Pertanto, nel corpo funziona un complesso sistema antinocicettivo neuroumorale. In caso di insufficienza (con effetti dannosi eccessivamente pronunciati o prolungati), il dolore deve essere soppresso con l'aiuto di antidolorifici.

Analgesici 1- farmaci che, con un effetto di riassorbimento, sopprimono selettivamente la sensibilità al dolore. Non spengono la coscienza né sopprimono altri tipi di sensibilità. Sulla base della farmacodinamica dei farmaci corrispondenti, questi sono suddivisi nei seguenti gruppi.

IO. Farmaci ad azione prevalentemente centrale A. Analgesici oppioidi (narcotici).

1. Agonisti

2. Agonisti-antagonisti e agonisti parziali

B. Farmaci non oppioidi con attività analgesica

1. Analgesici non oppioidi (non narcotici) (derivati ​​del para-amminofenolo)

2. Farmaci di vari gruppi farmacologici con una componente d'azione analgesica

II. Farmaci ad azione prevalentemente periferica

Analgesici non oppioidi (non narcotici) (derivati ​​dell'acido salicilico, pirazolone, ecc.; vedere il capitolo 24 nella sezione “Farmaci antinfiammatori non steroidei”). In questo capitolo verranno discussi gli analgesici che agiscono principalmente sul sistema nervoso centrale.

8.1. ANALGESICI OPPOIDI (NARCOTICI) E LORO ANTAGONISTI

Gli effetti farmacologici degli analgesici oppioidi e dei loro antagonisti sono dovuti all'interazione con i recettori degli oppioidi, che si trovano sia nel sistema nervoso centrale che nei tessuti periferici.

Basandosi sul principio dell'interazione degli analgesici di questo gruppo con i recettori degli oppioidi, possono essere presentati sotto forma dei seguenti gruppi.

Agonisti

Morfina Promedol Fentanil Sufentanil Agonisti-antagonisti e agonisti parziali Pentazocina Nalbufina Butorfanolo Buprenorfina

Molti analgesici oppioidi appartengono al primo gruppo di sostanze. Tuttavia, in questa veste possono essere utilizzati anche agonisti-antagonisti se prevalgono le loro proprietà agoniste (ad esempio pentazocina), nonché agonisti parziali. Poiché questi analgesici interagiscono con i recettori degli oppioidi, sono chiamati oppioidi.

Gli analgesici oppioidi hanno un pronunciato effetto depressivo sul sistema nervoso centrale. Ha un effetto analgesico, ipnotico e antitosse. Inoltre, la maggior parte di essi cambia umore (si verifica euforia) e causa dipendenza dalla droga (mentale e fisica).

Il gruppo degli analgesici oppioidi comprende una serie di farmaci ottenuti sia da materiali vegetali che sinteticamente.

1 Per l’origine del termine analgesico, vedere il capitolo 5.

Agonisti dei recettori oppioidi

L'alcaloide 1 della morfina è diventato molto diffuso nella pratica medica. Viene isolato dall'oppio 2, che viene congelato succo di latte, che sgorga dalle incisioni delle teste del papavero sonnifero - Papaversomniferum(Fig. 8.2). L'oppio destinato a scopi medici deve contenere almeno il 10% di morfina. In totale, l'oppio contiene più di 20 alcaloidi.

Secondo la loro struttura chimica, alcuni alcaloidi dell'oppio appartengono ai derivati ​​del fenantrene, mentre altri appartengono ai derivati ​​dell'isochinolina.

I derivati ​​del fenantrene (morfina, codeina, ecc.) sono caratterizzati principalmente da un effetto depressivo sul sistema nervoso centrale (analgesico, antitosse) e gli alcaloidi isochinolinici (papaverina, ecc.) hanno un effetto antispasmodico diretto sulla muscolatura liscia.

In questa sezione, degli alcaloidi dell'oppio, solo la morfina sarà considerata come un tipico rappresentante degli analgesici oppioidi (narcotici).

L'effetto principale della morfina è il suo effetto analgesico. La morfina ha una selettività abbastanza pronunciata dell'azione analgesica. Altri tipi di sensibilità (tattile, sensibilità alla temperatura, udito, vista)

nie) a dosi terapeutiche non sopprime.

Il meccanismo dell’effetto analgesico della morfina non è completamente compreso. Tuttavia, ci sono tutte le ragioni per credere che sia costituito dai seguenti componenti principali: 1) inibizione del processo di trasmissione interneuronale degli impulsi del dolore nella parte centrale della via afferente e 2) disturbi nella percezione emotiva soggettiva, valutazione del dolore e reazione ad esso 3 .

Il meccanismo dell'effetto analgesico della morfina è dovuto alla sua interazione con i recettori degli oppioidi (μ > κ ≈ δ), di cui è un agonista. La stimolazione dei recettori oppioidi da parte della morfina si manifesta con l'attivazione del sistema antinocicettivo endogeno e l'interruzione della trasmissione interneuronale degli stimoli dolorifici a diversi livelli del sistema nervoso centrale. Quindi diretto

Riso. 8.2. Sonniferi - Papaver somniferum L. (contiene alcaloidi morfina, codeina, papaverina, ecc.).

1 Per il significato del termine "alcaloide" vedere il paragrafo 1.3.

2 Dal greco opos- succo. L'oppio si ottiene tagliando a mano le teste acerbe del papavero e raccogliendone poi il succo lattiginoso essiccato all'aria.

3 Negli ultimi anni sono emerse evidenze che gli oppioidi abbiano una componente periferica dell’azione analgesica. Pertanto, è stato dimostrato che in un esperimento in condizioni di infiammazione, gli oppioidi riducono la sensibilità al dolore allo stress meccanico. Ovviamente i processi oppioidergici sono coinvolti nella modulazione del dolore nei tessuti infiammati.

V.A. SERTURNER (1783-1841). Nel 1806 isolò l'alcaloide morfina dal papavero sonnifero. È stato il primo alcaloide ottenuto in forma purificata.

effetto inibitorio della morfina sui neuroni spinali. In questo caso, si verifica un'interruzione della trasmissione interneuronale dell'eccitazione a livello delle corna dorsali del midollo spinale. Importante è anche l'effetto della morfina sui nuclei sopraspinali, coinvolti nel controllo discendente dell'attività dei neuroni nelle corna dorsali del midollo spinale. L'esperimento ha dimostrato che l'introduzione di morfina in alcuni di questi nuclei (ad esempio, nella materia grigia periacqueduttale, nei nuclei delle cellule paragiganti reticolari e delle cellule giganti) provoca analgesia. L'importanza del sistema discendente è dimostrata anche dal fatto che la distruzione del grande nucleo del rafe riduce significativamente l'effetto analgesico della morfina. Pertanto, l’effetto inibitorio della morfina sulla trasmissione degli impulsi dolorifici nel midollo spinale dalle fibre afferenti primarie agli interneuroni consiste in un aumento delle influenze inibitorie discendenti e in un effetto inibitorio diretto sulla trasmissione degli interneuroni nel midollo spinale. Questi tipi di azioni sono localizzate sia sui neuroni postsinaptici che a livello delle terminazioni presinaptiche. In quest'ultimo caso la morfina, stimolando i recettori oppioidi presinaptici alle terminazioni delle afferenze primarie, riduce il rilascio di mediatori (ad esempio glutammato, sostanza P) coinvolti nella trasmissione degli stimoli nocicettivi. L'inibizione dei neuroni postsinaptici è dovuta alla loro iperpolarizzazione (dovuta all'attivazione dei canali K+ postsinaptici). L’interruzione della trasmissione interneuronale nel midollo spinale da parte della morfina riduce l’intensità degli impulsi che entrano nel sistema ascendente. vie afferenti, e riduce anche le reazioni motorie e autonomiche (Fig. 8.3).

La modificazione della percezione del dolore è apparentemente associata non solo ad una diminuzione del flusso degli impulsi dolorifici verso le sezioni sovrastanti, ma anche all'effetto calmante della morfina. Quest'ultimo ovviamente influenza la valutazione del dolore e dei suoi colorazione emotiva, che è importante per le manifestazioni motorie e autonome del dolore. Il ruolo dello stato mentale nella valutazione del dolore è molto importante. Basti notarlo effetto positivo il placebo per alcuni dolori raggiunge il 35-40%.

L'effetto calmante della morfina può essere dovuto al suo effetto sui neuroni della corteccia cerebrale, sull'attivazione della formazione reticolare ascendente del tronco cerebrale, nonché sul sistema limbico e sull'ipotalamo. Ad esempio, è noto che la morfina inibisce la reazione di attivazione della corteccia cerebrale (sopprime la desincronizzazione dell'EEG agli stimoli esterni), così come la reazione del sistema limbico e dell'ipotalamo agli impulsi afferenti.

Una delle manifestazioni tipiche dell'effetto psicotropo della morfina è lo stato che provoca euforia 1, che è uno stato d'animo elevato,

1 Dal greco Unione Europea- Bene, fero- Posso sopportarlo.

Riso. 8.3.Possibili punti d'azione della morfina.

L'effetto analgesico della morfina è dovuto al suo effetto stimolante sui recettori degli oppioidi a diversi livelli del sistema nervoso centrale.

1 - influenza sui recettori presinaptici delle afferenze primarie (porta ad una diminuzione del rilascio di mediatori, ad esempio sostanza P, glutammato);2 - influenza sui recettori postsinaptici dei neuroni nel corno dorsale del midollo spinale, con conseguente inibizione della loro attività;3, 4 - l'attivazione del sistema antinocicettivo del mesencefalo e del midollo allungato (sostanza grigia centrale, nuclei del rafe) migliora l'effetto inibitorio discendente sulla conduzione degli impulsi del dolore nelle corna dorsali del midollo spinale;5 - inibizione della trasmissione interneuronale degli impulsi dolorifici a livello del talamo;6 - durante l'infiammazione, una diminuzione della sensibilità delle terminazioni dei nervi afferenti. PAG - materia grigia periacqueduttale; LC - locus coeruleus; NRM: nucleo di rafe di grandi dimensioni; HA - fibre adrenergiche; Enk. - fibre encefalinergiche; Serot. - fibre serotoninergiche; meno - effetto inibitorio.

una sensazione di conforto mentale, una percezione positiva dell'ambiente e delle prospettive di vita, indipendentemente dalla realtà. L'euforia è particolarmente pronunciata con l'uso ripetuto di morfina. Tuttavia, alcune persone sperimentano il fenomeno opposto: cattiva salute, emozioni negative (disforia 1).

A dosi terapeutiche la morfina provoca sonnolenza e, in condizioni favorevoli, favorisce lo sviluppo del sonno 2 . Il sonno indotto dalla morfina è solitamente superficiale e facilmente interrotto da stimoli esterni.

Una delle manifestazioni dell'azione centrale della morfina è una diminuzione della temperatura corporea associata all'inibizione del centro di termoregolazione situato nell'ipotalamo. Tuttavia, una chiara ipotermia si osserva solo con la somministrazione di grandi dosi di morfina. Tuttavia, la morfina può avere un effetto stimolante su alcuni centri dell’ipotalamo. In particolare ciò porta ad un aumento del rilascio dell'ormone antidiuretico (vasopressina) e ad una diminuzione della diuresi.

Anche la costrizione delle pupille (miosi) osservata durante la somministrazione di morfina (soprattutto in dosi tossiche) ha una genesi centrale ed è associata all'eccitazione dei centri del nervo oculomotore. Quest'ultima è apparentemente secondaria e si verifica a causa dell'effetto della morfina sulle parti sovrastanti del sistema nervoso centrale. Questa ipotesi si basa sul fatto che la morfina non provoca miosi nei cani decorticati.

Un posto significativo nella farmacodinamica della morfina è occupato dal suo effetto sul midollo allungato e principalmente sul centro respiratorio. La morfina (a partire da dosi terapeutiche) inibisce il centro respiratorio, riducendone l'eccitabilità all'anidride carbonica e gli effetti riflessi. Innanzitutto, si verifica una diminuzione della frequenza respiratoria, che è compensata da un aumento della loro ampiezza. Quando la dose viene aumentata a subtossica, il ritmo respiratorio diminuisce ancora di più, l'ampiezza dei singoli respiri e il volume minuto diminuiscono. Errato ritmo respiratorio, è possibile la respirazione periodica (con dosi tossiche della sostanza). In caso di avvelenamento da morfina, la morte avviene per paralisi del centro respiratorio.

La morfina inibisce le componenti centrali del riflesso della tosse e ha una pronunciata attività antitosse.

La morfina, di regola, ha un effetto deprimente sul centro del vomito. Tuttavia, in alcuni casi può causare nausea e vomito. Ciò è associato all'effetto stimolante della morfina sui chemocettori della zona trigger (zona di attivazione), situato nella parte inferiore del ventricolo IV e attiva il centro del vomito (vedere Fig. 15.3). Centro nervi vaghi la morfina è uno stimolante, soprattutto a dosi elevate. Si verifica bradicardia. Non ha praticamente alcun effetto sul centro vasomotore. I riflessi spinali di solito non cambiano quando la morfina viene somministrata in dosi terapeutiche; in dosi elevate vengono soppressi.

Pertanto, l’effetto della morfina sul sistema nervoso centrale è piuttosto vario (Tabella 8.2).

La morfina ha un effetto pronunciato su molti organi muscolari lisci contenenti recettori oppioidi. A differenza degli alcaloidi dell'oppio della serie isochinolina (ad esempio la papaverina), la morfina stimola la muscolatura liscia, aumentandone il tono.

1 Dal greco dis- rifiuto, fero- Posso sopportarlo.

2 La morfina prende il nome dal suo effetto ipnotico (in onore del dio greco dei sogni, Morfeo).

Tabella 8.2.Principali effetti della morfina

Dal tratto gastrointestinale si osserva un aumento del tono degli sfinteri e dell'intestino, una diminuzione della motilità intestinale, che favorisce il movimento del suo contenuto, e un aumento della segmentazione intestinale. Inoltre, diminuiscono la secrezione pancreatica e quella biliare. Tutto ciò rallenta il movimento del chimo attraverso l'intestino. Ciò è facilitato anche da un più intenso assorbimento dell'acqua dall'intestino e dalla compattazione del suo contenuto. Di conseguenza, si sviluppa stitichezza (stitichezza).

La morfina può aumentare significativamente il tono dello sfintere di Oddi (sfintere dell'ampolla epatopancreatica) e dei dotti biliari, interrompendo il processo di ingresso della bile nell'intestino. Diminuisce anche la secrezione del succo pancreatico.

La morfina aumenta il tono e l'attività contrattile degli ureteri. Tonifica anche lo sfintere della vescica, rendendo la minzione più difficile.

Sotto l'influenza della morfina, il tono dei muscoli bronchiali aumenta, il che può essere dovuto sia al suo effetto sui recettori muscolari degli oppioidi sia al rilascio di istamina.

La morfina non ha praticamente alcun effetto diretto sui vasi sanguigni.

A dosi terapeutiche, di solito non modifica i livelli di pressione sanguigna. Aumentando la dose può verificarsi una leggera ipotensione, attribuita alla leggera inibizione del centro vasomotore e al rilascio di istamina. A causa degli effetti della morfina, può svilupparsi ipotensione ortostatica.

La morfina non viene assorbita abbastanza bene dal tratto gastrointestinale. Inoltre, una parte significativa di esso viene inattivata nel fegato durante la prima

percorrendolo. A questo proposito, per un effetto più rapido e pronunciato, il farmaco viene solitamente somministrato per via parenterale. La durata dell'effetto analgesico della morfina è di 4-6 ore ed è determinata dalla biotrasformazione abbastanza rapida della morfina nel fegato e dalla sua eliminazione dall'organismo 1 . La morfina penetra scarsamente nella barriera ematoencefalica (circa l'1% della dose somministrata penetra nel tessuto cerebrale). La morfina in forma immodificata (10%) e i suoi coniugati (90%) vengono escreti principalmente dai reni e in piccole quantità (7-10%) dal tratto gastrointestinale, dove entrano nella bile.

L'omnopon (pantopon), che è una miscela di cloridrati di 5 alcaloidi dell'oppio delle serie fenantrene (morfina, codeina, tebaina) e isochinolina (papaverina, narcotina), è talvolta usato come uno dei sostituti della morfina. La farmacodinamica di omnopon è generalmente simile a quella della morfina. Una delle differenze è che Omnopon aumenta il tono della muscolatura liscia in misura minore rispetto alla morfina.

Oltre alla morfina, molti farmaci sintetici e semisintetici hanno trovato impiego nella pratica medica. Di seguito sono riportate le strutture di alcuni di essi.

Questi analgesici includono derivati ​​della piperidina, che hanno uno spettro di azione recettoriale simile alla morfina (μ > κ ≈ δ; Tabella 8.3). Uno dei farmaci di questa serie ampiamente utilizzato nella pratica è il promedolo (trimeperidina cloridrato). In termini di attività analgesica è 2-4 volte inferiore alla morfina 2. La durata d'azione è di 3-4 ore.La nausea e il vomito sono meno comuni della morfina. Deprime leggermente meno il centro del respiro.

Il Promedol (e l'analgesico meperidina, che è simile per struttura e azione) subiscono biotrasformazione nell'organismo per formare un metabolita neurotossico N-demetilato. Quest'ultimo stimola il sistema nervoso centrale (sono possibili tremori, contrazioni muscolari, iperreflessia, convulsioni). Il metabolita ha una lunga emivita (t 1/2 = 15-20 ore). Pertanto, il promedolo (e la meperidina) sono raccomandati solo per un uso a breve termine (fino a 48 ore).

1 È stato isolato il metabolita morfina-6-glucuronide. È più attivo della morfina e agisce un po' più a lungo.

2 Per ottenere l'effetto desiderato, il promedolo viene utilizzato in dosi maggiori rispetto alla morfina.

Tabella 8.3.Effetto degli oppioidi su diversi tipi di recettori

1 I dati di diversi autori su questo gruppo di oppioidi sono contraddittori.

Nota. Inoltre - agonisti; più tra parentesi - agonisti parziali; meno - antagonisti.

Il tono degli organi muscolari lisci diminuisce (ureteri, bronchi) o aumenta (intestino, vie biliari), ma ha un effetto spasmogenico inferiore alla morfina. In piccola misura, migliora l'attività contrattile del miometrio. È ben assorbito dal tratto gastrointestinale.

Un altro rappresentante dei derivati ​​della piperidina, il fentanil (sentonil), ha un'attività analgesica molto elevata. Secondo dati sperimentali ottenuti con vari metodi di ricerca, è 100-400 volte più attivo della morfina 1. Una caratteristica distintiva del fentanil è la breve durata del sollievo dal dolore che provoca (20-30 minuti se somministrato per via endovenosa). L'effetto si sviluppa entro 1-3 minuti. Il fentanil provoca una depressione pronunciata (fino all'arresto respiratorio), ma a breve termine del centro respiratorio.

Aumenta il tono dei muscoli scheletrici, compresi i muscoli del torace. Quest'ultimo compromette la ventilazione polmonare e rende difficile la respirazione artificiale o assistita. Per ridurre il tono muscolare vengono solitamente utilizzati farmaci antidepolarizzanti simili al curaro. Spesso si verifica bradicardia (può essere eliminata con atropina). Viene metabolizzato nel fegato. Tuttavia, la cessazione dell'effetto è dovuta principalmente alla ridistribuzione del fentanil nell'organismo (la concentrazione di fentanil nel sistema nervoso centrale diminuisce a causa dell'aumento del suo contenuto nei tessuti periferici).

Sono stati sintetizzati analoghi ancora più attivi del fentanil, sufentanil citrato e alfentanil. Le proprietà farmacologiche, compresi gli effetti collaterali, di entrambi i farmaci sono essenzialmente simili al fentanil. Tuttavia, se somministrati per via parenterale, il loro effetto si manifesta ancora più rapidamente di quello del fentanil. In base alla durata dell'analgesia e all'”emivita” (t 1/2), possono essere organizzati nel seguente ordine: fentanil (t 1/2 = 3,6 ore) > sufentanil (t 1/2 = 2,7 ore) > alfentanil (t½ = 1,3 ore). La cessazione dell'effetto avviene anche più rapidamente con sufentanil e alfentanil. A differenza del fentanil e del sufentanil, l’alfentanil ha un effetto ipotensivo più tipico.

Va tenuto presente che la durata dell'effetto del fentanil e dei suoi analoghi dipende dall'età del paziente (è più lunga negli anziani) e dalla funzionalità epatica (l'effetto aumenta significativamente con la cirrosi epatica).

Tutti gli agonisti dei recettori degli oppioidi sviluppano dipendenza (incluso il cross-linking) e dipendenza dal farmaco (mentale e fisica).

Gli analgesici oppioidi sono utilizzati per il dolore persistente associato a lesioni, precedenti operazioni, infarto miocardico, tumori maligni, ecc. Molti di questi farmaci hanno un'attività antitosse pronunciata.

Il fentanil viene utilizzato principalmente in combinazione con l'antipsicotico droperidolo (entrambe le sostanze fanno parte del farmaco talamonale; sinonimo - Innovar) per la neuroleptanalgesia 2.

1 Il fentanil è prescritto in dosi 100 volte o più meno dose morfina.

2 Neuroleptanalgesiaè un tipo speciale di anestesia generale. Si ottiene mediante l'uso combinato di farmaci antipsicotici (neurolettici), ad esempio droperidolo (vedi capitolo 11; 11.1), e un analgesico oppioide attivo (gruppo fentanil). In questo caso, l'effetto antipsicotico (neurolettico) è combinato con un'analgesia pronunciata. . La coscienza è preservata. Entrambi i farmaci agiscono rapidamente e per un breve periodo. Ciò rende più facile entrare e uscire dalla neuroleptanalgesia. Se il protossido di azoto viene aggiunto ai farmaci per la neuroleptanalgesia, questo metodo di anestesia generale viene chiamato neuroleptaanestesia. Inoltre, uno dei tipi di anestesia generale utilizzata durante gli interventi chirurgici è il cosiddetto anestesia bilanciata. Ciò si riferisce all'uso combinato di un barbiturico ad azione ultrabreve, un analgesico oppioide, un rilassante muscolare antidepolarizzante e protossido di azoto.

Gli analgesici oppioidi sono ampiamente utilizzati per la premedicazione prima degli interventi chirurgici. La morfina viene somministrata anche per l'anestesia locale, poiché potenzia l'effetto degli anestetici locali.

Negli ultimi anni, il sistema transdermico del fentanil è stato utilizzato con successo per il trattamento del dolore cronico (i cerotti di fentanil vengono applicati per via sottocutanea ogni 72 ore).

Quando si utilizzano analgesici oppioidi (ad esempio promedolo) per alleviare il dolore durante il travaglio, è necessario tenere presente che tutti penetrano nella barriera placentare e causano depressione del centro respiratorio fetale. Se, nonostante le precauzioni, il neonato manifesta asfissia, viene iniettato nella vena ombelicale l'antagonista analgesico oppioide naloxone.

Per il dolore causato da spasmi delle vie biliari o degli ureteri, nonché per l'ulcera peptica dello stomaco e del duodeno, le coliche intestinali, è più indicato l'uso di promedol e omnopon, poiché aumentano il tono della muscolatura liscia meno della morfina. Tuttavia, in questi casi, è consigliabile somministrare questi farmaci in combinazione con bloccanti m-anticolinergici (ad esempio l'atropina) o antispastici miotropici (come la papaverina). A volte vengono prescritti analgesici oppioidi tosse grave, così come per la mancanza di respiro associata a insufficienza ventricolare sinistra.

Gli effetti collaterali possono includere nausea, vomito, bradicardia, stitichezza, ecc. I farmaci devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza respiratoria o funzionalità epatica compromessa. Sono controindicati nei bambini sotto i 3 anni e negli anziani (a causa dell'effetto inibitorio sul centro respiratorio).

Agonisti-antagonisti e agonisti parziali dei recettori degli oppioidi

Gli agonisti-antagonisti agiscono in modo diverso sui diversi tipi di recettori degli oppioidi: alcuni tipi di recettori stimolano (azione agonista), altri bloccano (azione antagonista). Questi farmaci includono pentazocina, butorfanolo, nalbufina (vedere Tabelle 8.3 e 8.4).

Tabella 8.4.Caratteristiche comparative degli analgesici oppioidi

Nota. Il numero di più indica la gravità dell'effetto; ? - effetto insignificante.

Il primo farmaco di questo tipo introdotto nella pratica medica è stata la pentazocina (Lexir, Fortral). Rispetto ai derivati ​​del fenantrene, nella struttura della pentazocina manca uno degli anelli. Il farmaco è un agonista dei recettori δ e κ e un antagonista dei recettori μ. È inferiore alla morfina nell'attività analgesica e nella durata dell'azione. La pentazocina ha attirato l'attenzione per il fatto che il suo utilizzo presenta un rischio relativamente basso di dipendenza dal farmaco (rispetto agli analgesici oppioidi agonisti) (non provoca euforia; può causare disforia). Deprime la respirazione un po' meno della morfina ed è meno probabile che si sviluppi la stitichezza quando viene utilizzata. La pentazocina provoca un aumento della pressione nell'arteria polmonare; La pressione venosa centrale aumenta, il che porta ad un aumento del precarico sul cuore. Aumenta la funzione cardiaca. A causa di questi effetti emodinamici, la pentazocina non deve essere utilizzata durante l’infarto del miocardio. È ben assorbito dal tratto gastrointestinale. La pentazocina è anche un antagonista degli analgesici oppioidi agonisti, ma il suo effetto è debolmente espresso. L'antagonismo si manifesta, in particolare, nel fatto che quando la pentazocina viene somministrata a persone con dipendenza da analgesici agonisti degli oppioidi, sviluppano la sindrome da astinenza.

Gli agonisti-antagonisti includono anche butorfanolo (Moradol, Stadol) e nalbufina (Nubain).

Il butorfanolo ha proprietà farmacologiche simili alla pentazocina. È un agonista dei recettori κ e un debole antagonista dei recettori μ. È 3-5 volte più attivo della morfina. Simile alla pentazocina, aumenta la pressione nell'arteria polmonare e aumenta il lavoro del cuore, pertanto non è raccomandato per l'uso nell'infarto del miocardio. La respirazione è meno depressiva della morfina. La dipendenza dalla droga è meno comunemente causata dalla morfina. Somministrato per via endovenosa o intramuscolare, talvolta per via intranasale (dopo 3-4 ore).

La nalbufina è un agonista dei recettori κ e un debole antagonista dei recettori μ. La sua attività è approssimativamente la stessa di quella della morfina. La farmacocinetica è simile a quella della morfina. Non ha praticamente alcun effetto sull’emodinamica. La dipendenza dal farmaco è rara (con approssimativamente la stessa frequenza della pentazocina). Somministrare per via parenterale dopo 3-6 ore.

La buprenorfina (Buprenex) è un agonista parziale dei recettori μ. La sua attività analgesica supera quella della morfina di 20-60 volte e agisce più a lungo (si dissocia lentamente dalla sua connessione con i recettori degli oppioidi). L'effetto si sviluppa più lentamente di quello della morfina. Meno effetti sul tratto gastrointestinale rispetto alla morfina. Non aumenta la pressione nella cistifellea e nel dotto pancreatico. In misura minore ritarda il movimento del chimo attraverso l'intestino. Assorbito relativamente bene dal tratto gastrointestinale (vedere Tabella 8.5). La parte principale del farmaco immodificato viene escreta dall'intestino, i metaboliti dai reni. Il potenziale narcogeno è relativamente basso. L’astinenza è meno grave che con la morfina.

Somministrare per via parenterale e sublinguale (dopo 6 ore). Quando somministrato per via sublinguale, la biodisponibilità è di circa il 50%.

1 Le differenze nell'attività analgesica si manifestano con diverse dosi di farmaci. Tuttavia, nella pratica, l’efficacia analgesica delle sostanze è più importante se utilizzate a dosi terapeutiche. Risulta che quest'ultimo è praticamente lo stesso per tutti gli analgesici oppioidi elencati nella tabella. 8.4.

Il sovradosaggio accidentale o intenzionale di analgesici oppioidi porta ad avvelenamento acuto. Si manifesta con stordimento, perdita di coscienza e coma. La respirazione è depressa. Il volume minuto della respirazione diminuisce progressivamente. Appare una respirazione irregolare e periodica. La pelle è pallida, fredda, le mucose sono cianotiche. Uno dei segni diagnostici di avvelenamento acuto con morfina e sostanze simili è la grave miosi (tuttavia, con grave ipossia, le pupille si dilatano). La circolazione sanguigna è compromessa. La temperatura corporea diminuisce. La morte avviene per paralisi del centro respiratorio.

Tabella 8.5.Farmacocinetica di alcuni analgesici ad azione centrale

Nota: i/n - intranasale, i/v - endovenoso, i/m - intramuscolare, sottocutaneo - sottocutaneo, i.v. - orale

Il trattamento dell'avvelenamento acuto con analgesici oppioidi è il seguente. Prima di tutto, è necessario eseguire la lavanda gastrica, nonché introdurre adsorbenti e lassativi salini. Ciò è particolarmente importante nel caso della somministrazione enterale di sostanze e del loro assorbimento incompleto.

Quando si sviluppa un effetto tossico, utilizzare uno specifico antagonista analgesico oppioide Naloxone (Narcan), che blocca tutti i tipi di recettori degli oppioidi. Il naloxone non ha proprietà agoniste dei recettori oppioidi. Inverte non solo la depressione respiratoria, ma anche la maggior parte degli altri effetti degli analgesici oppioidi, compresi quelli agonisti-antagonisti. In caso di sovradosaggio di buprenorfina, il naloxone è molto meno efficace. Quando somministrato per via orale, il farmaco viene assorbito, ma la maggior parte viene distrutta quando passa attraverso il fegato. Il naloxone viene somministrato per via endovenosa e intramuscolare. L'azione avviene rapidamente (dopo circa 1 minuto) e dura fino a 2-4 ore.

È stato creato anche un antagonista a lunga durata d'azione (10 ore), il nalmefene, per la somministrazione endovenosa.

Nell'avvelenamento acuto con analgesici oppioidi può essere necessaria la respirazione artificiale. A causa della diminuzione della temperatura corporea, tali pazienti devono essere tenuti al caldo. Se la morte per avvelenamento da oppioidi che vengono principalmente metabolizzati nel corpo, come la morfina, non lo è

inserito nelle prime 6-12 ore, la prognosi è considerata favorevole, poiché durante questo periodo la maggior parte del farmaco somministrato risulta inattivato.

Il naltrexone è anche un antagonista analgesico oppioide universale. È circa 2 volte più attivo del naloxone e agisce molto più a lungo (24-48 ore). Gli effetti collaterali possono causare insonnia, nausea, crampi addominali e dolori articolari. Destinato esclusivamente all'uso enterale. Viene utilizzato principalmente nel trattamento della dipendenza da oppioidi.

Come già notato, con l'uso a lungo termine di analgesici oppioidi, si sviluppa la dipendenza dal farmaco (mentale e fisica 1), che di solito è la causa dell'avvelenamento cronico con questi farmaci.

L'emergere della tossicodipendenza è in gran parte spiegato dalla capacità degli analgesici oppioidi di provocare euforia. Allo stesso tempo, le emozioni spiacevoli e la stanchezza vengono eliminate, compaiono il buon umore e la fiducia in se stessi e la capacità lavorativa viene parzialmente ripristinata. L'euforia è solitamente sostituita da un sonno sensibile e facilmente interrotto.

Con dosi ripetute di analgesici oppioidi, si sviluppa la dipendenza. Pertanto, i tossicodipendenti hanno bisogno di dosi sempre più elevate delle sostanze corrispondenti per raggiungere l'euforia.

La brusca cessazione della somministrazione di un farmaco che ha causato la dipendenza dal farmaco porta a fenomeni di deprivazione (astinenza). Compaiono paura, ansia, malinconia e insonnia. Sono possibili irrequietezza, aggressività e altri sintomi. Molte funzioni fisiologiche sono compromesse. A volte si verifica il collasso. Nei casi più gravi, l’astinenza può essere fatale. La somministrazione di un analgesico oppioide allevia i sintomi di deprivazione. L'astinenza si verifica anche se, sullo sfondo della tossicodipendenza esistente, al paziente viene somministrato naloxone (così come pentazocina).

A poco a poco, l'avvelenamento cronico aumenta. Si osservano diminuzioni delle prestazioni mentali e fisiche, nonché sensibilità della pelle, emaciazione, sete, stitichezza, perdita di capelli, ecc.

Il trattamento della tossicodipendenza con analgesici oppioidi è un compito molto difficile. È necessario un trattamento ospedaliero a lungo termine. Ridurre gradualmente la dose e la frequenza di somministrazione dell'analgesico oppioide. Vengono somministrati analgesici oppioidi lunga recitazione con una cessazione più lenta dell'effetto (per maggiori dettagli vedere libri di testo e manuali su dipendenza e psichiatria). Tuttavia, la guarigione radicale viene osservata in una percentuale relativamente piccola di casi. La maggior parte dei pazienti presenta ricadute. A questo proposito, è molto importante azioni preventive: controllo rigoroso sulla conservazione, prescrizione e dispensazione degli analgesici oppioidi.

8.2. FARMACI NON OPPIOIDICI AD AZIONE CENTRALE CON ATTIVITÀ ANALGESICA

L'interesse per gli analgesici non oppioidi è principalmente associato alla ricerca di antidolorifici efficaci che non causino dipendenza. Questa sezione identifica 2 gruppi di sostanze. Il primo riguarda i farmaci non oppioidi, utilizzati principalmente come antidolorifici (non narcotici

1 Si chiama dipendenza dalla droga la morfina morfinismo.

analgesici ad azione centrale). Il secondo gruppo è rappresentato da una varietà di farmaci che, insieme all'effetto principale (psicotropo, ipotensivo, antiallergico, ecc.), Hanno anche un'attività analgesica piuttosto pronunciata.

I. Analgesici non oppioidi (non narcotici) ad azione centrale (derivati ​​del para-amminofenolo)

In questa sezione verrà introdotto il derivato para-amminofenolo, il paracetamolo, come analgesico non oppioide ad azione centrale.

Il paracetamolo (acetaminofene, Panadol, Tylenol, Efferalgan) 1, che è un metabolita attivo della fenacetina, è ampiamente utilizzato nella pratica medica.

La fenacetina utilizzata in precedenza viene prescritta molto raramente, poiché provoca una serie di effetti collaterali indesiderati ed è relativamente tossica. Pertanto, con l'uso prolungato e soprattutto con un sovradosaggio di fenacetina, si possono formare piccole concentrazioni di metaemoglobina e sulfemoglobina. È stato notato un effetto negativo della fenacetina sui reni (si sviluppa la cosiddetta "nefrite da fenacetina"). Gli effetti tossici della fenacetina possono includere anemia emolitica, ittero, eruzioni cutanee, ipotensione e altri effetti.

Il paracetamolo è un analgesico attivo non oppioide (non narcotico). È caratterizzato da effetti analgesici e antipiretici. Si suggerisce che il meccanismo d'azione sia associato al suo effetto inibitorio sulla ciclossigenasi di tipo 3 (COX-3) nel sistema nervoso centrale, dove diminuisce la sintesi delle prostaglandine. Allo stesso tempo, nei tessuti periferici, la sintesi delle prostaglandine non è praticamente compromessa, il che spiega la mancanza di effetto antinfiammatorio del farmaco.

Tuttavia questo punto di vista, nonostante la sua attrattiva, non è generalmente accettato. I dati che sono serviti come base per questa ipotesi sono stati ottenuti in esperimenti su COX canino. Pertanto, non è noto se questi risultati siano veri negli esseri umani e se abbiano rilevanza clinica. Per una conclusione più ragionata sono necessarie ricerche più approfondite e prove dirette dell'esistenza nell'uomo di uno speciale enzima COX-3, coinvolto nella biosintesi delle prostaglandine nel sistema nervoso centrale, e della possibilità della sua inibizione selettiva da parte del paracetamolo. Attualmente, la questione del meccanismo d'azione del paracetamolo rimane aperta.

In termini di efficacia analgesica e antipiretica, il paracetamolo è approssimativamente equivalente all'acido acetilsalicilico (aspirina). Assorbito rapidamente e completamente dal tratto digestivo. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene determinata dopo 30-60 minuti. t 1 / 2 = 1-3 ore Si lega in piccola misura alle proteine ​​del plasma sanguigno. Metabolizzato nel fegato. I coniugati risultanti (glucuronidi e solfati) e il paracetamolo immodificato vengono escreti dai reni.

Il farmaco viene utilizzato per mal di testa, mialgia, nevralgia, artralgia, per il dolore nel periodo postoperatorio, per il dolore causato da tumori maligni, per ridurre la temperatura durante la febbre. È ben tollerato. A dosi terapeutiche raramente provoca effetti collaterali. Possibile pelle

1 Il paracetamolo fa parte di molti farmaci combinati (Coldrex, Solpadeine, Panadeine, Citramon-P, ecc.).

reazioni allergiche. A differenza dell'acido acetilsalicilico, non ha effetti dannosi sulla mucosa gastrica e non influisce sull'aggregazione piastrinica (poiché non inibisce la COX-1). Lo svantaggio principale del paracetamolo è il suo ridotto range terapeutico. Le dosi tossiche superano le dosi terapeutiche massime solo di 2-3 volte. In caso di avvelenamento acuto da paracetamolo sono possibili gravi danni al fegato e ai reni. Sono associati all'accumulo di un metabolita tossico - N-acetil-p-benzochinoneimina (Schema 8.1). Quando si assumono dosi terapeutiche, questo metabolita viene inattivato a causa della coniugazione con il glutatione. A dosi tossiche non si verifica la completa inattivazione del metabolita. La restante parte del metabolita attivo interagisce con le cellule provocandone la morte. Ciò porta alla necrosi delle cellule epatiche e dei tubuli renali (24-48 ore dopo l'avvelenamento). Il trattamento dell'avvelenamento acuto con paracetamolo comprende la lavanda gastrica, l'uso di carbone attivo e la somministrazione di acetilcisteina (aumenta la formazione di glutatione nel fegato) e metionina (stimola il processo di coniugazione). La somministrazione di acetilcisteina e metionina è efficace nelle prime 12 ore dopo l'avvelenamento, fino a quando non si verificano cambiamenti cellulari irreversibili.

Per preventivo: Isakova M.E. Nuovo promettente analgesico ad azione centrale “Zaldiar” in oncologia // Cancro al seno. 2004. N. 19. P.1097

La lotta al dolore correlato al cancro è una delle priorità del programma dell’OMS. Sfortunatamente, il numero di malati di cancro è in crescita in tutto il mondo: ogni anno vengono diagnosticati circa 9 milioni di nuovi casi di cancro. Di questi, circa 4 milioni di pazienti soffrono attualmente ogni anno di dolore di varia intensità (40% dei pazienti con stadi intermedi del processo, 60-80% con una forma generalizzata della malattia). Il dolore non trattato e trattato in modo improprio si verifica nel 25% dei casi in questo gruppo di pazienti che muoiono senza cure adeguate. Il dolore è uno dei conseguenze disastrose per un malato di cancro. Per i medici, questo è uno dei problemi più difficili di diagnosi e trattamento in oncologia. Il dolore per sua natura può essere classificato come acuto o cronico. Il fatto stesso dell'esistenza del dolore può essere trasformato sintomo semplice(il dolore è un segnale d’allarme) in una sindrome complessa (il dolore è una malattia). Il fenomeno del dolore si realizza attraverso un sistema specializzato ed è un processo multiforme che coinvolge molti neurotrasmettitori e recettori sia del sistema nervoso periferico che centrale. I meccanismi fisiopatologici del dolore si dividono in 2 tipologie: nocicettivo, dovuto a danno tissutale (pelle, ossa, articolazioni, muscoli, ecc.) e neuropatico, dovuto a danno o coinvolgimento di strutture nervose a vari livelli del sistema nervoso (radici del plesso, bauli, ecc.). Il dolore acuto lo è reazione normale sul danno tissutale ed è di grande importanza come sintomo acuto e segnale di allarme. Richiede l'intero complesso procedure diagnostiche per determinare la tua causa. Il dolore cronico è causato dalla costante irritazione dei nocicettori nell'area del danno tissutale esistente; il suo ruolo protettivo non è meno ovvio. Il dolore che ha un effetto patogeno, causando disadattamento, è chiamato dolore patologico [G.N. Kryzhanovsky, 1997]. Il termine dolore cronico viene utilizzato in due contesti distinti: dolore da cancro e dolore cronico origine non oncologica. Il dolore causato dal cancro è più simile al dolore “acuto” persistente. L'intensità del dolore oncologico non dipende direttamente né dal tipo né dall'entità del danno tissutale, ma dipende dal meccanismo di mantenimento del sintomo doloroso. Quando cancro dovremmo parlare di una vera e propria sindrome dolorosa, in cui i sintomi sono il risultato della somma di episodi di dolore acuto che si sono trasformati in dolore cronico. Il dolore accompagna quasi sempre gli stadi avanzati della malattia ed è anche il risultato della terapia antitumorale, una conseguenza della continua crescita del tumore, della sua germinazione nei tessuti circostanti, delle metastasi, dell'infezione e dell'uso di procedure diagnostiche e terapeutiche. Il dolore causato dalla progressione della malattia di base colpisce tutto l'organismo, ma è necessario evidenziare alcuni sintomi importanti a seconda della lesione predominante. Il dolore può essere costante o intensificarsi, scomparire o apparire nel tempo e cambiare sede. Considerando la versatilità delle manifestazioni del dolore cronico, la causa della sua insorgenza e il meccanismo di sviluppo, è necessario utilizzare un approccio integrato in ciascun caso specifico per selezionare un adeguato sollievo dal dolore. Il metodo più semplice e accessibile sia per i pazienti che per i medici è la farmacoterapia. La conoscenza della farmacologia degli analgesici può rendere efficace la terapia del dolore oncologico. Attualmente, gli analgesici non narcotici e narcotici vengono utilizzati nella terapia del dolore secondo uno schema in tre fasi, consistente nell'uso sequenziale di analgesici con potenza crescente in combinazione con la terapia adiuvante all'aumentare dell'intensità del dolore. I progressi significativi nel trattamento del dolore osservati nell’ultimo decennio sono, da un lato, il risultato di risultati incondizionati industria farmaceutica e, dall'altro, studiare i meccanismi del dolore e della selezione medicinali un determinato profilo d'azione. Poiché la regolamentazione centrale è riconosciuta come l’opzione più specifica e affidabile per la gestione del dolore, molto spesso in farmaco complesso includere analgesici ad azione centrale. Esistono molti studi clinici che confermano i benefici delle combinazioni di analgesici, principalmente oppioidi con farmaci antinfiammatori non steroidei e paracetamolo, come codeina-paracetamolo, codeina-ibuprofene, ecc. Uno dei modi per migliorare il trattamento del dolore e l'aderenza al trattamento consiste nell'utilizzare una combinazione di antidolorifici che abbiano meccanismi e caratteristiche temporali di azione complementari. L’obiettivo principale di questo approccio al trattamento del dolore è fornire una maggiore attività analgesica rispetto a ciascuno dei farmaci inclusi nella combinazione. Questo è un vantaggio in effetto terapeutico spesso ottenuto con dosi più basse di ciascuno ingredienti attivi, migliorando potenzialmente la tollerabilità e le prestazioni degli analgesici sicuri utilizzati. Come farmaci combinati hanno i vantaggi di un farmaco antinfiammatorio e analgesico, la cui combinazione porta ad un miglioramento reciproco effetto farmacologico . All’estero, le combinazioni di paracetamolo con oppioidi sono gli antidolorifici combinati più venduti e sono raccomandati dall’OMS per il trattamento del dolore da moderato a grave. Non esistono praticamente medicinali di questo tipo in Russia. Recentemente, l'elenco degli analgesici combinati è stato arricchito con un nuovo farmaco, che è una combinazione di tramadolo e paracetamolo chiamata "Zaldiar". Una compressa contiene 37,5 mg di tramadolo cloridrato e 325 mg di paracetamolo. La scelta del rapporto di dose (1:8,67) è stata effettuata sulla base di un'analisi delle proprietà farmacologiche e comprovata in numerosi studi in vitro. In questo rapporto i farmaci forniscono un’analgesia adeguata. I componenti di Zaldiar - tramadolo e paracetamolo - sono due analgesici che hanno da tempo dimostrato la loro efficacia nella monoterapia del dolore acuto e cronico di varia origine. Il tramadolo è un antidolorifico sintetico ad azione centrale riconosciuto. Sono noti due meccanismi complementari della sua azione: - legame del composto originario e del suo metabolita M1 con i recettori analgesici µ-oppioidi, che porta alla loro attivazione; - inibizione della ricaptazione della norepinefrina e della serotonina nelle sinapsi nervose (a causa di ciò, gli impulsi nocicettivi vengono bloccati a livello spinale). L'effetto di ciascun meccanismo d'azione è piuttosto debole, ma in generale non si verifica solo una somma, ma un miglioramento multiplo dell'effetto analgesico generale. È il sinergismo dei due meccanismi d'azione del tramadolo che ne determina l'elevata efficacia. L'affinità del tramadolo e del suo metabolita M1 per i recettori µ è molto più debole dell'affinità della morfina e di altri veri oppiacei, pertanto, sebbene il tramadolo presenti un effetto oppioide, è un analgesico di media intensità. La bassa affinità del tramadolo per i recettori degli oppiacei spiega il fatto che alle dosi raccomandate il tramadolo non causa depressione respiratoria e circolatoria, compromissione della motilità del tratto gastrointestinale (stitichezza) e del tratto urinario e con l'uso a lungo termine non porta allo sviluppo di dipendenza dalla droga. Avendo un debole potenziale narcotico, il tramadolo ha mostrato un tasso di “abuso” molto basso in un’ampia varietà di studi clinici condotti fino ad oggi. Il secondo componente di Zaldiar, il paracetamolo, è un noto analgesico e antipiretico ad azione centrale. Il meccanismo della sua azione non è stato stabilito con precisione. Si ritiene che l'analgesia sia causata da un aumento della soglia del dolore, dall'inibizione del rilascio spinale della prostaglandina E2 e dall'inibizione della sintesi dell'ossido nitrico mediata dai recettori dei neurotrasmettitori (NMDA e sostanza P). Le caratteristiche farmacologiche e farmacodinamiche del tramadolo (picco di attività dopo 2-3 ore, emivita e durata dell'analgesia circa 6 ore) hanno indicato la prospettiva di combinarlo con un analgesico a rapida insorgenza e con effetto analgesico a breve termine. Il paracetamolo era ben adatto al ruolo di questo secondo additivo. L'azione del paracetamolo inizia rapidamente (dopo 0,5 ore e il picco di attività dopo 30-36 minuti), ma la sua durata d'azione è relativamente breve (circa 2 ore). Un confronto dei parametri farmacocinetici di tramadolo e paracetamolo conferma le qualità soddisfacenti della loro combinazione. È importante che entrambi i farmaci vengano metabolizzati nel fegato, ma ciascun componente viene convertito a modo suo. Il paracetamolo subisce N-idrossidazione attraverso il citocromo P450, che porta alla formazione di un metabolita altamente attivo (N - acetil - benzochinone - immina). Assunzione di paracetamolo dosi elevate un eccesso delle dosi giornaliere raccomandate può superare la capacità del fegato di metabolizzare e legare i coniugati di glutatione. L'accumulo di metaboliti può portare al loro legame con le proteine ​​del fegato, accompagnato dalla necrosi di queste ultime. Il tramadolo viene assorbito più lentamente del paracetamolo. Sono stati identificati 11 metaboliti, di cui il mono-o-desmetiltramadolo ha attività farmacologica. L'emivita media del metabolita tramadolo è stata di 4,7-5,1 ore, del paracetamolo - 2-3 ore. Il suo concentrazione massima nel plasma sanguigno viene portato a termine entro 1 ora e non cambia con uso congiunto con tramadolo. La biodisponibilità del tramadolo è? 75%, con l'uso ripetuto aumenta al 90%. Legame con le proteine ​​plasmatiche? 20%. La distribuzione in volume è di circa 0,9 l/kg. Parte relativamente piccola? Il 20% del paracetamolo è legato alle proteine ​​plasmatiche. Il tramadolo e i suoi metaboliti vengono eliminati dall’organismo principalmente attraverso i reni. Il paracetamolo viene metabolizzato prevalentemente nel fegato e i suoi metaboliti vengono escreti dai reni. Pertanto, la combinazione di tramadolo e paracetamolo rappresenta una combinazione analgesica razionale di agenti complementari che hanno un razionale clinico di lunga data. Zaldiar mostra un pronunciato effetto analgesico dovuto alla combinazione di tre vari meccanismi azioni, ciascuna delle quali contribuisce alla riduzione del dolore. Il complesso tramadolo/paracetamolo è raccomandato per il trattamento del dolore da moderato a grave, con dosaggio aggiustato in base alle necessità nei casi in cui si desideri una combinazione di azione analgesica rapida e di lunga durata. Tali situazioni possono verificarsi quando dolore acuto nei pazienti con malattie croniche caratterizzato da periodiche esacerbazioni del dolore. Nella scala analgesica dell'OMS, Zaldiar può essere identificato come un agente di seconda fase per i pazienti che richiedono una maggiore efficacia rispetto a quella che gli agenti di prima fase (paracetamolo da solo, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)) possono fornire, ma non richiedono ancora oppioidi più forti . Tali pazienti spesso presentano dolore cronico di gravità episodica o con significativa variabilità di intensità. Gli eventi avversi osservati durante il trattamento si sono manifestati più spesso nel tratto gastrointestinale, nel sistema nervoso centrale o disordini mentali e consisteva in nausea, sonnolenza, vertigini e mal di testa. La gravità degli eventi avversi è stata generalmente da lieve a moderata. Non si sono verificati casi di reazioni anafilattoidi, anche se sono state notate reazioni allergiche come prurito, eruzione cutanea, dermatite da contatto, orticaria, ecc. Terapia sintomatica la sindrome del dolore mantiene la sua importanza nella farmacoterapia complessa nei casi in cui non è possibile controllare adeguatamente la sindrome del dolore utilizzata nei regimi terapeutici già sviluppati. L'uso di farmaci analgesici combinati completerà la gamma di farmaci sintomatici in terapia complessa sindrome del dolore cronico nei pazienti oncologici. Tenendo conto delle indicazioni, il farmaco Zaldiar può alleviare la sofferenza del paziente e fornirgli una buona qualità di vita. Sulla base dei dati della letteratura che confermano l'elevata efficacia di Zaldiar, abbiamo utilizzato il farmaco in ambito ambulatoriale in 16 pazienti di età compresa tra 32 e 70 anni con diverse localizzazioni del processo tumorale (9 donne e 7 uomini). Secondo la localizzazione della malattia, i pazienti sono stati distribuiti come segue: seno - 6, torace - 4, plessite - 3, retto - 2, testa e collo - 1. In tutti i pazienti, la fonte del dolore erano le recidive della malattia, metastasi alle ossa scheletriche, coinvolgimento delle strutture nervose V processo tumorale. Questi erano principalmente i pazienti successivi interventi chirurgici, cicli ripetuti di trattamento chemio-radioterapico. La durata della sindrome del dolore è rimasta entro 2 settimane - 1 mese. L'intensità del dolore è stata determinata utilizzando una scala di valutazione verbale e variava da 2,6 a 3,0 punti. Per alleviare il dolore prima di prescrivere il nuovo farmaco Zaldiara, tutti i pazienti hanno assunto FANS orali e oppioidi deboli. L'efficacia è stata valutata soggettivamente utilizzando una scala a punti (0 - nessun dolore, 1 - moderato, 2 - debole, 3 - forte, 4 - molto forte). Un buon effetto analgesico è stato notato soprattutto nei pazienti con intensità del dolore moderata e lieve - 9 persone, soddisfacente - in 4 pazienti affetti da dolore intenso, quando è stato necessario aumentare la dose del farmaco a 10 compresse al giorno, così come in 2 pazienti trattati con tramadolo (iniezioni notturne 200 mg). Un effetto insoddisfacente è stato notato in 3 pazienti che hanno interrotto l'assunzione del farmaco dopo 3 giorni dalla sua somministrazione a causa dello sviluppo reazioni avverse che si manifestavano sotto forma di sonnolenza, vertigini, mal di testa, secchezza delle fauci. Pertanto, il farmaco combinato Zaldiar, nel suo potenziale analgesico, può essere classificato come un oppioide debole nello schema dell’OMS, il che amplia le possibilità di farmacoterapia della sindrome del dolore cronico nei pazienti affetti da cancro.