Gli antibiotici beta-lattamici sono divisi in gruppi. Antibiotico beta-lattamico: meccanismo d'azione e classificazione

Gli antibiotici beta-lattamici sono divisi in gruppi. Antibiotico beta-lattamico: meccanismo d'azione e classificazione


Per citazione: Sidorenko S.V., Yakovlev S.V. ANTIBIOTICI BETA-LATTAMICI // BC. 1997. N. 21. S.2

L'articolo presenta un'analisi dettagliata del gruppo più numeroso di agenti antibatterici: gli antibiotici beta-lattamici, la loro classificazione e caratteristiche microbiologiche. Vengono fornite raccomandazioni per il loro utilizzo nella pratica clinica.

L'articolo presenta un'analisi dettagliata del gruppo più numeroso di agenti antibatterici, gli antibiotici b-lattamici, la loro classificazione e caratteristiche microbiologiche. Vengono fornite raccomandazioni sul loro uso clinico

S.V. Sidorenko, Dipartimento di microbiologia e chemioterapia clinica, Accademia medica russa di formazione post-laurea
S.V. Yakovlev, Dipartimento di Ematologia Clinica e terapia intensiva Accademia medica di Mosca. IM Sechenov
S.V. Sidorenko, Dipartimento di microbiologia e chemioterapia clinica, Accademia medica russa di formazione post-laurea
S.V. Yakovlev, Dipartimento di Ematologia Clinica e Terapia Intensiva, I.M. Accademia medica Sechenov di Mosca

1. Classificazione e caratterizzazione microbiologica degli antibiotici beta-lattamici (BLA)

Gli UAV sono la base della moderna chemioterapia, poiché occupano un posto di primo piano o importante nel trattamento della maggior parte delle malattie infettive. Per il numero di farmaci utilizzati in clinica, questo è il gruppo più numeroso tra tutti gli agenti antibatterici. La loro diversità è spiegata dal desiderio di ottenere nuovi composti con più composti un'ampia gamma attività antibatterica, caratteristiche farmacocinetiche migliorate e resistenza a nuovi meccanismi di resistenza dei microrganismi costantemente emergenti. Classificazione dei moderni UAV (in base alla loro struttura chimica) e dei farmaci registrati Federazione Russa sono riportati nella Tabella 1.
1.1. Meccanismi d'azione degli UAV e resistenza dei microrganismi ad essi

Un frammento comune nella struttura chimica del BLA è l'anello beta-lattamico; l'attività microbiologica di questi farmaci è associata alla sua presenza. Nella figura è mostrata una rappresentazione schematica dei meccanismi d'azione degli UAV e della resistenza dei microrganismi ad essi.

A causa della capacità di legarsi alla penicillina (e altri UAV), questi enzimi hanno ricevuto un secondo nome: proteine ​​leganti la penicillina(PSB). Le molecole PSB sono rigidamente legate alla membrana citoplasmatica di una cellula microbica; effettuano la formazione di legami incrociati.
Il legame di BLAH a PSB porta all'inattivazione di quest'ultimo, alla cessazione della crescita e alla successiva morte della cellula microbica. Pertanto, il livello di attività di specifici UAV in relazione ai singoli microrganismi è determinato principalmente dalla loro affinità (affinità) per PSB. Nella pratica è importante che quanto minore è l'affinità delle molecole interagenti, tanto maggiori saranno le concentrazioni di antibiotico necessarie per sopprimere la funzione dell'enzima.
Tabella 1. Classificazione dei moderni UAV

I. Penicilline
1. Naturale: benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina
2. Semisintetico
2.1. Stabile alla penicillinasi 2.2. Aminopenicilline 2.3 Carbossipenicilline 2.4. Ureidopenicilline
meticillina ampicillina carbenicillina azlocillina
oxacillina amoxicillina ticarcillina mezlocillina
piperacillina
II.Cefalosporine
1a generazione II generazione III generazione IV generazione
parenterale parenterale parenterale parenterale
cefalotina cefurossima cefotaxima cefpir
cefaloridina cefamandolo ceftriaxone cefipima
cefazolina cefoxitina* cefodizima
orale cefotetano* ceftizossima
cefalexina cefmetazolo* cefoperazone**
cefadroxil orale cefpiramide**
cefradina cefaclor ceftazidima**
cefuroxima axetil moxalactame
orale
cefixima
cefpodoxima
ceftibuten
III. Farmaci combinati IV. Carbapenemi V. Monobattami
ampicillina/sulbactam imipenem aztreonam
amoxicillina/clavulanato meropenem
ticarcillina/clavulanato
piperacillina/tazobactam
cefoperazone/sulbactam
Nota: *farmaci con pronunciata attività antianaerobica (cefamicine);
**preparati con attività pronunciata contro P. aeruginosa e microrganismi non fermentanti.

Tuttavia, per interagire con il PSB, l’antibiotico deve penetrare dall’ambiente esterno attraverso le strutture esterne del microrganismo. Nei microrganismi gram-positivi, la capsula e il peptidoglicano non costituiscono una barriera significativa alla diffusione del BL. Lo strato lipopolisaccaridico dei batteri Gram-negativi costituisce una barriera quasi insormontabile alla diffusione degli UAV. L'unica via per la diffusione del BLA sono i canali delle porine della membrana esterna, che sono strutture a forma di imbuto di natura proteica, e rappresentano la via principale per il trasporto dei nutrienti all'interno cellula batterica.
Il successivo fattore che limita l’accesso del BLA al bersaglio d’azione sono gli enzimi beta-lattamasi, che idrolizzano gli antibiotici. Probabilmente le beta-lattamasi sono apparse per la prima volta nei microrganismi contemporaneamente alla capacità di produrre BLA come fattori che neutralizzano l'effetto delle sostanze antibiotiche sintetizzate. Come risultato del trasferimento genico interspecie, le beta-lattamasi si sono diffuse tra vari microrganismi, compresi i patogeni. Nei microrganismi Gram-negativi le beta-lattamasi sono localizzate nello spazio periplasmatico; nei microrganismi Gram-positivi si diffondono liberamente nell'ambiente.
Praticamente proprietà importanti le beta-lattamasi includono:
Profilo del substrato(la capacità di idrolizzare preferenzialmente alcuni UAV, come penicilline o cefalosporine, o entrambi allo stesso modo).
Localizzazione dei geni codificanti(plasmide o cromosoma). Questa caratteristica definisce l'epidemiologia della resistenza. Con la localizzazione plasmidica dei geni, si verifica una rapida diffusione della resistenza intra e interspecie, con la localizzazione cromosomica si osserva la diffusione di un clone resistente.
tipo di espressione(costitutivo o inducibile). A costitutivo tipo, i microrganismi sintetizzano la beta-lattamasi a una velocità costante, con una quantità inducibile dell'enzima sintetizzato che aumenta bruscamente dopo il contatto con un antibiotico (induzione).
sensibilità agli inibitori. Gli inibitori comprendono sostanze di natura beta-lattamica che hanno un'attività antibatterica minima, ma sono in grado di legarsi irreversibilmente alle beta-lattamasi e quindi inibirne l'attività (inibizione suicida). Di conseguenza, a applicazione simultanea UAV e inibitori le beta-lattamasi proteggono infine gli antibiotici dall'idrolisi. Le forme di dosaggio in cui gli antibiotici e gli inibitori delle beta-lattamasi sono combinati sono chiamate beta-lattamici combinati o protetti. IN pratica clinica sono stati introdotti tre inibitori: acido clavulanico, sulbactam e tazobactam. Purtroppo non tutte le beta-lattamasi conosciute sono sensibili alla loro azione.
Tra la varietà delle beta-lattamasi è necessario individuare diversi gruppi che hanno il maggiore significato pratico.(Tavolo 2). Maggiori informazioni su classificazione moderna le beta-lattamasi e il loro significato clinico possono essere trovati nelle revisioni.

Poiché il peptidoglicano (bersaglio d'azione del BLA) è un componente essenziale della cellula microbica, tutti i microrganismi sono più o meno sensibili agli antibiotici di questa classe. Tuttavia, in pratica, la reale attività degli UAV è limitata dalla loro concentrazione nel sangue o dalla fonte dell’infezione. Se le PBP non vengono inibite alle concentrazioni di antibiotici effettivamente ottenibili nel corpo umano, allora si parla di resistenza naturale del microrganismo. Tuttavia, solo i micoplasmi hanno una vera resistenza naturale al BLA, poiché sono privi di peptidoglicano, bersaglio degli antibiotici.
Oltre al livello di sensibilità naturale (o resistenza), l’efficacia clinica degli UAV è determinata dalla presenza di resistenza acquisita nei microrganismi. La resistenza acquisita si forma modificando uno dei parametri che determinano il livello di sensibilità naturale del microrganismo. I suoi meccanismi possono essere:
IO. Diminuzione dell'affinità del PSB per gli antibiotici.
II. Riducendo la permeabilità delle strutture esterne del microrganismo.
III. La comparsa di nuove beta-lattamasi o un cambiamento nel modello di espressione di quelle esistenti.
Questi effetti sono il risultato di vari eventi genetici: mutazioni nei geni esistenti o acquisizione di nuovi.

1.2. Caratteristiche dell'attività microbiologica degli UAV e loro ambito

Microrganismi Gram-positivi

La stragrande maggioranza degli UAV è altamente attiva contro i microrganismi Gram-positivi, con l’unica eccezione del gruppo monobattamico.
Streptococco spp. hanno un alto livello di sensibilità agli UAV. Allo stesso tempo, le penicilline naturali sono le più attive, il che dà motivo di riconoscerle come il mezzo di scelta nel trattamento delle infezioni da streptococco. Tra i singoli rappresentanti delle penicilline semisintetiche e delle cefalosporine esistono alcune differenze nel livello di attività, ma non vi è motivo di considerarle clinicamente significative.
Tra S. pyogenes non è stato ancora trovato un solo ceppo resistente alla penicillina e, di conseguenza, ad altri UAV. Tra gli altri streptococchi, l'incidenza della resistenza è soggetta a notevoli variazioni. In tutti i casi, è associato alla modificazione del PSB; la produzione di beta-lattamasi negli streptococchi non è stata rilevata. La massima importanza pratica è la diffusione dei pneumococchi resistenti alla penicillina in alcune regioni geografiche (Spagna, Francia, Ungheria), la frequenza di vari gradi di resistenza raggiunge il 60%. Non sono stati condotti studi su larga scala e metodologicamente corretti sulla diffusione della resistenza alla penicillina tra i pneumococchi nel territorio della Federazione Russa, tuttavia, i dati limitati non danno motivo di considerare questo fenomeno come un problema serio al momento. Non significa,che la situazione non può cambiare in peggio nel prossimo futuro. Alcuni rapporti indicano una tendenza verso un aumento della frequenza della resistenza alla penicillina tra gli streptococchi di gruppo B e Viridans, ma in generale i riscontri di tali ceppi rimangono molto rari.
Tabella 2. Caratteristiche delle principali beta-lattamasi

Enzimi Caratteristica
Beta-lattamasi stafilococciche, plasmide, classe A Idrolizzano le penicilline naturali e semisintetiche, ad eccezione della meticillina e dell'oxacillina.
sensibile agli inibitori.
Beta-lattamasi plasmidici di batteri gram-negativi ad ampio spettro, classe A Idrolizzano penicilline naturali e semisintetiche, cefalosporine di prima generazione.
sensibile agli inibitori.
Beta-lattamasi plasmidici di batteri gram-negativi a spettro esteso, classe A Idrolizzano penicilline naturali e semisintetiche, cefalosporine I-IV generazioni.
sensibile agli inibitori.
Beta-lattamasi cromosomiche di batteri gram-negativi, classe C Idrolizzano penicilline naturali e semisintetiche, cefalosporine I - III generazioni.
Insensibile agli inibitori.
Beta-lattamasi cromosomiche di batteri gram-negativi, classe A Idrolizza penicilline naturali e semisintetiche cefalosporine I - II generazioni. sensibile agli inibitori.
Beta-lattamasi cromosomiche di batteri gram-negativi, classe B Idrolizza efficacemente quasi tutti i beta-lattamici, compresi i carbapenemi. Insensibile agli inibitori.

È difficile prevedere la suscettibilità o la resistenza degli streptococchi resistenti alla penicillina ad altri UAV. Spesso l'attività è mantenuta dalle cefalosporine di terza generazione, i carbapenemi sono quasi sempre attivi. Le penicilline semisintetiche e le cefalosporine delle generazioni I-II sono molto spesso inattive. Poiché la resistenza degli streptococchi non è associata alla produzione di batalattamasi, i farmaci protetti non presentano vantaggi. I problemi di resistenza crociata al BLA sono stati studiati in modo più approfondito per i pneumococchi. Allo stato attuale, si ritiene opportuno, quando si rileva un ceppo di pneumococchi resistente alla penicillina, valutare la sua sensibilità ad altri UAV mediante il metodo delle diluizioni seriali.
Enterococcus spp. sono significativamente meno sensibili al BLA rispetto ad altri microrganismi gram-positivi, il che è associato ad una ridotta affinità delle loro PBP per questi antibiotici. Gli enterococchi sono caratterizzati da pronunciate differenze interspecie nella sensibilità agli UAV, la sensibilità più elevata è caratteristica di E. faecalis. E. faecium e altre specie rare di enterococchi dovrebbero essere considerati naturalmente resistenti, poiché sintetizzano una quantità significativa di PBP, che ha una bassa affinità per BL.
Di tutti i BLA, le cefalosporine naturali, le aminoacidi, le ureidopenicilline, in parte le cefalosporine di IV generazione e i carbapenemi hanno un'attività anti-enterococcica clinicamente significativa (contro E. faecalis). Le generazioni di cefalosporine I-III non hanno alcuna attività reale. I farmaci di scelta per il trattamento delle infezioni da enterococchi (E. faecalis) sono le aminopenicilline. È importante notare che gli UAV contro gli enterococchi mostrano solo attività batteriostatica, l'effetto battericida si manifesta solo in combinazione con aminoglicosidi.
Stafilococco spp. (sia S. aureus che coagulasi-negativi). alto livello sensibilità naturale al BLA, i valori più bassi della concentrazione minima inibente (MIC) sono naturali e aminopenicilline. In una serie di cefalosporine dalla generazione I alla III, si osserva una leggera diminuzione dell'attività, ma ciò non ha alcun significato clinico. Le eccezioni sono le cefalosporine orali cefixime e ceftibuten, che sono praticamente prive di attività antistafilococcica.
Gli stafilococchi furono i primi microrganismi, la diffusione della resistenza acquisita tra i quali portò ad una forte diminuzione dell'efficacia della terapia tradizionale.

Meccanismo d'azione degli antibiotici beta-lattamici. Un componente obbligatorio della membrana esterna dei microrganismi procarioti (eccetto i micoplasmi) è il peptidoglicano, che è un polimero biologico costituito da catene polisaccaridiche parallele. La struttura del peptidoglicano acquisisce rigidità quando si formano legami incrociati tra le catene di polisaccaridi. I legami incrociati si formano attraverso ponti aminoacidici, la chiusura dei legami incrociati viene effettuata dagli enzimi carbossi- e transpeptidasi (PSB). Gli antibiotici beta-lattamici sono in grado di legarsi al sito attivo dell'enzima e inibirne la funzione. L'attività specifica degli antibiotici è determinata dalla presenza di un anello beta-lattamico. I radicali laterali determinano le caratteristiche farmacocinetiche, la resistenza all'azione delle beta-lattamasi e altre proprietà secondarie.

Dopo l'introduzione della penicillina nella pratica medica negli anni '40, meno di 10 anni dopo, la frequenza della resistenza a questo antibiotico in alcuni ospedali ha raggiunto il 50% e ora quasi ovunque, compresa la Federazione Russa, supera il 60-70%. La resistenza si è rivelata associata alla produzione di beta-lattamasi plasmidici ed è stato relativamente facile superarla creando penicilline semisintetiche (meticillina e oxacillina), nonché antibiotici cefalosporinici resistenti all'idrolisi enzimatica. Le amino-, carbossi- e ureidopenicilline vengono distrutte da questi enzimi con la stessa efficienza delle penicilline naturali, a volte si osserva un'idrolisi parziale delle cefalosporine di III generazione. Le beta-lattamasi stafilococciche vengono efficacemente soppresse dagli inibitori, che forniscono attività elevata penicilline protette.
Tuttavia, già nel 1961, apparvero le prime segnalazioni di isolamento di stafilococchi meticillino-resistenti (MRS), sia Staphylococcus aureus che coagulasi-negativi. La resistenza si è rivelata associata alla comparsa nel microrganismo di un nuovo PSB (PSB2a o PSB2 "), che è assente nei ceppi sensibili e ha un'affinità ridotta per tutti i BLA. Poiché nella pratica l'oxacillina viene solitamente utilizzata per rilevare la resistenza alla meticillina (è più stabile durante la conservazione), termine sinonimo di "resistenza all'oxacillina".
Tabella 3. Caratteristiche dell'attività naturale degli antibiotici beta-lattamici e frequenza della resistenza acquisita dei principali microrganismi clinicamente significativi

Microrganismi Penicilline naturali Penicilline stabili alla penicillinasi Aminopenicilline Carboc sipenii cilina Penicilline ureido Penicilline protette Cefalosporine I generazione Cefalosporine di seconda generazione Cefalosporine III generazione Cefalosporine IV generazione Monobactam Penema di Carba
Streptococco
-pyogenes
-polmoniti
-agalattie
-gruppo viridans
Enterococcus faecalis
Enterococco faecium
Stafilococco spp. (SM)
Stafilococco spp. (SIG)
Neisseria spp.
Moraxella spp.
E.coli, Shigella spp.
Salmonella sp., Proteus mirabilis
Haemophilus spp.
Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii, P. rettgeri.
Pseudomonas spp.
Bacteroides fragilis
Nota: ++ - attività elevata; + - attività reale; +/-- attività debole; - - mancanza di attività; r - la frequenza della resistenza acquisita da singoli ceppi al 5 - 10%; R - frequenza della resistenza acquisita dal 10 al 50%; r-R - frequenza della resistenza acquisita tra alcuni tipi nel gruppo varia in modo significativo, variabilità significativa nella distribuzione geografica della resistenza; MS - stafilococchi sensibili alla meticillina; MR - stafilococchi resistenti alla meticillina; 1) - cefotetan, cefoxitin, cefmetazolo hanno una vera e propria attività antianaerobica; 2) - ceftazidime, cefoperazone, cefpyramid hanno una vera e propria attività antipseudomonas.

Negli studi in vitro, le cefalosporine e i carbapenemi mostrano un’attività piuttosto elevata contro alcuni ceppi di MRS. Formalmente, in base al valore della MIC o al diametro della zona di inibizione della crescita, tali ceppi dovrebbero essere valutati come sensibili. Tuttavia, studi clinici hanno dimostrato che in presenza di resistenza alla meticillina, l’efficacia di tutti gli UAV è significativamente ridotta, indipendentemente dalla loro attività in vitro. Date queste osservazioni, il punto di vista generalmente accettato sull’interpretazione dei risultati della valutazione della sensibilità agli antibiotici degli stafilococchi è il seguente:
quando viene rilevata resistenza all'oxacillina negli stafilococchi, nessuno degli UAV (indipendentemente dalla loro attività in vitro) può essere raccomandato per il trattamento.
La valutazione della sensibilità all'oxacillina è un punto chiave nella pianificazione del trattamento delle infezioni da stafilococco.
Così:

  1. Nelle infezioni causate da ceppi sensibili all'oxacillina e che non producono beta-lattamasi (cosa attualmente rara), le penicilline naturali sono i farmaci di scelta.
  2. Se l'agente eziologico produce beta-lattamasi ma rimane sensibile all'oxacillina, ultimo antibioticoè il farmaco d'elezione. Penicilline, cefalosporine e carbapenemi protetti mostreranno un'efficacia quasi uguale.
  3. Quando vengono rilevati ceppi resistenti all’oxacillina, l’uso di UAV dovrebbe essere escluso. A causa dell'elevata frequenza di resistenza associata di tali ceppi agli antibiotici di altri gruppi (macrolidi, fluorochinoloni, aminoglicosidi, ecc.), l'elenco farmaci alternativi limitato. In alcuni casi, la rifampicina e l'acido fusidico possono mantenere l'attività, con eccezioni estremamente rare (sono noti singoli ceppi resistenti di S. haemoliticus), gli antibiotici glicopeptidici sono attivi.

Microrganismi Gram-negativi

Cocchi Gram-negativi

Neisseria (meningitidis, gonorrea) e Moraxella hanno un'elevata sensibilità naturale agli UAV. La loro membrana esterna è permeabile non solo alle cefalosporine e alle penicilline semisintetiche, ma anche a quelle naturali (su questa base i microrganismi elencati differiscono da altri gram-negativi). Tradizionalmente, le penicilline naturali sono considerate i farmaci di scelta nel trattamento delle infezioni causate da questi microrganismi, ma le cefalosporine (principalmente di terza generazione) non sono inferiori a loro in termini di attività microbiologica. Le penicilline semisintetiche sono piuttosto attive, ad eccezione dell'oxacillina e della meticillina.
Nell'incidenza della resistenza acquisita associata alla produzione di beta-lattamasi plasmidi di classe A, si osservano marcate differenze tra i cocchi Gram-negativi. Molto spesso, la produzione di beta-lattamasi plasmidici di un ampio spettro viene rilevata nella Moraxella cattarhalis (fino al 60 - 80% dei ceppi), gli enzimi idrolizzano penicilline naturali e semisintetiche, cefalosporine di prima generazione. Altri UA (cefalosporine II-III generazioni, penicilline protette, carbapenemi e monobattami) rimangono altamente attivi.
Si osserva un aumento della frequenza di produzione di beta-lattamasi con proprietà simili a quelle descritte in precedenza in N. gonorrhoeae, che riduce il ruolo della penicillina come mezzo di scelta nel trattamento della gonorrea e mette al primo posto le cefalosporine di terza generazione .
Contrariamente a quanto sopra, la produzione di beta-lattamasi in N. meningitidis è estremamente rara; sono stati descritti ceppi con ridotta sensibilità alla penicillina a causa della modificazione del PBP e di una diminuzione della permeabilità della membrana esterna. Rimane il valore della penicillina come farmaco di scelta nel trattamento dell’infezione da meningococco.

Bacilli Gram-negativi

Caratterizzando l'attività naturale del BLA contro i bastoncini gram-negativi (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, ecc.), è necessario soffermarsi su alcune caratteristiche di questi microrganismi. Innanzitutto, poiché la loro membrana esterna è scarsamente permeabile alle penicilline naturali, questi antibiotici non hanno alcuna importanza nel trattamento delle infezioni corrispondenti.
La seconda proprietà di fondamentale importanza dei bastoncini gram-negativi è la presenza nei loro cromosomi di geni che codificano per beta-lattamasi di classe A o C. Le beta-lattamasi cromosomiche non sono state rilevate nei microrganismi del genere Salmonella.
È la capacità di sintetizzare le beta-lattamasi cromosomiche e la sua natura (costitutiva o inducibile) che determina il livello di sensibilità naturale dei bacilli gram-negativi alla BLA. A seconda del tipo di espressione delle beta-lattamasi cromosomiche, i microrganismi possono essere suddivisi in diversi gruppi.
E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus spp. appartengono al primo gruppo, la loro produzione di beta-lattamasi cromosomiche di classe C non viene rilevata o viene rilevata in quantità minima (un livello di produzione costitutivamente basso). Hanno una sensibilità naturale a tutti gli UAV, ad eccezione delle penicilline naturali e semisintetiche stabili alla penicillinasi; la sensibilità alle cefalosporine di prima generazione varia. Haemophilus spp. alle cefalosporine della prima generazione non sono sensibili.
Tuttavia, la reale attività delle amino-, carbossi-, ureidopenicilline e cefalosporine di prima generazione è limitata dalla diffusione della resistenza acquisita associata alla produzione di beta-lattamasi ad ampio spettro. La frequenza del loro rilevamento in E.coli. Proteus mirabilis sul territorio della Federazione Russa in alcuni casi (soprattutto con infezioni nosocomiali) raggiunge il 50%. Le penicilline protette rimangono attive contro tali ceppi. Pertanto, a seconda della gravità e della natura dell'infezione (ospedaliera o acquisita in comunità), le penicilline o le cefalosporine protette di II-III generazione possono essere il mezzo di scelta per il trattamento empirico delle infezioni causate da microrganismi di questo gruppo.
Va notato che con la shigellosi e la salmoonellosi intestinale, il vero significato clinico dei beta-lattamici, solo le aminopenicilline hanno, tuttavia, il loro ruolo a causa della diffusione delle beta-lattamasi ad ampio spettro è ridotto, vera alternativa sono fluorochinoloni. Le cefalosporine di terza generazione dovrebbero essere considerate il trattamento di scelta per il trattamento della salmonellosi generalizzata da UAV (le beta-lattamasi a spettro esteso che idrolizzano questi antibiotici sono ancora rare)).
Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversusproducono anche costitutivamente una piccola quantità di beta-lattamasi cromosomiche di classe A. Nonostante il basso livello di produzione, questi enzimi idrolizzano le ammino-, carbossi- e parzialmente ureidopenicilline, nonché le cefalosporine di prima generazione. Le beta-lattamasi di P. vulgaris idrolizzano efficacemente le cefalosporine di seconda generazione. Pertanto, i microrganismi elencati hanno una vera sensibilità naturale alle cefalosporine della generazione III-IV, alle penicilline protette, ai monobattami e ai carbapenemi.
Il principale meccanismo di resistenza acquisita è la produzione di beta-lattamasi plasmidiche ad ampio ed esteso spettro. Questi ultimi limitano l'attività non solo delle penicilline semisintetiche, ma anche delle cefalosporine di III-IV generazione. Molto spesso si verificano epidemie di infezioni ospedaliere causate da ceppi di Klebsiella spp. e altri microrganismi che producono queste beta-lattamasi, mentre si osserva un'intensa distribuzione interspecie di determinanti della resistenza. Il trattamento di tali infezioni è complicato dal fatto che i metodi standard per valutare la sensibilità agli antibiotici in una percentuale significativa di casi (fino al 30%) non rivelano questo meccanismo di resistenza. Al momento, la questione su come le penicilline protette siano efficaci contro le infezioni causate da ceppi che producono beta-lattamasi a spettro esteso non è stata risolta.
In generale, le cefalosporine di terza generazione sono altamente efficaci nelle infezioni contratte in comunità causate da questo gruppo di microrganismi, mentre è molto difficile prevedere la loro efficacia nelle infezioni contratte in ospedale senza test di laboratorio. La situazione è complicata dal fatto che la resistenza ai carbapenemi è già stata descritta nella Klebsiella..
Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii e P. rettgeri(patogeni tipici nosocomiali) rappresentano uno dei gruppi più difficili per il trattamento degli UAV. In questi microrganismi viene rilevata la produzione inducibile di beta-lattamasi cromosomiche di classe C. Poiché la maggior parte degli UAV vengono distrutti da questi enzimi, il livello di sensibilità naturale dei batteri è determinato dalla capacità degli antibiotici di indurre la sintesi. Poiché le aminopenicilline e le cefalosporine di prima generazione sono potenti induttori, i microrganismi sono resistenti ad esse. Le cefalosporine di seconda generazione inducono in misura minore le beta-lattamasi cromosomiche di classe C, il loro livello di attività è vicino all'intermedio, ma non possono essere considerate il mezzo di scelta per il trattamento delle infezioni causate da questo gruppo di microrganismi. Le cefalosporine, i monobattami, le carbossi- e le ureidopenicilline della generazione III-IV inducono leggermente la sintesi delle beta-lattamasi cromosomiche e, pertanto, presentano un'elevata attività. I carbapenemi sono forti induttori, ma sono resistenti all'azione degli enzimi, che si manifesta nella loro elevata attività naturale.
Tra i meccanismi di resistenza acquisita in questo gruppo di microrganismi, di primaria importanza sono le beta-lattamasi plasmidiche ad ampio ed esteso spettro, nonché l'iperproduzione di beta-lattamasi cromosomiche. Il fenomeno della sovrapproduzione è associato a mutazioni nelle regioni regolatrici del genoma, che portano alla depressione della sintesi enzimatica. La particolare importanza di questo meccanismo di resistenza è spiegata dal fatto che esso si forma con una frequenza piuttosto elevata nel corso del trattamento con cefalosporine di III generazione in pazienti con grave polmonite ospedaliera o batteriemia causata da Enterobacter spp. e Serratia marcescens (selezione di mutanti-iperproduttori sullo sfondo dell'eliminazione di microrganismi sensibili). Gli unici UAV che mantengono l’attività contro i ceppi iperproduttivi sono le cefalosporine e i carbapenemi di IV generazione.
La varietà dei possibili meccanismi di resistenza nel gruppo di patogeni considerati e la possibilità delle loro combinazioni rendono estremamente difficile pianificare una terapia empirica. Ad oggi anche i carbapenemi non possono essere considerati farmaci ad attività assoluta (sono stati descritti singoli ceppi di S. marcescens ed Enterobacter resistenti ai carbapenemi a causa della produzione di carbapenemasi).

Microrganismi non fermentanti

I microrganismi che sono naturalmente resistenti a molti UAV includono Pseudomonas spp. (principalmente P. aeruginosa), Acinetobacter spp. e altri batteri non fermentanti, che è associata alla bassa permeabilità delle loro strutture esterne e alla produzione di beta-lattamasi cromosomiche di classe C. e ureidopenicilline, alcune cefalosporine di terza generazione (ceftazidime, cefoperazone, cefpiramide), monobattami e carbapenemi (il meropenem è leggermente superiore all'imipenem). La resistenza acquisita di questi microrganismi può essere associata a molti meccanismi: produzione di beta-lattamasi plasmidiche ad ampio ed esteso spettro, metalloenzimi, sovrapproduzione di beta-lattamasi cromosomiche e diminuzione della permeabilità, spesso si osserva una combinazione di diversi meccanismi. In pratica, ciò porta alla comparsa e alla diffusione di ceppi resistenti a tutti gli UAV. Tra gli pseudomonadi è possibile la formazione di resistenza isolata all'imipenem, associata a una violazione della struttura della porina D2, che costituisce una via unica per il trasporto di questo antibiotico; tali ceppi spesso rimangono sensibili al meropenem.
In determinate condizioni (più spesso nelle unità di terapia intensiva e nelle unità di terapia intensiva), sullo sfondo dell'uso dei carbapenemi, che hanno lo spettro d'azione più ampio possibile, a seguito dell'eliminazione dei microrganismi sensibili, è possibile selezionare le specie che producono beta-lattamasi di classe B (metalloenzimi) e, di conseguenza, mostrano una resistenza naturale a questi antibiotici. Tali microrganismi includono Stenotphomonas maltophillia, alcune specie di Flavobacterium.

Microrganismi anaerobici

Bacteroides fragilis e i microrganismi correlati mostrano una resistenza naturale sufficientemente elevata agli UAV. La maggior parte degli altri anaerobi sono altamente sensibili agli UAV, comprese le penicilline naturali. Il Clostridium difficile è resistente a tutti gli UAV.
La resistenza di B. fragilis è determinata principalmente dalla produzione da parte di questi microrganismi di beta-lattamasi cromosomiche di classe A. A causa della resistenza all'idrolisi, gli antibiotici cefamicina (cefotetan, cefoxitina e cefmetazolo) hanno un'attività antianaerobica clinicamente significativa. Anche i beta-lattamici e i carbapenemi protetti sono altamente attivi, i casi di resistenza acquisita nei loro confronti sono estremamente rari.
Prima di considerare l’uso clinico del BLA, va notato che se per le infezioni acquisite in comunità il livello e i meccanismi di resistenza acquisita degli agenti eziologici possono essere previsti in modo abbastanza accurato per vaste regioni geografiche sulla base di studi specifici, per le infezioni nosocomiali, questi indicatori possono essere unici per i singoli ospedali anche all'interno di una città ospedaliera. Pertanto, se nel caso delle infezioni acquisite in comunità la conferma di un'efficace terapia empirica sembra essere un compito molto reale, allora nelle infezioni nosocomiali la probabilità dell'efficacia della terapia empirica diminuisce drasticamente e, di conseguenza, aumenta l'importanza dei test di laboratorio.

2. Applicazione clinica degli UAV

penicilline naturali

Sono i farmaci di scelta nel trattamento delle infezioni da streptococco, pneumococco, meningococco e infezioni gonococciche. Negli ultimi anni si è assistito ad un aumento della frequenza di ceppi di pneumococchi e gonococchi resistenti alla benzilpenicillina e pertanto, nel trattamento empirico delle malattie causate da questi microrganismi, si consiglia l'uso di altri farmaci (cefalosporine di terza generazione, macrolidi ); la benzilpenicillina può essere utilizzata quando viene stabilita la sensibilità di S. pneumoniae e N. gonorrhoeae.
La benzilpenicillina è disponibile sotto forma di sali di sodio e potassio per la somministrazione parenterale (l'antibiotico viene distrutto dall'acido se assunto per via orale). succo gastrico). Il sale di potassio della benzilpenicillina contiene una grande quantità di potassio (1,7 meq in 1 milione di unità) e pertanto dosi elevate di questa forma di dosaggio della penicillina non sono desiderabili nei pazienti con insufficienza renale. La benzilpenicillina viene rapidamente escreta dal corpo, quindi è necessaria una somministrazione frequente del farmaco (da 4 a 6 volte al giorno, a seconda della gravità dell'infezione e della dose). Grandi dosi di benzilpenicillina (20-30 milioni di unità al giorno) vengono utilizzate per trattare infezioni gravi causate da microrganismi sensibili: meningite, endocardite infettiva, cancrena gassosa. Nel trattamento vengono utilizzate dosi medie del farmaco (10 - 18 milioni di unità al giorno). polmonite da aspirazione o ascesso polmonare causato da streptococchi di gruppo A o cocchi anaerobici, nonché in combinazione con aminoglicosidi nel trattamento delle infezioni da enterococchi (endocardite). Piccole dosi di benzilpenicillina (4-8 milioni di unità al giorno) vengono utilizzate nel trattamento della polmonite pneumococcica.
Per le infezioni da Listeria possono essere somministrate anche dosi elevate di benzilpenicillina, ma in questo caso è preferibile l'ampicillina. Non è consigliabile utilizzare la benzilpenicillina in dosi giornaliere superiori a 30 milioni di unità a causa del rischio di sviluppare manifestazioni tossiche a carico del sistema nervoso centrale (convulsioni).
I preparati di penicillina ad azione prolungata (benzatinapenicillina o bicillina) vengono utilizzati per prevenire i reumatismi e curare la sifilide.
La fenossimetilpenicillina non viene distrutta dall'acido cloridrico dello stomaco, viene somministrata per via orale. Rispetto alle benzilpenicilline è meno attivo nella gonorrea. Utilizzato nella pratica ambulatoriale, di solito nei bambini nel trattamento delle infezioni lievi della tomaia vie respiratorie(tonsillite, faringite), cavo orale, polmonite pneumococcica.

Penicilline stabili alla penicillinasi

Lo spettro dell'azione antimicrobica di questi farmaci è simile alle penicilline naturali, ma sono inferiori a loro nell'attività antimicrobica. L'unico vantaggio è la stabilità nei confronti delle beta-lattamasi stafilococciche, e pertanto queste penicilline semisintetiche sono considerate i farmaci di scelta nel trattamento di accertati o sospetti infezione da stafilococco(cute e tessuti molli, ossa e articolazioni, con endocardite e ascesso cerebrale). La meticillina non è attualmente raccomandata per l'uso nella pratica clinica, poiché nel 2-10% dei pazienti porta allo sviluppo di nefrite interstiziale. L'oxacillina, non inferiore in attività antimicrobica alla meticillina, è meglio tollerata. Quando si assume l'oxacillina per via orale nel sangue non si creano concentrazioni molto elevate, quindi deve essere utilizzata solo per via parenterale, e per la somministrazione orale è preferibile utilizzare cloxacillina o dicloxacillina. Il cibo riduce l'assorbimento di questi farmaci, quindi è preferibile assumerli prima dei pasti. Oxacillina, cloxacillina e dicloxacillina vengono escrete nelle urine e nella bile, pertanto, nei pazienti con insufficienza renale, non vi è alcun rallentamento significativo nell'escrezione di questi farmaci e possono essere prescritti a dosi invariate.

Aminopenicilline

L'ampicillina e l'amoxicillina sono caratterizzate dallo stesso spettro di attività antimicrobica. L'ampicillina viene utilizzata per via parenterale e orale, l'amoxicillina - solo all'interno. L'ampicillina viene scarsamente assorbita se assunta per via orale (la biodisponibilità è del 20-40%) e quindi si creano concentrazioni non molto elevate nel sangue e nei tessuti; inoltre, l'assunzione di cibo riduce significativamente l'assorbimento dell'ampicillina. L'amoxicillina viene assorbita molto meglio (la biodisponibilità è dell'80-70%), indipendentemente dall'assunzione di cibo, si creano concentrazioni più elevate e più stabili nel sangue e nei tessuti.
L'amoxicillina viene escreta più lentamente dall'organismo, pertanto richiede un dosaggio meno frequente (ogni 8 ore) rispetto all'ampicillina (ogni 6 ore). Inoltre, è meno probabile che l'amoxicillina causi disbatteriosi intestinale e diarrea. In relazione a questi vantaggi, quando si prescrive il farmaco per via orale per il trattamento di infezioni non gravi, è preferibile utilizzare amoxicillina.
L'ampicillina viene utilizzata principalmente per via parenterale nel trattamento delle infezioni acute non complicate acquisite in comunità delle vie respiratorie e urinarie, in combinazione con aminoglicosidi - nel trattamento di infezioni gravi causate da enterococchi (endocardite, sepsi), meningococchi, Haemophilus influenzae e Listeria (meningite ). L'ampicillina interna è prescritta nel trattamento della dissenteria batterica.
L'amoxicillina è considerata un farmaco di prima linea nella pratica ambulatoriale nel trattamento delle infezioni acute delle prime vie respiratorie (sinusite, otite media), vie respiratorie inferiori (bronchite batterica acuta, polmonite batterica acquisita in comunità), vie urinarie (cistite acuta, pielonefrite acuta, batteriuria asintomatica), alcune infezioni intestinali (febbre tifoide, salmonellosi), nonché durante interventi odontoiatrici come prevenzione dell'endocardite batterica.
Le aminopenicilline non sono consigliabili per il trattamento delle infezioni croniche o nosocomiali delle vie respiratorie o urinarie, poiché vi è un aumento della frequenza di ceppi microbici resistenti a questi farmaci. In questo caso, è preferibile utilizzare preparazioni combinate di aminopenicilline con inibitori della beta-lattamasi - co-amoxiclav (amoxicillina + acido clavulanico) o ampicillina + sulbactam.

Penicilline antipseudomonas

A seconda della struttura chimica, vengono isolate le carbossipenicilline (carbenicillina, ticarcillina) e le ureidopenicilline (piperacillina, azlocillina, mezlocillina). L'attività antimicrobica delle carbossipenicilline e delle ureidopenicilline è la stessa, ad eccezione di Klebsiella spp. (questi ultimi sono più attivi). Una caratteristica distintiva dello spettro antimicrobico di queste penicilline è la loro attività contro P. aeruginosa. Secondo l'azione su Pseudomonas aeruginosa, questi farmaci sono disposti nel seguente ordine:
azlocillina = piperacillina > mezlocillina = ticarcillina > carbenicillina.

Le principali indicazioni per la nomina di carbossipenicilline e ureidopenicilline sono gravi infezioni ospedaliere localizzazione diversa(respiratorie, urinarie, intraddominali, ginecologiche) causate da microrganismi sensibili. Molto spesso, questi farmaci (in combinazione


I prodotti di scarto dei funghi, la cui particolarità è la capacità di combattere alcuni microrganismi, sono chiamati antibiotici. A causa dell'attività biologica sviluppata e dell'assenza di effetti negativi sull'uomo, gli antibiotici beta-lattamici sono ampiamente utilizzati nella terapia antimicrobica, che è diventata il principale metodo di trattamento delle infezioni.

Meccanismo d'azione degli antibiotici beta-lattamici

La caratteristica principale di questi farmaci è la presenza di un anello beta-lattamico, che ne determina l'attività. L'azione principale è mirata a creare legami tra gli enzimi del microbo responsabile della formazione della membrana esterna, con le molecole delle penicilline e altre. antibiotici. I legami forti contribuiscono all'inibizione dell'attività degli agenti patogeni, alla cessazione del loro sviluppo, che alla fine porta alla loro morte.

Classificazione degli antibiotici beta-lattamici

Esistono quattro classi principali di antibiotici:

1. Penicilline, che sono prodotti metabolici di vari tipi di funghi Pencillum. Per loro origine sono naturali e semisintetici. Il primo gruppo è diviso in bicilline e benzilpenicilline. Nel secondo si distinguono tali antibiotici della serie beta-lattamici:

  • Ampicillina, nota come agente ad ampio spettro;
  • Oxacillina, meticillina - farmaci la cui azione ha un focus ristretto;
  • ureidopenicilline, distrutte dalle beta-lattasi (Piperacillina, Azlocillina);
  • penicilli potenziati, costituiti da inibitori delle beta-lattamasi (tazobactam, acido clavulanico), che impediscono la distruzione dell'agente da parte dei batteri (, Unazin, Sulacilin, Augmentin).

2. Cefalosporine, prodotti dal fungo Cephalosporium, sono più resistenti alle beta-lattamasi rispetto al gruppo precedente. Esistono farmaci antibiotici beta-lattamici:

3. Monobattami a cui appartiene l'Aztreonam. Questi farmaci hanno una portata più ristretta, poiché non sono efficaci nella lotta contro streptococchi e stafilococchi. Pertanto, sono prescritti principalmente contro i funghi gram-negativi. Aztreon viene spesso somministrato dai medici ai pazienti che presentano intolleranza alle penicilline.

4. Carbapanemi, rappresentati da Meropenem e Impenem, appartengono ad una serie di agenti con la più ampia gamma di effetti. Meropenem viene utilizzato per processi infettivi particolarmente gravi, nonché nel caso in cui non vi sia alcun miglioramento durante l'assunzione di altri farmaci.

Il bersaglio d'azione degli antibiotici beta-lattamici nella cellula microbica sono le transpeptidasi e le carbossipeptidasi, enzimi coinvolti nella sintesi del componente principale della membrana esterna dei microrganismi gram-positivi e gram-negativi: il peptidoglicano. A causa della loro capacità di legarsi alle penicilline e ad altri beta-lattamici, questi enzimi hanno ricevuto un secondo nome: proteine ​​leganti la penicillina (PBP). Le molecole PSB sono rigidamente legate alla membrana citoplasmatica di una cellula microbica. Effettuano la formazione di legami incrociati.
Il legame degli antibiotici beta-lattamici alla PBP porta all’inattivazione della PBP, alla cessazione della crescita e alla successiva morte della cellula microbica. Pertanto, l'attività di specifici antibiotici beta-lattamici contro i singoli microrganismi è determinata principalmente dalla loro affinità (affinità) per PSB. Minore è l’affinità delle molecole interagenti, maggiori saranno le concentrazioni di antibiotici necessarie per sopprimere la funzione enzimatica.
Tuttavia, per interagire con il PSB, l’antibiotico deve penetrare nelle strutture esterne del microrganismo. Nei microrganismi gram-positivi, la capsula e il peptidoglicano non costituiscono una barriera significativa alla diffusione dei beta-lattamici. Lo strato di lipopolisaccaride nella membrana esterna dei batteri gram-negativi è praticamente insormontabile per la diffusione dei beta-lattamici. L'unica via per la diffusione dei beta-lattamici sono i canali porinici della membrana esterna, che sono strutture a forma di imbuto di natura proteica e diventano la via principale per il trasporto dei nutrienti nella cellula batterica. Maggiore è il numero delle molecole antibiotiche, più lenta è la sua diffusione attraverso i canali porinici.
L’accesso degli antibiotici beta-lattamici al bersaglio è limitato anche dagli enzimi beta-lattamasi che idrolizzano gli antibiotici. Come risultato del trasferimento genico interspecie, le beta-lattamasi sono ampiamente distribuite in vari microrganismi, compresi i patogeni.

Nei microrganismi gram-negativi le beta-lattamasi sono localizzate nello spazio periplasmatico, tra la membrana esterna e quella interna, mentre nei microrganismi gram-positivi si diffondono liberamente nell'ambiente.
Le proprietà praticamente importanti delle beta-lattamasi includono:
1. profilo del substrato: la capacità di idrolizzare preferenzialmente alcuni beta-lattamici, ad esempio penicilline o cefalosporine, o carbapenemi, o entrambi allo stesso modo.
2. localizzazione dei geni codificanti, plasmidici o cromosomici. Questa caratteristica definisce l'epidemiologia della resistenza. Con la localizzazione plasmidica dei geni, si verifica una rapida diffusione della resistenza intra e interspecie, con la localizzazione cromosomica si osserva la diffusione di un clone resistente;
3. tipo di espressione - costitutiva o inducibile. Con il tipo costitutivo, i microrganismi sintetizzano le beta-lattamasi a velocità costante, con il tipo inducibile, la quantità dell'enzima sintetizzato aumenta bruscamente dopo il contatto con antibiotici (induzione);
4. sensibilità agli inibitori. Gli inibitori delle beta-lattamasi comprendono sostanze di natura beta-lattamica con attività antibatterica intrinseca minima, ma capaci di legarsi irreversibilmente alle beta-lattamasi e quindi di inibirne l'attività (inibizione suicida).
Di conseguenza, con l'uso simultaneo di beta-lattamici e inibitori delle beta-lattamasi, questi ultimi proteggono gli antibiotici dall'idrolisi. Le forme di dosaggio in cui vengono combinati antibiotici e inibitori delle beta-lattamasi sono chiamate beta-lattamici protetti dagli inibitori.
Tre inibitori sono stati introdotti nella pratica clinica: acido clavulanico, sulbactam, tazobactam. Tuttavia, non tutte le beta-lattamasi conosciute sono sensibili ad essi.
Esistono diversi gruppi di beta-lattamasi che hanno il massimo valore pratico.


Pertanto, le proprietà individuali dei singoli beta-lattamici sono determinate dalla loro affinità per il PSB, dalla capacità di penetrare nelle strutture esterne dei microrganismi e dalla resistenza all'idrolisi da parte delle beta-lattamasi.
Poiché il peptidoglicano (bersaglio degli antibiotici beta-lattamici) è un componente essenziale della cellula microbica (ad eccezione dei micoplasmi), tutti i microrganismi sono più o meno sensibili agli antibiotici di questa classe. Tuttavia, in pratica, la reale attività dei beta-lattamici è limitata dalla loro concentrazione nel sangue o dal focolaio dell'infezione. Se le PBP non vengono inibite alle concentrazioni praticamente ottenibili di antibiotici, allora si parla di resistenza naturale del microrganismo. Solo i micoplasmi hanno una vera resistenza naturale ai beta-lattamici, poiché sono privi di peptidoglicano.
Oltre alla sensibilità naturale (o resistenza), la resistenza acquisita determina l’efficacia clinica dei beta-lattamici. Si forma quando cambia uno dei parametri che determinano la sensibilità naturale del microrganismo. I meccanismi di resistenza acquisita possono essere:
1. diminuita affinità del PSB per gli antibiotici;
2. diminuzione della permeabilità delle strutture esterne del microrganismo;
3. la comparsa di nuove beta-lattamasi o cambiamenti nell'espressione di quelle esistenti.
Tutti questi effetti sono il risultato di vari eventi genetici: mutazioni nei geni esistenti o acquisizione di nuovi.

  • L'assorbimento dei beta-lattamici varia. Alcune penicilline (benzilpenicillina, carbossi- e ureidopenicilline) sono instabili in ambiente acido Pertanto, non vengono praticamente assorbiti se assunti per via orale e vengono utilizzati solo per via parenterale. Tra gli antibiotici cefalosporinici i farmaci si distinguono per la somministrazione parenterale (a basso assorbimento orale) e per via orale e la biodisponibilità di questi ultimi varia in modo significativo. Anche a seconda del pasto. Anche i carbapenemi e i monobattami hanno una biodisponibilità orale estremamente bassa. Nella tabella sono presentati la biodisponibilità dei beta-lattamici e altri parametri farmacocinetici.

    • LS
      		Dose (mg), via di somministrazione
      		F, %
      		Cmax, mg/l
      		T 1/2, h
      		AUC, mg*h/l
      		CB,%
      		V.M.,%
      		L'effetto del cibo sull'assorbimento
      		Biotrasformazione,%
      Penicilline
      Azlocillina
      		2000, dentro/dentro

      		352
      		1

      		20-40
      		60-70

      		8-50
      Amoxicillina
      		500, interno
      		80
      		16
      		1
      		29,2
      		17
      		50
      		NO
      		10-20
      Ampicillina
      		500, m/c
      500, interno
      		40
      		9
      5,1
      		0,8
      0,8
      		51,9
      12,1
      		20
      20
      		50
      50
      		declino
      		10-50
      10-50
      Benzilpenicillina
      		500, m/c
      		-
      		4,5
      		0,6
      		13,7
      		65
      		48

      		20-50
      Carbenicillina
      		1000, m/c

      		29,8
      		1,5
      		94,3
      		50-60
      		80

      		10-30
      Cloxacillina
      		500, interno
      		50
      		7,3
      		0,8
      		14,3
      		95
      		39
      		declino
      		40-50
      Oxacillina
      		500, m/c
      500, interno
      		30
      		6,5
      2
      		0,8
      0,6
      		8,8
      3,6
      		90
      90
      		42
      20
      		declino
      		40-50
      40-50
      Piperacillina
      		1000, I/O

      		70,7
      		1
      		36
      		20-40
      		70-80


      Ticarcillina
      		750, m/c

      		24,1
      		1,2
      		71,9
      		45
      		69,5

      		5
      Fenossimetilpenicillina
      		500, interno
      		35
      		3-3,6
      		0,74
      		5,3
      		80
      		50
      		declino
      		50-70
      Cefalosporine di prima generazione
      Cefadroxil
      		500, interno
      		90
      		15,4
      		1,4
      		49,4
      		20
      		79-84
      		NO
      		1
      Cefazolina
      		500, m/c

      		47,1
      		1,8
      		18,6
      		73-87
      		66-74

      		1
      Cefalexina
      		500, interno
      		90
      		16,9
      		0,8
      		20,9
      		20
      		84
      		NO
      		2
      Cefalosporine di II generazione
      Cefaclor
      		500, interno
      		50-95
      		5,3
      		0,8
      		7
      		25
      		70
      		declino
      		5-15
      Cefamandolo
      		1000, m/c

      		20,1
      		0,85
      		58
      		56-78
      		65-80

      		2
      Cefoxitina
      		1000, I/O

      		125
      		0,5-0,8
      		56,3
      		65-79
      		80-90

      		5
      Cefurossima
      		500, m/c

      		27,4
      		1,2-1,5
      		54,5
      		33-50
      		>90

      		5
      Cefurossima axetil
      		250, interno
      		52
      		6,3
      		1,2
      		18,9
      		50
      		50
      		Aumento

      Cefalosporine di terza generazione
      Cefixima
      		400, interno
      		50
      		3,6
      		3,1
      		25,7
      		65
      		22-27
      		NO

      Cefoperazone
      		1000, I/O

      		125,8
      		1,9-2,7
      		409
      		82-93
      		14-27

      		75
      Cefotaxima
      		500, m/c

      		15,4
      		1,1
      		31,4
      		30-51
      		55-65

      		30-50
      cefpodoxima proxetil
      		100, interno
      		30-50
      		1,34
      		1,9
      		7,8
      		40
      		44
      		Aumento

      Ceftazidima
      		1000, I/O

      		77,4
      		1,9
      		147,3
      		89

      		5
      Ceftibuten
      		200, interno
      		80
      		9,3
      		1,8-2
      		43,7
      		65-77
      		78
      		declino

      Ceftriaxone
      		1000, I/O

      		161,2
      		6-8
      		1005
      		85-95
      		54

      		35-40
      Cefalosporine di IV generazione
      cefepima
      		1000, I/O

      		74,9
      		2
      		153,7
      		20
      		75-90


      Carbapenemi
      Imipenem
      		1000, I/O

      		54,6
      		1
      		90,8
      		20
      		76


      Meropenem
      		1000, I/O

      		61,6
      		1
      		90,8
      		2
      		75


      Ertapenem
      		1000, I/O

      		160
      		4

      		60
      		>80


      Monobattami
      Aztreonam
      		1000, I/O

      		93,5
      		1,8
      		222
      		55-60
      		70-80

      		30
    Nel sangue, i beta-lattamici si legano in varia misura alle proteine ​​plasmatiche, prevalentemente all’albumina. Il volume di distribuzione dei beta-lattamici è in media di circa 20 litri, il che indica la penetrazione dei farmaci nei tessuti. Le concentrazioni di beta-lattamici nella maggior parte dei tessuti corporei sono pari al 30-70% delle concentrazioni sieriche. I beta-lattamici non penetrano nelle cellule del macroorganismo. L'emivita della maggior parte dei beta-lattamici è di circa 2 ore, ma ci sono delle eccezioni: è più lunga per alcune cefalosporine (ceftriaxone, cefotetan, cefixime).
    La maggior parte dei beta-lattamici vengono escreti immodificati nelle urine, alcuni farmaci vengono parzialmente metabolizzati nel fegato (isoxozolinpenicilline, ureidopenicilline, cefalotina, cefotaxime, ceftriaxone, aztreonam). Il cefoperazone viene escreto nella bile in quantità significative.

La maggior parte delle penicilline

Reazioni immediate: shock anafilattico, angioedema, broncospasmo.
Reazioni ritardate: orticaria, prurito, eritema, artrite, eosinofilia, trombocitopenia, vasculite
Gastrointestinale
Tutti i beta-lattamici, in particolare ampicillina, amoxicillina/clavulanato
Nausea, vomito, diarrea
Eventuali beta-lattamici (rari)
Diarrea da C. difficile, colite pseudomembranosa
Epatico
Tutti i beta lattami
Aumento delle transaminasi, fosfatasi alcalina
Oxacillina, aztreonam
Epatite
Ceftriaxone
Ittero, colelitiasi
Nefrite interstiziale
Oxacillina
Ematuria, proteinuria, febbre, eosinofilia
Ematologico
Carbossipenicilline, alcune cefalosporine (cefamandolo, cefotetan, cefoperazone, cefmetazolo)
Sindrome emorragica
neurologico
Tutti i beta lattami
Grandi dosi di penicilline
Mal di testa, vertigini, tremore
convulsioni
Tolleranza compromessa all'alcol
Alcune cefalosporine (cefamandolo, cefotetan, cefoperazone, cefmetazolo)
Reazioni disulfiram-simili: nausea, vomito, mal di testa, vertigini, febbre, tachicardia
Superinfezioni
Tutti i beta lattami
Candidosi vaginale o orale


Gli antibiotici beta-lattamici hanno le loro origini nel paese più pudico: l'Inghilterra, dove un farmacista che prestava servizio alla corte dei re usava la muffa come trattamento per vari processi infiammatori della pelle. È difficile da immaginare, ma uomo precedente poteva morire per il graffio o il taglio più semplice, poiché non esisteva una panacea per le sostanze più semplici. Lo scopritore della penicillina come antibiotico è il medico scozzese A. Fleming, che ha lavorato come batteriologo in un ospedale di Londra. Il meccanismo d'azione della penicillina era così potente da poter uccidere un pericoloso batterio, lo stafilococco aureo, che era la causa della morte di molte persone.

Per molto tempoè stata utilizzata la penicillina scopi diagnostici fino a quando non cominciò ad essere usato come farmaco antibatterico.


Gli antibiotici beta lattamici hanno azione battericida, distruggendo gli organismi patogeni a livello cellulare. Tra questi si distinguono il gruppo delle penicilline, delle cefalosporine, dei carbapenemi e dei monobactam. Tutti i farmaci legati ai beta lattami hanno una struttura chimica simile, lo stesso effetto distruttivo sul batterio e in alcune persone un'intolleranza individuale ai componenti.

Gli antibiotici del gruppo beta-lattamico hanno guadagnato ampia popolarità grazie al minimo impatto negativo sulla microflora del corpo, influenzando ampiamente un numero di agenti patogeni che diventano una causa comune di infezione batterica.

La penicillina come antibiotico è il primo di una serie di beta-lattamici. Nel tempo, una serie preparati a base di penicillina notevolmente ampliato e ora ce ne sono più di 10 farmaci simili. La penicillina è prodotta in natura da diversi tipi di muffe: il penicillium. Tutti i farmaci della serie delle penicilline non sono assolutamente efficaci come trattamento. infezione virale, bastoncini di Koch, infezioni fungine e molti microbi gram-negativi.

Classificazione di questo gruppo:


  1. penicillina naturale. Comprende benzilpenicilline (procaina e benzatina), fenossimetilpenicillina, benzatina fenossimetilpenicillina.
  2. Penicillina semisintetica. Oxacillina (farmaco antistafilococco), ampicillina e amoxicillina (un gruppo di antibiotici ad ampio spettro), farmaci antipseudomonas (carbenicillina, azlocillina, ecc.), protetti dagli inibitori (amoxicillina clavulanato, ampicillina sulbactam, ecc.).

Tutti i farmaci di questo gruppo condividono proprietà simili. Pertanto, tutti i lattami hanno una bassa tossicità, un'elevata azione battericida e un'ampia gamma di dosaggi, grazie ai quali possono essere utilizzati per trattare varie malattie nei bambini piccoli e negli anziani. Gli antibiotici vengono escreti principalmente attraverso il sistema urinario, in particolare attraverso i reni.

La benzilpenicillina diede inizio ad una serie di antibiotici naturali, che sono ancora utilizzati come trattamento per molte malattie. Presenta numerosi vantaggi: adatto alla terapia infezioni da meningococco, streptococco, ha una bassa tossicità ed è disponibile grazie al suo basso costo. Tra le carenze si può individuare l'immunità acquisita o la resistenza agli stafilococchi, pneumococchi, batterioidi e gonococchi.

Appare dopo uso a lungo termine farmaci antibatterici o come risultato di un ciclo di terapia che non è stato completato fino alla fine, a seguito del quale gli organismi sviluppano l'immunità alla penicillina e in futuro la sostanza non sarà più in grado di influenzare negativamente il batterio.

La listeria, treponema pallido, borrelia, agenti patogeni della difterite, clostridi, ecc.

La penicillina deve essere somministrata solo per via intramuscolare, poiché se entra tratto gastrointestinale semplicemente crolla. Una volta assorbito nel sangue, la sua azione inizia dopo 40 minuti.


Grazie ai lattami è possibile eliminare molte infezioni osservando dosaggio corretto. Altrimenti, possono verificarsi effetti collaterali sotto forma di reazioni allergiche (eruzione cutanea, febbre, shock anafilattico, ecc.). Per ridurre la probabilità di effetti indesiderati, viene eseguito un test di sensibilità al farmaco, l'anamnesi del paziente viene attentamente studiata e il paziente viene monitorato anche dopo la somministrazione del farmaco. In alcuni casi possono verificarsi convulsioni e squilibrio elettrolitico.

Gli antibiotici della serie delle penicilline non devono essere assunti insieme ai sulfamidici.

Indicazioni per l'uso della benzilpenicillina:

  • polmonite pneumococcica;
  • scarlattina;
  • meningite negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 3 anni;
  • borreliosi (una malattia infettiva causata da una puntura di zecca);
  • leptospirosi;
  • sifilide;
  • tetano;
  • angina batterica, ecc.

La megacillina appartiene anche agli antibiotici naturali beta-lattamici. È simile alla penicillina, ma può essere assunto nel tratto gastrointestinale. Può causare diarrea, quindi è necessario portare con sé batteri benefici (lattobatteri e bifidobatteri).

Adatto come trattamento per tonsilliti, faringiti. Il farmaco viene utilizzato anche per il trattamento della pelle.

Come profilassi, la megacillina viene utilizzata se esiste il rischio di infezione da pneumococco e febbre reumatica.

La benzilpenicillina procaina viene somministrata solo per via intramuscolare, una volta al giorno, poiché l'effetto del farmaco dopo l'ammissione nel corpo persiste per 24 ore. forma lieve polmonite pneumococcica, tonsillite, faringite.

A parte impatto negativo sui batteri, ha un effetto analgesico sul corpo. Non utilizzare il farmaco se esiste un'intolleranza individuale alla novocaina. La benzilpenicillina procaina viene utilizzata come profilassi dell'antrace.


La serie delle cefalosporine di antibiotici beta-lattamici deriva da funghi cefalosporine. A causa della loro bassa tossicità, sono tra gli agenti più comunemente usati tra tutti gli antimicrobici. Le cefalosporine sono simili alle penicilline nel loro effetto sui batteri e nelle reazioni allergiche, che possono essere osservate in alcuni pazienti.

Secondo la classificazione, le cefalosporine sono divise in 4 generazioni:

  • Farmaci di 1a generazione: Cefazolina, Cefadroxil;
  • Farmaci di 2a generazione: Cefuroxima, Cefaclor;
  • Farmaci di 3a generazione: Ceftriaxone, Cefotaxime, Cefoperazone, Ceftibuten;
  • Farmaco di 4a generazione: Cefepime.

Tra i farmaci di 1a generazione si distinguono Cefazolina per somministrazione intramuscolare e Cefadroxil e Cefalexina per somministrazione orale. L'opzione di iniezione ha di più forte impatto sui microrganismi, a differenza degli agenti orali.

Gli antibiotici della 1a generazione di cefalosporine hanno uno spettro d'azione limitato contro batteri gram-negativi, listeria, enterococchi. Sono usati come trattamento per forme lievi di infezioni da streptococco o stafilococco.

Le cefalosporine di 2a generazione sono generalmente simili agli antibiotici di 1a generazione, con una differenza: hanno un effetto più attivo sui batteri gram-negativi.

Ceftriaxone è usato per trattare molti malattie infettive appartiene al 3° gruppo delle cefalosporine. Viene somministrato principalmente per via intramuscolare, inizia ad agire 25-50 minuti dopo essere entrato nel flusso sanguigno.

Il farmaco Cefotoxime ha proprietà simili. Entrambi gli antibiotici hanno un effetto distruttivo sulle cellule batteriche di streptococchi e pneumococchi.

Le cefalosporine di quarta generazione sono tra gli antibiotici più potenti in termini di effetto su batteri e microrganismi. La sostanza di questo gruppo penetra più velocemente nella membrana e viene utilizzata come trattamento per molte malattie (sepsi, infezioni articolari, infezioni LDP, infezioni intra-addominali, ecc.).

I carbapenemi sono antibiotici beta-lattamici utilizzati per trattare forme gravi di varie malattie. Classificazione d'azione: microrganismi gram-positivi, gram-negativi, anaerobici. I carbapenemi sono usati per trattare malattie causate da batteri come:

  • coli;
  • enterobatteri;
  • citrobatterio;
  • morganella;
  • streptococchi;
  • meningococchi;
  • gonococchi.

La resistenza dei batteri dopo l'uso a lungo termine del carbapenemico non è praticamente osservata, il che è loro segno distintivo sullo sfondo di altri antibiotici. I loro effetti collaterali sono simili ai farmaci penicillinici (edema di Quincke, eruzione cutanea, soffocamento). In alcuni casi provoca la formazione di coaguli di sangue nei vasi venosi.


Si possono osservare disturbi gastrointestinali, vertigini, perdita di coscienza, tremori alle mani. Per l'eliminazione sintomi negativi che si sono verificati durante l'assunzione di un antibiotico, a volte è sufficiente ridurre semplicemente il dosaggio del farmaco.

I preparativi di questo gruppo non possono essere utilizzati durante il periodo dell'allattamento, i neonati, le persone in età matura. Durante la gravidanza, gli antibiotici vengono prescritti se esiste una minaccia per la vita e la salute di una donna incinta o di un bambino nel grembo materno.

I carbapenemi non possono essere combinati con penicilline, cefalosporine e monobatti.

Tra il gruppo dei monobactam, nella pratica medica viene utilizzato solo un antibiotico, chiamato Aztreonam. Usato per trattare molte malattie infettive, sepsi. Viene somministrato solo per via intramuscolare, ha un effetto distruttivo sulle pareti delle cellule batteriche.

Il farmaco non deve essere utilizzato in caso di intolleranza individuale agli antibiotici beta-lattamici, per evitare lo sviluppo di reazioni allergiche.

Gli antibiotici possono avere effetti sia positivi che negativi sul corpo, quindi, da evitare conseguenze negative tali farmaci sono prescritti solo da un medico dopo uno studio approfondito dell'anamnesi.

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Gli antibiotici sono un gruppo di farmaci con meccanismo d’azione etiotropico. In altre parole, questi farmaci agiscono direttamente sulla causa della malattia (in questo caso, il microrganismo patogeno) e lo fanno in due modi: distruggono i microbi (farmaci battericidi - penicilline, cefalosporine) o ne impediscono la riproduzione (batteriostatici - tetracicline, sulfamidici).

Esistono numerosi farmaci antibiotici, ma il gruppo più vasto tra questi è quello dei beta-lattamici. Riguarda loro che sarà discusso in questo articolo.

Secondo il meccanismo d'azione, questi farmaci sono divisi in sei gruppi principali:

  1. Antibiotici che interrompono la sintesi dei componenti membrane cellulari: penicilline, cefalosporine, ecc.
  2. Farmaci che prevengono funzionamento normale parete cellulare: polieni, polimixine.
  3. Farmaci che inibiscono la sintesi proteica: macrolidi, tetracicline, aminoglicosidi, ecc.
  4. Soppressione della sintesi dell'RNA nella fase dell'azione della RNA polimerasi: rifampicine, sulfamidici.
  5. Sopprime la sintesi dell'RNA nella fase dell'azione della DNA polimerasi: actinomicine, ecc.
  6. Bloccanti della sintesi del DNA: antracicline, nitrofurani, ecc.

Tuttavia questa classificazione non è molto conveniente. Nella pratica clinica è accettata la seguente divisione dei farmaci antibatterici:

  1. Penicilline.
  2. Cefalosporine.
  3. Macrolidi.
  4. Aminoglicosidi.
  5. Polimixine e polieni.
  6. Tetracicline.
  7. Sulfamidici.
  8. Derivati ​​degli aminochinoloni.
  9. Nitrofurani.
  10. Fluorochinoloni.

Questo è un gruppo di farmaci con effetto battericida e un elenco abbastanza ampio di indicazioni per l'uso. Gli antibiotici beta-lattamici comprendono penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobattami. Tutti sono caratterizzati da un'elevata efficienza e da una tossicità relativamente bassa, che li rende i farmaci più comunemente prescritti per il trattamento di molte malattie.

Il meccanismo d'azione degli antibiotici beta-lattamici è dovuto alla loro struttura. Qui i dettagli eccessivi sono inutili, vale la pena menzionare solo l'elemento più importante, che ha dato il nome all'intero gruppo di farmaci. L'anello beta-lattamico, che fa parte delle loro molecole, fornisce un pronunciato effetto battericida, che si manifesta bloccando la sintesi degli elementi della parete cellulare dell'agente patogeno. Tuttavia, molti batteri sono in grado di produrre uno speciale enzima che distrugge la struttura dell'anello, privando così l'antibiotico della sua arma principale. Questo è il motivo per cui l'uso di farmaci che non hanno protezione contro le beta-lattamasi nel trattamento è inefficace.

Adesso tutto maggiore distribuzione ricevere antibiotici del gruppo beta-lattamico, protetti dall'azione di un enzima batterico. Includono sostanze che bloccano la sintesi della beta-lattamasi, ad esempio l'acido clavulonico. Ecco come vengono creati gli antibiotici beta-lattamici protetti (come Amoxiclav). Altri inibitori degli enzimi batterici includono Sulbactam e Tazobactam.

Questi farmaci furono i primi antibiotici effetto curativo che è diventato noto alla gente. Per molto tempo furono ampiamente utilizzati per curare diverse malattie e nei primi anni di utilizzo furono quasi una panacea. Tuttavia, divenne presto chiaro che la loro efficacia stava gradualmente diminuendo, poiché l’evoluzione del mondo dei batteri non si ferma. I microrganismi sono in grado di adattarsi rapidamente a una varietà di complesse condizioni di esistenza, dando origine a generazioni di batteri resistenti agli antibiotici.

La prevalenza delle penicilline ha portato a rapida crescita ceppi di microbi a loro insensibili, quindi, nella loro forma pura, i preparati di questo gruppo sono ormai inefficaci e quasi mai utilizzati. Sono utilizzati al meglio in combinazione con sostanze che ne potenziano l'effetto battericida e sopprimono i meccanismi di difesa dei batteri.

Questi sono antibiotici beta-lattamici, la cui classificazione è piuttosto ampia:

  1. Penicilline naturali (ad esempio "Benzilpenicillina").
  2. Antistafilococco ("Oxacillina").
  3. Penicilline a spettro esteso (Ampicillina, Amoxicillina).
  4. Antipseudomonas ("Azlocillina").
  5. Penicilline protette (combinate con acido clavulonico, Sulbactam, Tazobactam).
  6. Preparati che includono diversi antibiotici della serie delle penicilline.

Le penicilline naturali sono in grado di sopprimere con successo l'attività dei microrganismi sia gram-positivi che gram-negativi. Di questi ultimi, gli streptococchi e l'agente eziologico della meningite sono i più sensibili a questo gruppo di antibiotici beta-lattamici. Il resto dei batteri ha ormai acquisito meccanismi di difesa. Le penicilline naturali sono efficaci anche contro gli anaerobi: clostridi, peptococchi, peptostreptococchi, ecc. Questi farmaci sono i meno tossici e hanno relativamente una piccola quantità effetti indesiderati, il cui elenco si riduce principalmente a manifestazioni allergiche, sebbene in caso di sovradosaggio siano possibili lo sviluppo di una sindrome convulsiva e la comparsa di sintomi di avvelenamento dal sistema digestivo.

Dalle penicilline antistafilococciche valore più alto ha un antibiotico beta-lattamico come "Oxacillina". Questo è un farmaco ad uso ristretto, poiché è destinato principalmente a combattere lo Staphylococcus aureus. È contro questo agente patogeno (compresi i ceppi resistenti alla penicillina) che l’oxacillina è più efficace. Gli effetti collaterali sono simili a quelli di altri rappresentanti di questo gruppo di farmaci.

Le penicilline a spettro esteso, oltre alla flora gram-positiva, gram-negativa e agli anaerobi, sono attive anche contro i patogeni delle infezioni intestinali. Gli effetti collaterali non differiscono da quelli sopra elencati, sebbene questi farmaci siano caratterizzati da qualcosa in più alta probabilità disturbi dell'apparato digerente.

L'antibiotico beta-lattamico "Azlocillina" (un rappresentante del quarto gruppo di penicilline) è progettato per combattere Pseudomonas aeruginosa. Tuttavia, attualmente questo agente patogeno ha mostrato resistenza ai farmaci di questa serie, il che rende il loro uso non così efficace.

Le penicilline protette sono già state menzionate sopra. Poiché questi farmaci contengono sostanze che inibiscono la beta-lattamasi batterica, sono più efficaci nel trattamento di molte malattie.

L'ultimo gruppo è una combinazione di diversi rappresentanti della serie delle penicilline, che si rafforzano reciprocamente l'azione.

Anche le cefalosporine sono antibiotici beta-lattamici. Questi farmaci, come le penicilline, differiscono nell'ampiezza dello spettro di azione e nell'insignificanza effetti collaterali.

Esistono quattro gruppi (generazioni) di cefalosporine:

  1. I rappresentanti più brillanti della prima generazione sono Cefazolin e Cefalexin. Sono destinati principalmente alla lotta contro stafilococchi, streptococchi, meningococchi e gonococchi, nonché alcuni microrganismi gram-negativi.
  2. La seconda generazione è l'antibiotico beta-lattamico Cefuroxime. La sua area di responsabilità comprende principalmente la microflora gram-negativa.
  3. Cefotaxime, Ceftazidime sono rappresentanti del terzo gruppo di questa classificazione. Sono molto efficaci contro gli enterobatteri e sono anche in grado di distruggere la flora nosocomiale (ceppi ospedalieri di microrganismi).
  4. Il farmaco principale della quarta generazione è Cefepime. Presenta tutti i vantaggi dei medicinali sopra menzionati, inoltre è estremamente resistente all'azione delle beta-lattamasi batteriche e ha attività contro Pseudomonas aeruginosa.

Le cefalosporine e gli antibiotici beta-lattamici in generale sono caratterizzati da un pronunciato effetto battericida.

Tra le reazioni avverse alla somministrazione di questi farmaci, varie reazioni allergiche meritano la massima attenzione (da piccole eruzioni cutanee a condizioni potenzialmente letali, come lo shock anafilattico), in alcuni casi sono possibili disturbi digestivi.

L'imipenem è un antibiotico beta-lattamico appartenente al gruppo dei carbapenemi. Lui, così come il non meno famoso "Meropenem", in termini di efficacia dell'effetto sulla microflora resistente ad altri farmaci, può dare probabilità anche alla terza e quarta generazione di cefalosporine.

Un antibiotico beta-lattamico del gruppo dei carbapenemi è un farmaco utilizzato in casi particolarmente gravi di malattie quando gli agenti patogeni non possono essere trattati con altri farmaci.

L'Aztreonam è il massimo brillante rappresentante monobattami, è caratterizzato da uno spettro d’azione piuttosto ristretto. Questo antibiotico beta-lattamico è più efficace contro gli aerobi Gram-negativi. Va tuttavia notato che, come l'Imipenem, l'Aztreonam è praticamente insensibile alle beta-lattamasi, il che lo rende il farmaco di scelta per le forme gravi di malattie causate da questi agenti patogeni, soprattutto quando il trattamento con altri antibiotici è inefficace.

Riassumendo quanto sopra, va notato che i farmaci di questi gruppi hanno un effetto su un numero enorme di varietà di agenti patogeni. Il meccanismo d'azione degli antibiotici beta-lattamici è tale da non lasciare alcuna possibilità di sopravvivenza ai microbi: il blocco della sintesi della parete cellulare è una condanna a morte per i batteri.

Organismi Gram-positivi e Gram-negativi, aerobi e anaerobi... Esiste un preparato altamente efficace per tutti questi rappresentanti della flora patogena. Naturalmente, tra questi antibiotici ci sono farmaci altamente specializzati, ma la maggior parte è ancora pronta a combattere contemporaneamente diversi agenti patogeni di malattie infettive. Gli antibiotici beta-lattamici sono in grado di resistere anche ai rappresentanti della flora nosocomiale, che è la più resistente al trattamento.

Questi sono i microrganismi che vivono in istituzioni mediche. Le fonti della loro comparsa sono i pazienti e il personale medico. Particolarmente pericolosi sono nascosti forme lente malattie. Ospedale - posto perfetto dove si riuniscono portatori di tutti i possibili tipi di malattie infettive. E violazioni norme sanitarie e le norme sono un terreno fertile affinché questa flora possa trovare una nicchia di esistenza, dove possa vivere, moltiplicarsi e acquisire resistenza ai farmaci.

L'elevata resistenza dei ceppi ospedalieri è dovuta principalmente al fatto che hanno scelto il loro habitat struttura ospedaliera, i batteri hanno l'opportunità di entrare in contatto con vari farmaci. Naturalmente, l'effetto dei farmaci sui microrganismi avviene in modo casuale, senza lo scopo di distruggerli, e in piccole dosi, e ciò contribuisce al fatto che i rappresentanti della microflora ospedaliera possono sviluppare per loro protezione contro i meccanismi distruttivi, imparare a resistergli. Ecco come appaiono le tensioni, che sono molto difficili da combattere e talvolta sembrano impossibili.

Gli antibiotici della serie beta-lattamici, in un modo o nell'altro, cercano di risolvere questo difficile problema. Tra questi ci sono rappresentanti che possono affrontare con successo anche i batteri più insensibili ai farmaci. Questi sono farmaci di riserva. Il loro utilizzo è limitato e vengono assegnati solo quando realmente necessario. Se questi antibiotici vengono utilizzati irragionevolmente spesso, molto probabilmente ciò si tradurrà in un calo della loro efficacia, perché i batteri avranno l'opportunità di interagire con piccole dosi di questi farmaci, studiarli e sviluppare modalità di protezione.

Le indicazioni per l'uso di questo gruppo di farmaci sono principalmente dovute al loro spettro d'azione. È consigliabile prescrivere un antibiotico beta-lattamico per un'infezione il cui agente patogeno è sensibile all'azione di questo farmaco.

Le penicilline si sono dimostrate efficaci nel trattamento di faringite, tonsillite, polmonite, scarlattina, meningite, endocardite batterica, actinomicosi, infezioni anaerobiche, leptospirosi, salmonellosi, shigellosi, malattie infettive della pelle e dei tessuti molli. Non dimenticare i farmaci che possono combattere lo Pseudomonas aeruginosa.

Le cefalosporine hanno uno spettro d'azione simile e quindi le indicazioni per loro sono quasi le stesse delle penicilline. Va però detto che l’efficacia delle cefalosporine, soprattutto delle ultime due generazioni, è molto più elevata.

Monobattami e carbapenemi sono progettati per combattere le malattie più gravi e difficili da curare, comprese quelle causate da ceppi ospedalieri. Sono efficaci anche nella sepsi e nello shock settico.

Come già accennato, gli antibiotici beta-lattamici (i farmaci appartenenti a questo gruppo sono elencati sopra) hanno un numero relativamente piccolo di effetti dannosi per l'organismo. La sindrome convulsiva e i sintomi di un disturbo dell'apparato digerente che si verificano raramente non rappresentano una minaccia per la vita. Reazioni allergiche gravi all'introduzione di farmaci tra gli antibiotici beta-lattamici possono diventare davvero pericolose.

Eruzioni cutanee, prurito, rinite e congiuntivite non rappresentano una minaccia per la vita, sebbene siano molto spiacevoli. Ciò che veramente dovrebbe essere temuto sono reazioni gravi come l'edema di Quincke (soprattutto nella laringe, che è accompagnato da grave soffocamento fino all'incapacità di respirare) e lo shock anafilattico. Pertanto è possibile somministrare il farmaco solo dopo aver effettuato un test allergologico.

Sono possibili anche reazioni incrociate. Gli antibiotici beta-lattamici, la cui classificazione implica la presenza di un gran numero di gruppi di farmaci, sono molto simili nella struttura tra loro, il che significa che se uno di essi è intollerante, anche tutti gli altri verranno percepiti dall'organismo come allergene.

La graduale diminuzione dell'efficacia dei farmaci antibatterici (compresi gli antibiotici beta-lattamici) è dovuta alla loro prescrizione irragionevolmente frequente e spesso errata. Un ciclo di trattamento incompleto, l'uso di piccole dosi terapeutiche non contribuiscono al recupero, ma danno ai microrganismi l'opportunità di "addestrarsi", inventare e sviluppare metodi di protezione dai farmaci. Quindi c’è da meravigliarsi che questi ultimi diventino inefficaci nel tempo?

Anche se ora gli antibiotici non vengono distribuiti in farmacia senza prescrizione medica, è comunque possibile ottenerli. Ciò significa che l'automedicazione e i problemi ad essa associati (uso sempre dello stesso farmaco, interruzione irragionevole del ciclo di terapia, dosi errate, ecc.) rimarranno, creando le condizioni per la coltivazione di ceppi resistenti .

Anche la flora ospedaliera non andrà da nessuna parte, avendo l'opportunità di entrare in contatto attivamente con vari farmaci e inventare nuovi modi per contrastarli.

Cosa fare? Non automedicare, seguire le raccomandazioni del medico curante: assumere i medicinali per tutto il tempo necessario e nelle dosi corrette. Certo, combattere la flora nosocomiale è più difficile, ma è comunque possibile. L'inasprimento degli standard sanitari e la loro rigorosa attuazione ridurranno la probabilità di creare condizioni favorevoli per la riproduzione della flora resistente.

Un argomento molto ampio riguarda gli antibiotici beta-lattamici. La farmacologia (la scienza dei farmaci e il loro effetto sul corpo) dedica loro diversi capitoli, che includono non solo una descrizione generale del gruppo, ma contengono anche una descrizione dei suoi rappresentanti più famosi. Questo articolo non pretende di essere completo, cerca solo di farti conoscere i punti principali che devi semplicemente sapere su questi farmaci.

Sii sano e non dimenticare: prima di usare questo o quell'antibiotico, leggi attentamente le istruzioni e segui rigorosamente le raccomandazioni, o meglio ancora, consulta uno specialista.

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Gli antibiotici beta-lattamici sono agenti antimicrobici che combinano 4 gruppi di sostanze antibiotiche di diversa origine e spettro di attività antimicrobica, ma accomunati da una caratteristica comune: il contenuto dell'anello beta-lattamico nella formula molecolare.

Determina la struttura chimica simile meccanismo generale effetto distruttivo, principalmente sui microrganismi gram-positivi, che consiste nel danneggiare la sintesi delle murene, il principale componente costruttivo della membrana procariotica. Non è escluso lo sviluppo di allergie crociate dovute ad una componente strutturale comune.

Si nota che l'anello lattamico è altamente sensibile agli effetti distruttivi delle proteine ​​beta-lattamasi. Ciascuno dei rappresentanti delle 4 classi è caratterizzato dal suo grado di stabilità e può differire in modo significativo nei rappresentanti naturali e semisintetici.

Attualmente, gli antibiotici lattamici costituiscono il fondamento di tutte le terapie antimicrobiche e sono utilizzati universalmente terapia farmacologica un ampio elenco di malattie.

Classificazione generale degli antibiotici beta-lattamici:

  1. Penicilline:
    - naturale;
    - semi sintetico.
  2. Cefalosporine, 5 generazioni.
  3. Carbapenemi.
  4. Monobattami.

Penicilline

Le penicilline sono le prime sostanze antimicrobiche scoperte accidentalmente da Alexander Fleming e hanno rivoluzionato il mondo della medicina. Il produttore naturale sono i funghi Penicilla, cosmopoliti del suolo. Quando viene raggiunta la concentrazione minima inibente, gli antibiotici lattamici hanno attività battericida. La penicillina è assolutamente sicura per i mammiferi, poiché a loro manca il principale bersaglio di esposizione: il peptidoglicano (mureina). Tuttavia, sono possibili un'intolleranza individuale al farmaco e lo sviluppo di una reazione allergica.

I microrganismi hanno sviluppato sistemi di protezione contro gli effetti dannosi delle penicilline:

  • sintesi attiva di beta-lattamasi;
  • riarrangiamento delle proteine ​​peptidoglicani.

Pertanto, gli scienziati hanno modificato la formula chimica della sostanza e nel 21° secolo si sono diffuse le penicilline semisintetiche, che sono dannose per un gran numero di batteri gram-positivi e gram-negativi. Non esiste una singola area della medicina in cui non sarebbero applicabili.

Il batteriologo britannico A. Fleming, come ammise lui stesso in seguito, non aveva intenzione di rivoluzionare la medicina con la scoperta degli antibiotici. Tuttavia, ci riuscì, e quasi per caso. Ma, come sai, la fortuna concede solo menti preparate, come lui era. Nel 1928 si era già affermato come microbiologo competente e condusse uno studio completo sui batteri della famiglia delle Stafilococcaceae. Tuttavia, A. Fleming non differiva nella sua predilezione per l'ordine ideale.

Dopo aver preparato piastre Petri con colture di stafilococchi da macello, le lasciò sul tavolo del laboratorio e andò in vacanza per un mese. Al suo ritorno notò che non c'era crescita batterica nel punto in cui la muffa era caduta dal soffitto sulla tazza. Il 28 settembre 1928 venne fatta la più grande scoperta nella storia della medicina. Fu possibile ottenere la sostanza nella sua forma pura nel 1940, grazie agli sforzi congiunti di Fleming, Flory e Cheyne, per i quali ricevettero il Premio Nobel.

È prescritto per le malattie causate da cocchi e bastoncelli gram-positivi e gram-negativi, spirochete e alcuni batteri anaerobici. Per esempio:

  • polmonite;
  • pleurite purulenta;
  • avvelenamento del sangue con agenti infettivi;
  • infezioni da meningococco;
  • osteomielite;
  • processi infiammatori delle vie urinarie;
  • tonsillite;
  • difterite;
  • malattie otorinolaringoiatriche;
  • erisipela;
  • lesioni da streptococco;
  • carbonchio maligno, actinomicosi.

Intolleranze e allergie individuali a tutti i farmaci antimicrobici lattamici. Non iniettare nello spazio tra la guaina midollo spinale e periostio per le persone con diagnosi di epilessia.

Gli effetti collaterali includono disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, feci molli) e del sistema nervoso centrale (debolezza, sonnolenza, irritabilità). Candidosi della vagina e del cavo orale, nonché disbatteriosi. L'edema è possibile. Si noti che se si osservano il dosaggio e la durata del trattamento, gli effetti collaterali sono rari.

I pazienti con patologie del funzionamento dei reni, del cuore e delle donne in gravidanza vengono prescritti esclusivamente se il beneficio dell'antibiotico supera significativamente possibili rischi. In assenza di sollievo dei sintomi della malattia dopo una settimana di terapia, si raccomanda di prescrivere un gruppo alternativo di farmaci. È stato stabilito che l'uso combinato di un antibiotico e di un immunostimolante ha l'effetto più positivo sul corpo umano.

L'automedicazione con medicinali lattamici è vietata a causa del rapido sviluppo della resistenza ceppi patogeni a loro.

Per i bambini è necessaria una correzione della dose giornaliera e una diminuzione da 12 giorni (adulti) a 300 mgsut.

Il gruppo più numeroso, leader in termini di numero farmaci. Ad oggi sono state sviluppate 5 generazioni di farmaci. Ogni generazione successiva è caratterizzata da una maggiore resistenza alle lattamasi e da un elenco esteso di attività antimicrobica.

Di particolare interesse è la quinta generazione, ma molti dei farmaci scoperti sono ancora nella fase di sperimentazione preclinica e clinica. Si presume che saranno attivi contro un ceppo di Staphylococcus aureus, resistente a tutti gli agenti antimicrobici conosciuti.

Furono scoperti nel 1948 dallo scienziato italiano D. Brotzu, impegnato nello studio del tifo. Notò che in presenza di C. acremonium, sulla piastra Petri non veniva osservata alcuna crescita della coltura di S. typhi. Successivamente, la sostanza è stata ottenuta nella sua forma pura e viene utilizzata attivamente in molti settori della medicina e viene migliorata da microbiologi e aziende farmacologiche.

Viene prescritto da un medico dopo l'isolamento, l'identificazione dell'agente eziologico dell'infiammazione e la determinazione della sensibilità agli antibiotici. L'automedicazione è inaccettabile, ciò può portare a gravi conseguenze per il corpo umano e alla diffusione della resistenza incontrollata dei procarioti. Efficace contro le infezioni da stafilococco e streptococco del derma, del tessuto osseo e delle articolazioni, compreso l'MRSA (5a generazione).

Le controindicazioni sono simili alle penicilline. Allo stesso tempo, l'incidenza degli effetti collaterali è inferiore rispetto al gruppo precedente. I segni nell'anamnesi del paziente sull'allergia alle penicilline servono come avvertimento per l'uso.

Ripetuto frequentemente somministrazione endovenosa irto della formazione di calore in eccesso nel corpo del paziente e sensazioni dolorose della muscolatura liscia. Recentemente, hanno cominciato ad apparire segnalazioni isolate secondo cui le cefalosporine di quinta generazione influenzano negativamente l'ematopoiesi.

Nessuno dei farmaci cefalosporinici è compatibile con l'alcol. La violazione di questa regola comporta un'intossicazione acuta dell'intero organismo. Dose consentita al giorno per i bambini da 50 a 100 mg, con meningite è consentito un aumento a 200 mg. Assegnato ai neonati come componente della terapia farmacologica combinata con ampicillina.

Non è stata stabilita alcuna correlazione tra l’assunzione di cibo e l’assunzione di farmaci. Quando si assumono antibiotici lattamici per via orale, si consiglia di berlo con abbondante acqua. Nonostante non siano stati condotti studi speciali volti a stabilire la sicurezza delle cefalosporine per le donne incinte, viene tuttavia utilizzato con successo per le donne in posizione. Allo stesso tempo, non sono state rilevate complicazioni nel corso della gravidanza e patologie nel feto. Tuttavia, non può essere utilizzato senza prescrizione medica. La ricezione è limitata durante l'allattamento, poiché la sostanza penetra latte materno e può cambiare la microflora intestinale del bambino.

Leader nel grado di resistenza all'azione delle lattamasi. Questo fatto spiega l’enorme elenco di batteri patogeni per i quali i carbapenemi sono dannosi. Un'eccezione è l'enzima NDM-1 trovato nelle colture di E. coli e K. pneumoniae. Presentano attività battericida contro i rappresentanti delle famiglie delle Enterohacteriaceae e delle Staphylococcaceae, Pseudomonas aeruginosa e molti batteri anaerobici.

La tossicità non supera i limiti consentiti e i loro parametri farmacocinetici sono piuttosto elevati. L'efficacia della sostanza antimicrobica è stata stabilita e confermata in studi indipendenti nel trattamento dell'infiammazione vari gradi gravità e localizzazione. Il meccanismo della loro azione, come tutti i lattami, è finalizzato a inibire la biosintesi della parete cellulare dei procarioti.

Dopo 40 anni dall'inizio dell '"era della penicillina", gli scienziati hanno lanciato l'allarme sui crescenti livelli di resistenza e hanno iniziato attivamente a lavorare sulla ricerca di nuovi agenti antimicrobici, uno dei risultati dei quali è stata la scoperta di un gruppo di carbapenemi . Innanzitutto scoprirono l’imipenem, che soddisfaceva tutti i requisiti per le sostanze battericide. Dalla sua scoperta nel 1985, più di 26 milioni di pazienti sono stati curati con esso. I carbapenemi non hanno perso la loro importanza al momento attuale e non esiste area della medicina in cui non verrebbero utilizzati.

Lo strumento è indicato per pazienti ospedalizzati con infezioni di vari apparati, con:

  • polmonite ospedaliera;
  • avvelenamento del sangue;
  • febbre
  • infiammazione del rivestimento del cuore e dei tessuti molli;
  • infezioni della regione addominale;
  • osteomielite.

La sicurezza della sostanza è stata confermata da numerosi studi. La frequenza dei sintomi negativi (nausea, vomito, eruzione cutanea, convulsioni, sonnolenza, dolore nella regione temporale, disturbi delle feci) meno dell'1,8% del numero totale di pazienti. Gli effetti negativi cessano immediatamente quando si interrompe l'assunzione del medicinale. Sono stati segnalati casi isolati di diminuzione della concentrazione di neutrofili nel sangue durante il trattamento con carbapenemi.

Gli antibiotici beta-lattamici sono stati utilizzati con successo terapia efficace da più di 70 anni, però, è necessario seguire scrupolosamente le prescrizioni e le istruzioni d'uso del medico. I carbapenemi non sono compatibili con l'alcol ed è opportuno limitarne l'assunzione 2 settimane prima e 2 settimane dopo trattamento farmacologico. Rivelata completa incompatibilità con ganciclovir. Con l'uso combinato di questi farmaci si osservano convulsioni.

La sicurezza per i neonati non è stata stabilita, quindi il suo utilizzo è escluso. Si noti che nei bambini aumenta l'emivita del principio attivo.

Le donne incinte e che allattano sono prescritte per patologie potenzialmente letali.

Una caratteristica distintiva è l'assenza di un anello aromatico associato all'anello beta-lattamico. Tale struttura garantisce loro la completa immunità alle lattamasi. Hanno attività battericida in misura maggiore contro i procarioti aerobi gram-negativi. Questo fatto è spiegato dalle peculiarità della struttura della loro parete cellulare, che consiste in uno strato più sottile di peptidoglicano rispetto ai microbi gram-positivi.

Una caratteristica importante dei monobattamici è che non causano allergie crociate ad altri antibiotici lattamici. Pertanto, il loro uso è consentito in caso di intolleranza individuale ad altri antibiotici lattamici.

L'unico farmaco introdotto nella pratica medica è l'aztreonam con uno spettro di attività limitato. L'Aztreonam è considerato un antibiotico "giovane", è stato approvato nel 1986 dal Ministero della Salute vigilanza sanitaria per la qualità prodotti alimentari e medicinali.

È caratterizzato da uno spettro d'azione ristretto e appartiene al gruppo dei farmaci antibiotici utilizzati in processi infiammatori causata da batteri patogeni gram-negativi:

  • avvelenamento del sangue;
  • polmonite acquisita in ospedale e in comunità;
  • infezioni del tratto urinario, organi addominali, derma e tessuti molli.

Per ottenere i massimi risultati, si consiglia la terapia combinata con farmaci che distruggono le cellule microbiche gram-positive. Somministrazione esclusivamente parenterale.

La limitazione alla nomina dell'aztreonam è solo l'intolleranza e le allergie individuali. Sono possibili reazioni indesiderate dal corpo, manifestate sotto forma di ittero, disturbi addominali, confusione, disturbi del sonno, eruzioni cutanee e nausea. Di norma, scompaiono tutti quando si interrompe la terapia. Qualsiasi, anche il più piccolo reazioni negative da parte del corpo: questa è un'occasione per consultare immediatamente un medico e adattare il trattamento.


  • INTRODUZIONE
    • 1. Proprietà distintive dei nuovi antibiotici beta-lattamici
    • 2. Complicanze batteriche nell'infezione da HIV e loro trattamento
    • Conclusione
INTRODUZIONE Gli antibiotici (sostanze antibiotiche) sono prodotti metabolici di microrganismi che inibiscono selettivamente la crescita e lo sviluppo di batteri, funghi microscopici e cellule tumorali. Una delle manifestazioni dell'antagonismo è la formazione di antibiotici, termine introdotto nella letteratura scientifica nel 1942 da Waksman - "antibiotico - contro la vita". Secondo N.S. Egorov: “Gli antibiotici sono specifici prodotti di scarto di organismi, loro modificazioni, che hanno un'elevata attività fisiologica contro determinati gruppi di microrganismi (batteri, funghi, alghe, protozoi), virus o tumore maligno, ritardandone la crescita o sopprimendone completamente lo sviluppo. "La specificità degli antibiotici rispetto ad altri prodotti metabolici (alcoli, acidi organici), inibendo anche la crescita delle singole specie microbiche, è un'attività biologica estremamente elevata. Esistono diversi approcci alla classificazione degli antibiotici: in base al tipo di produttore, alla struttura, alla natura dell'azione. Per struttura chimica si distinguono antibiotici di struttura aciclica, aliciclica, chinoni, polipeptidi, ecc.. Per spettro azione biologica gli antibiotici possono essere suddivisi in diversi gruppi: antibatterici, che hanno uno spettro d'azione relativamente ristretto, inibendo lo sviluppo di microrganismi gram-positivi e un ampio spettro d'azione, inibendo lo sviluppo di microrganismi sia gram-positivi che gram-negativi; antifungini, un gruppo di antibiotici polienici che agiscono sui funghi microscopici; antitumorali, che agiscono sulle cellule tumorali umane e animali, nonché sui microrganismi. Attualmente sono stati descritti più di 6.000 antibiotici, ma solo circa 150 vengono utilizzati nella pratica, poiché molti sono altamente tossici per l'uomo, altri sono inattivati ​​​​nel corpo, ecc. Antibiotici beta-lattamici (antibiotici in-lattamici, β-lattamici) - un gruppo di antibiotici accomunati dalla presenza di un anello β-lattamico nella struttura. comprendono sottogruppi di penicilline, cefalosporine, carbapenemi e monobattami. La somiglianza della struttura chimica predetermina lo stesso meccanismo d'azione di tutti i β-lattamici (violazione della sintesi della parete cellulare batterica), così come l'allergia crociata ad essi in alcuni pazienti.Le penicilline, le cefalosporine e i monobattamici sono sensibili ai effetto idrolizzante di enzimi speciali - β-lattamasi prodotti da un numero di batteri. I carbapenemi sono caratterizzati da una resistenza significativamente più elevata alle β-lattamasi. Tenendo conto dell’elevata efficacia clinica e della bassa tossicità, gli antibiotici β-lattamici costituiscono attualmente la base della chemioterapia antimicrobica, occupando un posto di primo piano nel trattamento della maggior parte delle infezioni. Gli antibiotici beta-lattamici, che hanno una somiglianza spaziale con il substrato di reazione D-alanil-D-alanina, formano un legame acilico covalente con il sito attivo della transpeptidasi e lo inibiscono irreversibilmente. Pertanto, le transpeptidasi e gli enzimi simili coinvolti nella transpeptidazione sono anche chiamati proteine ​​leganti la penicillina.Quasi tutti gli antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica sono battericidi: causano la morte dei batteri a causa della lisi osmotica. In presenza di tali antibiotici, l'autolisi della parete cellulare non è bilanciata dai processi di riparazione e la parete viene distrutta dalle idrolasi endogene del peptidoglicano (autolisine), che ne assicurano il riarrangiamento durante la normale crescita batterica. 1. Proprietà distintive dei nuovi antibiotici beta-lattamici Gli antibiotici beta-lattamici (BLA) sono la base della moderna chemioterapia, poiché occupano un posto di primo piano o importante nel trattamento della maggior parte delle malattie infettive. Per il numero di farmaci utilizzati in clinica, questo è il gruppo più numeroso tra tutti gli agenti antibatterici. La loro diversità è spiegata dal desiderio di ottenere nuovi composti con uno spettro più ampio di attività antibatterica, migliori caratteristiche farmacocinetiche e resistenza ai nuovi meccanismi di resistenza dei microrganismi costantemente emergenti.Grazie alla capacità di legarsi alla penicillina (e altri UAV), questi enzimi hanno ricevuto un secondo nome: proteine ​​leganti la penicillina (PBP). Le molecole di PBP sono rigidamente legate alla membrana citoplasmatica di una cellula microbica; formano legami incrociati. Il legame delle PBP alle PBP porta all'inattivazione di queste ultime, alla cessazione della crescita e alla successiva morte della cellula microbica. Pertanto, il livello di attività di specifici UAV in relazione ai singoli microrganismi è determinato principalmente dalla loro affinità (affinità) per i PBP. Per la pratica, è importante che minore è l'affinità delle molecole interagenti, maggiori sono le concentrazioni di antibiotico necessarie per sopprimere la funzione dell'enzima. Le proprietà praticamente importanti delle beta-lattamasi includono: e altre ugualmente); localizzazione dei geni codificanti ( plasmidico o cromosomico). Questa caratteristica definisce l'epidemiologia della resistenza. Con la localizzazione plasmidica dei geni si verifica una rapida diffusione intra e interspecie della resistenza, con quella cromosomica si osserva la diffusione di un clone resistente; il tipo di espressione (costitutiva o inducibile). Nel tipo costitutivo i microrganismi sintetizzano la beta-lattamasi a velocità costante, nel tipo inducibile la quantità dell'enzima sintetizzato aumenta bruscamente dopo il contatto con l'antibiotico (induzione); sensibilità agli inibitori. Gli inibitori comprendono sostanze di natura beta-lattamica che hanno un'attività antibatterica minima, ma sono in grado di legarsi irreversibilmente alle beta-lattamasi e quindi inibirne l'attività (inibizione suicida). Di conseguenza, con l'uso simultaneo di BLA e inibitori delle beta-lattamasi , questi ultimi proteggono gli antibiotici dall'idrolisi. Le forme di dosaggio in cui gli antibiotici e gli inibitori delle beta-lattamasi sono combinati sono chiamate beta-lattamici combinati o protetti. Nella pratica clinica sono stati introdotti tre inibitori: acido clavulanico, sulbactam e tazobactam. Pertanto, le proprietà individuali dei singoli UAV sono determinate dalla loro affinità per PSB, dalla capacità di penetrare nelle strutture esterne dei microrganismi e dalla resistenza all'idrolisi da parte dei beta- lattamasi La resistenza batterica si manifesta a livello delle PBP, cioè i bersagli riducono l'affinità per i "vecchi" beta-lattamici. Pertanto, nuovi beta-lattamici naturali e semisintetici vengono testati per il grado di affinità per le PBP di questi ceppi. L'elevata affinità significa che nuove strutture beta-lattamiche sono promettenti.Quando si valutano nuove strutture beta-lattamiche, viene testata la loro resistenza all'azione di varie beta-lattamasi - renicillasi e cefalosporinasi di origine plasmidica e cromosomica, isolate da diversi batteri. Se la maggior parte delle beta-lattamasi utilizzate non inattiva la nuova struttura beta-lattamica, allora questa è considerata promettente per la clinica. I chimici hanno creato penicilline semisintetiche insensibili alle penicilline comuni negli stafilococchi: meticillina, oxacillina e carbenicillina, che è insensibile all'enzima di Pseudomonas aeruginosa. È stato possibile ottenere queste penicilline semisintetiche dopo che il 6APK (acido 6-aminopenicillico) è stato derivato dalla benzilpenicillina. Questi antibiotici sono stati ottenuti dalla sua acilazione.Molte beta-lattasi perdono la capacità di idrolizzare l'anello beta-lattamico di antibiotici come la cefamicina C in presenza di un gruppo metossi o di altri sostituenti nella posizione 6b delle penicilline e nella posizione 7b-. posizione delle cefalosporine L'efficacia dei beta-lattamici contro i batteri gram-negativi dipende da e su un fattore come la velocità di passaggio attraverso le soglie delle porine. I vantaggi sono le molecole compatte che possono passare attraverso canali selettivi per i cationi e per gli anioni come l'imipenem. Tra le sue preziose proprietà figura anche la resistenza a numerose beta-lattamasi, le quali, in cui le molecole sostituenti introdotte nel nucleo creano un centro cationico, sono altamente attive contro molti batteri intestinali a causa della selettività cationica dei canali porinici nei batteri che vivono nel tratto intestinale, ad esempio nel farmaco ceftazidima, spesso le modifiche influenzano la struttura di un anello a cinque o sei membri fuso con beta-lattame. Se lo zolfo viene sostituito con ossigeno o carbonio, tali composti sono chiamati beta-lattamici "non classici" (ad esempio imipenem). "Non classico" include anche i beta-lattamici in cui l'anello beta-lattamico non è fuso con un altro anello. Si chiamano "monobattami". L'aztreonam è il farmaco monobactamico più conosciuto, di grande interesse sono composti naturali ad elevata attività antibatterica e ad ampio spettro d'azione. Al contatto con il bersaglio, il loro anello gamma-lattamico viene scisso e avviene l'acilazione di uno dei residui amminoacidici nel centro attivo delle transpeptinasi. I beta-lattamici possono anche inattivare i gamma-lattamici, ma la maggiore stabilità dell’anello gamma-lattamico a cinque membri espande le possibilità. sintesi chimica, cioè ottenere gamma-lattamici sintetici con protezione spaziale dell'anello gamma-lattamico dalle beta-lattamasi. La gamma di antibiotici beta-lattamici sintetici sta crescendo rapidamente e viene utilizzata per trattare un'ampia varietà di infezioni. 2. Complicanze batteriche nell'infezione da HIV e loro trattamento HIV il virus dell’immunodeficienza umana che causa malattia virale- Infezione da HIV, il cui ultimo stadio è noto come sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), contrariamente all'immunodeficienza congenita, l'HIV colpisce principalmente le cellule del sistema immunitario (linfociti T CD4+, macrofagi e cellule dendritiche), nonché alcune altre tipi di cellule. I linfociti T CD4+ infetti da HIV muoiono gradualmente. La loro morte è dovuta principalmente a tre fattori: distruzione diretta delle cellule da parte del virus, morte cellulare programmata, uccisione delle cellule infette da parte dei linfociti T CD8 +. A poco a poco, la sottopopolazione dei linfociti T CD4 + diminuisce, di conseguenza la cellula l'immunità diminuisce e quando viene raggiunto un livello critico del numero di linfociti T CD4 +, il corpo diventa suscettibile alle infezioni opportunistiche (opportunistiche). La polmonite batterica nelle persone infette da HIV è osservata più spesso che nel resto della popolazione e , come la polmonite da pneumocystis, lascia cicatrici nei polmoni. Questo spesso porta a violazioni restrittive respiro che persiste per anni. La polmonite batterica si verifica anche nelle fasi iniziali dell’infezione da HIV, ma con il peggioramento dell’immunodeficienza il rischio aumenta. La malattia della polmonite batterica peggiora significativamente la prognosi a lungo termine. Pertanto, la polmonite batterica, che si verifica più di una volta all'anno, è considerata una malattia indicatore dell'AIDS, gli agenti patogeni più comuni sono i pneumococchi e l'Haemophilus influenzae. Sullo sfondo dell'infezione da HIV, più spesso che con l'immunità normale, vengono seminati Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis e su fasi tardive quando il numero di linfociti CD4 non supera 100 µl -1 e Pseudomonas spp. In presenza di un infiltrato che aumenta lentamente con una cavità nei polmoni, si deve sospettare una rara infezione causata da Rhodococcus equi e una nocardiosi polmonare. Nel 10-30% dei pazienti con polmonite, esistono diversi agenti causali della polmonite e Pneumocystis jiroveci può essere uno di questi, il che rende difficile la diagnosi (e ceftriaxone) o una preparazione combinata di aminopenicillina e un inibitore della lattamasi - ampicillina / sulbactam o amoxicillina/clavulanato (ad esempio Augmentin® alla dose di 875/125 mg 2 volte al giorno). Nelle aree in cui l'incidenza della legionellosi è aumentata, a questi farmaci viene aggiunto un macrolide, ad esempio Klacid alla dose di 500 mg 2 volte al giorno.La tubercolosi disseminata è spesso osservata a causa di infezioni batteriche in pazienti nella fase di AIDS-AK. . I linfonodi periferici colpiscono la pelle, i polmoni, il tratto digestivo, il sistema nervoso centrale e altri organi. Questa è considerata la principale causa di morte dei pazienti con infezione da HIV nelle regioni in cui l'incidenza della tubercolosi è elevata.L'aggravamento della situazione epidemiologica della tubercolosi nel mondo è associato al rapido aumento della portata della pandemia dell'HIV. La mancanza di mezzi affidabili di prevenzione e cura di quest'ultimo rende possibile classificare questo problema come uno dei più urgenti nella fase attuale, poiché l'elevata infezione da Mycobacterium tuberculosis e la rapida diffusione dell'HIV nello stesso ambiente rendono la prognosi di comorbilità estremamente sfavorevole. Nei paesi con un alto tasso di infezione da HIV, il 30-50% dei pazienti con infezione da HIV sviluppa tubercolosi.La tubercolosi viene rilevata con danni agli organi respiratori: tubercolosi infiltrativa, focale, fibrinoso-cavernosa, cavernosa, tubercoloma. linfonodi, pleurite essudativa, tubercolosi disseminata, meningite tubercolare generalizzata Quando si diagnostica la tubercolosi e si cura la tubercolosi in persone con infezione da HIV, si dovrebbe tenere presente che le manifestazioni cliniche della tubercolosi sono spesso atipiche: c'è un danno ai linfonodi, spesso lì è un ingrossamento generalizzato dei linfonodi, insolito per altre forme di tubercolosi; si verifica un processo miliare, i micobatteri possono essere isolati mediante emocoltura, cosa che non accade mai con la tubercolosi ordinaria; con la tubercolosi polmonare non ci sono segni tipici di danno polmonare, spesso c'è aumento dell'ombra dei linfonodi mediastinici, versamento pleurico. È impossibile iniziare il trattamento della tubercolosi e dell'HIV contemporaneamente - infezioni dovute alla sovrapposizione degli effetti collaterali dei farmaci utilizzati, interazioni farmacologiche avverse.1. Se il numero di linfociti CD4<200 мкл-1: начать ВААРТ с эфа-вирензом через 2-8 недель после начала противотуберкулезной терапии.2. Количество лимфоцитов CD4 200-350 мкл-1, то решение о назна-чении ВААРТ принимается индивидуально. Если принято положительное решение о ВААРТ, ее начинают после завершения начальной фазы противотуберкулезной терапии. Применяют либо схемы, содержащие эфавиренз в дозе 600-800 мг/сут, либо ИП-содержащие схемы, одновременно заменяя в схеме противотуберкулезной терапии рифампин на рифабутин и корректируя дозы препаратов исходя из лекарственных взаимодействий.При нокардиозе назначают: имипенем + амикацин; сульфаниламид + амикацин или миноциклин; цефтриаксон + амикацин.Другими заболеваниями, которые могут быть следствием развития СПИДа, являются сепсис, менингит, поражение костей и суставов, абсцесс, отит и другие воспалительные процессы, вызванные бактериями родов Haemophilus и Streptococcus (включая Streptococcus pneumoniae) или другими гноеродными бактериями.Антибактериальная терапия сепсиса определяется видом предполагаемого или установленного возбудителя. Если сепсис вызван грамотрицательными микроорганизмами, больному назначают карбенициллин (20-30 г/сут В/в капельно или струйно за 6-8 введений), по-прежнему продолжая применение гентамицина.При стафилококковом сепсисе терапию целесообразно начинать с применения антибиотика из группы цефалоспоринов вместе с гентамицином. Гентамицин можно заменить амикацином (500 мг 2-3 раза в день) или тобрамицином (80 мг 2-3 раза в день).У ВИЧ-инфицированных наиболее часто встречаются следующие виды стафилококковых инфекций: фурункулез, пиомиозит - типичная гнойная инфекция мышечной ткани, вызываемая S. aureus, как правило, чувствительными к метициллину штаммами; стафилококковые инфекции, связанные с введением наркотиков инъекционным путем.Лечение: при инфекции, вызванной метициллинчувствительными S. aureus (MSSA) используют антистафилококковые беталактамы (нафциллин, оксациллин, цефазолин, цефтриаксон); как правило, стафилококки чувствительны также к клиндамицину, фторхиноло-нам и ТМП-СМК. Внутрь назначается: цефалексин 500 мг 4 раза в сутки, диклоксациллин 500 мг 4 раза в сутки, клиндамицин 300 мг 3 раза в сутки или фторхинолон.Цефалоспориновые антибиотики сегодня занимают одно из ведущих мест при лечении бактериальных инфекций. Широкий спектр микробной активности, хорошие фармакокинетические свойства, низкая токсичность, синергизм с другими антибиотиками - делают цефалоспорины препаратами выбора при многих инфекционно-воспалительных заболеваниях.К III поколению цефалоспоринов относятся препараты, обладающие высокой активностью в отношении семейства Enterobacte-riaceae. гемофильной палочки, гонококков, менингококков, и меньше - в отношении грамположительных микроорганизмов.Одним из представителей цефалоспоринов III-поколения является цефтриаксон (офрамакс. "Ranbaxy", Индия). Цефтриаксон имеет более широкий спектр антимикробной активности. Антибиотик обладает стабильностью по отношению к в - лактамазам и высокой проницаемостью через стенку грамотрицательных микроорганизмов.Conclusione Il problema dello sviluppo della resistenza batterica agli antibiotici richiede lo sviluppo di farmaci antibatterici con nuovi meccanismi d'azione. Le proteine ​​della divisione cellulare possono essere candidate al ruolo di bersagli per gli antibiotici ad ampio spettro, poiché quasi tutte sono necessarie per la riproduzione, e quindi per l’esistenza delle colonie batteriche. Sebbene queste proteine ​​siano evolutivamente conservate tra i batteri, differiscono tra loro stessi e possono avere un'omologia insignificante con le proteine ​​umane, il che complica lo sviluppo di antibiotici sicuri ad ampio spettro. Per il successo dello sviluppo di antibiotici in futuro, oltre allo screening delle sostanze chimiche, è necessario applicare nuovi approcci volti a creare farmaci che agiscano su potenziali bersagli noti.Lo screening su larga scala di librerie di composti chimici ha permesso di rilevare diverse molecole candidate inibitrici della divisione cellulare. Si sono rivelati composti che bloccano il funzionamento delle proteine ​​più conservate della divisione cellulare: FtsZ e FtsA, che attualmente rappresentano i bersagli più attraenti per la ricerca di farmaci antibatterici. Poiché durante la divisione cellulare hanno luogo molteplici interazioni proteina-proteina, la capacità di influenzare queste interazioni può essere utile per la creazione di farmaci. Le tecnologie per la ricerca di sostanze che influenzano le interazioni proteina-proteina sono in fase di intenso sviluppo e alcune di esse potrebbero essere efficaci nella ricerca di nuovi antibiotici. Allo stesso tempo, i progressi emergenti nel campo della somministrazione mirata di farmaci potrebbero aumentare in futuro l’efficacia dei farmaci antibatterici. Bibliografia

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